DE2827454A1

DE2827454A1 - 4-homoisotwistanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2827454A1
Application number: DE19782827454
Authority: DE
Inventors: Toshio Atsumi; Masaru Fukui; Yoshiaki Takebayashi; Hisao Yamamoto
Original assignee: Kao Corp; Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Kao Corp; Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1977-07-04
Filing date: 1978-06-22
Publication date: 1979-01-25
Also published as: US4318925A; AU3744878A; FR2396742A1; FR2396742B1; GB2000769B; JPS5414956A; IT7850147A0; AU512608B2; BE868684A; GB2000769A; CA1094065A

Description

Die Erfindung betrifft 4-Homoisotwistanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere als antivirale Mittel vornehmlich zur Bekämpfung oder Verhinderung von durch Herpes- oder Influenzaviren hervorgerufenen Infektionen brauchbare 4-Homoisotwistanderivate und deren nichttoxische, pharmazeutisch akzeptable Salze, die Verwendung der betreffenden 4-Homoisotwistanderivate als antivirale Mittel und die betreffenden 4-Homoisotwistanderivate enthaltende Arzneimittel.

Von 3-Amino-4-homoisotwistanhydrochlorid und Derivaten desselben wird durch Aigami und Mitarbeiter in "J. Med. ehem.", Band 19, Seite 536 (1976) berichtet, daß sie eine antivirale Wirksamkeit gegen Newcastle disease virus besitzen. Es ist ferner bekannt, daß 1-Adamantanamin und einige seiner Derivate eine antivirale Wirksamkeit gegen Influenzaviren aufweisen (vgl.GB-PS 1 063 366 und "Science", Band 144, Seite 862 (1964)).

Im Hinblick darauf, daß die bekannten Kohlenwasserstoffe mit

ein "Käfigmolekülstruktur" in der Regel relativ enges antivirales Spektrum aufweisen und nur eine schwache antivirale Aktivität zeigen, wurde nach neuen Derivaten starker antiviraler Aktivität mit breitem antiviralem Spektrum gesucht.

809884/0711

Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß 4-Homoisotwistanderivate der im folgenden angegebenen Formel (I) und deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Salze eine starke antivirale Aktivität gegen RNA- und DNA-Viren aufweisen und von geringer Toxizität sind.

Ferner hat es sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen 4-Homoisotwistanderivate keine schwerwiegenden Nebenwirkungen, z.B. Wirkungen auf das Zentralnervensystem, zeigen.

Somit eigenen sich also die 4-Homoisotwistanderivate gemäß der Erfindung in höchst vorteilhafter Weise als antivirale Mittel starker antiviraler Aktivität und breiten antiviralen Spektrums.

Gegenstand der Erfindung sind somit 4-Homoisotwistanderivate der Formel:

—N-COCH₀OR₀ ^(I)

I ^{2 2}

^R1
worin bedeuten:

R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C^-Co-Alkylgruppe und R₀ eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls Cj-C-^-alkyl-, Cj-C-j-alkoxy-, nitro- oder halogensubstituierte Phenylgruppe (die im folgenden nur noch als"gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe" bezeichnet wird), eine Gruppe der Formel A-OH, in welcher A eine C.-C.,-Alkylengruppe darstellt, eine Gruppe der Formel -A-B, in welcher A die angegebene Bedeutung besitzt und B für ein Hölogenatom steht,oder eine Gruppe der Formel

/»3

-A-N ^x

809864/071 1

in welcher A die angegebene Bedeutung besitzt und R, und R., die gleich oder verschieden sein können, einzeln Wasserstoffatome oder Cj-C^-Alkylgruppen darstellen oder R₃ und R, zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Phthalimid- oder Piperazinring bilden, sowie deren pharmazeutisch akzeptable, nicht-toxische Salze.

Unter einer "C,-C₃-Alkylgruppe" ist eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe zu verstehen. Der Ausdruck "C,-C. ..-Alkylgruppe" steht für gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 11 Kohlenstoffatom (en), z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Decyl- oder ündecylgruppe.

Der Ausdruck "C.-C₃-Alkoxygruppe" steht für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe.

Unter einem "Halogenatom" ist beispielsweise ein Fluor-, Brom- oder Chloratom zu verstehen.

Der Ausdruck "Cj-CU-Alkylengruppe" steht für eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en). Sie besteht vorzugsweise aus einer Methylen-, Äthylen- oder Propylengruppe.

