DE69411584T2

DE69411584T2 - Isoxazoline derivate anwendbar als fibrinogen rezeptor antagonisten

Info

Publication number: DE69411584T2
Application number: DE69411584T
Authority: DE
Inventors: Thais Motria Newark De 19711-3450 Sielecki-Dzurdz; John West Grove Pa 19390 Wityak
Original assignee: DuPont Merck Pharmaceutical Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1993-11-24
Filing date: 1994-11-14
Publication date: 1998-12-17
Anticipated expiration: 2014-11-15
Also published as: AU1097895A; EP0730589B1; DK0730589T3; JPH09505589A; CA2174415A1; AU677481B2; ES2120713T3; EP0730589A1; NZ276631A; WO1995014682A1; ATE168106T1; DE69411584D1

Description

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf Isoxazoline, die sich als Antagonisten des Thrombocyten-Glycoprotein-IIb/IIIa-Fibrinogen-Receptor-Komplexes eignen, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und auf die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Aggregation von Blutplättchen und/oder zur Behandlung von thromboembolischen Störungen.

Hintergrund der Erfindung

Hämostase ist der normale physiologische Vorgang, bei dem die Blutung aus einem verletzten Blutgefäß zum Stillstand kommt. Es ist ein dynamischer und komplexer Vorgang, bei dem Blutplättchen (Thrombocyten) eine Schlüsselrolle spielen. Innerhalb von Sekunden nach der Verletzung des Gefäßes werden ruhende Blutplättchen aktiviert und werden durch ein Phänomen, das Blutplättchenadhäsion genannt wird, an die exponierte Matrix des verletzten Bereichs gebunden. In einem Vorgang, der Blutplättchenaggregation genannt wird, binden aktivierte Blutplättchen auch aneinander, so daß ein Blutplättchenpfropf entsteht. Der Blutplättchenpfropf kann die Blutung rasch zum Stillstand bringen, aber er muß durch Fibrin verstärkt werden, um langfristig wirksam zu sein, bis die Gefäßverletzung dauerhaft repariert werden kann.
Thrombose kann als ein pathologischer Zustand angesehen werden, bei dem eine ungeeignete Aktivität des Hämostasemechanismus zu einer intravaskulären Thrombusbildung führt. Die Aktivierung der Blutplättchen und die resultierende Blutplättchenaggregation und Sekretion von Blutplättchenfaktoren wurde mit einer Vielzahl von pathophysiologischen Zuständen einschließlich cardiovaskulären und cerebrovaskulären thromboembolischen Störungen in Zusammenhang gebracht, zum Beispiel den thromboembolischen Störungen, die mit instabiler Angina, Myokardinfarkt, transitorischem Ischämieanfall, Hirnschlag, Atherosklerose und Diabetes einhergehen. Der Beitrag von Blutplättchen zu diesen Krankheitsverläufen geht auf ihre Fähigkeit zurück, Aggregate oder Blutplättchenthromben zu bilden, insbesondere in der Arterienwand nach einer Verletzung.
Blutplättchen werden von einer Vielzahl von Agonisten aktiviert, was zu einer Änderung der Form der Blutplättchen, einer Sekretion granulärer Inhaltsstoffe und Aggregation führt. Die Aggregation der Blutplättchen dient dazu, die Pfropfbildung weiter zu fokussieren, indem an der Stelle der Verletzung aktivierte Gerinnungsfaktoren konzentriert werden. Mehrere endogene Agonisten einschließlich Adenosindiphosphat (ADP), Serotonin, Arachidonsäure, Thrombin und Collagen wurden identifiziert. Wegen der Beteiligung mehrerer endogener Agonisten bei der Aktivierung der Blutplättchenfunktion und der Aggregation würde ein Inhibitor, der gegen alle Agonisten wirkt, ein wirkungsvolleres Antithrombocytenmittel darstellen als zur Zeit verfügbare Antithrombocytenmittel, die agonistenspezifisch sind.
Derzeitige Antithrombocytenmittel sind nur gegen einen Typ von Agonisten wirksam; dazu gehören Aspirin, das gegen Arachidonsäure wirkt, Ticlopidin, das gegen ADP wirkt, Thromboxan-A&sub2;- Synthetase-Inhibitoren oder -Rezeptor-Antagonisten, die gegen Thromboxan-A&sub2; wirken, und Hirudin, das gegen Thrombin wirkt.
Vor kurzem wurde ein gemeinsamer Weg für alle bekannten Agonisten identifiziert, nämlich der Thrombocyten-Glycoprotein-IIb/IIIa-Komplex (GPIIb/IIIa), bei dem es sich um das Membranprotein handelt, das die Blutplättchenaggregation vermittelt. Eine jüngere Übersicht über GPIIb/IIIa geben Phillips et al., Cell (1991), 65, 359-362. Die Entwicklung eines GPIIb/IIIa- Antagonisten stellt einen vielversprechenden neuen Ansatz für die Antithrombocytentherapie dar.
GPIIb/IIIa bindet keine löslichen Proteine auf unstimulierten Blutplättchen, aber man weiß, daß GPIIb/IIIa in aktivierten Blutplättchen vier lösliche adhäsive Proteine bindet, nämlich Fibrinogen, von-Willebrand-Faktor, Fibronectin und Vitronectin. Die Bindung von Fibrinogen und von-Willebrand-Faktor an GPIIb/IIIa bewirkt, daß die Blutplättchen aggregieren. Die Bindung von Fibrinogen wird zum Teil durch die Erkennungssequenz Arg-Gly-Asp (RGD) vermittelt, die den adhäsiven Proteinen, die GPIIb/IIIa binden, gemeinsam ist.
Es wurden mehrere RGD-peptidomimetische Verbindungen beschrieben, die die Fibrinogenbindung blockieren und die Bildung von Blutplättchenthromben verhindern.
Die Europäische Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer 478363 bezieht sich auf Verbindungen mit der allgemeinen Formel:
Die Europäische Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer 478328 bezieht sich auf Verbindungen mit der allgemeinen Formel:
Die Europäische Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer 525629 (entspricht der Kanadischen Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer 2,C&sub7;4,685) offenbart Verbindungen mit der allgemeinen Formel:
Die PCT-Patentanmeldung 93C&sub7;867 bezieht sich auf Verbindungen mit der allgemeinen Formel:
Die Buropaische Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer 4512831 bezieht sich auf Verbindungen mit der allgemeinen Formel:

Kurzbeschreibung der Erfindung

Diese Erfindung stellt neue Verbindungen der Formel (I) (unten beschrieben) bereit, die sich als Antagonisten des Thrombocyten-Glycoprotein-IIb/IIIa-Komplexes eignen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Bindung von Fibrinogen an den Thrombocyten-Glycoprotein-IIb/IIIa-Komplex und hemmen die Aggregation von Blutplättchen. Die vorliegende Erfindung beinhaltet auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen der Formel I enthalten, und die Verwendung solcher Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von thromboembolischen Störungen, zur Hemmung der Bindung von Fibrinogen an Blutplättchen bei einem Säuger, zur Hemmung der Aggregation von Blutplättchen bei einem Säuger, zur Behandlung einer Thrombus- oder Embolusbildung bei einem Säuger und zur Verhinderung einer Thrombus- oder Embolusbildung bei einem Säuger.

