JPH09505589A - フィブリノーゲン受容体アンタゴニストとして有用なイソオキサゾリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は血小板糖タンパク質IIb／IIIaフィブリノーゲン受容体複合体のアンタゴニストとして有用である新規なイソオキサゾリン、このような化合物を含有する医薬組成物、このような化合物の製造法、並びに血栓崩壊物質として血小板凝集を阻害するため、そして／または血栓塞栓症を治療するため、これらの化合物を単独でまたは他の治療剤と組合わせて使用する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 フィブリノーゲン受容体アンタゴニストとして有用な イソオキサゾリン化合物 本発明は血小板糖タンパク質IIb／IIIaフィブリノーゲン受容体複合体のアン タゴニストとして有用である新規なイソオキサゾリン、このような化合物を含有 する医薬組成物、このような化合物の製造法、並びに血栓崩壊物質として血小板 凝集を阻害するため、そして／または血栓塞栓症を治療するため、これらの化合 物を単独でまたは他の治療剤と組合わせて使用する方法に関する。 止血は損傷血管からの出血が阻止される正常な生理的過程である。それは血小 板が主要な役割を果たす動的で複雑な過程である。血管が損傷するとすぐに休止 状態の血小板は活動的になり、血小板粘着と呼ばれる現象により損傷領域の露出 したマトリックスと結合する。活性化血小板はまた、血小板凝集と呼ばれる過程 で互いに結合して血小板プラグを形成する。血小板プラグは出血を素早く止める ことができるが、血管の損傷を完全に直すまで、長期間有効とするためにフィブ リンにより補強する必要がある。 血栓症は止血機構の不適当な活動が血管内の血栓形成をもたらす病理学的症状 であると考えられている。血小板の活性化、その結果としての血小板凝集および 血小板因子分泌は心臓血管および大脳血管の血栓塞栓症、たとえば不安定な狭心 症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症および糖尿病 と関連がある血栓塞栓症を含む様々な病態生理学的症状と関係がある。これらの 疾患の過程への血小板の関与は、特に損傷後の動脈壁において凝集 物または血小板血栓を形成する能力を有するため生じる。 血小板は広範囲のアゴニストにより活性化され、その結果血小板の形状変化、 粒状内容物の分泌および凝集をもたらす。血小板の凝集は損傷部位で活性化凝固 因子を濃くすることによりさらに凝塊形成に集中する働きをする。アデノシンジ ホスフェート(ADP)、セロトニン、アラキドン酸、トロンビンおよびコラーゲン を含む幾つかの内因性アゴニストが確認されている。血小板の機能および凝集の 活性化において幾つかの内因性アゴニストが含まれるため、すべてのアゴニスト に対して作用する阻害剤は現在入手できるアゴニスト特異的抗血小板剤よりも有 効な抗血小板剤となるであろう。 現在の抗血小板剤は１種類のアゴニストにだけ有効であり、これらの中にはア ラキドン酸に対して作用するアスピリン；ADPに対して作用するチクロピジン； トロンボキサンA₂に対して作用するトロンボキサンA₂シンテターゼ阻害剤または 受容体アンタゴニスト；およびトロンビンに対して作用するヒルジンが含まれる 。 最近、すべての知られているアゴニストについての共通の経路、すなわち血小 板凝集に介在する膜タンパク質である血小板糖タンパク質IIb／IIIa複合体（GPI Ib／IIIa）が確認されている。GPIIb／IIIaについての最近の総説はPhillipsら のCell，65，359〜362(1991年)に記載されている。GPIIb／IIIaアンタゴニスト の開発は抗血小板治療の有望な新しいアプローチをもたらす。 GPIIb／IIIaは刺激されない血小板上の可溶性タンパク質と結合しないが、活 性化血小板中のGPIIb／IIIaは４つの可溶性粘着性タンパク質、すなわちフィブ リノーゲン、フォン・ビルブラント因子、フィブロネクチンおよびビトロネクチ ンと結合することが知られてい る。フィブリノーゲンおよびフォン・ビルブラント因子とGPIIb／IIIaの結合は 血小板の凝集をひき起こす。フィブリノーゲンの結合はGPIIb／IIIaと結合する 粘着性タンパク質に共通であるArg-Gly-Asp（RGD）認識配列が部分的に介在する 。 フィブリノーゲンの結合をブロックし、血小板血栓の形成を防止する幾つかの RGD-擬ペプチド化合物が報告されている。 欧州特許出願公報番号478363は一般式 を有する化合物に関する。 欧州特許出願公報番号478328は一般式 を有する化合物に関する。 欧州特許出願公報番号525629は（カナダ特許出願公報番号2,074,685に対応す る）は一般式 を有する化合物を開示している。 PCT特許出願9307867は一般式 を有する化合物に関する。 欧州特許出願公報番号4512831は一般式 を有する化合物に関する。 本発明は血小板糖タンパク質IIb／IIIa複合体のアンタゴニストとして有用な （下記の）式Ｉの新規化合物を提供する。本発明の化合物はフィブリノーゲンと 血小板糖タンパク質IIb／IIIa複合体の結合を阻害し、また血小板の凝集を阻害 する。本発明はまた、このような式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、および血 栓崩壊物質として血小板の凝集を阻害するのに、そして／または血栓塞栓症を治 療するのにこのような化合物を使用する方法を包含する。 本発明はまた、ワルファリンまたはヘパリンのような抗凝血剤；アスピリン、 ピロキシカムまたはチクロピジンのような抗血小板剤；ボロペプチド、ヒルジン またはアルガトロバンのようなトロンビン阻害剤；組織プラスミノーゲン活性化 因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼのような血 栓崩壊剤；あるいはこれらの組合わせから選択される１種以上の第２の治療剤と 組合わせて式Ｉの化合物を投与することにより血栓塞栓症を治療する方法を包含 する。 血栓塞栓症を治療するための、式Ｉの化合物を含有する医薬投与単位を含む１ 個以上の容器からなる医薬キットもまた、本発明に包含される。 本発明は血小板糖タンパク質IIb／IIIa複合体のアンタゴニストとして有用な （下記の）式Ｉの化合物を提供する。本発明の化合物はフィブリノーゲンと血小 板糖タンパク質IIb／IIIa複合体の結合を阻害し、また血小板の凝集を阻害する 。本発明はまた、このような式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、および血栓崩 壊物質として血小板の凝集を阻害するのに、そして／または血栓塞栓症を治療す るのにこのような化合物を使用する方法を包含する。 本発明は式Ｉ 〔式中、R¹およびR^1aは独立してＨ、OR^4a、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₆アルケニル 、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₆〜C₁₀アリール 、C₇〜C₁₄アリールアルキル、ヘテロアリール(C₁〜C₁₀)アルキル、C₂〜C₇アルキ ルカルボニル、C₆〜C₁₀アリールカルボニル、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニル、C₄ 〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₄ビシクロアルコキシカルボニル、ア リールオキシカルボニル、アリール(C₁〜C₁₀アルコキシ)カルボニルまたはヘテ ロアリールカルボニルから選択されるが、但しR₁またはR^1aの一方だけがOR^4a、C₂ 〜C₇アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニル 、C₄〜C₁₁シクロアルコキ シカルボニル、C₇〜C₁₄ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ ニル、アリール(C₁〜C₁₀アルコキシ)カルボニルまたはヘテロアリールカルボニ ルであることができ； R^1bはＨ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、OH 、OR⁴、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₄アリールア ルキルまたはヘテロアリール(C₁〜C₁₀)アルキルであり；あるいは R^1aおよびR^1bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって０〜２個のR⁴で 置換される、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子をさらに１個 含有する５〜７員の複素環式環を形成することができ；あるいは R¹およびR^1aは結合して２〜４個の炭素原子からなる飽和または不飽和炭素鎖 を形成し、それにより０〜２個のR⁴で置換される５〜７員の複素環式環を形成す ることができ； R²はＨまたはCH₃から選択され； R³はヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ、C₆ 〜C₁₀アリールオキシ、C₇〜C₁₄アリールアルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルキルカル ボニルオキシアルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキルオ キシ、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルキルカルボニル オキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオ キシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシ、C₇〜C₁₁アリールオキシカル ボニルオキシ、C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C₈〜C₁₄ アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀アルコキシアルキルカル ボニルオキシアルキルオ キシ、C₅〜C₁₀（５-アルキル-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-２-オン-イル）メ チルオキシ、C₁₀〜C₁₄(５-アリール-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-２-オン-イ ル)メチルオキシ、C₅〜C₁₀アルキルジオキソレノニルメトキシ、アリールジオキ ソレノニルメトキシ、Ｎ-モルホリノエトキシまたは(R⁵)₂N-C₁〜C₁₀アルキルオ キシから選択され； R⁴は炭素上の置換基である場合、独立してＨ、C₁〜C₄アルキル、アリールまた はアリール(C₁〜C₁₀アルキル)-から選択され；R⁴が飽和炭素原子に結合している 場合、それは=Oまたは=Sであってもよく； R⁴は窒素上の置換基である場合、独立してＨ、C₁〜C₄アルキル、アリール（C₁ 〜C₁₀アルキル）-、C₁〜C₁₀アルコキシカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル 、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリール(C₁〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリー ルスルホニル、アリール(C₂〜C₁₀アルケニル)スルホニル、ヘテロアリールスル ホニル、C₂〜C₄アルケニル、C₄〜C₇シクロアルキルアルキル、C₇〜C₁₁アリール アルキル、C₇〜C₁₁アリールカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、 C₇〜C₁₁ビシクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニル、ヘ テロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはアリール(C₁ 〜C₁₀アルコキシ)カルボニルから選択され； R⁴は硫黄上の置換基である場合、=Oであってもよく； R^4aはＨ、C₁〜C₆アルキル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₄アリールアルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリール（C₁〜C₁₀）アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、C₄ 〜C₁₁シクロアルキルアルキル、アリー ルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニルまたはアリール（C₁〜C₄）アルキル カルボニルから選択され； R⁵は独立してＨ、OR^4a、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロ アルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₄アリー ルアルキル、ヘテロアリール(C₁〜C₁₀)アルキル、C₂〜C₇アルキルカルボニル、C₆ 〜C₁₀アリールカルボニル、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアル コキシカルボニル、C₇〜C₁₄ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカ ルボニル、アリール(C₁〜C₁₀アルコキシ)カルボニルまたはヘテロアリールカル ボニルから選択され；あるいは ２個のR⁵はそれらが結合している窒素原子と一緒になって０〜２個のR⁴で置換 される、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子をさらに１個含有 する５〜７員の複素環式環を形成することができる〕の化合物、その薬学的に許 容しうる塩またはプロドラッグ形態を提供する。 本発明の好ましい化合物は、式Ｉ〔式中、R¹はＨ、アリール(C₁〜C₁₀アルコキ シ)カルボニルまたはC₂〜C₁₀アルコキシカルボニルから選択され； R^1aはＨ、OR^4a、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル 、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、アリール、アリール-C₁〜C₁₀アルキル、ヘ テロアリール(C₁〜C₁₀)アルキル、C₂〜C₇アルキルカルボニル、アリールカルボ ニル、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、C₇ 〜C₁₄ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール(C₁ 〜C₁₀アルコキシ)カルボニルまたはヘテロアリールカルボニル から選択され； R^1bはＨであり；あるいは R^1aおよびR^1bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって０〜２個のR⁴で 置換される、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子をさらに１個 含有する５〜６員の複素環式環を形成することができ； R²はＨまたはCH₃から選択され； R³はヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール-C₁〜C_{1 0} アルコキシ、C₃〜C₁₀アルキルオキシカルボニルオキシアルコキシ、C₈〜C₁₄ア リールカルボニルオキシアルコキシ、C₅〜C₁₀アルキルジオキソレノニルメトキ シ、アリールジオキソレノニルメトキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニル オキシアルコキシ、C₅〜C₁₀アルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキル オキシまたはＮ-モルホリノエトキシから選択され； R⁴は炭素上の置換基である場合、独立してＨ、C₁〜C₄アルキル、アリールまた はアリール(C₁〜C₁₀アルキル)-から選択され；R⁴が飽和炭素原子に結合している 場合、それは=Oであってもよく； R⁴は窒素上の置換基である場合、独立してＨ、C₁〜C₄アルキル、アリール（C₁ 〜C₁₀アルキル）-、C₁〜C₁₀アルコキシカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル 、C₄〜C₇シクロアルキルアルキル、C₇〜C₁₁アリールカルボニル、C₇〜C₁₁アリー ルオキシカルボニルまたはアリール(C₁〜C₁₀アルコキシ)カルボニルから選択さ れ； R^4aはＨ、C₁〜C₆アルキル、C₇〜C₁₄アリールアルキル、ヘテロアリール（C₁〜 C₁₀）アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、アリ ールカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルカル ボニルまたはアリール（C₁〜C₄）アルキルカルボニルから選択される〕の化合物 、その薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ形態である。 本発明のさらに好ましい化合物は、式Ｉ〔式中、R¹はＨであり； R^1aはＨ、OR^4a、C₁〜C₆アルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、アリール 、アリール(C₁〜C₁₀アルキル)-またはヘテロアリール（C₁〜C₁₀アルキル）-から 選択され； R^1bはＨであり；あるいは R^1aおよびR^1bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって０〜２個のR⁴で 置換される、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子をさらに１個 含有する５〜６員の複素環式環を形成することができ； R²はＨまたはCH₃から選択され； R³はヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール-C₁〜C_{1 0} アルコキシ、C₃〜C₁₀アルキルオキシカルボニルオキシアルコキシ、C₈〜C₁₄ア リールカルボニルオキシアルコキシ、C₅〜C₁₀アルキルジオキソレノニルメトキ シ、アリールジオキソレノニルメトキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニル オキシアルコキシ、C₅〜C₁₀アルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキル オキシまたはＮ-モルホリノエトキシから選択され； R⁴は炭素上の置換基である場合、独立してＨ、C₁〜C₄アルキルから選択され； R⁴が飽和炭素原子に結合している場合、それは=Oであってもよく； R⁴は窒素上の置換基である場合、独立してＨ、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₁₀アル コキシカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₇〜 C₁₁アリールカルボニルまたはアリール（C₁〜C₁₀アルコキシ）カルボニルから選 択され； R^4aはＨ、C₁〜C₆アルキル、C₇〜C₁₄アリールアルキルから選択される〕の化合 物である。 本発明のさらに好ましい化合物はまた、 R¹はＨ、アリール(C₁〜C₁₀アルコキシ)カルボニルまたはC₂〜C₁₀アルコキシカ ルボニルから選択され； R^1aはＨであり； R^1bはＨであり； R²はＨまたはCH₃から選択され； R³はヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール-C₁〜C_{1 0} アルコキシ、C₃〜C₁₀アルキルオキシカルボニルオキシアルコキシ、C₈〜C₁₄ア リールカルボニルオキシアルコキシ、C₅〜C₁₀アルキルジオキソレノニルメトキ シ、アリールジオキソレノニルメトキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニル オキシアルコキシ、C₅〜C₁₀アルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキル オキシまたはＮ-モルホリノエトキシから選択される化合物、その薬学的に許容 しうる塩、プロドラッグまたは互変異性形態を包含する。 本発明の特に好ましい化合物は、 5(R,S)-３-〔３-（４-アミジノフェニル）イソオキサゾリン-５-イルアセチル 〕アミノプロパン酸； 3(R,S)-5(R,S)-３-〔３-（４-アミジノフェニル）イソオキサゾリン-５-イル アセチル〕アミノ-３-メチルプロパン酸； メチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-ｎ-ブチルアミジノフェ ニル)イソオキサゾリン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-ｎ-ブチルアミジノフェニル）イソオキサゾリン-５- イルアセチル〕アミノプロパン酸； メチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-プロピルアミジノフェニル)イソオキサゾリン -５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-プロピルアミジノフェニル）イソオキサゾリン-５- イルアセチル〕アミノプロパン酸； エチル 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-エチルアミジノフェニル）イソオキサゾリン -５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-エチルアミジノフェニル）イソオキサゾリン-５-イ ルアセチル〕アミノプロパン酸； エチル 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-メチルアミジノフェニル）イソオキサゾリン -５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-メチルアミジノフェニル）イソオキサゾリン-５-イ ルアセチル〕アミノプロパン酸； エチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-ｎ-ペンチルアミジノフェニル)イソオキサゾ リン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-ｎ-ペンチルアミジノフェニル）イソオキサゾリン- ５-イルアセチル〕アミノプロパン酸； エチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-イソペンチルアミジノフェニル)イソオキサゾ リン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-イソペンチルアミジノフェニル） イソオキサゾリン-５-イルアセチル〕アミノプロパン酸； エチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-イソブチルアミジノフェニル)イソオキサゾリ ン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-イソブチルアミジノフェニル）イソオキサゾリン-５ -イルアセチル〕アミノプロパン酸； エチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-フェネチルアミジノフェニル)イソオキサゾリ ン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-フェネチルアミジノフェニル）イソオキサゾリン-５ -イルアセチル〕アミノプロパン酸； エチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-ピリジニルエチルアミジノフェニル)イソオキ サゾリン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-ピリジニルエチルアミジノフェニル）イソオキサゾ リン-５-イルアセチル〕アミノプロパン酸； エチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-シクロヘキシルメチルアミジノフェニル)イソ オキサゾリン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-シクロヘキシルメチルアミジノフェニル)イソオキサ ゾリン-５-イルアセチル〕アミノプロパン酸； メチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-テトラヒドロフラニルメチルアミジノフェニ ル)イソオキサゾリン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-テトラヒドロフラニルメチルアミジノフェニル）イ ソオキサゾリン-５-イルアセチル〕アミノプロパン酸； エチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-フェニルアミジノフェニル)イソオキサゾリン -５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-フェニルアミジノフェニル）イソオキサゾリン-５- イルアセチル〕アミノプロパン酸からなる群より選択される化合物、その薬学的 に許容しうる塩、プロドラッグまたは互変異性形態である。 本発明において、上記の式Ｉの化合物は糖タンパク質IIb／IIIa（GPIIb／IIIa ）の阻害剤として有用であることを見い出した。本発明の化合物はすべての知ら れている内因性血小板アゴニストにより起こる血小板の活性化および凝集を阻害 する。 本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に許容しうる基剤を含有する医薬組 成物を提供する。 本発明の式Ｉの化合物は血栓塞栓症の治療（予防を含む）において有用である 。本明細書において使用される「血栓塞栓症」なる用語は動脈または静脈の心臓 血管または大脳血管の血栓塞栓症のような血小板の活性化および凝集を含む症状 、例えば不安定な狭心症、初めてのまたは再発性の心筋梗塞、虚血性突然死、一 過性脳虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、静脈血栓症、深静脈血栓症、 血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、心筋梗塞、脳塞栓 症、腎塞栓症、肺塞栓症または糖尿病を包含する。このような治療の必要な哺乳 動物に治療的に有効な量の上記の式Ｉの化合物を投与する。 本発明の化合物は哺乳動物においてフィブリノーゲンと血小板の結合を阻害し 、血小板の凝集を阻害し、血栓形成または塞栓形成を治療し、あるいは血栓また は塞栓の形成を予防するのに有用である。 本発明の化合物は哺乳動物においてフィブリノーゲンがその受容体部位で作用す るのを妨げるための医薬として使用することができる。 本発明の化合物はフィブリノーゲンと血小板膜糖タンパク質複合体IIb／IIIa 受容体の結合を阻害すことによる血栓症の予防が望ましい患者に投与することが できる。これらは動脈および臓器の処置、および／または血小板と人工面の相互 作用が血小板の凝集および消費をひき起こし、凝集した血小板が血栓および血栓 塞栓を形成する、末梢動脈の手術（動脈移植、頸動脈内膜切除術）および心臓血 管の手術において有用である。本発明の化合物は血栓および血栓塞栓の形成を防 止するため、これらの手術の患者に投与することができる。 体外循環は心臓血管の手術において血液に酸素を供給するため常習的に使用さ れる。血小板は体外回路の表面に付着する。付着は血小板膜のGPIIb／IIIaと回 路の表面に吸着したフィブリノーゲンの間の相互作用に依存する。人工表面から 放出された血小板は損なわれた止血機能を示す。本発明の化合物は付着を防止す るために投与することができる。 これらの化合物の他の用途には、血小板性血栓症、血栓塞栓症、および血栓崩 壊治療中および治療後の再閉塞の予防；並びに冠状動脈および他の動脈の血管形 成術後、および冠状動脈のバイパス処置後の血小板性血栓症、血栓塞栓症および 再閉塞の予防が含まれる。本発明の化合物はまた、心筋梗塞を予防するために使 用されうる。本発明の化合物は血栓塞栓症の治療のための血栓崩壊物質として有 用である。 本発明の化合物はまた、ヘパリンまたはワルファリンのような抗凝血剤または 凝血阻止剤；アスピリン、ピロキシカムまたはチクロピジンのような抗血小板剤 または血小板阻害剤；ボロペプチド、ヒルジンまたはアルガトロバンのようなト ロンビン阻害剤；プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナ ーゼまたはストレプトキナーゼのような血栓崩壊剤またはフィブリン溶解剤から 選択される１種以上の他の治療剤と組合わせて投与することができる。 本発明の式Ｉの化合物は１種以上の、前記の他の治療剤と組合わせて投与して 、所望の治療効果を達成するのに必要な各治療剤の用量を減らすことができる。 したがって、本発明の組合わせ治療はより低い用量での各成分の使用を可能にし 、各成分の有害な毒性作用を下げる。より低い投与量は本化合物の副作用の可能 性を最小にし、それにより単独の薬剤として使用した場合の各成分の安全性の限 界と比べて増大した安定性の限界を与える。このような組合わせ治療は血栓塞栓 症の治療において相乗的または相加的な治療効果を達成するために使用すること ができる。 「治療的に有効な量」なる表現は、細胞または哺乳動物に単独でまたは他の治 療剤と組合わせて投与される時、血栓塞栓症の病状またはその進行を予防または 改善するのに有効な式Ｉの化合物の量を意味する。 「組合わせて投与される」または「組合わせ治療」なる表現は、式Ｉの化合物 および１種以上の他の治療剤が治療対象の哺乳動物に同時に投与されることを意 味する。組合わせて投与される場合、各成分は同時に、または異なる時間に適当 な順序で連続的に投与する ことができる。したがって、各成分は別々ではあるが、所望の治療効果を得られ るように接近した時間内で投与することができる。 本明細書で使用される「抗凝血剤（または凝血阻止剤）」なる用語は血液の凝 固を阻止する薬剤を意味する。このような薬剤には、ワルファリン（クマジン（ Coumadin^TM）として入手できる）およびヘパリンが含まれる。 本明細書で使用される「抗血小板剤（または血小板阻害剤）」なる用語は例え ば血小板の凝集、付着または粒状分泌を阻害することにより、血小板の機能を阻 害する薬剤を意味する。このような薬剤には、種々の知られている非ステロイド 系抗炎症剤（NSAIDS）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ス リンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、 スルフィンピラゾン、ピロキシカム、およびこれらの薬学的に許容しうる塩また はプロドラッグが含まれる。NSAIDSのうち、アスピリン(アセチルサリチル酸ま たはASA)およびピロキシカムが適当である。ピロキシカムはPfizer社からフェル ダン(Feldane^TM)として商業的に入手できる。他の適当な抗血小板剤には、チク ロピジン、その薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグが含まれる。チクロピ ジンはまた、使用時に胃腸管に対して穏やかであることが知られているため好ま しい化合物である。