Die erfindungsgemäßen 4-Homoisotwistanderivate der Formel (I) lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: Verfahren A:
Die 4-Homoisotwistanderivate der Formel:

(la)

-COCH₂OR₅

2327454

worin R- die angegebene Bedeutung besitzt und R₅ dem Rest R2 mit Ausnahme der Gruppe der Formel -A-B, worin A und B die angegebene Bedeutung besitzen, entspricht, erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:

N-COCH₂X

worin R₁ die angegebene Bedeutung besitzt und X für ein Halogenatom steht, mit einer Verbindung der Formel:

R₅OY (III)

worin R₅ die angegebene Bedeutung besitzt und Y für ein Alkalimetall steht.

Die Umsetzung läßt sich in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Erwärmen, vorzugsweise auf eine Temperatur von 80° bis 150⁰C, durchführen.

Beispiele für hierbei verwendbare Lösungsmittel sind Toluol, Xylol und Benzol.

Die Verbindungen der Formel (III) erhält man durch übliche Umsetzung eines Alkalimetalls mit einer überschüssigen Menge einer Verbindung der Formel RrOH, worin Rr die angegebene Bedeutung besitzt. Das Reaktionsgemisch kann ohne Isolierung der Verbindung der Formel (III) zum Einsatz gebracht werden. Bevorzugte Beispiele für hierbei verwendbare Alkalimetalle ist das Natrium.

Verbindungen der Formel (II) erhält man durch Umsetzen von Verbindungen der Formel·.

(IV)

009884/0711

worin R- die angegebene Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel:

X-CH₂CO-X (V)

worin X die angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol oder η-Hexan bei einer Temperatur von 0⁰C bis 15O⁰C.

Bevorzugte Beispiele für Verbindungen der Formel (V) sind Chloracetylchlorid oder Bromacetylbromid.

Vorzugsweise wird, bezogen auf die Verbindung der Formel

(IV) die halbe äquivalente Menge an Verbindung der Formel

(V) zum Einsatz gebracht.

Verfahren B:

Die 4-Homoisotwistanderivate der Formel:

(Ib)

worin R₁, A, R₃ und R* die angegebene Bedeutung besitzen, erhält man erstens durch Umsetzen einer Verbindung der
Formel:

YO-A-OH (VI)

worin Y und A die angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (II) unter Bildung einer Verbindung der Formel:

-COCH₂O-A-OH

(VII)

worin R₁ und A die angegebene Bedeutung besitzen, zweitens Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII) mit einem HaIogenierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel:

(VIII)

-N-COCH₂O-A-X ^R1

80988 A/071 1

worin R₁, A und X die angegebene Bedeutung besitzen und drittens Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel:

m( (ix)

^R4 worin R^ und R. die angegebene Bedeutung besitzen.

Die erste Stufe dieses Verfahrens besteht in einem Erhitzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (IV) auf eine Temperatur von 100° — 200⁰C, vorzugsweise etwa 150⁰C.

Verbindungen der Formel (VI) erhält man durch übliche Umsetzung von Alkalimetallen, vorzugsweise von Natrium, mit einer überschüssigen Menge einer Verbindung der Formel HO-A-OH, worin A die angegebene Bedeutung besitzt. Das Reaktionsgemisch kann ohne Isolierung weiter verwendet werden.

Die zweite Stufe besteht in einer Reaktion einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Halogenierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -10° bis +6O⁰C.

Beispiele für hierbei verwendbare Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform, Pyridin und Äthyläther.

Beispiele für hierbei verwendbare Halogenierungsmittel sind Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid und vorzugsweise Thionylchlorid.

Die letzte Stufe dieses Verfahrens besteht in einem Erhitzen einer Verbindung der Formel (VIII) zusammen mit einer Verbindung der Formel (IX) in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Methanol, Äthanol, Isopropanol, vorzugsweise auf eine Temperatur von 50° bis 150⁰C.

809884/0711

Besonders bevorzugt wird die Durchführung der Umsetzung in einem geschlossenen Reaktionsgefäß in Gegenwart von Natriumj odid.

Wenn man 4-Homoisotwistanderivate der Formel (Ib), worin R, und R. Wasserstoffatome darstellen, herstellen will, wird als Verbindung der Formel (IX) vorzugsweise Kaliumphthalimid verwendet, da sich hierdurch mögliche Nebenreaktionen vermeiden lassen. In diesem Fall erhält man die gewünschte Verbindung der Formel (Ib) durch übliches Behandeln des erhaltenen Reaktionsproduktes mit Hydrazin.

Verfahren C:

Die 4-Homoisotwistanderivate der Formel:

-COCH₂O-R₇ ^(Ic)

worin bedeuten:
R, eine C.-C_-Alkylgruppe und

R₇ eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel:

-A-N C^R8

in welcher A die angegebene Bedeutung besitzt und

^R8

^R9

dem Rest

/^R3

^R4

mit Ausnahme des Falles, daß beide Reste R, und R. Wasserstoffatome darstellen und einer der Reste R, und R. für ein Wasserstoffatom steht, entspricht, erhält man durch Umsetzen von Verbindungen der Formel:

809884/0711

282745A

N-COCH₂O-R₇ (Id)

worin R₇ die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel:

R_COH (X)

worin R_fi die angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Kondensationsmitteln in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur (etwa 20⁰C) bis zu Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Beispiele für hierbei verwendbare Kondensationsmittel sind Natriumhydrid, Natriumamid, Natriummethoxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriumcarbonat.

Bevorzugte reaktionsfähige Ester der Verbindungen der Formel .(X) sind die Halogenide, z.B. Chloride, Bromide oder Jodide, Arylsulfonate, z.B. p-Toluolsulfonate oder Benzolsulfonate, oder Alkylsulfonate, z.B. Methansulfonat.

Beispiele für hierbei verwendbare Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylsulfoxid.

Bei dieser Umsetzung können die■Verbindungen der Formel (Id) in Form ihrer Metallsalze, die man durch üblichejumsetzung der Verbindungen der Formel (Id) mit den Kondensationsmitteln erhält, zum Einsatz gelangen.

Die 4-Homoisotwistanderivate der Formel (I), worin R₂ eine Gruppe der Formel:

in welcher A, R₃ und R₄ mit Ausnahme der Bedeutung eines

809884/0711

2327454

Phthalimidrings die angegebene Bedeutung besitzen, darstellt, lassen sich durch Umsetzen mit organischen oder anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure und dergleichen, in ihre Säureadditionssalze überführen.

Das erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-4-homoisotwistan erhält man nach dem von Koji Aigami und Mitarbeitern in"j. Med. Chem.¹¹, Band 19, Seite 536 (1976) beschriebenen Verfahren.

Im folgenden werden die antiviralen Aktivitäten und wirksamen Dosen der Verbindungen der Formel <I) näher erläutert.

Versuch 1: Einfluß der Verbindungen der Formel (I) auf das Wachstum von Herpes virus in Gewebekulturen: Die antivirale Aktivität wird nach der Röhrchen-Verdünnungsmethode ermittelt. Für den Versuch werden KB-Zellen verwendet.

Die KB-Zellen werden in Eagle-MEM-Medium gezüchtet. Das Medium wird mit 10 % fötalem Kalbsserum angereichert.

Die in dem Röhrchen gewachsene einzige Zellenschicht wird in frisches Medium, das mit 2 % fötalem Kalbsserum angereichert ist, überführt, worauf 1000 TCD₅₀ Herpes-Simplex-Type I (HF-Stamm) und die zu untersuchende Verbindung zugegeben werden.

Nach 72-stündiger Inkubation bei 37⁰C werden der virusinduzierte zytopatische Effekt (CPE) und die Zytotoxizität der Verbindung durch mikroskopische Untersuchung ermittelt. In der folgenden Tabelle I finden sich Angaben über die geringste, ein Viruswachstum inhibierende Konzentration (MIC) und die geringste zytotoxische Konzentration (MCC).

809884/0711

Tabelle I

Einfluß der Verbindungen der Formel (I) auf das Wachstum von Herpes-Simplex-Virus

O CO OO CO

Testverbindung	Wirtzellen	MIC (ug/ml)	MCC ^g/ml)	10
N-£"3- (4-Homoisotwistyl)} -2- (2-dimethylamino- äthoxy)acetamidhydrochlorid	KB	50	250	>50
N-C3-(4-Homoisotwistyl)J-2-äthoxyacetamid	KB	10	25
N-£3-(4-Homoisotwistyl)J-2-pentyloxyacetamid	KB	5	5
N- [3-(4-Homoisotwistyl) J -2-undecyloxyacetamid	KB	2,5
Amantadinhydrochlorid	KB	50

Oo I

CO

cn

Versuch 2: Beeinflußung einer Versuchszwecken dienenden Herpes-Virusinfektion durch die Verbindungen der Formel (I):

Die antivirale Aktivität wird nach der von Tani und Mitarbeitern in "Fukuoka Igaku Zasshi", Band 58, Seite 9 (1967) beschriebenen Horsfall-Methode bestimmt.

Vorbereitung der zu testenden Verbindung:

Die Verbindungen der Formel (I) und Amantadinhydrochlorid als Vergleichssubstanz werden in einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung zu Injektionszwecken gelöst oder in einer 5 % Gummiarabikum enthaltenden Kochsalzlösung zu Injektionszwecken suspendiert.

Versuchstiere:

Männliche ddy-Mäuse eines Gewichts von etwa 21 g, und zwar jeweils 10 pro Versuch.