Ausführliche Beschreibunc der Erfindung

Diese Erfindung stellt Verbindungen der Formel I:
oder pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Medikamentenvorstufenformen davon bereit, wobei:
R¹ und R1a unabhängig ausgewählt sind aus: H, OR4a, C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylalkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Arylalkyl, Heteroaryl(C&sub1;- C&sub1;&sub0;)alkyl, C&sub2;-C&sub7;-Alkylcarbonyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, C&sub2;- C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkoxycarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Bicycloalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl oder Heteroarylcarbonyl;
mit der Maßgabe, daß nur einer der Reste R¹ oder R1a OR4a, C&sub2;-C&sub7;-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkoxycarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Bicycloalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl oder Heteroarylcarbonyl sein kann;
R1b H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, OH, OR&sup4;, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylalkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Arylalkyl oder Heteroaryl-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl ist;
alternativ dazu R1a und R1b mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rings zusammengefaßt werden können, der gegebenenfalls 1 weiteres Heteroatom enthält, das aus O, N oder S ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup4; substituiert ist;
alternativ dazu R¹ und R1a unter Bildung einer gesättigten oder ungesättigten Kohlenstoffkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen miteinander verbunden sein können, wodurch sie einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup4; substituiert ist;
R² aus H oder OH&sub3; ausgewählt ist;
R³ ausgewählt ist aus: Hydroxy, C&sub1;- bis C&sub1;&sub0;-Alkyloxy, C&sub3;- bis
C&sub1;&sub1;-Cycloalkyloxy, C&sub6; bis C&sub1;&sub0;-Aryloxy,
C&sub7;- bis C&sub1;&sub4;-Arylalkyloxy,
C&sub3; bis C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyloxyalkyloxy,
C&sub3; - bis C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyloxyalkyloxy,
C&sub2;- bis C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyloxy,
bis C&sub1;&sub0;-Cycloalkylcarbonyloxyalkyloxy,
C&sub5;- bis C&sub1;&sub0;-Cycloalkoxycarbonyloxyalkyloxy,
C&sub5;- bis C&sub1;&sub0;-Cycloalkoxycarbonyloxy,
C&sub7;- bis C&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonyloxy,
C&sub8;- bis C&sub1;&sub2;-Aryloxycarbonyloxyalkyloxy,
C&sub8;- bis C&sub1;&sub4;-Arylcarbonyloxyalkyloxy,
C&sub5; - bis C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyloxy, C&sub5; bis C&sub1;&sub0;-(5-Alkyl-1,3-dioxacyclopenten-2-onyl)methyloxy, C&sub1;&sub0;- bis C&sub1;&sub4;-(5-Aryl-1,3-dioxacyclopenten-2-onyl)methyloxy,
C&sub5; bis C&sub1;&sub0;-Alkyldioxolenonylmethoxy,
Aryldioxolenonylmethoxy, N-Morpholinoethoxy oder (R&sup5;)&sub2;N- C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxy;
R&sup4;, wenn es ein Substituent an Kohlenstoff ist, unabhängig ausgewählt ist aus: H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Aryl oder Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;- alkyl);
R4, wenn es an ein gesättigtes Kohlenstoffatorn gebunden ist, auch =O oder =S sein kann;
R&sup4;, wenn es ein Substituent an Stickstoff ist, unabhängig ausgewählt ist aus:
H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl), C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylsulfonyl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl)sulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl(C&sub2;-C&sub1;&sub0;-alkenyl)sulfonyl, Heteroarylsulfonyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub4;-C&sub7;-Cycloalkylalkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylcarbonyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkoxycarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Bicycloalkoxycarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylalkylcarbonyl oder Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl;
R&sup4;, wenn es ein Substituent an Schwefel ist, =O sein kann;
R4a ausgewählt ist aus: H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;- Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroaryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylalkyl, Arylcarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkylcarbonyl oder Aryl(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbonyl;
R&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus: H, OR4a, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;- C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylalkyl, C&sub6;- C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Arylalkyl, Heteroaryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, C&sub2;-C&sub7;- Alkylcarbonyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkoxycarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Bicycloalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl oder Heteroarylcarbonyl;
alternativ dazu zwei R&sup5; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rings zusammengefaßt werden können, der gegebenenfalls 1 weiteres Heteroatom enthält, das aus O, N oder S ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup4; substituiert ist.
Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Medikamentenvorstufenformen davon, bei denen:
R¹ aus H, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl oder C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl ausgewählt ist;
R1a ausgewählt ist aus: H, OR4a, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylalkyl, Aryl, Aryl(C&sub1;- C&sub1;&sub0;)alkyl, Heteroaryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, C&sub2;-C&sub7;-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkoxycarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Bicycloalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl oder Heteroarylcarbonyl;
R1b H ist;
alternativ dazu R1a und R1b mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rings zusammengefaßt werden können, der gegebenenfalls 1 weiteres Heteroatom enthält, das aus O, N oder S ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup4; substituiert ist;
R² aus H oder OH&sub3; ausgewählt ist;
R³ ausgewählt ist aus: Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxy, Aryloxy, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkoxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxycarbonyloxyalkoxy, C&sub8;- C&sub1;&sub4;-Arylcarbonyloxyalkoxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkyldioxolenonylmethoxy, Aryldioxolenonylmethoxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkoxycarbonyloxyalkoxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxyalkylcarbonyloxyalkyloxy oder N- Morpholinoethoxy;
R&sup4;, wenn es ein Substituent an Kohlenstoff ist, unabhängig ausgewählt ist aus: H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Aryl oder Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;- alkyl); oder
R4, wenn es an ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist, auch =O sein kann;
R&sup4;, wenn es ein Substituent an Stickstoff ist, unabhängig ausgewählt ist aus:
H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl), C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyl, C&sub4;-C&sub7;-Cycloalkylalkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylcarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonyl oder Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl;
R4a ausgewählt ist aus: H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Arylalkyl, Heteroaryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylalkyl, Arylcarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyl oder (C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbonyl.
Weitere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind solche Verbindungen der Formel I, bei denen:
R¹ H ist;
R1a ausgewählt ist aus: H, OR4a, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylalkyl, Aryl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl oder Heteroaryl(C&sub1;- C&sub1;&sub0;) alkyl;
R1b H ist;
alternativ dazu R1a und R1b mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rings zusammengefaßt werden können, der gegebenenfalls 1 weiteres Heteroatom enthält, das aus O, N oder S ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup4; substituiert ist;
R² aus H oder OH&sub3; ausgewählt ist;
R³ ausgewählt ist aus: Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxy, Aryloxy, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;) alkoxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxycarbonyloxyalkoxy, C&sub8;- C&sub1;&sub4;-Arylcarbonyloxyalkoxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkyldioxolenonylmethoxy, Aryldioxolenonylmethoxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkoxycarbonyloxyalkoxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxyalkylcarbonyloxyalkyloxy oder N- Morpholinoethoxy;
R&sup4;, wenn es ein Substituent an Kohlenstoff ist, unabhängig ausgewählt ist aus: H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, oder R&sup4;, wenn es an ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist, auch = sein kann;
R&sup4;, wenn es ein Substituent an Stickstoff ist, unabhängig ausgewählt ist aus:
H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylcarbonyl oder Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl;
R4a ausgewählt ist aus: H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Arylalkyl.
Zu den weiteren bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung gehören auch Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salzoder Medikamentenvorstufen- oder tautomere Formen davon, bei denen:
R¹ aus H, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl oder C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl ausgewählt ist;
R1a H ist;
R1b H ist;
R² aus H oder OH&sub3; ausgewählt ist;
R³ ausgewählt ist aus: Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxy, Aryloxy, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkoxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxycarbonyloxyalkoxy, C&sub8;- C&sub1;&sub4;-Arylcarbonyloxyalkoxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkyldioxolenonylmethoxy, Aryldioxolenonylmethoxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkoxycarbonyloxyalkoxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxyalkylcarbonyloxyalkyloxy oder N- Morpholinoethoxy.
Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Medikamentenvorstufen- oder tautomere Formen davon, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus:
5(R,S)-3-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;
3(R,S)-5(R,S)-3-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino-3-methylpropansäure;
Methyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-n-butylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoat;
5(R,S)-3-[3-(4-N-n-Butylamidinophenyl)isoxazolin-5-yl-acetyl]aminopropansäure;
Methyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-propylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoat;
5(R,S)-3-[3-(4-N-propylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;
Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-ethylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoat;
(R,S)-3-[3-(4-N-Ethylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;
Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-methylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoat;
5(R,S)-3-[3-(4-N-Methylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;
Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-n-pentylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoat;
5(R,S)-3-[3-(4-N-n-Pentylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;
Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-isopentylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoat;
5(R,S)-3-[3-(4-N-Isopentylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;
Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-isobutylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoat;
5(R,S)-3-[3-(4-N-Isobutylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;
Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-phenethylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoat;
5(R,S)-3-[3-(4-N-Phenethylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;
Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-pyridinylethylamidinophenyl)isoxazolinylacetyl]aminopropanoat;
5(R,S)-3-[3-(4-N-Pyridinylethylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;
Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-Cyclohexylmethylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoat;
5(R,S)-3-[3-(4-N-Cyclohexylmethylamidinophenyl)isoxazolin-5- ylacetyl]aminopropansäure;
Methyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-tetrahydrofuranylmethylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoat;
5(R,S)-3-[3-(4-N-Tetrahydrofuranylmethylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;
Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-phenylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoat;
5(R,S)-3-[3-(4-N-Phenylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure.
In der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß sich die Verbindungen der obigen Formel I als Inhibitoren von Glycoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) eignen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Aktivierung und Aggregation von Blutplättchen, die durch alle bekannten endogenen Thrombocyten-Agonisten induziert werden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Behandlung (einschließlich Prävention) von thromboembolischen Störungen. Der hier verwendete Ausdruck "thromboembolische Störungen" umfaßt Zustände, die mit einer Blutplättchenaktivierung und -aggregation einhergehen, wie arterielle oder venöse cardiovaskuläre oder cerebrovaskuläre thromboembolische Störungen; dazu gehören zum Beispiel instabile Angina, erster oder rezidivierender Myokardinfarkt, ischämischer plötzlicher Tod, transitorischer Ischämieanfall, Hirnschlag, Atherosklerose, venöse Thrombose, Thrombose tiefer Venen, Thrombophlebitis, arterielle Embolie, koronare und cerebrale arterielle Thrombose, Myokardinfarkt, cerebrale Embolie, Nierenembolien, Lungenembolien oder Diabetes. Die Behandlung umfaßt die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der oben beschriebenen Formel I an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Hemmung der Bindung von Fibrinogen an Blutplättchen, zur Hemmung der Aggregation von Blutplättchen, zur Behandlung von Thrombusbildung oder Embolusbildung oder zur Verhinderung von Thrombusbildung oder Embolusbildung bei einem Säuger. Die Verbindungen der Erfindung können als Medikament verwendet werden, um zu blockieren, daß Fibrinogen bei einem Säuger an seiner Rezeptorstelle wirkt.
Verbindungen der Erfindung können an Patienten verabreicht werden, wenn eine Prävention von Thrombose durch Hemmung der Bindung von Fibrinogen an den Blutplättchen-Membran-Glycoprotein-Komplex-IIb/IIIa-Rezeptor erwünscht ist. Sie sind nützlich bei Operationen an peripheren Arterien (Arterientransplantate, Karotis-Endarteriektomie) und bei cardiovaskulären Operationen, bei denen die Manipulation an Arterien und Organen und/oder die Wechselwirkung von Blutplättchen mit künstlichen Oberflächen zu Blutplättchen-Aggregation und -Verbrauch führt und bei denen die aggregierten Blutplättchen Thromben und Thromboemboli bilden können. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können diesen Operationspatienten verabreicht werden, um die Bildung von Thromben und Thromboemboh zu verhindern.
Bei cardiovaskulären Operationen wird routinemäßig ein Extrakorporalkreislauf verwendet, um das Blut mit Sauerstoff zu versorgen. Blutplättchen haften an Oberflächen des Extrakorporalkreislaufs. Die Haftung hängt von der Wechselwirkung zwischen GPIIb/IIIa an den Blutplättchenmembranen und dem an der Oberfläche des Kreislaufs adsorbierten Fibrinogen ab. Von künstlichen Oberflächen freigesetzte Blutplättchen zeigen eine beeinträchtigte homöostatische Funktion. Verbindungen der Erfindung können verabreicht werden, um eine Adhäsion zu verhindem.