さらに、他の適当な血小板阻害剤には、トロンボキサン-AZ- 受容体アンタゴニスト、トロンボキサン-AZ-シンテターゼ阻害剤、およびこれら の薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグが含まれる。 本明細書で使用される「トロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）」なる用 語はセリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味す る。トロンビンを阻害することにより、種々のトロンビンが介在するプロセス、 例えばトロンビンが介在する血小板活性化（すなわち、例えば血小板の凝集、お よび／またはプラスミノーゲン活性化因子阻害剤-１および／またはセロトニン の粒状分泌）および／またはフィブリン形成が中断する。このような阻害剤には 、ボロペプチド、ヒルジン、アルガトロバン、およびこれらの薬学的に許容しう る塩またはプロドラッグが含まれる。好ましくは、トロンビン阻害剤はボロペプ チドである。「ボロペプチド」とはボロン酸のＮ-アセチルおよびペプチド誘導 体、例えばリジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびその対応す るイソチオウロニウム類似体のＣ-末端α-アミノボロン酸誘導体を意味する。本 明細書で使用される「ヒルジン」なる用語はヒルジンの適当な誘導体または類似 体（本明細書ではヒルログ（hirulogs）と称する）、例えばジスルファトヒルジ ンを包含する。ボロペプチドトロンビン阻害剤にはKettnerらの米国特許第5,187 ,157号および欧州特許出願公報293 881 A2に記載の化合物が含まれ、これらの開 示は参考文献として本明細書に組み込まれる。他の適当なボロペプチドトロンビ ン阻害剤にはPCT出願公報92／07869および欧州特許出願公報471 651 A2に記載の ものが含まれ、これらの開示はそっくりそのまま参考文献として本明細書に組み 込まれる。 本明細書で使用される「血栓崩壊剤またはフィブリン溶解剤（あるいは、血栓 崩壊物質またはフィブリン溶解物質）」なる用語は凝血塊（血栓）を溶解する薬 剤を意味する。このような薬剤には、組織プラスミノーゲン活性化因子、アニス トレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、およびこれらの薬学的に許 容しうる塩ま たはプロドラッグが含まれる。組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）はGenen tech社から商業的に入手できる。本明細書で使用される「アニストレプラーゼ」 なる用語は例えば欧州特許出願番号028,489に記載されているようなアニソイル 化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を意味し、その開示は そっくりそのまま参考文献として本明細書に組み込まれる。アニストレプラーゼ はエミナーゼ(Eminase^TM)として商業的に入手できる。本明細書で使用される「 ウロキナーゼ」なる用語は二重鎖および単鎖のウロキナーゼを意味し、後者はま た本明細書でプロウロキナーゼと称する。 本発明の式Ｉの化合物を他の治療剤と組合わせて投与することは本化合物およ び薬剤の単独使用よりも効力の利点を与え、またより低い用量でのそれぞれの使 用を可能にする。より低い投与量は副作用の可能性を最小にし、安全性の限界を 増大する。 GPIIb／IIIaは転移性腫瘍細胞において過剰に発現することが知られている。 本発明の化合物または組合わせ製品はまた、転移性ガンの治療および予防におい て有用である。 本明細書に記載した化合物は不斉中心を有することがある。特に断りがなけれ ば、すべてのキラルなジアステレオマーおよびラセミ形態は本発明に包含される 。オレフィン、Ｃ＝Ｎ 二重結合などの多くの幾何学異性体もまた、本明細書に 記載した化合物に存在することがあり、このような安定な異性体はすべて本発明 に包含される。本発明の化合物が不斉に置換された炭素原子を含有し、光学的に 活性な形態またはラセミ形態で単離されうることは理解されよう。例えばラセミ 形態の分割または光学的に活性な出発物質からの合成に より、光学的に活性な形態を製造する方法は当該技術分野においてよく知られて いる。特定の立体化学または異性体形態が特に表示されていなければ、構造のす べてのキラルなジアステレオマー、ラセミ形態およびすべての幾何学異性体が包 含される。 構造式に可変部分が２つ以上存在する場合、それぞれの存在におけるその定義 は他のすべての存在におけるその定義とは無関係である。 置換基および／または可変部分の組合わせは、このような組合わせが安定な化 合物をもたらす場合にのみ許容される。本明細書で「安定な化合物または安定な 構造」とは、反応混合物から使用可能な純度で単離し、有効な治療剤に製剤化す ることに耐える程十分に頑丈である化合物を意味する。 本明細書で使用される「置換された」なる用語は指定原子上の１個以上の水素 が表示したグループから選択された原子と交換されることを意味するが、但し指 定原子の通常の原子価を越えず、またその置換は安定な化合物をもたらすことを 条件とする。置換基がケト（すなわち、=O）である場合、原子上の水素２個が交 換される。 本明細書で使用される「アルキル」なる用語は所定数の炭素原子を有する（例 えば、“C₁〜C₁₀”は１〜10個の炭素原子を有するアルキルを示す）分枝状およ び直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を意味し；「ハロアルキル」なる用語は１個以 上のハロゲンで置換された、所定数の炭素原子を有する分枝状および直鎖状の飽 和脂肪族炭化水素基（例えば、-C_vF_w（ここで、ｖ＝１〜３であり、ｗ＝１〜(2v +1)である））を意味し；「アルコキシ」なる用語は酸素ブリッジを通して結合 される所定数の炭素原子からなるアルキル基を意味し； 「シクロアルキル」なる用語は単環式、二環式または多環式環系を含む飽和環基 、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ クロヘプチル、シクロオクチルおよびアダマンチルを意味し；そして「ビシクロ アルキル」なる用語は〔3.3.0〕ビシクロオクタン、〔4.3.0〕ビシクロノナン、 〔4.4.0〕ビシクロデカン(デカリン)、〔2.2.2〕ビシクロオクタンなどのような 二環式飽和環基を意味する。「アルケニル」なる用語はその鎖に沿って安定な位 置に存在する１個以上の不飽和炭素-炭素結合を有する直鎖状または分枝状の炭 化水素鎖、例えばエテニル、プロペニルなどを意味し；そして「アルキニル」な る用語はその鎖に沿って安定な位置に存在する１個以上の三重炭素-炭素結合を 有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖、例えばエチニル、プロピニルなどを意 味する。 本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」なる用語はフルオロ、クロ ロ、ブロモおよびヨードを意味し；そして「カウンターイオン」なる用語はクロ ライド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェートなどのような小さ い陰電荷の種を示すため使用される。 本明細書で使用される「アリール」または「芳香族残基」なる用語はフェニル またはナフチルを意味し；そして「アリールアルキル」なる用語はアルキルブリ ッジを通して結合されるアリール基を意味する。 本明細書で使用される「炭素環」または「炭素環残基」なる用語は飽和、部分 的に不飽和または芳香族である安定な３〜７員の単環式または二環式、７〜14員 の二環式または三環式、あるいは26員以 下の多環式の炭素環を意味する。このような炭素環の例としてはシクロプロピル 、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダ ニル、アダマンチルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられるが 、これらに限定されない。 