Virus:

Influenza-Virus A_QPR/8

Bewertung der zu testenden Verbindungen;

Fünf LDj-_n Influenza A^PR/8 werden nach der Aerosol-Methode zum Infizieren der Mäuse verwendet. Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) und von Amantadinhydrochlorid wird 3 h vor, bzw. 2, 6, 18, 30, 42, 54, 66, 78, 90, 102, 114, 126, 138 bzw. 150 h nach der Infektion mit einer subkutanen "Arzneimittelbehandlung" in verschiedenen Dosen begonnen.

Sieben Tage nach der Infektion wurde nach Tötung der Versuchstiere der jeweilige Grad der Lungenschädigung bzw. der krankhaften Veränderung der Lunge ermittelt. Auch dann, wenn die Versuchstiere innerhalb von 7 Tagen nach der Infektion eingingen, wurde die Lungenschädigung bzw. die krankhafte Veränderung der Lunge geprüft. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

809884/0711

Tabelle II

2327454

Testverbindung	verabreichte Dosis (mg/kg)	Bewertung der Lungen schädigung
0	0	4,8
N-L3-(4-Homoisotwistyl)]-2-(2- dimethylaminoäthoxy)acetamid- hydrochlorid	15	4,33
N-Methyl-N-D- (4-homoisotwistyl) J- 2-(2-dimethylaminoäthoxy)acetamid- hydrochlorid	15	4,50
N-C3-(4-Homoisotwistyl)J-2-phenoxy- acetamid	15	4,35
Amantadinhydrochlorid	10	4,3

Die erfindungsgemäßen 4-Homoisotwistanderivate zeigen nur eine geringe Toxizität. Bei subkutaner Verabreichung von mehr als 300 mg/kg Körpergewicht der erfindungsgemäßen 4-Homoisotwistanderivate an Mäuse zeigen diese keine Vergiftungssymptome .

Die erfindungsgemäßen 4-Homoisotwistanderivate zeigen eine sehr starke antivirale Aktivität, und zwar sowohl in Vivo als auch in Vitro. Sie lassen sich folglich zur Behandlung von an Herpes-Virus-Erkrankungen, beispielsweise Herpes-Keratitis, Herpesencephalitis und Herpeslabialis, leidenden Menschen und von an Influenza-Infektionen leidenden Menschen verwenden. Geeignete pharmazeutische Zubereitungsformen sind Salben, Augenlotionen, Injektionslösungen, Tabletten und dergleichen.

Die erfindungsgemäßen 4-Homoisotwistanderivate können oral oder parenteral pro Tag in einer Dosis von etwa 5 - etwa 50 mg/ kg Körpergewicht verabreicht werden. Sie können alleine oder zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel in Form einer üblichen festen oder flüssigen

8 09884/0711

pharmazeutischen Zubereitung, z.B. als Pulver, Granulat, Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Lösungen und dergleichen oral oder parenteral verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1

a) N-£3- (4-Homoisotwistyl)Ii -2-bromacetamid

Eine Lösung von 4,1 g 3-Amino-4-homoisotwistan in 100 ml Benzol wird unter Rühren und unter Kühlen mit Eis mit 2,5 g Bromacetylbromid 50 ml Benzol versetzt, worauf das Gemisch 10 min lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann abgekühlt wird. Das hierbei ausgefallene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und dreimal mit jeweils 10 ml Benzol gewaschen. Danach wird das Filtrat zu einem Rückstand eingeengt. Dieser wird aus einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol und n-Hexan zur Kristallisation gebracht, wobei man 3,3 g (Ausbeute: 93,0 %) kristalliner Verbindung eines Fp von 122,5 - 123,5°C erhält.

IR-Spektrum: V(NuJoI, cm"¹): 3310 (NH), 1645, 1555 (-NHCOCH₂Br)

b) N-Ü3-(4-Homoisotwistyl)3 -2-(2-dimethylaminoäthoxy)-acetamidhydrochlorid

Eine aus 50 mg metallischen Natriums und 1 ml Dimethylaminoäthanol in 3 ml Toluol erhaltene Lösung von Natriumdimethylaminoäthylat wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 430 mg des unter (a) hergestellten Ν-Γ3- (4-HomoisotwistyDj-? 2-bromacetamids versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, danach abgekühlt und schließlich mit Benzol verdünnt wird. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Na₃SO₄ getrocknet und eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird über Silicagel

809804/0711

chromatographiert, wobei in einer Ausbeute von 92,7 % 0,41 g einer Flüssigkeit erhalten wird. Eine Lösung des erhaltenen
Produkts in Äthyläther wird mit einer ätherischen Salzsäurelösung versetzt, wobei man 305 mg weißer hygroskopischer
Kristalle eines Fp von 120 - 122°C erhält.
Kernresonanz spektrum: S (CDCl-,, TMS) :

7,03 ppm (Singlet, 1H, -NH-) 3,85 (Singlet, 2H, -COCH₂O-)