Zu den weiteren Anwendungen dieser Verbindungen gehören die Prävention von Blutplättchen-Thrombose, Thromboembolie und Reokklusion während und nach der thrombolytischen Therapie sowie die Prävention von Blutplättchen-Thrombose, Thromboembohe und Reokklusion nach der Angioplastik von Koronar- und anderen Arterien sowie nach Koronararterien-Bypass- Operationen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch verwendet werden, um einen Myokardinfarkt zu verhindern. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich als thrombolytische Mittel für die Behandlung von thromboembolischen Störungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln verabreicht werden, die ausgewählt sind aus Antikoagulantien oder gerinnungshemmenden Mitteln, wie Heparin oder Warfarm, Antithrombocytenmitteln oder thrombocytenhemmenden Mitteln, wie Aspirin, Piroxicam oder Ticlopidin, Thrombin-Inhibitoren, wie Boropeptiden, Hirudin oder Argatroban, oder thrombolytischen oder fibrinolytischen Mitteln, wie Plasminogen-Aktivatoren, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase.
Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit einem oder mehreren der obigen zusätzlichen therapeutischen Mittel verabreicht werden, um dadurch die zum Erreichen der gewünschten therapeutischen Wirkung erforderlichen Dosen jedes Medikaments zu reduzieren. Die Kombinationsbehandlung der vorliegenden Erfindung erlaubt also die Verwendung von niedrigeren Dosen jeder Komponente mit reduzierten nachteiligen toxischen Wirkungen jeder Komponente. Eine niedrigere Dosierung minimiert das Potential der Nebenwirkungen der Verbindungen, wodurch man eine erhöhte Sicherheitsspanne erhält im Vergleich zur Sicherheitsspanne jeder Komponente, wenn man sie als einzelnes Mittel verwendet. Solche Kombinationstherapien können eingesetzt werden, um synergistische oder additive therapeutische Wirkungen für die Behandlung von thromboembolischen Störungen zu erreichen.
"Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung der Formel I, die bei alleiniger Verabreichung oder bei Verabreichung in Kombination mit einem zusätzlichen therapeutischen Mittel an eine Zelle oder einen Säuger wirksam im Sinne einer Prävention oder Verbesserung des thromboembolischen Krankheitszustands oder des Fortschritts der Krankheit.
"In Kombination verabreicht" oder "Kombinationstherapie" bedeutet, daß die Verbindung der Formel I sowie eine oder mehrere zusätzliche therapeutische Mittel dem behandelten Säuger gleichzeitig verabreicht werden. Wenn sie in Kombination verabreicht werden, kann jede Komponente gleichzeitig oder nacheinander in beliebiger Reihenfolge zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden. Jede Komponente kann also getrennt, aber zeitlich in hinreichend geringem Abstand, verabreicht werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erhalten.
Der hier verwendete Ausdruck "Antikoagulantien" (oder "gerinnungshemmende Mittel") bezeichnet Mittel, die die Blutgerinnung hemmen. Zu diesen Mitteln gehören Warfarin (erhältlich als Coumadin ) und Heparin.
Der hier verwendete Ausdruck "Antithrombocytenmittel" (oder "thrombocytenhemmende Mittel") bezeichnet Mittel, die die Thrombocytenfunktion hemmen, indem sie etwa die Aggregation, Adhasion oder granuläre Sekretion von Blutplättchen hemmen. Zu diesen Mitteln gehören die verschiedenen bekannten nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffe (NSAIDS), wie Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Sulindac, Indomethacin, Mefenamat, Droxicam, Diclofenac, Sulfinpyrazon und Piroxicarn einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Medikamentenvorstufen davon. Von den NSAIDS sind Aspirin (Acetylsalicylsäure oder ASS) und Piroxicam bevorzugt. Piroxicam ist von Pfizer Inc. (New York, NY) als Feldane kommerziell erhältlich. Zu den weiteren geeigneten Antithrombocytenmitteln gehört Ticlopidin einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Medikamentenvorstufen davon. Ticlopidin ist ebenfalls eine bevorzugte Verbindung, da bekannt ist, daß es bei Verwendung sanft auf den Magen-Darm-Trakt wirkt. Noch andere geeignete thrombocytenhemmende Mittel sind Thromboxan-A2- Rezeptor-Antagonisten und Thromboxan-A2-Synthetase-Inhibitoren sowie pharmazeutisch annehmbare Salze oder Medikamentenvorstufen davon.
Der hier verwendete Ausdruck "Thrombin-Inhibitoren" (oder "Antithrombinmittel") bezeichnet Inhibitoren der Serin-Protease Thrombin. Durch die Hemmung von Thrombin werden verschiedene thrombinvermittelte Vorgänge, wie thrombinvermittelte Thrombocytenaktivierung (d.h. zum Beispiel die Aggregation von Blutplättchen und/oder die granuläre Sekretion von Plasminogen-Aktivator- Inhibitor-1 und/oder Serotonin) und/oder Fibrinbildung, unterbrochen. Zu diesen Inhibitoren gehören Boropeptide, Hirudin und Argatroban einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze und Medikamentenvorstufen davon. Vorzugsweise sind die Thrombin-Inhibitoren Boropeptide. "Boropeptide" bedeutet N-Acetyl- und Peptidderivate von Boronsäure, wie C-terminale α-Aminoboronsäure-Derivate von Lysin, Ornithin, Arginin, Homoarginin und entsprechenden Isothiouroniumanaloga davon. Der hier verwendete Ausdruck "Hirudin" umfaßt auch geeignete Derivate oder Analoga von Hirudin, die hier als Hiruloga bezeichnet werden, wie Disulfatohirudin Zu den Boropeptid-Thrombin-Inhibitoren gehören Verbindungen, die in Kettner et al., US-Patent Nr. 5,187,157 und in der Europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer 293 881 A2 beschrieben sind.
Zu den weiteren geeigneten Boropeptid-Thrombin-Inhibitoren gehören diejenigen, die in der POT-Anmeldung Veröffentlichungsnummer 92/07869 und in der Europaischen Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer 471 651 A2 offenbart sind.
Der hier verwendete Ausdruck "thrombolytische (oder fibrinolytische) Mittel" (oder "Thrombolytika" oder "Fibrinolytika") bezeichnet Mittel, die Blutgerinnsel (Thromben) auflösen. Zu diesen Mitteln gehören der Gewebe-Plasminogen-Aktivator, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Medikamentenvorstufen davon. Gewebe-Plasminogen-Aktivator (tPA) ist von Genentech Inc., South San Francisco, California, kommerziell erhältlich. Der hier verwendete Ausdruck "Anistreplase" bezieht sich auf den anisoylierten Plasminogen-Streptokinase-Aktivator-Komplex, wie er zum Beispiel in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 028 489 beschrieben ist. Anistreplase ist als Eminasetm kommerziell erhältlich. Der hier verwendete Ausdruck "Urokinase" soll sowohl doppel- als auch einzelkettige Urokinase bezeichnen, wobei letztere hier auch als Prourokinase bezeichnet wird.
Die Verabreichung der Verbindungen der Formel I der Erfindung in Kombination mit einem solchen zusätzlichen therapeutischen Mittel kann gegenüber den Verbindungen und Mitteln allein einen Wirksamkeitsvorteil bringen, möglicherweise während sie die Verwendung von jeweils niedrigeren Dosen erlaubt. Eine niedrigere Dosierung minimiert das Potential von Nebenwirkungen, wodurch man eine vergrößerte Sicherheitsspanne erhält.
Es ist bekannt, daß GPIIb/IIIa in metastatischen Tumorzellen überexprimiert wird. Die Verbindungen oder Kombinationsprodukte der vorliegenden Erfindung können auch für die Behandlung einschließlich Prävention von metastatischem Krebs geeignet sein.
Die hier beschriebenen Verbindungen können asymmetrische Zentren aufweisen. Wenn nichts anderes angegeben ist, umfaßt die vorliegende Erfindung alle chiralen, diastereomeren und racemischen Formen. In den hier beschriebenen Verbindungen können auch viele geometrische Isomere von olefinischen und C=N-Doppelbindungen vorhanden sein, und alle diese stabilen Isomere werden in der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen. Man wird sich darüber im klaren sein, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten können und in optisch aktiver oder racemischer Form isoliert werden können. Es ist in der Technik wohlbekannt, wie man optisch aktive Formen herstellt, etwa aus racemischen Formen durch Enantiomerentrennung oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen. Alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrisch isomeren Formen einer Struktur werden in Betracht gezogen, es sei denn, die spezielle Stereochemie oder isomere Form ist besonders angegeben.
Wenn eine Variable in einem Bestandteil oder in einer Formel mehr als einmal vorkommt, ist ihre Definition in jedem einzelnen Fall unabhängig von ihrer Definition in jedem anderen Fall.
Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur zulassig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen. "Stabile Verbindung" oder "stabile Struktur" bedeutet hier eine Verbindung, die ausreichend robust ist, um die Isolierung aus einem Reaktionsgemisch bis zu einem geeigneten Reinheitsgrad und die Zubereitung zu einem wirksamen therapeutischen Mittel zu überstehen.
Der hier verwendete Ausdruck "substituiert" bedeutet, daß ein oder mehrere Wasserstoffatome an dem bezeichneten Atom durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt ist, vorausgesetzt, daß die normale Valenz des bezeichneten Atoms nicht überschritten wird und daß die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Wenn ein Substituent ein Keto-Saue!rstoffatom (d.h. =O) ist, so sind 2 Wasserstoffatome an dem Atom ersetzt.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen umfassen (zum Beispiel bezeichnet "C&sub1;-C&sub1;&sub0;" eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen); "Halogenalkyl" soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen umfassen, die mit 1 oder mehreren Halogenen substituiert sind (zum Beispiel -CvFw, wobei v = 1 bis 3 und w = 1 bis (2v+1)); "alkoxy" stellt eine Alkylgruppe mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen dar, die über eine Sauerstoffbrücke gebunden ist; "Cycloalkyl" soll gesättigte Ringgruppen einschließlich mono-, bi- oder polycyclischer Ringsysteme umfassen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und Adamantyl; und "Bicycloalkyl" soll gesättigte bicyclische Ringgruppen wie Bicyclo[3.3.0]octan, Bicyclo[4.3.0]nonan, Bicyclo[4.4.0]decan (decalin) oder Bicyclo[2.2.2]octan umfassen. "Alkenyl" soll Kohlenwasserstoffketten mit entweder geradkettiger oder verzweigter Konfiguration sowie einer oder mehrerer ungesättigter Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, die an jeder stabilen Stelle entlang der Kette vorkommen können, wie Ethenyl, Propenyl und dergleichen, umfassen; und "Alkinyl" soll Kohlenwasserstoffketten mit entweder geradkettiger oder verzweigter Konfiguration sowie einer oder mehrerer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, die an jeder stabilen Stelle entlang der Kette vorkommen können, wie Ethinyl und Propinyl, umfassen.
Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod; und "Gegenion" wird so verwendet, daß es sich auf eine kleine negativ geladene Spezies, wie Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat und Sulfat, bezieht.
Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" oder "aromatischer Rest" soll Phenyl oder Naphthyl bedeuten; der Ausdruck "Arylalkyl" stellt eine Arylgruppe dar, die über eine Alkylenbrücke gebunden ist.
Der hier verwendete Ausdruck "Carbocyclus" oder "carbocyclischer Rest" soll irgendeinen stabilen 3- bis 7-gliedrigen mono- oder bicyclischen oder 7- bis 14-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen oder einen bis zu 26-gliedrigen polycydischen Kohlenstoffring bedeuten, von denen jeder gesättigt, partiell ungesättigt oder aromatisch sein kann. Beispiele für solche Carbocyclen sind unter anderem Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl oder Tetrahydronaphthyl(Tetralin).
Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclus" oder "Heteroaryl" soll stabile 5- bis 7-gliedrige monocyclische oder bicyclische Ringe und stabile 7- bis 10-gliedrige bicyclische Ringe umfassen, wobei der Heterocyclus oder das Heteroaryl entweder gesättigt oder ungesättigt sein kann und wobei der Heterocydus oder das Heteroaryl 1 bis 4 Heteroatome umfaßt, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N, O und S besteht, wobei die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können und das Stickstoff-Heteroatom gegebenenfalls quaternisiert sein kann, einschließlich einer bicyclischen Gruppe, bei der einer der oben definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring anelliert ist. Der heterocyclische Ring kann an jedem Heteroatom oder Kohlenstoffatom an seine Trägergruppe gebunden sein, wenn dies zu einer stabilen Struktur führt. Die hier beschriebenen heterocyclischen Ringe können an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert sein, wenn die resultierende Verbindung stabil ist. Beispiele für solche Heterocyclen oder Heteroaryle sind unter anderem Azocinyl, Furanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolinyl, Isothiazolinyl, Thiazolinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 4- Piperidonyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2-Pyrrolidonyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, 2H-Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrazolyl, Thienyl, Triazolyl und Triazinyl.
Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich auf Derivate der offenbarten Verbindungen, bei denen die Stammverbindung der Formel I durch Herstellung von Säure- oder Basesalzen der Verbindung der Formel I modifiziert ist. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze sind unter anderem Salze von Mineral- oder organischen Säuren von basischen Resten wie Aminen, Alkali- oder organische Salze von sauren Resten, wie Carbonsäuren, und dergleichen.
Als "Medikamentenvorstufen" gelten alle kovalent gebundenen Träger, die den Stammwirkstoff gemäß Formel I in vivo freisetzen, wenn eine solche Medikamentenvorstufe an einen Säuger verabreicht wird. Medikamentenvorstufen der Verbindungen von Formel I werden hergestellt, indem man in den Verbindungen vorhandene funktionelle Gruppen so modifiziert, daß die Modifikationen entweder bei Routinemanipulationen oder in vivo in die Stammverbindungen gespalten werden. Zu den Medikamentenvorstufen gehören Verbindungen der Formel I, bei denen Hydroxy-, Amino-, Sulfhydryl- oder Carboxygruppen an irgendeine Gruppe gebunden sind, die beim Verabreichen an einen Säuger unter Bildung einer freien Hydroxy-, Amino-, Sulfhydryl- bzw. Carboxygruppe abgespalten wird. Beispiele für Medikamentenvorstufen sind unter anderem Acetat-, Formiat- und Benzoat- Derivate von Gruppen mit Alkohol- und Aminfunktionen in den Verbindungen der Formel I und dergleichen. Beispiele für repräsentative Carboxy- und Amino-Medikamentenvorstufen sind bei der Definition von R¹ und R³ mit eingeschlossen.
Zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Verbindungen der Formel I gehören die herkömmlichen nichttoxischen Salze oder die quartären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I, die zum Beispiel aus nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden. Zu diesen herkömmlichen nichttoxischen Salzen gehören zum Beispiel diejenigen, die von anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor-, Salpetersäure und dergleichen abgeleitet sind; sowie die Salze, die aus organischen Säuren, wie Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Stearin-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Pamoa-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutamin-, Benzoe-, Salicyl-, Sulfanil-, 2- Acetoxybenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal- und Isethionsäure, hergestellt werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorliegenden Erfindung können aus den Verbindungen der Formel I, die eine basische oder saure Struktureinheit enthalten, nach herkömmlichen chemischen Verfahren synthetisiert werden. Im allgemeinen werden die Salze hergestellt, indem man die freie Base oder Säure in einem geeigneten Lösungsmittel oder verschiedenen Kombinationen von Lösungsmitteln mit stöchiometrischen Mengen oder mit einem Überschuß der gewünschten salzbildenden anorganischen oder organischen Säure oder Base umsetzt.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Säuren von Formel I werden mit einer geeigneten Menge einer Base, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, z.B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium- oder Magnesiumhydroxid, oder einer organischen Base, wie einem Amin, z.B. Dibenzylethylendiamin, Trimethylamin, Piperidin, Pyrrolidin und Benzylamin, oder einem quartären Ammoniumhydroxid, wie Tetramethylammoniumhydroxid, umgesetzt.
Wie oben diskutiert, können pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, indem man die freien Säure- oder Baseformen dieser Verbindungen in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch der beiden mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Base bzw. Säure umsetzt; im allgemeinen werden nichtwäßrige Medien wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Listen geeigneter Salze findet man in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Aufl., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418.