本明細書で使用される「複素環」または「ヘテロアリール」なる用語は複素環 またはヘテロアリールが飽和または不飽和であり、独立してＮ、ＯおよびＳから なる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、窒素および硫黄ヘテロ原 子が場合により酸化され、そして窒素ヘテロ原子が場合により第４級化される安 定な５〜７員の単環式または二環式の環および安定な７〜10員の二環式環、例え ば上記で定義された複素環式環がベンゼン環に縮合された二環式基を意味する。 複素環式環は安定な構造をもたらす何れかのヘテロ原子または炭素原子において その側基に結合されうる。本明細書に記載した複素環式環は得られる化合物が安 定ならば炭素または窒素原子上で置換されうる。このような複素環またはヘテロ アリールの例としてはアゾシニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニ ル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリ ル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリニル 、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４-ピペリ ドニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、 ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２-ピ ロリドニル、ピロリニル、ピロリル、２Ｈ-ピロリル、テトラヒドロフラニル、 テトラゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが挙げられるが、こ れらに限定されない。 本明細書で使用される「薬学的に許容しうる塩」なる表現は式Ｉの親化合物が 式Ｉの化合物の酸付加塩または塩基付加塩を製造することにより修飾される開示 化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容しうる塩の例としてはアミンのような 塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまた は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。 「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳動物の患者に投与される と生体内で活性な式Ｉの親薬剤を放出する共有結合したキャリアーとみなす。式 Ｉの化合物のプロドラッグはその修飾が常法処理により、または生体内で親化合 物に分解されるように、本化合物に存在する官能基を修飾することにより製造さ れる。プロドラッグはヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリルまたはカルボキシ ル基が、哺乳動物の患者に投与された時に分解して、それぞれ遊離のヒドロキシ ル、アミノ、スルフヒドリルまたはカルボキシル基を生成する基と結合している 式Ｉの化合物を包含する。プロドラッグの例としては式Ｉの化合物中のアルコー ルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体など が挙げられるが、これらに限定されない。代表的なカルボキシルおよびアミノプ ロドラッグの例はR¹およびR³の定義の中に包含される。 式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸 から生成した式Ｉの化合物の通常の非毒性塩または第４アンモニウム塩を包含す る。例えば、このような通常の非毒性塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミ ン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導されたもの；および酢酸、プロ ピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、 クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェ ニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２-アセト キシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジス ルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から製造された塩を包含 する。 本発明の薬学的に許容しうる塩は塩基性または酸性部分を含有する式Ｉの化合 物から慣用の化学的方法により合成することができる。一般に、これらの塩は適 当な溶媒または様々な組合わせの溶媒中で遊離の塩基または酸を理論量のまたは 過剰量の所望の塩を生成する無機または有機の酸または塩基と反応させることに より製造される。 式Ｉの酸の薬学的に許容しうる塩は適当量の塩基、例えばナトリウム、カリウ ム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリまたはアルカリ 土類金属水酸化物；アミン、例えばジベンジルエチレンジアミン、トリメチルア ミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミンなどのような有機塩基；あるい は水酸化テトラメチルアンモニウムなどのような水酸化第４アンモニウムを用い て製造される。 上記したように、本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩はこれらの化合物の 遊離酸または塩基形態をそれぞれ理論量の適当な塩基または酸と水または有機溶 媒中で、あるいはこれらの混合物中で反応させることにより製造することができ る。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセ トニトリルのような非水性溶媒が好ましい。適当な塩の一覧表がRemington's Ph armaceutical Sciences，第17版、Mack出版社、第1,418頁に記載 されており、その開示は参考文献として本明細書に組込まれる。 本明細書で引用したすべての文献の開示はそっくりそのまま参考文献として本 明細書に組込まれる。合成 本発明の化合物は有機合成分野において当業者によく知られている幾つかの方 法で製造することができる。本発明の化合物は合成有機化学分野で知られている 合成法または当業者により理解されるようなその変形法と共に、下記の方法を使 用して合成することができる。好ましい方法には下記の方法が含まれるが、これ らに限定されない。ここで引用したすべての文献はそっくりそのまま参考文献と して本明細書に組込まれる。 次の略語が本明細書で使用される： β-Ala ３-アミノプロピオン酸 DCC 1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド DEC １-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボ ジイミド塩酸塩 DCM ジクロロメタン DMAP ４-ジメチルアミノピリジン DMF N,N-ジメチルホルムアミド EtOAc 酢酸エチル EtOH エチルアルコール NaOTMS ナトリウムトリメチルシラノレート NCS Ｎ-クロロスクシンイミド Pyr ピリジン TBTU ２-（1H-ベンゾトリアゾール-１-イル）-1,1,3,3- テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート TFA トリフルオロ酢酸 THF テトラヒドロフラン 本発明の化合物の合成はキーステップとしての適当なジポーラロフィルを用い たニトリルオキシドの双極性付加環化に依存する（1,3-双極性付加環化化学の参 考文献として、「1,3-双極性付加環化化学」、Padwa編(1984年); Kanemasaおよ びTsugeの「複素環」、30、719（1990年）を参照）。