3,60 (Triplet, J = 5,5"Hz, 2H, -

2,50 (Triplet, J = 5,5 Hz, 2H, -OCH^CH-N <Γ )

QJJ ^Δ £

2,30 (Singlet, 6H, -N(^—- )

^CH3

0,9 - 2,3 (Multiplet, 17H, Ringproton)

Die folgenden Verbindungen erhält man in praktisch derselben Weise:

N-£3-(4-Homoisotwistyl)J-2-äthoxyacetamid, flüssig Kernresonanz spektrum: S (CDCl-,, TMS):

(Singlet, 1H, NH)

{Singlet, 2H, -COCH₂O-)

(Quartet, J = 7,0 Hz, 2H, -OCH₂CH₃)

(Triplet, J = 7,0 Hz, 3H, OCH₂CH₃) (Multiplet, 17H, Ringproton)

N-C3-(4-HomoisotwistyDj -2-pentyloxyacetamid, flüssig
Kernresonanzspektrum:S (CDCl₃ TMS):

(Singlet, 1H, -NH-) (Singlet, 2H, -COCH₂O-)

(Triplet, J = 6,0 Hz, 2H, -0-CH₂-) (Triplet, J = 6,0 Hz, 3H, -CH₃CH₃)

(Multiplet, 23H, Ringproton und -OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)

IR-Spektrum V(flüssig, cm"¹): 3400 (NH), 1680, 1515 (-NHCOCH₂-)

6,35	ppm
3,76
3,55
1,23
0,9	- 2,2

6,45	ppm
3,80
3,48
0,93
0,7	- 2,4

809884/0711

"²³~ 2327454

N-\_3~ (4-Homoisotwistyl)J -2-undecyloxyacetamid, flüssig
Kernresonanz Spektrum: (S(CDCl₃ TMS):

(Singlet, 1H, -NH-) (Singlet, 2H, -COCH₂O-)

(Triplet, J = 6,5 Hz, 2H, (Triplet, J = 6,0 Hz, 3H,

6,45	ppm
3,80
3,47
0,87
0,6	- 2,2

(Multiplet, 35H, Ringproton und
sonstiges Proton der ündecylgruppe)

N-f3-(4-Homoisotwistyl)3 -2-phenoxyacetamid Fp 84 - 85,5⁰C Ausbeute: 94,6 % KernresponanzSpektrum: S(CDCl₃, TMS):

7,5 - 6,8 ppm (Multiplet, 5H, Benzolringproton) 6,4 (Singlet, 1H, -NHCO-)

4,4 (Singlet, 2H, -COCH₂O-)

0,8-2,3 (Multiplet, 17H, Ringproton)

Beispiel 2

a) N-C3-(4-Homoisotwistyl)3-2-(2-hydroxyäthoxy)acetamid

140 mg metallischen Natriums werden in 11,2 g Äthylenglykol gelöst, worauf 1,71 g N-C3-(4-Homoisotwistyl)J-2-bromacetamid zugesetzt werden. Danach wird das Reaktionsgemisch 3 h lang bei einer Temperatur von 150⁰C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das überschüssige Äthylenglykol unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit 55 ml Tetrachlorkohlenstoff und 45 ml Wasser verdünnt, worauf das Gemisch gerührt und sich trennen gelassen wird. Nach Trennung der beiden Schichten wird die wässrige Schicht mit 20 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert.

Die vereinigten Tetrachlorkohlenstofflösungen werden eingeengt, wobei man 2,0 g Rückstand erhält. Dieser wird aus
Petroläther zur Kristallisation gebracht. Die erhaltenen
Kristalle werden gesammelt, mit Petroläther gewaschen und
getrocknet, wobei in einer Ausbeute von 92,1 % 1,47 g
weiße Kristalle eines Fp von 70 - 72⁰C erhalten werden.

809884/0711

b) N--D- (4-Homoisotwistyl).J -2- (2-chloräthoxy) acetamid

Eine Mischung aus 535 mg N- Γ3-(4-Homoisotwistyl)J -2-(2-hydroxyäthoxy)acetamid und 3 ml Chloroform wird unter Rühren innerhalb von 5 min bei einer Temperatur unter 5⁰C tropfenweise mit 300 mg Thionylchlorid in 1 ml Chloroform versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 h lang bei einer Temperatur unterhalb von 10⁰C und schließlich 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und bei einer Temperatur unterhalb von 1O⁰C mit 0,6 g Pyridin eben schwach sauer gemacht. Nun wird die erhaltene Lösung mit 15 ml Chloroform und 15 ml Wasser versetzt und gerührt. Danach werden die beiden Schichten voneinander getrennt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Hierbei erhält man in einer Ausbeute von 91 % 0,52 g einer braunen Flüssigkeit. IR-Spektrum: V (flüssig, cm"¹): 3390 (NH), 1675, 1520 (NHCOCH₂-)
Kernresonanz Spektrum: <S (CDCl₃, TMS):