Synthese

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf mehreren wegen hergestellt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese wohlbekannt sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung der unten beschriebenen Verfahren zusammen mit auf dem Gebiet der synthetischen Organischen Chemie bekannten Syntheseverfahren oder Variationen davon, die der Fachmann für geeignet hält, synthetisiert werden. Zu den bevorzugten Verfahren gehören unter anderem die unten beschriebenen.
Die folgenden Abkürzungen werden hier verwendet:
β-Ala 3-Aminopropionsäure
DCC 1,3-Dicyctohexylcarbodiimid
DEC 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
DCM Dichlormethan
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
DMF N,N-Dimethylformamid
EtOAC Ethylacetat
EtOH Ethylalkohol
NaOTMS Natriumtrimethylsilanolat
NCS N-Chlorsuccinimid
pyr Pyridin
TBTU 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
Die Synthese der Verbindungen dieser Erfindung beruht auf der dipolaren Cycloaddition von Nitriloxiden mit einem geeigneten Dipolarophil als Schlüsselschritt (wegen Übersichten über die Chemie 1,3-dipolarer Cycloadditionen siehe 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry (Padwa, Hrsg.), Wiley, New York, 1984; Kanemasa und Tsuge, Heterocycles 1990, 30, 719). Schema I beschreibt eine Synthesefolge, die zu den Verbindungen dieser Erfindung führt. Ein in geeigneter Weise substituiertes Hydroxylamin wird nach dem Verfahren von Liu et al. (J. Org. Chem., 1980, 45, 3916) mit NCS in DMF behandelt. Dann wird das resultierende Hydroximinoylchlorid in situ mit Hilfe von TEA dehydrohalogeniert, was ein Nitriloxid ergibt, das eine 1,3- dipolare Cycloaddition zu einem in geeigneter Weise substituierten Alken erfährt, so daß man das Isoxazolin erhält. Alternativ dazu kann nach dem Verfahren von Lee (Synthesis 1982, 508) das Oxim oxidativ chloriert, dehydrochloriert und das resultierende Nitriloxid durch ein geeignetes Alken unter Phasentransferbedingungen abgefangen werden. Zwischenstufen, die alkaliempfindliche Funktionen, wie Nitrilfunktionen, enthalten, können nach dem Verfahren von Laganis und Ehenard (Tetrahedron Lett., 1984, 25, 5831) unter Verwendung von Natriumtrimethylsilanolat mit ausgezeichneter Chemoselektivität entestert werden. Die Kopplung an einen in geeigneter Weise substituierten α- oder β-Aminoester unter Verwendung von Standard-Kopplungsreagentien wie DCC/HOBt liefert ein Nitrilamid. Dann wird das Nitril unter Standardbedingungen über das Imidat oder Thioimidat in das Amidin umgewandelt, worauf eine Esterverseifung folgt (LiOH, THF/H&sub2;O). Schema I
Die in geeigneter Weise substituierten racemischen β-Alkyl-β- aminosäuren können im Handel gekauft oder, wie in Schema II, Verfahren 1, gezeigt, durch die Reaktion von Dialkylcupraten oder Alkyllithium-Verbindungen mit 4-Benzoyloxy-2-azetidinon und anschließende Behandlung mit wasserfreiem Ethanol hergestellt werden. Enantiomerenreine β-Aminosäuren können durch Enantiomerentrennung aus dem racemischen Gemisch erhalten oder mit Hilfe zahlreicher Verfahren einschließlich der Arndt- Eistert-Homologisierung der entsprechenden α-Aminosäuren, wie es in Schema II, Verfahren 2, gezeigt ist (siehe Meier und Zeller, Angew. Chern.Int. Ed. Engl. 1975, 14, 32; Rodriguez et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem. 1985, 28, 434, und dort zitierte Literatur), sowie über eine enantioselektive Hydrierung einer Dehydroaminosäure, wie es in Schema II, Verfahren 3, gezeigt ist (siehe Asymmetric Synthesis, Vol. 5 (Morrison, Hrsg.), Academic Press, New York, 1985), hergestellt werden. Eine gut verständliche Abhandlung über die Herstellung von 13-Aminosäurederivaten ist in der Patentanmeldung WO 93/C7867 zu finden. Schema II enantioselektive Hydrierung Schema III Ethylenglycoldimethylether
Alternativ dazu, wie in Schema IV gezeigt, kann die Zwischenstufe [3-(4-Cyanphenyl)isoxazolin-5-yl]essigsäure zuerst durch Umwandlung in das Imidat oder Thioimidat und anschließende Addition eines in geeigneter Weise substituierten Amins in das entsprechende Amidin umgewandelt werden. Der resultierende Amidinoester wird dann von der Schutzgruppe befreit, und der Ester wird verseift. Die erzeugte Säure kann direkt unter Standard-Peptidkopplungsbedingungen wie oben beschrieben an eine in geeigneter Weise substituierte β-Aminosäure gekoppelt werden. Verseifung und anschließende Entfernung der Schutzgruppen von dem Amidin ergibt die gewünschten Verbindungen. Schema IV
Verbindungen der Erfindung, bei denen R1 und R1a unter Bildung eines cyclischen Amidins miteinander kombiniert sind, können durch die Addition eines geeigneten Diamins an die Imidat- Zwischenstufen in den obigen Schemata I, III und IV hergestellt werden. Die Addition wird unter Thermolysebedingungen durchgeführt, wie es von Slavica et al. beschrieben wird (J. Med. Chem. 1994, 37, 1874). Ein Beispiel für eine solche Transformation ist in Schema V unten dargestellt. Schema V Rückfluß
Die Verbindungen dieser Erfindung und ihre Herstellung können anhand der folgenden Verfahren und Beispiele besser verstanden werden.

Beispiel 1

5(R,S)-3-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure

Teil A. 4-Cyanbenzaldoxim

Dieses Material wurde nach Kawase und Kikugawa (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1979, 643) aus 4-Cyanbenzaldehyd hergestellt.

Teil B. 4-Cyanbenzoximinoylchlorid

Zu einer Lösung von 4-Cyanbenzoxirn (7,64 g, 52,3 mmol) in DMF (50 ml) gab man NCS (6,98 g, 52,3 mmol) in drei Portionen. Das resultierende Gemisch wurde 20 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAC verdünnt und mit Wasser (4x), 0,1 M HCl, gesättigtem NaHCO&sub3; und gesättigtern NaCl gewaschen und über wasserfreiern MgSO&sub4; getrocknet. Das resultierende Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde aus EtOAC/Hexan kristallisiert, was 5,80 g (61%) ergab; Anal. ber. für C&sub8;H&sub5;ClN&sub2;O: 0 53,21; H 2,79; N 15,51; Cl 19,63; gef.: 53,49; H 2,91; N 15,41; Cl 19,52.

Teil C. Methyl-3-butenoat

Zu einer Lösung von Vinylessigsäure (9,87 ml, 0,116 mol), Methanol (4,70 ml, 0,116 mol) und DMAP (100 mg, 1,64 mmol) in DCM (100 ml) bei Raumtemperatur wurde DCC (26,36 g, 0,128 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde dann mit gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen und über waserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und unter Atmosphärendruck destilliert (Sdp.: 100-105ºC), was 8,32 g (72%) ergab.

Teil D. Methyl-5(R,S)-[3-(4-cyanphenyl)isoxazolin-5-yl]acetat

Zu einer Lösung von 4-Cyanbenzoximinoylchlorid, (3,36 g, 18,6 mmol) und Methyl-3-butenoat (3,72 g, 37,2 mmol) in Benzol (30 ml) wurde TEA (2,60 ml, 19 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAC verdünnt. Das Gemisch wurde mit 0,1 M HCl, Wasser und gesättigtern NaCl gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das resultierende Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde aus EtOAC/Hexan kristallisiert, was 3,68 g (81%) ergab; Schmp.: 120,1- 120,500; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,72 (AB-Quartett, A = 22,7 Hz, J = 8,4 Hz, 4H), 5,16 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,54 (dd, J = 16,8 und 10,6 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 16,8 und 7,7 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 16,1 und 5,7 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 16,1 und 7,7 Hz, 1H); Anal. ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub2;C&sub3;: 0 63,93; H 4,95; N 11,47; gef.: 0 63,63; H 4,81; N 11,52.

Teil E. 5(R,S)-[3-(4-Cyanphenyl)isoxazolin-5-yl]essigsäure

Zu einer Lösung von Methyl-5(R,S)-[3-(4-cyanphenyl)isoxazolin- 5-yl]acetat (108 mg, 0,442 mmol) in THF (3 ml) wurde 1 M NaOTMS in THF (1 ml, 1 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit EtOAC und 5%iger Zitronensäure verdünnt. Der wäßrige Anteil wurde mit EtOAC gewaschen, und der kombinierte organische Anteil wurde mit Wasser gewaschen und dann mit 5%igem NaHCO&sub3; extrahiert. Die alkalische Lösung wurde mit EtOAC gewaschen und mit fester Zitronensäure angesäuert. Die nunmehr saure Lösung wurde mit EtOAC extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigtem NaCl gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Konzentrieren des resultierenden Filtrats im Vakuum mit anschließendem Pumpen bis zur Gewichtskonstanz ergab 80 mg (79%) der gewünschten Säure; Schmp.: 179,2-181,5ºC.