スキームＩに、本発明の化 合物の合成工程の一例を示す。適当に置換されたヒドロキシルアミンをLiuらの Ｊ．Org．Chem.，45，3916（1980年）に記載の方法に従って、DMF中のNCSで処理 する。得られるヒドロキシイミノイルクロライドをTEAを使用してその場で脱ハ ロゲン化水素してニトリルオキシドを得、適当に置換されたアルケンと1,3-双極 性付加環化してイソオキサゾリンを与える。別法として、オキシムを酸化的に塩 素化し、脱塩酸し、そして得られるニトリルオキシドをLeeのSynthesis，508(19 82年)に記載の方法に従って相転移条件下で適当なアルケンにより捕える。ニト リルのようなアリカリ感受性の官能基を含有する中間体はLaganisおよびEhenard のTetrahedron Lett.，25，5831（1984年）に記載の方法に従って、ナトリウム トリメチルシラノレートを使用して優れた化学的選択性で脱エステル化すること ができる。DCC／HOBtのような標準的なカップリング試薬を使用して、適当に置 換されたα-またはβ-アミノエステルとカップリングしてニトリル-アミドを得 る。次に、ニトリルを標準条件下でイミデートまたはチオイミデートを経て、エ ステルケン化(LiOH、THF／水)してアミジンに変換する。 適当に置換されたラセミ状のβ-アルキル-β-アミノ酸は商業的に購入するこ とができ、またはスキームIIの方法１に示されるように４-ベンゾイルオキシ-２ -アゼチジノンをジアルキルキュプレート（dialkyl cuprates）またはアルキル リチウムと反応させ、無水エタノールで処理することにより製造することができ る。鏡像異性体的に純粋なβ-アミノ酸はラセミ混合物の光学分割により得るこ とができ、またはスキームIIの方法２に示されるように対応するα-アミノ酸のA rndt-Eistertホモロゲーションなどの数多くの方法（MeierおよびZellerのAngew ．Chem．Int．Ed．Engl.，14，32(1975年); RodrignezらのTetrahedron Lett.，31 ，5153(1990年);GreenleeのJ．Med．Chem.，28，434（1985年）；およびそこ で引用 した文献を参照）を使用して、またスキームIIの方法３に示されるようにデヒド ロアミノ酸のエナンチオ選択的水素化（「不斉合成」、第５巻(Morrison編)、Ac ademic Press（1985年）を参照）により製造することができる。β-アミノ酸誘 導体の製造に関する包括的論文は特許出願WO 9307867に記載されており、その開 示は参考文献として本明細書に組込まれる。 別法として、スキームIVに示されるように、最初に中間体〔３-（４-シアノフ ェニル）イソオキサゾリン-５-イル〕酢酸をイミデートまたはチオイミデートに 変換し、適当に置換されたアミンを付加することにより対応するアミジンに変換 することができる。得られるアミジノエステルを保護し、エステルをケン化する 。生成する酸を上記のような標準的なペプチドカップリング条件下で、適当に置 換されたβ-アミノ酸と直接カップリングすることができる。アミジンをケン化 し、脱保護して所望の化合物を得る。 R¹およびR^1aが結合して環状アミジンを形成する本発明の化合物は、適当なジ アミンと上記のスキームＩ、IIIおよびIVのイミデート中間体との付加により製 造することができる。付加反応はSlavicaらのJ．Med．Chem.，37，1874（1994年 ）に記載のような熱分解条件下で行なわれる。このような変換の例を下記のスキ ームＶに示す。 本発明の化合物およびそれらの製造法は下記の実施例によりさらに理解するこ とができるが、これらは単なる例示であり、本発明を制限するものではない。 実施例 １ 5(R,S)-３-〔３-（４-アミジノフェニル）イソオキサゾリン-５-イルアセチル〕 アミノプロパン酸 パートＡ．４-シアノベンズアルドキシム この物質はKawaseおよびKikugawaのJ．Chem．Soc.，Perkin Trans I，643（19 79年）に従って４-シアノベンズアルデヒドから製造した。 パートＢ．４-シアノベンズオキシイミノイルクロライド DMF（50ml）中における４-シアノベンズオキシム(7.64g、52.3ミリモル)の溶 液にNCS（6.98g、52.3ミリモル）を３回に分けて 加えた。得られる混合物を20時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水（４回 ）、0.1Ｍ HCl、飽和NaHCO₃および飽和NaClで洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥した。 得られる濾液を真空濃縮し、残留物をEtOAc／ヘキサンから結晶化して5.80g（61 ％）を得た。 元素分析値（C₈H₅ClN₂Oとして）： 計算値：C％ 53.21 H％ 2.79 N％ 15.51 Cl％ 19.63 実測値：C％ 53.49 H％ 2.91 N％ 15.41 Cl％ 19.52 パートＣ．メチル３-ブテノエート DCM（100ml）中におけるビニル酢酸（9.87ml、0.116モル）、メタノール(4.70 ml、0.116モル)およびDMAP（100mg、1.64ミリモル）の溶液に室温でDCC（26.36g 、0.128ミリモル）を加えた。得られる混合物を18時間撹拌した。混合物を濾過 し、濾液を飽和NaHCO₃で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥し、大気圧で蒸留（沸点：1 00〜105℃）して8.32g（72％）を得た。 パートＤ．メチル 5(R,S)-〔３-（４-シアノフェニル）イソオキサゾリン-５-イ ル〕アセテート ベンゼン（30ml）中における４-シアノベンズオキシイミノイルクロライド（3 .36g、18.6ミリモル）およびメチル３-ブテノエート（3.72g、37.2ミリモル）の 溶液にTEA(2.60ml、19ミリモル)を加えた。得られる混合物を２時間加熱還流し 、室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を0.1Ｍ HCl、水および飽和NaClで 洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥した。得られる濾液を真空濃縮し、残留物をEtOAc／ ヘキサンから結晶化して3.68g（81％）を得た。融点120.1〜120.5℃。¹ H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7.72(AB ４重項，Δ＝22.7Hz，J=8.4 Hz，4H)，5.16(m，1H)，3.72(s，3H)，3.54(dd，J=16.8，10.6Hz，1H)，3.13(dd ，J=16.8，7.7Hz，1H)，2.90(dd，J=16.1，5.7Hz，1H)，2.67(dd，J=16.1，7.7H z，1H)。 元素分析値（C₁₃H₁₂N₂O₃として）： 計算値：C％ 63.93 H％ 4.95 N％ 11.47 実測値：C％ 63.63 H％ 4.81 N％ 11.52 パートＥ．5(R,S)-〔３-（４-シアノフェニル）イソオキサゾリン-５-イル〕酢 酸 THF（３ml）中におけるメチル 5(R,S)-〔３-（４-シアノフェニル）イソオキ サゾリン-５-イル〕アセテート（108mg、0.442ミリモル）の溶液に、THF中の１ Ｍ NaOTMS（１ml、１ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で一晩撹拌し 、EtOAcおよび５％クエン酸で希釈した。水性部分をEtOAcで洗浄し、合一した有 機部分を水で洗浄し、５％NaHCO₃で抽出した。アルカリ性溶液をEtOAcで洗浄し 、固体状クエン酸で酸性にした。