6,56 ppm (Singlet, 1H, NH)

3,9 (Singlet, 2H, -COCH₂O-)

3,74 (Singlet, 4H, -OCH₂CH₂Cl)

0,9 - 2,2 (Multiplet, 17H, Ringproton)

c) N-[|3- (4-Homoisotwistyl)j -2- (2-morpholinoäthoxy) acetamidhydrochlorid

Eine Mischung aus 230 mg Ν-£3-(4-Homoisotwistyl)3-2-(2-chloräthoxy)acetamid, 3 ml Toluol, 351 mg Morpholin und 12 mg Natriumjodid wird 24 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wird das Gemisch mit 5 ml Toluol versetzt. Hierbei ausgefallene anorganische Substanzen werden abfiltriert und mit Toluol gewaschen.

Nun wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält, der in 20 ml 2n-Salzsäure gelöst wird. Die saure Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und mit

809884/0711

Petroläther gewaschen.

Danach wird die wässrige Schicht mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die hierbei ausgefallene ölige Substanz wird mit Petroläther extrahiert. Schließlich werden die Extrakte über Kaliumhydroxid getrocknet. Beim Durchperlenlassen von wasserfreiem Chlorwasserstoff durch die Lösung fällt ein kristalliner Niederschlag aus. Dieser wird abfiltriert, wobei 0,28 g sehr hygroskopischer weißer Kristalle erhalten wird.
KernresonanzSpektrum foiCOCl^r TMS):

4,18 ppm (Singlet, 2H -COCH₂O-)

3,2 - 4,15 (Multiplet, 12H, Methylenproton der

2-Morpho1inoäthoxygruppe) 0,9 - 2₇2 (Multiplet, 17H, Ringproton)

Beispiel 3 N- £3- (4-Homoisotwistyl)] -2- (2-methylaitiinoäthoxy) acetamid

Eine Mischung aus 230 mg N-£3-(4-Homoisotwistyl)D-2-(2-chloräthoxy)acetamid, 12 mg Natriumjodid und 4,2 g einer 30%igen Lösung von Methylamin in Äthanol wird unter Rühren 24 h lang in einem Autoklaven auf eine Temperatur von 60 70⁰C erwärmt. Nach beendeter Umsetzung werden das Äthanol und das überschüssige Methylamin entfernt, wobei man 0,3 g einer gelben Flüssigkeit erhält. Diese wird in 20 ml 2n-Salzsäure gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit Aktivkohle behandelt und dann mit Petroläther gewaschen wird. Nun wird die saure Lösung mit einer Natriumhydroxidlösung unter Kühlen basisch gemacht. Die basische Lösung wird mit Petroläther extrahiert. Die hierbei erhaltenen Extrakte werden über Kaliumhydroxid getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 160 mg einer gelben Flüssigkeit.

KernresonanzSpektrum: A(CDCIo, TMS):

3,85 ppm	(Singlet,	2H,	-COCH₂O-)
3,60	(Triplet,	J =	5,5 Hz, 2H, -OCH₀CH₂
2,77	(Triplet,	J =	^ R tir? Ott _or^T-T γτι*
2,45	(Singlet,	3H	>N-CH₃)
	809884/071	1

Beispiel 4

a) N-C3- (4-Homoisotwistyl) J-2- (2-phthalimidoäthoxy) acetamid

Eine Mischung aus 300 mg N-£3-(4-Homoisotwistyin-2-(2-chloräthoxy)acetamid, 200 mg Kaliumphthalimidat und 3 9 Dimethylformamid wird 3,5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die hierbei ausgefallenen anorganischen Substanzen werden abfiltriert und mit 2 ml Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf 2 ml Lösung eingeengt. Diese wird in 30 ml Wasser gegossen. Danach wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Dabei erhält man 460 mg einer gelben Flüssigkeit, die aus einer geringen Menge Äthanol und Wasser zur Kristallisation gebracht wird. Die Ausbeute beträgt 380 mg. Der Fp des Reaktionsproduktes beträgt 120,5 - 126,5°C.

IR-Spektrum: W(NuJoI, cm" ):

3370 (NH), 1710 (-li || |), 1675, 1530 (NHCO-)

's

b) N-£3-(4-Homoisotwistyl)J-2-(2-aminoäthoxy)acetamid

Eine Lösung von 380 mg N-/13-(4-Homoisotwistyl) J-2-(2-phthalimidoathoxy) acetamid und 72 mg 80%igen Hydrazinhydrats in 2 ml Äthanol wird 4 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 1,4 g 10%iger Salzsäure versetzt, 2 h lang bei einer Temperatur von 60° - 70⁰C gerührt und schließlich abgekühlt. Die hierbei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit einer geringen Menge 10%iger Salzsäure gewaschen.