Teil F. Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-cyanphenyl)isoxazolin-5-yl- acetyl]aminopropanoat

Zu einer Suspension von 5(R,S)-[3-(4-Cyanphenyl)isoxazolin-5- yl]essigsäure (77 mg, 0,334 mmol ), Ethyl-3-aminopropionat (47 mg, 0,337 mmol) und TBTU (108 mg, 0,336 mmol) in EtOAC (5 ml) wurde TEA (0,2 ml, 1,4 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, mit EtOAC verdünnt und mit 5%iger Zitronensäure, Wasser, gesättigtem NaHCO&sub3; und gesättigtem NaCl gewaschen und über wasserfreiern MgSO&sub4; getrocknet. Konzentrieren des resultierenden Filtrats im Vakuum mit anschließendem Pumpen bis zur Gewichtskonstanz ergab 80 mg (76%) des gewünschten Amids; Schmp.: 102,0-102,9ºC; Anal. ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub3;C&sub4;: 0 61,99; H 5,86; N 12,76; gef.: 0 62,04; H 5,79; N 12, 63.

Teil G. Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoat (Beispiel 3)

In eine Lösung von Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-cyanphenyl)isoxazolin- 5-ylacetyl]aminopropanoat (1,65 mg, 5,00 mmol) in 10% DCN/EtOH (165 ml) ließ man 2 Stunden lang HCl-Gas einperlen. Nach 18 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in EtOH (100 ml) aufgelöst, und Ammoniumcarbonat (14,41 g, 150 mmol) wurde hinzugefügt. Die resultierende Suspension wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert, und das resultierende Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Dann wurde der Rückstand aus EtOH/Ether kristallisiert, was 713 mg (41%) des gewünschten Amidins ergab; ¹H- NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,88 (AB-Quartett, Δ = 16,8 Hz, J = 8,4 Hz, 4H), 5,13 (m, 1H), 4,12 (g, J = 7,3 Hz, 2H), 3,58 (dd, J = 17,2 und 10,6 Hz, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 17,2 und 7,3 Hz, 1H, fällt mit Lösungsmittel zusammen), 2,57 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 2H).

Teil H. 5(R,S)-3-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure

Zu einer Lösung von Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoat (346 mg, 1,00 mmol) in EtOH (6 ml) wurde 0,5 M LiOH gegeben. Beim Mischen begann sich ein Niederschlag des zwitterionischen Produkts zu bilden. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde der Feststoff durch Filtration gewonnen, was 365 mg der Titelverbindung ergab; ¹H- NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,86 (AB-Quartett, Δ = 18,3 Hz, J = 8,4 Hz, 4H), 5,21 (m, 1H), 3,57 (dd, J 17,2 und 10,6 Hz, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 17,2 und 7,3 Hz, 1H, fällt mit Lösungsmittel zusammen), 2,64 (dd, J = 14,6 und 6,8 Hz, 1H), 2,52 (m, 3H).

Beispiel 23

Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-n-butylamidinophenyl)isoxazolin- 5-ylacetyl]aminopropanoat

Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-cyanphenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoat (0,29 g, 0,92 mmol) wurde in einen 50 ml-Rundkolben eingewogen, mit Ethanol (20 ml) verdünnt, in einem Eisbad gekühlt, und man ließ 2 Stunden lang HCl-Gas durch die Lösung perlen. Nach 18 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand wurde mit Ethanol (30 ml) verdünnt, und n-Butylamin (0,30 ml, 2,76 mmol) wurde hinzugefügt. Die resultierende Suspension wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert, und das resultierende Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einem Silicagelpfropfen gereinigt, wobei 10% MeOH/OH&sub2;Cl&sub2; als Elutionslösungsmittel verwendet wurde, was die Titelverbindung ergab (31%). IR (KBr-Preßling) cm&supmin;¹: 2960, 1734, 1676, 1648, 1590, 1558, 1514, 1466, 1378, 1186. HRMS ber. für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub4;C&sub4; 403,234531, gef. 403,234347.
Unter Verwendung der oben beschriebenen Techniken oder Variationen davon, die der Fachmann auf dem Gebiet der chemischen Synthese für sinnvoll hält, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einschließlich unter anderem der in Tabelle 1 und 1A (unten) aufgeführten repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls hergestellt werden.
Tabelle 1 unten führt repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf. Tabelle 1 Tabelle 1A

Nützlichkeit

Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen eine Antithrombocytenwirkung, was durch ihre Aktivität in Standard-Blutplättchenaggregationsassays oder Blutplättchen-Fibrinogen- Bindungsassays, wie sie unten beschrieben sind, belegt wird. Eine Verbindung gilt bei diesen Assays als aktiv, wenn sie einen IC&sub5;&sub0;-Wert von weniger als 1 mM hat. Blutplättchenaggregations- und -Fibrinogen-Bindungsassay, die verwendet werden können, um die Antithrombocytenwirkung der Verbindungen dieser Erfindung nachzuweisen, sind unten beschrieben.

Blutplättchenaggregationsassay:

Venöses Blut wurde aus dem Arm eines gesunden menschlichen Spenders erhalten, der seit wenigstens zwei Wochen vor der Blutabnahme medikamentenfrei und aspirinfrei war. Das Blut wurde in citrathaltigen 10-ml- Vacutainer-Röhrchen aufgefangen. Das Blut wurde 15 Minuten mit 150 x g bei Raumtemperatur zentrifugiert, und blutplättchenreiches Plasma (PRP) wurde entfernt. Das restliche Blut wurde 15 Minuten mit 1500 x g bei Raumtemperatur zentrifugiert, und blutplättchenarmes Plasma (PPP) wurde entfernt. Die Proben wurden mit einem Aggregometer (PAP-4 Platelet Aggregation Profiler) getestet, wobei PPP als Blindprobe (100% Transmission) verwendet wurde. In jedes Mikroteströhrchen wurden 200 ul PRP gegeben, und die Transmission wurde auf 0% gesetzt. In jedes Röhrchen wurden 20 ul verschiedener Agonisten (ADPI Collagen, Arachidonat, Epinephrin, Thrombin) gegeben, und die Aggregationsprofile wurden aufgetragen (% Transmission gegen die Zeit). Die Ergebnisse werden als prozentuale Hemmung der Agonisten-induzierten Blutplättchenaggregation ausgedrückt. Für die IC&sub5;&sub0;-Bewertung wurden die Testverbindungen vor der Aktivierung der Blutplättchen in verschiedenen Konzentrationen hinzugefügt.
Ester-Medikamentenvorstufen wurden 2 Stunden bei 37ºC mit 100 IE/ml Schweineleber-Esterase (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO #E-3128) vorinkubiert (10&supmin;³ M Endkonzentration). Dann werden Aliquote in 0,1 M Tris, pH 7,4, auf die gewünschten Konzentrationen verdünnt. Aliquote von 20 ul der mit Esterase vorbehandelten Medikamentenvorstufen werden zu 200 ul blutplättchenreichem Humanplasma gegeben. Die Proben werden 8 Minuten bei 37ºC in Platelet Profiler (Aggregometer) gebracht, und anschließend werden 100 um Adenosindiphosphat (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, #A-6521) hinzugefügt, um die Blutplättchenaggregation zu induzieren. Man ließ die Blutplättchenaggregation 5 Minuten fortschreiten. Die prozentuale Hemmung wird berechnet unter Verwendung der prozentualen Aggregation in Gegenwart der Testverbindung, dividiert durch die prozentuale Aggregation der Kontrolle, mal 100. Dieser Wert wird von 100 abgezogen, was die prozentuale Hemmung ergibt. Die Berechnung von IC&sub5;&sub0; erfolgt auf einem Texas Instruments T159 mit einem IC&sub5;&sub0;-Programm.

Gereinigtes-GPIIb/IIIa-Fibrinogen-Bindungs-ELISA

Im GPIIb/IIIa-Fibrinogen-Bindungs-ELISA werden die folgenden Reagentien verwendet:
gereinigtes GPIIa/IIIa (148,8 ug/ml);
biotinyliertes Fibrinogen (ca. 1 mg/ml oder 3000 nM);
Anti-Biotin-Alkalische-Phosphatase-Konjugat (Sigma Nr. A7418)
96-Napf-Flachbodenplatten mit hohem Bindevermögen (Costar Kat.-Nr. 3590);
Phosphatase-Substrat (Sigma 104) (40-mg-Kapseln);
Rinderserumalbumin (BSA) (Sigma Nr. A3294);
Alkalische-Phosphatase-Puffer - 0,1 M Glycin-HCl, 1 mM
MgCl&sub2; 6H&sub2;O, 1 mM ZnCl&sub2;, pH 10,4;
Bindungspuffer - 20 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 1 mM
CaCl&sub2; 2H&sub2;O, 0,02% NaN&sub3;, pH 7,0;
Puffer A - 50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 2 mM CaCl&sub2; 2H&sub2;O, 0,02% NaN&sub3;, pH 7,4;
Puffer A + 3,5% BSA (Blockierungspuffer);
Puffer A + 0,1% BSA (Verdünnungspuffer); 2 N NaOH
Bei dem GPIIb/IIIa-Fibrinogen-Bindungs-ELISA werden die folgenden Verfahrensschritte verwendet:
Platten über Nacht bei 4ºC mit GPIIb/IIIa in Bindungspuffer (125 ng/100 ul/Napf) beschichten (erste Spalte unbeschichtet lassen für nichtspezifische Bindung). Platten abdecken und bis zur Verwendung bei -70ºC einfrieren. Platte 1 Stunde bei Raumtemperatur oder über Nacht bei 4 -C auftauen. Beschichtungslösung verwerfen und einmal mit 200 ul Bindungspuffer pro Napf waschen. Platte 2 Stunden bei Raumtemperatur auf einem Schüttler mit 200 ul Puffer A + 3,5% BSA (Blockierungspuffer) pro Napf blockieren. Blockierungspuffer verwerfen und einmal mit 200 ul Puffer A + 0,1% BSA (Verdünnungspuffer), pro Napf waschen. Jeweils 11 ul Testverbindung (10 x die zu testende Konzentration in Verdünnungspuffer) in zwei Näpfe pipettieren. 11 ul Verdünnungspuffer in Näpfe für nichtspezifische und Gesamtbindung pipettieren. In jeden Napf 100 ul biotinyliertes Fibrinogen (1/133 in Verdünnungspuffer, Endkonzentration = 20 nM) geben. Platten auf einem Plattenschüttler 3 Stunden bei Raumtemperatur inkubieren. Assaylösung verwerfen und zweimal mit 300 ul Bindungspuffer pro Napf waschen. In jeden Napf 100 ul Anti-Biotin-Alkalische-Phosphatase-Konjugat (1/1500 in Verdünnungspuffer) geben. Platten auf einem Plattenschüttler 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubieren. Konjugat verwerfen und zweimal mit 300 ul Bindungspuffer pro Napf waschen. In jeden Napf 100 ul Phosphatase-Substrat (1,5 mg/ml in Alkalische- Phosphatase-Puffer) geben. Platte auf einem Schüttler bei Raumtemperatur inkubieren, bis sich eine Farbe entwickelt. Farbentwicklung abbrechen, indem man 25 ul 2 N NaOH pro Napf hinzugibt. Platte bei 405 nm ablesen. Blindprobe mit Napf für nichtspezifische Bindung (NSB) durchführen. Die prozentuale Hemmung wird als 100-(Abs. der Testverbindung/Gesamt-Abs.) x 100 berechnet.