Das Filtrat wird mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Petrolather extrahiert.

809884/0711

3	,85
3	,53
3	,64
Beispiel 5

Die hierbei erhaltenen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Hierbei erhält man 130 mg Flüssigkeit.

KernresonanzSpektrum: ^(CDCl₃, TMS):

7,75 ppm (Singlet, 1H, -NHCO-)

6,67 (Singlet, 2H, -NH₉)

(Singlet, 2H, -COCH₂O-) (Triplet, J = 5 Hz, 2H)? (Triplet, J = 5 Hz, 2H)J

N-Methyl, N-Ü3-(4-homoisotwistyl)J-2-(2-dimethylaminoäthoxyacetamidhydrochlorid

Eine Lösung von 883 mg N- [3-(4-Homoisotwistyl)J -2-(2-dimethylaminoäthoxy)acetamid in 10 ml wasserfreien Dimethylformamids wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 166 mg Natriumhydrid versetzt. Nach 30 minütigem Rühren bei einer Temperatur von 50° bis 6O⁰C wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 0,64 g Methyljodid in 2 ml wasserfreien Dimethylformamid versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 h lang bei Raumtemperatur und 2 h lang bei einer Temperatur von 100⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt.

Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit Wasser versetzt, worauf das Ganze mit Chloroform extrahiert wird. Die erhaltene Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man eine gelbe Flüssigkeit, die über Silicagel chromatographiert wird. Die Ausbeute beträgt 0,22 g Flüssigkeit. Sie wird in Äthyläther gelöst, worauf durch die ätherische Lösung wasserfreier, gasförmiger Chlorwasserstoff perlen gelassen wird. Die hierbei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 140 mg eines

809884/0711

— OR —

hygroskopischen kristalinen Produkts eines Fp von 169° - 172,5°C.

Kernresonanz Spektrum: 6(CDCl-D, TMS):

2,87 ppm (Singlet, 311, -N-CO-)

CH-,

2,3 (Singlet, 6H, -N'T

809884/0711

Claims

Patentansprüche

R₁ ein Wasserstoff atom oder eine C^-C^^-Alkylgruppe, und R₂ eine C₁-C₁₁-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls C₁-C₃-alkyl-, C₁-C₃-alkoxy-, nitro- oder halogensubstituierte Phenylgruppe, eine Gruppe der Formel -A-OH, in welcher A für eine C₁-C₃-Alkylengruppe steht, eine Gruppe der Formel -A-B, in welcher A die angegebene Bedeutung besitzt und B für ein Halogenatom steht,oder eine Gruppe der Formel:

-A-N

in welcher A die angegebene Bedeutung besitzt und R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können., einzeln Wasserstoffatome oder C₁-C₃~Älkylgruppen darstellen, oder R₃ und R, zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Phthalimid- oder Piperazinring bilden,

809884/0711

ORIGINAL INSPECTED

2327454

en
sowie der/nicht-toxische , pharmazeutisch akzeptable Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R₂ einen Rest der Formel

-A-N^ ^R3 ^^R4

darstellt, in welcher A die angegebene Bedeutung besitzt und Ro und R, unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder C.-C₃-Alkylgruppen bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R₂ eine gegebenenfalls C₁-Co-alkyl-, C₁-C-,-alkoxy—, nitro- oder halogensubstituierte Phenylgruppe darstellt.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R^ eine Cj-C₁₁-Alkylgruppe darstellt.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R₂ einen Rest der Formel

^R4

darstellt, in welcher A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R₃ und R. zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Phthalimid- oder Piperazinring bilden.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R~ einen Rest der Formeln -A-OH oder -A-B darstellt, worin A und B die angegebene Bedeutung besitzen.

809884/0711
7. N-L3-(4-Homoisotwistyl)] -2-(2-dimethylaminoäthoxy)-acetamid.
8. N-Ü3- (4-Homoisotwistyl)] -2-phenoxyacetamid.
9. N-Methyl, N-f3-(4-homoisotwistyl)]-2-(2-dimethylaminoäthoxy) acetamid.
0O. N-C3-(4-Homoisotwistyl)J-2-äthoxyacetamid.
11. N-C3-(4-Homoisotwistyl)J-2-(2-morpholinoäthoxy)acetamid.
12. N-C3-(4-Homoisotwistyl)J-2-pentyloxyacetamid.
13. N-[3-(4-Homoisotwistyl)]-2-undecyloxyacetamid.
14. N-L3-(4-Homoisotwistyl)] -2-(2-methylaminoäthoxy)acetamid.
15. N- L3- (4-Homoisotwistyl).] -2- (2-aminoäthoxy) acetamid.
16. N-D-(4-Homoisotwistyl)J-2-(2-hydroxyäthoxy)acetamid.
17 . N-D- (4-Homoisotwistyl)J -2- (2-phthalimidoäthoxy) acetamid.
18. Verfahren zur Herstellung von 4-Homoisotwistanderivaten der Formel:

-N-COCH₂OR₅

^R1 worin bedeuten:

R₁ ein Wasserstoff atom oder eine C^C^-Alkylgruppe, und R₅ eine C₁-C₁ .j-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls C₁-C₃-alkyl-, C₁-C₃-alkoxy-, nitro- oder halogensubstituierte

809884/071 1

-A-

Phenylgruppe, eine Gruppe der Formel -A-OH, in welcher A eine Cj-CU-Alkylengruppe darstellt, oder eine Gruppe der Formel

-A-N

worin A die angegebene Bedeutung besitzt und R^. und R₄, die gleich oder verschieden sein können, einzeln Wasserstoff atomeoder C,-C.,-Alkylgruppen darstellen oder R^ und R. zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Phthalimid- oder Piperazinring bilden, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

-N-COCH₂X

worin R₁ die angegebene Bedeutung besitzt und X für ein Halogenatom steht, mit einer Verbindung der Formel:

R₅ - OY

worin R₅ die angegebene Bedeutung besitzt und Y für ein Alkalimetall steht, umsetzt.
19.Verfahren zur Herstellung von 4-Homoisotwistanderivaten der Formel:

N-COCH„O-A-N^/' ³ I ² \p

worin bedeuten:

R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Cj-C^-Alkylgruppe, A eine C.-C₃-Alkylengruppe und

R, und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder Cj-CU-Alkylgruppen, oder

R-. und R₄ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Phthalimid- oder Piperazinring, oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß

809884/0711

man eine Verbindung der Formel:

-N-COCH₀O-A-X

I ²

worin R₁ und A die angegebene Bedeutung besitzen und X für ein Halogenatom steht, mit einer Verbindung der Formel:

HN

worin R-. und R. die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
20. Verfahren zur Herstellung von 4-Homoisotwistanderivaten der Formel:

—N-COCH₂X

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Cj-C-i-Alkylrest darstellt und X für ein Halogenatom steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

—bJH

s. J R-,

worin R₁ die angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel:

X-CH₂CO-X

worin X die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

809884/071 1
21. Verfahren zur Herstellung von 4-Homoisotwistanderivaten der Formel:

— N-COCH₂O-A-OH

worin R.. ein Wasserstoff atom oder eine C.,-CU-Alkylgruppe darstellt und A für eineC. -C^-Alkylengruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

-N-COCH₂X

1
worin R₁ die angegebene Bedeutung besitzt und X für ein

Halogenatom steht, mit einer Verbindung der Formel:

YO-A-OH

worin Y für ein Alkalimetall steht und A die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
22. Verfahren zur Herstellung von 4-Homoisotwistanderivaten der Formel:

-N-COCH₂O-A-B R

worin R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-Ct- Alkylgruppe steht, A eine Cj-^-Alkylengruppe darstellt und B einem Halogenatom entspricht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

809884/071 1

N-COCH₂O-A-OH

worin R₁ und A die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Halogenxerungsmittel umsetzt.
23. Verfahren zur Herstellung von 4-Homoisotwistanderivaten der Formel:

—N-COCH₂O-R₇

^R6

worin bedeuten:
Rg eine Cj-C^-Alkylgruppe und

R₇ eine C..-C..,-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls Cj-C₃-alkyl-, C,-^-alkoxy-, nitro- oder halogensubstituierte Phenylgruppe, eine Gruppe der Formel:

Rc

-A-N

in welcher A eine Cj-C^-Alkylengruppe darstellt und Rg und Rg, die gleich oder verschieden sein können, C--C₃-Alkylgruppen bedeuten oder R_R und R„ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Phthalimid- oder Piperazinring bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

-N-COCH₂OR₇

worin R₇ die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel:

R₆-OH

809884/0711

worin R_fi die angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Kondensationsmittels in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
24. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven
Bestandteil eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens eines 4-Homoisotwistanderivats nach einem oder mehrereren der Ansprüche 1-17 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger bzw. ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel enthält oder aus einem 4-Homoisotwistanderivat nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-17 besteht.
25. Verwendung mindestens eines 4-Homoisotwistanderivats

nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-17 gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel zur Behandlung bzw. Bekämpfung oder Verhinderung viraler Infektionen bei Säugetieren und Menschen.
26. Verwendung mindestens eines 4-Homoisotwistanderivats nach einem oder mehreren der Ansprüche 1- 17 als antivirales
Mittel.

809884/0711