Blutplättchen-Fibrinogen-Bindungsassay:

Die Bindung von ¹²&sup5;I- Fibrinogen an Blutplättchen wurde so durchgeführt, wie es von Bennett et al. (1983), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80: 2417-2422, beschrieben wurde, mit einigen Modifikationen, wie sie unten beschrieben sind. Human-PRP (h-PRP) wurde zur Reinigung von Blutplättchenfraktionen auf eine Sepharose-Säule aufgetragen. Aliquote von Blutplättchen (5 x 10&sup8; Zellen) wurden vor der Aktivierung der Human-gelgereinigten Blutplättchen (h-GPP) zusammen mit 1 mM Calciumchlorid in abnehmbare 96-Napf-Platten gegeben. Die Aktivierung der Human-gelgereinigten Blutplättchen wurde mit Hilfe von ADP, Collagen, Arachidonat, Epinephrin und/oder Thrombin in Gegenwart des Liganden ¹²&sup5;I- Fibrinogen erreicht. Das an die aktivierten Blutplättchen gebundene ¹²&sup5;I-Fibrinogen wurde durch Zentrifugation von der freien Form abgetrennt und dann mit einem Gammazähler gezählt. Für eine IC&sub5;&sub0;-Bewertung wurden die Testverbindungen vor der Aktivierung der Blutplättchen in verschiedenen Konzentrationen hinzugefügt.
Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können auch eine thrombolytische Wirkung besitzen, d.h. sie sind in der Lage, bereits gebildete blutplättchenreiche Fibrin-Blutgerinnsel aufzulösen (aufzuschließen), und eignen sich somit zur Behandlung einer Thrombusbildung, was durch ihre Aktivität in den unten beschriebenen Tests belegt wird. Zu den bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Verwendung bei der Thrombolyse gehören Verbindungen mit einem IC&sub5;&sub0;-Wert (d.h. der molaren Konzentration der Verbindung, mit der sich eine 50%ige Auflösung von Gerinnseln erreichen läßt) von weniger als 1 mM, noch mehr bevorzugt einem IC&sub5;&sub0;-Wert von weniger als 0,1 mM.

Thrombolyseassay:

Venöses Blut wurde aus dem Arm eines gesunden menschlichen Spenders erhalten, der seit wenigstens zwei Wochen vor der Blutabnahme medikamentenfrei und aspirinfrei war, und in citrathaltige 10-ml-Vacutainer-Röhrchen gefüllt. Das Blut wurde 15 Minuten mit 1500 x g bei Raumtemperatur zentrifugiert, und blutplättchenreiches Plasma (PRP) wurde entfernt. Zu dem PRP wurde dann 1 x 10&supmin;³ M des Agonisten ADP, Epinephrin, Collagen, Arachidonat, Serotonin oder Thrombin oder ein Gemisch davon gegeben, und das PRP wurde 30 Minuten inkubiert. Das PRP wurde 12 Minuten mit 2500 x g bei Raumtemperatur zentrifugiert. Dann wurde der Überstand weggegossen, und die in dem Teströhrchen verbliebenen Blutplättchen wurden in blutplättchenarmem Plasma (PPP), das als Plasminogenquelle diente, resuspendiert. Dann wurde die Suspension auf einem Coulter-Zähler (Coulter Electronics, Inc., Hialeah, FL) getestet, um die Anzahl der Blutplättchen zum Zeitpunkt Null zu bestimmen. Nach Erreichen des Zeitpunkts Null wurden Testverbindungen in verschiedenen Konzentrationen hinzugefügt. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden Testproben entnommen, und die Blutplättchen wurden mit Hilfe des Coulter-Zählers gezählt. Um die prozentuale Auflösung zu bestimmen, wurde die Anzahl der Blutplättchen zu einem Zeitpunkt nach der Zugabe der Testverbindung von der Anzahl der Blutplättchen zum Zeitpunkt Null subtrahiert, und die resultierende Zahl wurde durch die Anzahl der Blutplättchen zum Zeitpunkt Null dividiert. Multiplizieren dieses Ergebnisses mit 100 ergab den durch die Testverbindung erreichten Prozentsatz der Gerinnselauflösung. Für die IC&sub5;&sub0;- Bewertung wurden die Testverbindungen in verschiedenen Konzentrationen hinzugefügt, und der durch die Testverbindungen bewirkte Prozentsatz der Auflösung wurde berechnet.
Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung eignen sich auch für die Verabreichung in Kombination mit Antikoagulantien, wie Warfarm oder Heparin, oder Antithrombocytenmitteln, wie Aspirin, Piroxicam oder Ticlopidin, oder Thrombin-Inhibitoren, wie Boropeptiden, Hirudin oder Argatroban, oder thrombolytischen Mitteln, wie Gewebe-Plasminogen- Aktivator, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase, oder Kombinationen davon.
Tabelle 2 unten führt die biologische Aktivität von repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf. Die angegebenen Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit getestet, die Blutplättchenaggregation (unter Verwendung von blutplättchenreichem Plasma (PRP)) zu hemmen. Der IC&sub5;&sub0;-Wert (die Konzentration des Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation im Vergleich zu einer Kontrolle, die keinen Antagonisten enthält, zu 50% hemmt) ist gezeigt. In Tabelle 2 sind die IC&sub5;&sub0;-Werte ausgedrückt als: +++ = IC&sub5;&sub0; von < 10 uM; ++ = IC&sub5;&sub0; von 10 bis 50 uM; + = IC&sub5;&sub0; von 50 bis 100 uM (uM = mikromolar). Tabelle 2

Dosierung und Zubereitung

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in oralen Darreichungsformen wie Tabletten, Kapseln (jeweils einschließlich Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung oder zeitgesteuerter Freisetzung), Pillen, Pulvern, Granulaten, Elixieren, Tinkturen, Suspensionen, Sirups und Emulsionen verabreicht werden. Ebenso können sie auch in intravenöser (Bolus oder Infusion), intraperitonealer, subkutaner oder intramuskulärer Form verabreicht werden, wobei jeweils Darreichungsformen verwendet werden, die dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannt sind. Eine wirksame, aber nichttoxische Menge der gewünschten Verbindung kann als Antiaggregationsmittel eingesetzt werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können mit jedem Mittel, das zu einem Kontakt des Wirkstoffes mit dem Wirkungsort des Mittels, Glycoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), im Körper eines Säugers führt, verabreicht werden. Sie können mit jedem herkömmlichen Mittel verabreicht werden, das für die Verwendung in Verbindung mit Pharmaka, entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder in einer Kombination therapeutischer Wirkstoffe, wie mit einem zweiten Antithrombocytenmittel, wie Aspirin oder Ticlopidin, die agonistenspezifisch sind, zur Verfügnng steht. Sie können allein verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Basis des gewählten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis ausgewählt wird.
Das Dosierungsschema für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird natürlich in Abhängigkeit von bekannten Faktoren, wie den pharmacodynamischen Merkmalen des besonderen Wirkstoffs und seinem Verabreichungsmodus und -weg, der Spezies, dem Alter, Geschlecht, der Gesundheit, dem medizinischen Zustand und Gewicht des Empfängers, der Art und dem Ausmaß der Symptome, der Art der Begleitbehandlung, der Behandlungshäufigkeit, des Verabreichungswegs, der Nieren- und Leberfunktion des Patienten und der gewünschten Wirkung variieren. Ein durchschnittlicher Arzt oder Tierarzt kann die wirksame Menge des Medikaments, die zum Verhindern, Gegensteuern oder Anhalten des Fortschritts der Erkrankung erforderlich ist, leicht bestimmen und verordnen.
Als allgemeine Richtlinie liegt die tägliche orale Dosis jedes Wirkstoffs, wenn er wegen der angegebenen Wirkungen verwendet wird, in einem Bereich zwischen 0,001 und 1000 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen 0,01 und 100 mg/kg Körpergewicht, pro Tag, und am meisten bevorzugt zwischen 1,0 und 20 mg/kg pro Tag. Intravenös liegen die am meisten bevorzugten Dosen im Bereich von 1 bis 10 mg/kg/min während einer Infusion mit konstanter Geschwindigkeit. Vorteilhafterweise können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer einzigen Tagesdosis verabreicht werden, oder die Gesarnttagesdosis kann in Teildosen aufgeteilt werden, die zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden.
Die Verbindungen für die vorliegende Erfindung können in intranasaler Form über die topische Verwendung geeigneter intranasa-1er Träger oder über transdermale Wege unter Verwendung der Formen transdermaler Hautpflaster, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, verabreicht werden. Zur Verabreichung in Form eines transdermalen Abgabesystems wird die Verabreichung der Dosis natürlich während des gesamten Dosierungsschemas kontinuierlich und nicht portionsweise erfolgen.
In den Verfahren der vorliegenden Erfindung können die hier im einzelnen beschriebenen Verbindungen den Wirkstoff bilden, und sie werden typischerweise im Gemisch mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Arzneimittelhilfsstoffen oder Trägern (hier kollektiv als Trägermaterialien bezeichnet) verabreicht, die im Hinblick auf die beabsichtigte Verabreichungsform, d.h. als orale Tabletten, Kapseln, Elixire und Sirupe, und im Einklang mit der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis in geeigneter Weise ausgewählt werden.
Für die orale Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel kann die Wirkstoffkomponente zum Beispiel mit einem oralen, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciurnsulfat, Mannit und Sorbit, kombiniert werden; für die orale Verabreichung in flüssiger Form können die Wirkstoffkomponenten mit irgendeinem oralen, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie Ethanol, Glycerin und Wasser, kombiniert werden. Wenn es erwünscht oder notwendig ist, können außerdem geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Färbemittel in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie Glucose oder β- Lactose, Maissüßungsmittel, natürliche und synthetische Gummen, wie Akaziengnmmi, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol und Wachse. Zu den in diesen Darreichungsformen verwendeten Gleitmitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Zu den Sprengmitteln gehören unter anderem Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit und Xanthangnmmi.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposomenabgabesystemen, wie kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilarnellaren Vesikein, verabreicht werden. Liposomen können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als ansteuerbaren Medikamententrägern gekoppelt werden. Zu diesen Polymeren können Polyvinylpyrrolidon, Pyran- Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxid-Polylysin, substituiert mit Palmitoylresten, gehören. Weiterhin können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse biologisch abbaubarer Polymere gekoppelt werden, die sich zum Erreichen einer gezielten Freisetzung eines Wirkstoffs eignen, zum Beispiel Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Copolymere von Polymilch- und Polyglycolsäure, Poly-&epsi;-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanacylate und vernetzte oder amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen.
Zur Verabreichung geeignete Darreichungsformen (pharmazeutische Zusammensetzungen) können 1 mg bis 100 mg des Wirkstoffs pro Dosiseinheit enthalten. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,5- 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden sein.
Der Wirkstoff kann oral in festen Darreichungsformen, wie Kapseln, Tabletten und Pulvern, oder in flüssigen Darreichungsformen, wie Elixieren, Sirupen und Suspensionen, verabreicht werden. Er kann auch parenteral in sterilen flüssigen Darreichungsformen verabreicht werden.
Gelatinekapseln können den Wirkstoff und pulverisierte Träger, wie Lactose, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat und Stearinsäure, enthalten.
Ähnliche Verdünnungsmittel können zur Herstellung komprimierter Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit verzögerter Freisetzung hergestellt werden, um für eine kontinuierliche Freisetzung des Medikaments über Stunden hinweg zu sorgen. Komprimierte Tabletten können mit Zucker oder einem Film überzogen sein, um einen unangenehmen Geschmack zu verdecken und die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen, oder magensaftresistent überzogen sein, damit sie selektiv im Magen-Darm-Trakt zerfallen.
Flüssige Darreichungsformen für die orale Verabreichung können Farb- und Aromastoffe enthalten, um die Akzeptanz beim Patienten zu erhöhen.
Im allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Salzlösung, wäßrige Dextrose (Glucose) und Lösungen verwandter Zucker sowie Glycole, wie Propylenglycol oder Polyethylenglycole, geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen für die parenterale Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffs, geeignete Stabilisatoren sowie, falls erforderlich, Puffersubstanzen. Antioxidantien, wie Natriumhydrogensulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure, sind entweder allein oder in Kombination geeignete Stabilisatoren. Verwendet werden auch Zitronensäure und ihre Salze sowie Natrium-EDTA. Außerdem können parenterale Lösungen Konservierungsstoffe enthalten, wie Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol.
Geeignete pharmazeutische Träger sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, einem Standardbezugstext auf diesem Gebiet, beschrieben.
Geeignete pharmazeutische Darreichungsformen zur Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung können wie folgt, erläutert werden:

Kapseln

Eine große Zahl Einheitskapseln wird hergestellt, indem man zweiteilige Standard-Hartgelatinekapseln jeweils mit 100 mg pulverisiertem Wirkstoff, 150 mg Lactose, 50 mg Cellulose und 6 mg Magnesiumstearat füllt.

Weichgelatinekapseln

Ein Gemisch eines Wirkstoffs in einem verdaubaren Öl, wie Sojabohnenöl, Baumwollsaatöl oder Olivenöl, wird hergestellt und mittels einer Verdrängerpumpe unter Bildung von Weichgelatinekapseln, die 100 mg des Wirkstoffs enthalten, in Gelatine injiziert. Die Kapseln werden gewaschen und getrocknet.

Tabletten

Eine große Zahl Tabletten wird nach herkömmlichen Verfahren hergestellt, so daß die Dosierungseinheit aus 100 mg Wirkstoff, 0,2 mg kolloidalem Siliciumdioxid, 5 mg Magnesiumstearat, 275 mg mikrokristalliner Cellulose, 11 mg Maisstärke und 98,8 mg Lactose besteht. Geeignete Überzüge können aufgetragen werden, um die Schmackhaftigkeit zu erhöhen oder die Resorption zu verzögern.

Injektionslösungen

Eine parenterale Zusammensetzung, die sich zur Verabreichung durch Injektion eignet, wird hergestellt, indem man 1,5 Gew.-% Wirkstoff in 10 Vol.-% Propylenglycol und Wasser rührt. Die Lösung wird mit Natriumchlorid isotonisch gemacht und sterilisiert.

Suspension

Eine wäßrige Suspension für orale Verabreichung wird hergestellt, so daß 5 ml jeweils 100 mg fein zerteilten Wirkstoff, 200 mg Natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitlösung, U.S.P., und 0,025 ml Vanillin enthalten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum verabreicht werden, das ausgewählt ist aus: einem. Antikoagulans, wie Warfarin oder Heparin, einem Antithrombocytenmittel, wie Aspirin, Piroxicam oder Ticlopidin, einem Thrombin-Inhibitor, wie einem Boropeptid-Thrombin-Inhibitor, oder Hirudin, oder einem thrombolytischen Mittel, wie Plasminogen-Aktivatoren, wie Gewebe-Plasminogen-Aktivator, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase. Die Verbindung der Formel I und das zweite Therapeutikum können getrennt oder als physikalische Kombination in einer einzigen Dosierungseinheit in jeder Darreichungsform und über verschiedene Verabreichungswege, wie sie oben beschrieben sind, verabreicht werden.
Die Verbindung der Formel I kann zusammen mit dem zweiten Therapeutikum zu einer einzigen Dosierungseinheit zubereitet (d.h. in einer Kapsel, Tablette, einem Pulver oder einer Flüssigkeit miteinander kombiniert) werden. Wenn die Verbindung der Formel I und das zweite Therapeutikum nicht zu einer einzigen Dosierungseinheit zubereitet werden, können die Verbindung der Formel I und das zweite Therapeutikum (Antikoagulans, Antithrombocytenmittel, Thrombin-Inhibitor und/oder thrombolytisches Mittel) im wesentlichen gleichzeitig oder in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden; zum Beispiel kann die Verbindung der Formel I zuerst verabreicht werden, und dann wird das zweite Mittel (Antikoagulans, Antithrombocytenmittel, Thrombin-Inhibitor und/oder thrombolytisches Mittel) verabreicht. Wenn sie nicht gleichzeitig verabreicht werden, erfolgen die Verabreichungen der Verbindung der Formel I und des zweiten Therapeutikums vorzugsweise innerhalb von weniger als etwa einer Stunde, noch mehr bevorzugt innerhalb von weniger als 5 bis 30 Minuten.
Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel I auf oralern Weg verabreicht. Obwohl es vorzuziehen ist, daß die Verbindung der Formel I und das zweite Therapeutikum (Antikoagulans, Antithrombocytenmittel, Thrombin-Inhibitor und/oder thrombolytisches Mittel) beide auf demselben Weg verabreicht werden (d.h. zum Beispiel beide oral), können sie gewünschtenfalls auch jeweils auf unterschiedlichen Wegen und in unterschiedlichen Darreichungsformen (d.h. zum Beispiel, eine Komponente des Kombinationsprodukts kann oral verabreicht werden, und eine andere Komponente kann intravenös verabreicht werden) verabreicht werden.
Die Dosierung der Verbindung der Formel I kann, wenn sie allein oder in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum verabreicht wird, in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie den pharmacodynamischen Merkmalen des besonderen Wirkstoffs und seinem Verabreichungsmodus und -weg, dem Alter, der Gesundheit und Gewicht des Empfängers, der Art und dem Ausmaß der Symptome, der Art der Begleitbehandlung, der Behandlungshäufigkeit und der gewünschten Wirkung variieren, wie es oben beschrieben ist.
Obwohl die richtige Dosierung der Verbindung der Formel I, wenn sie in Kombination mit dem zweiten Therapeutikum verabreicht wird, von einem Fachmann der medizinischen Praxis leicht bestimmt werden kann, wenn er erst einmal über die vorliegende Offenbarung verfügt, kann als allgemeine Richtlinie bei Kombination der Verbindungen dieser Erfindung mit Antikoagulantien eine Tagesdosis zum Beispiel 0,1 bis 100 mg der Verbindung der Formel I und 1 bis 7,5 mg des Antikoagulans pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten betragen. Bei einer Tabletten- Darreichungsform können die neuen Verbindungen dieser Erfindung im allgemeinen in einer Menge von 5 bis 10 mg pro Dosiseinheit, und das Antikoagulans in einer Menge von 1 bis 5 mg pro Dosiseinheit vorhanden sein.
Wenn die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem zweiten Antithrombocytenmittel verabreicht werden, kann als allgemeine Richtlinie eine Tagesdosis typischerweise 0,01 bis 25 mg der Verbindung der Formel I und 50 bis 150 mg des zusätzlichen Antithrombocytenmittels, vorzugsweise 0,1 bis 1 mg der Verbindung der Formel I und 1 bis 3 mg Antithrombocytenmittels, pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten betragen.
Wenn die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem thrombolytischen Mittel verabreicht werden, kann weiterhin als allgemeine Richtlinie eine Tagesdosis typischerweise 0,1 bis 1 mg der Verbindung der Formel I pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten betragen, und im Falle der thrombolytischen Mittel kann die übliche Dosis des thrombolytischen Mittels, wenn es allein verabreicht wird, um 70-80% reduziert werden, wenn es zusammen mit einer Verbindung der Formel I verabreicht wird.
Wenn zwei oder mehr der obigen zweiten Therapeutika zusammen mit der Verbindung der Formel I verabreicht werden, kann im allgemeinen die Menge jeder Komponente in einer typischen Tagesdosis und typischen Darreichungsform im Hinblick auf die additive oder synergistische Wirkung der Therapeutika, wenn sie in Kombination verabreicht werden, gegenüber der üblichen Dosis des Mittels, wenn es allein verabreicht wird, reduziert werden.
Insbesondere wenn sie als einzelne Dosiseinheit bereitgestellt werden, existiert ein Potential für eine chemische Wechselwirkung zwischen den kombinierten Wirkstoffen. Aus diesem Grund werden die Verbindung der Formel I und ein zweites Therapeutikum, wenn sie in einer einzigen Dosiseinheit kombiniert werden, so zubereitet, daß der physikalische Kontakt zwischen den Wirkstoffen minimiert (d.h. reduziert) wird, obwohl die Wirkstoffe in einer einzigen Dosiseinheit kombiniert sind. Einer der Wirkstoffe kann zum Beispiel magensaftresistent überzogen sein. Indem man einen der Wirkstoffe magensaftresistent überzieht, ist es nicht nur möglich, den Kontakt zwischen den kombinierten Wirkstoffen zu minimieren, sondern es ist auch möglich, die Freisetzung einer dieser Komponenten im Magen- Darm-Trakt so zu steuern, daß eine dieser Komponenten nicht im Magen, sondern erst im Darm freigesetzt wird. Außerdem kann einer der Wirkstoffe mit einem die Freisetzung verzögernden Material überzogen sein, das im gesamten Magen-Darm-Trakt eine verzögerte Freisetzung bewirkt und außerdem dazu dient, den physikalischen Kontakt zwischen den kombinierten Wirkstoffen zu minimieren. Weiterhin kann die verzögert freigesetzte Komponente zusätzlich magensaftresistent überzogen sein, so daß die Freisetzung dieser Komponente erst im Darm erfolgt. Noch ein weiterer Ansatz würde die Zubereitung eines Kombinationsprodukts beinhalten, bei dem die eine Komponente mit einem die Freisetzung verzögernden und/oder magensaftresistenten Polymer überzogen ist und die andere Komponente ebenfalls mit einem Polymer, wie einer niedrigviskosen Qualität von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) oder anderen geeigneten Materialien, wie sie in der Technik bekannt sind, überzogen ist, um die aktiven Komponenten weiter voneinander zu trennen. Der Polymerüberzug dient zur Bildung einer zusätzlichen Sperre für eine Wechselwirkung mit der jeweils anderen Komponente.
Diese sowie andere Wege des Minimierens des Kontakts zwischen den Kömponenten von Kombinationsprodukten der vorliegenden Erfindung, ob sie nun in einer einzigen Darreichungsform oder in getrennten Formen, aber zur gleichen Zeit auf dieselbe Weise verabreichtr werden, wird der Fachmann leicht erkennen, wenn er erst einmal über die vorliegende Offenbarung verfügt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden, Erfindung kann auch in pharmazeutischen Kits enthalten sein, die zum Beispiel bei der Hemmung der Blutplättchenaggregation, der Behandlung von Blutgerinnseln und/oder der Behandlung von thromboembolischen Störungen nützlich sind und die einen oder mehrere Behälter umfassen, die eine pharmazeutische Zusammensetzung enthalten, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I umfaßt. Solche Kits können weiterhin, falls gewünscht, eine oder mehrere verschiedener üblicher Komponenten pharmazeutischer Kits enthalten, wie zum Beispiel Behälter mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, zusätzlichen Behältern, wie der Fachmann leicht erkennen wird.

Claims

1. Verbindung der Formel I:

oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon, wobei:

R¹ und R1a unabhängig ausgewählt sind aus: H, OR4a, C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylalkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Arylalkyl, Heteroaryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;) alkyl, C&sub2;-C&sub7;-Alkylcarbonyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkoxycarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Bicycloalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl oder Heteroarylcarbonyl;

mit der Maßgabe, daß nur einer der Reste R¹ oder R1a OR4a, C&sub2;-C&sub7;-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;- Alkoxycarbonyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkoxycarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;- Bicycloalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;- alkoxy)carbonyl oder Heteroarylcarbonyl sein kann;

R1b H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, OH, OR&sup4;, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylalkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Arylalkyl oder Heteroaryl-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl ist; alternativ dazu R1a und R¹b mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines 5- bis 7- gliedrigen heterocyclischen Rings zusammengefaßt werden können, der gegebenenfalls 1 weiteres Heteroatorn enthält, das aus O, N oder S ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup4; substituiert ist;

alternativ dazu R¹ und R1a unter Bildung einer gesättigten oder ungesättigten Kohlenstoffkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen miteinander verbunden sein können, wodurch sie einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup4; substituiert ist;

R² aus H oder OH&sub3; ausgewählt ist;

R³ ausgewählt ist aus: Hydroxy, C&sub1;- bis C&sub1;&sub0;-Alkyloxy,

C&sub3;- bis C&sub1;&sub1;-Cycloalkyloxy, C&sub6;- bis C&sub1;&sub0;-Aryloxy,

C&sub7;- bis C&sub1;&sub4;-Arylalkyloxy,

C&sub3;- bis C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyloxyalkyloxy,

C&sub3;- bis C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyloxyalkyloxy,

C&sub2;- bis C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyloxy,

C&sub5;- bis C&sub1;&sub0;-Cycloalkylcarbonyloxyalkyloxy,

C&sub5;- bis C&sub1;&sub0;-Cycloalkoxycarbonyloxyalkyloxy,

C&sub5;- bis C&sub1;&sub0;-Cycloalkoxycarbonyloxy,

C&sub7;- bis C&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonyloxy,

C&sub8; - bis C&sub1;&sub2;-Aryloxycarbonyloxyalkyloxy,

C&sub8;- bis C&sub1;&sub4;-Arylcarbonyloxyalkyloxy,

C&sub5;- bis C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyloxy,

C&sub5;- bis C&sub1;&sub0;-(5-Alkyl-1,3-dioxacyclopenten-2-onyl)methyloxy, C&sub1;&sub0;- bis C&sub1;&sub4;-(5-Aryl-1,3-dioxacyclopenten- 2-onyl)methyloxy,

C&sub5;- bis C&sub1;&sub0;-Alkyldioxolenonylmethoxy, Aryldioxolenonylmethoxy, N-Morpholinoethoxy oder (R&sup5;)&sub2;N-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxy;

R&sup4;, wenn es ein Substituent an Kohlenstoff ist, unabhängig ausgewählt ist aus: H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Aryl oder Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl);

R4, wenn es an ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist, auch =O oder =S sein kann;

R&sup4;, wenn es ein Substituent an Stickstoff ist, unabhängig ausgewählt ist aus:

H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl), C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylsulfonyl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl)sulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl(C&sub2;- C&sub1;&sub0;-alkenyl)sulfonyl, Heteroarylsulfonyl, C&sub2;-C&sub4;- Alkenyl, C&sub4;-C&sub7;-Cycloalkylalkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl, C&sub7;- C&sub1;&sub1;-Arylcarbonyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkoxycarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;- Bicycloalkoxycarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylalkylcarbonyl oder Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl;

R&sup4;, wenn es ein Substituent an Schwefel ist, =O sein kann;

R4a ausgewählt ist aus: H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub7;&submin;C&sub1;&sub4;-Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroaryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylalkyl, Arylcarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyl oder Aryl(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbonyl;

R&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus: H, OR4a, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylalkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Arylalkyl, Heteroaryl(C&sub1;- C&sub1;&sub0;)alkyl, C&sub2;-C&sub7;-Alkylcarbonyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkoxycarbonyl, C&sub7;&submin;C&sub1;&sub4;-Bicycloalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl(C&sub1;&submin;C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl oder Heteroarylcarbonyl; alternativ dazu zwei R&sup5; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines 5- bis 7- gliedrigen heterocyclischen Rings zusammengefaßt werden können, der gegebenenfalls 1 weiteres Heteroatom enthält, das aus O, N oder S ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup4; substituiert ist.

2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon, wobei:

R¹ aus H, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl oder C&sub2;-C&sub1;&sub0;- Alkoxycarbonyl ausgewählt ist;

R1a ausgewählt ist aus: H, OR4a, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylalkyl, Aryl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, Heteroaryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, C&sub2;- C&sub7;-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkoxycarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Bicycloalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl(C&sub3;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl oder Heteroarylcarbonyl;

R1b H ist;

alternativ dazu R1a und R1b mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines 5- bis 6gliedrigen heterocyclischen Rings zusammengefaßt werden können, der gegebenenfalls 1 weiteres Heteroatom enthält, das aus O, N oder S ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup4; substituiert ist;

R² aus H oder OH&sub3; ausgewählt ist;

R³ ausgewählt ist aus: Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxy, Aryloxy, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkoxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxycarbonyloxyalkoxy, C&sub8;-C&sub1;&sub4;-Arylcarbonyloxyalkoxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkyldioxolenonylmethoxy, Aryldioxolenonylmethoxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkoxycarbonyloxyalkoxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxyalkylcarbonyloxyalkyloxy oder N-Morpholinoethoxy;

R&sup4;, wenn es ein Substituent an Kohlenstoff ist, unabhängig ausgewählt ist aus: H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Aryl oder Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl); oder

R4, wenn es an ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist, auch =O sein kann;

H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl), C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyl, C&sub4;-C&sub7;-Cycloalkylalkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylcarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonyl oder Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy) carbonyl;

R4a ausgewählt ist aus: H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Arylalkyl, Heteroaryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;) alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;- Cycloalkylalkyl, Arylcarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyl oder Aryl(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbonyl.

3. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon, wobei:

R¹ H ist;

R1a ausgewählt ist aus: H, OR4a, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;- Cycloalkylalkyl, Aryl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl oder Heteroaryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl;

R1b H ist;

alternativ dazu R1a und R1b mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines 5- bis 6- gliedrigen heterocyclischen Rings zusammengefaßt werden können, der gegebenenfalls 1 weiteres Heteroatom enthält, das aus O, N oder S ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup4; substituiert ist;

R² aus H oder OH&sub3; ausgewählt ist;

R&sup4;, wenn es ein Substituent an Kohlenstoff ist, unabhängig ausgewählt ist aus: H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, oder R4, wenn es an ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist, auch =O sein kann;

H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylcarbonyl oder Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;- alkoxy)carbonyl;

R4a ausgewählt ist aus: H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Arylalkyl.

4. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon, wobei:

R1a H ist;

R1b H ist;

R² aus H oder OH&sub3; ausgewählt ist;

R³ ausgewählt ist aus: Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxy, Aryloxy, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkoxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxycarbonyloxyalkoxy, C&sub8;-C&sub1;&sub4;-Arylcarbonyloxyalkoxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkyldioxolenonylmethoxy, Aryldioxolenonylmethoxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkoxycarbonyloxyalkoxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxyalkylcarbonyloxyalkyloxy oder N-Morpholinoethoxy.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon, die ausgewählt ist aus:

5(R,S)-3-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;

3(R,S)-5(R,S)-3-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino-3-methylpropansäure;

Methyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-n-butylamidinophenyl)isoxazolin- 5-ylacetyl]aminopropanoat;

5(R,S)-3-[3-(4-N-n-Butylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;

Methyl-5(R,S)-3-13-(4-N-propylamidinophenyl)isoxazolin-5- ylacetyl]aminopropanoat;

5(R,S)-3-[3-(4-N-propylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;

Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-ethylamidinophenyl)isoxazolin-5- ylacetyl]aminopropanoat;

5(R,S)-3-[3-(4-N-Ethylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;

Ethyl-5(R,S)-3-13-(4-N-methylamidinophenyl)isoxazolin-5- ylacetyl]aminopropanoat;

5(R,S)-3-[3-(4-N-Methylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;

Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-n-pentylamidinophenyl)isoxazolin- 5-ylacetyl]aminopropanoat;

5(R,S)-3-[3-(4-N-n-Pentylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;

Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-isopentylamidinophenyl)isoxazolin- 5-ylacetyl]aminopropanoat;

5(R,S)-3-[3-(4-N-Isopentylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;

Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-isobutylamidinophenyl)isoxazolin- 5-ylacetyl]aminopropanoat;

5(R,S)-3-[3-(4-N-Isobutylamidinophenyl)isoxazolin-5- ylacetyl]aminopropansäure;

Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-phenethylamidinophenyl)isoxazolin- 5-ylacetyl]aminopropanoat;

5(R,S)-3-[3-(4-N-Phenethylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;

Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-pyridinylethylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoat;

5(R,S)-3-[3-(4-N-Pyridinylethylamidinophenyl)isoxazolin- 5-ylacetyl]aminopropansäure;

Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-Cyclohexylmethylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoat;

5(R,S)-3-[3-(4-N-Cyclohexylmethylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;

Methyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-tetrahydrofuranylrnethylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoat;

5(R,S)-3-[3-(4-N-Tetrahydrofuranylmethylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure;

Ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-N-phenylamidinophenyl)isoxazolin-5- ylacetyl]aminopropanoat;

5(R,S)-3-[3-(4-N-Phenylamidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropansäure.

6. Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1-5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von thromboembolischen Störungen.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1-5 sowie einen pharmazeutisch wirksamen Träger umfaßt.

8. Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1-5 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Bindung von Fibrinogen an Blutplättchen bei einem Säuger.

9. Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1-5 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Aggregation von Blutplättchen bei einem Säuger.

10. Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1-5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Thrombusoder Embolusbildung bei einem Säuger.

11. Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1-5 zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung einer Thrombus- oder Embolusbildung bei einem Säuger.