この酸性溶液をEtOAcで抽出し、合一した有機 物を飽和NaClで洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥した。得られる濾液を真空濃縮し、 恒量となるまで吸入排出して80mg（79％）の所望の酸を得た。融点179.2〜181.5 ℃。 パートＦ．エチル 5(R,S)-３-〔３-（４-シアノフェニル）イソオキサゾリン-５ -イルアセチル〕アミノプロパノエート EtOAc（５ml）中における5(R,S)-〔３-（４-シアノフェニル）イソオキサゾリ ン-５-イル〕酢酸（77mg、0.334ミリモル）、エチル３-アミノプロピオネート（ 47mg、0.337ミリモル）およびTBTU（108mg、0.336ミリモル）の懸濁液にTEA（0. 2ml、1.4ミリモル）を加えた。得られる混合物を２時間撹拌し、EtOAcで希釈し 、 ５％クエン酸、水、飽和NaHCO₃および飽和NaClで洗浄し、そして無水MgSO₄上で 乾燥した。得られる濾液を真空濃縮し、恒量となるまで吸入排出して80mg（76％ ）の所望のアミドを得た。融点102.0〜102.9℃。 元素分析値（C₁₇H₁₉N₃O₄として）： 計算値：C％ 61.99 H％ 5.86 N％ 12.76 実測値：C％ 62.04 H％ 5.79 N％ 12.63 パートＧ．エチル 5(R,S)-３-〔３-（４-アミジノフェニル）イソオキサゾリン- ５-イルアセチル〕アミノプロパノエート（実施例３） 10％DCM／EtOH（165ml）中におけるエチル 5(R,S)-３-〔３-（４-シアノフェ ニル）イソオキサゾリン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート（1.65mg、5. 00ミリモル）の溶液中でHCl気体を２時間泡立たせた。18時間後、溶媒を真空下 で蒸発させ、残留物をEtOH（100ml）に溶解し、炭酸アンモニウム（14.41g、150 ミリモル）を加えた。得られる懸濁液を室温で18時間撹拌し、濾過し、得られる 濾液を真空濃縮した。次に、残留物をEtOH／エーテルから結晶化して713mg（41 ％）の所望のアミジンを得た。¹ H NMR（300 MHz，CD₃OD）δ 7.88(AB ４重項，Δ＝16.8Hz，J=8.4Hz，4H)，5.1 3(m，1H)，4.12(q，J=7.3Hz，2H)，3.58(dd，J=17.2，10.6Hz，1H)，3.44(m，2H )，3.26(dd，J=17.2，7.3Hz，1H，（溶媒と一致する），2.57(m，4H)，1.25(t， J=7.3Hz，2H)。 パートＨ．5(R,S)-３-〔３-（４-アミジノフェニル）イソオキサゾリン-５-イル アセチル〕アミノプロパン酸 EtOH（６ml）中におけるエチル 5(R,S)-３-〔３-（４-アミ ジノフェニル）イソオキサゾリン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート（34 6mg、1.00ミリモル）の溶液に0.5Ｍ LiOHを加えた。混合すると、両性イオン生 成物の沈澱が生成し始めた。室温で18時間撹拌した後、固体を濾過により集めて 365mgの表題化合物を得た。¹ H NMR（300 MHz，CD₃OD）δ 7.86(AB ４重項，Δ＝18.3Hz，J=8.4Hz，4H)，5.2 1(m，1H)，3.57(dd，J=17.2，10.6Hz，1H)，3.43(m，2H)，3.25(dd，J=17.2，7. 3Hz，1H，（溶媒と一致する），2.64(dd，J=14.6，6.8Hz，1H)，2.52(m，3H)。 実施例 23 エチル 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-ｎ-ブチルアミジノフェニル）イソオキサゾリ ン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート エチル 5(R,S)-３-〔３-（４-シアノフェニル）イソオキサゾリン-５-イルア セチル〕アミノプロパノエート（0.29g、0.92ミリモル）を50mlの丸底フラスコ に計り込み、エタノール（20ml）で希釈し、氷浴中で冷却し、そしてHCl気体を その溶液中で２時間泡立たせた。18時間後、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を エタノール（30ml）で希釈し、ｎ-ブチルアミン（0.30ml、2.76ミリモル）を加 えた。得られる懸濁液を室温で18時間撹拌し、濾過し、得られる濾液を真空濃縮 した。溶離剤として10％MeOH／CH₂Cl₂を使用して残留物をシリカゲルのプラグで 精製して表題化合物（31％）を得た。IR（KBrペレット）cm^-1：2960，1734，167 6，1648，1590，1558，1514，1466，1378，1186。HRMS（C₂₁H₃₀N₄O₄として）： 計算値 403.234531、実測値 403.234347。 上記の方法または化学合成分野の当業者により理解されるその変形法を使用し て、これらに限定されないが（下記の）表１および１Ａに示した本発明の代表的 化合物を含む本発明の化合物を製造することができる。 下記の表１に本発明の代表的化合物を示す。 応用 本発明の化合物は下記のような標準的な血小板凝集試験または血小板フィブリ ノーゲン結合試験におけるそれらの活性により証明されるように抗血小板作用を 有する。これらの試験においてIC₅₀値が約１mM未満である場合、その化合物は活 性であると考えられる。本発明の化合物の抗血小板活性を証明するために使用す ることのできる血小板凝集およびフィブリノーゲン結合試験を下記に示す。血小板凝集試験 血液採取の少なくとも２週間前に薬物およびアスピリンの投与を受けていない 健康な人間の供血者の腕から静脈血を採取した。血液は10mlのクエン酸添加Vacu tainer管に集めた。血液を室温において150×gで15分間遠心分離し、血小板を多 く含む血漿（PRP）を取り 出した。残りの血液を室温において1500×gで15分間遠心分離し、血小板の少な い血漿（PPP）を取り出した。試料をブランク（100％透過率）としてPPPを使用 して凝集検出計（PAP-４血小板凝集プロファイラー）で試験した。200μlのPRP をそれぞれのマイクロ試験管に加え、透過率を０％に設定した。20μlの種々の アゴニスト（ADP、コラーゲン、アラキドン酸塩、エピネフリン、トロンビン） を各試験管に加え、凝集曲線をプロット（％透過率対時間）した。その結果をア ゴニストが引き起こした血小板凝集の阻害率（％）として表わす。IC₅₀値を測定 するために、試験化合物を種々の濃度で血小板の活性化前に加えた。 エステルプロドラッグを100IU／mlのブタの肝臓のエステラーゼ（Sigma化学社 製、＃Ｅ-3128）と一緒に37℃で２時間予備インキュベート（10^-3MF.C.）した。 次に、アリコートを0.1Ｍ トリス（pH7.4）で希釈して所望の濃度とした。20μ lのエステラーゼで前処理したプロドラッグのアリコートを200μlの人間の血小 板を多く含んだ血漿に加えた。試料を血小板プロファイラー（凝集検出計）に37 ℃で８分間置き、100μMアデノシンジホスフェート（Sigma化学社製、＃Ａ-6521 ）を加えて血小板凝集を引き起こした。血小板凝集を５分間継続した。阻害率は 試験化合物の存在下における凝集率（％）を対照の凝集率（％）で割ったものに 100を掛けて計算した。この値を100から引いたものが阻害率である。IC₅₀値の計 算はIC₅₀プログラムを用いてTexas Instruments TI59で行った。精製GPIIｂ／IIIａ-フィブリノーゲン結合ELISA 次の試薬をGPIIｂ／IIIａ-フィブリノーゲン結合ELISAで使用した： 精製GPIIｂ／IIIａ（148.8μg／ml）； ビオチニル化フィブリノーゲン（〜１mg／mlまたは3000nM）； 抗ビオチンアルカリホスファターゼ複合体(Sigma No．A7418)； 平底で高結合の96-ウェルプレート(Costar Cat．No．3590)； ホスファターゼ基質(Sigma 104)(40mgカプセル)； ウシ血清アルブミン(BSA)(Sigma No．A3294)； アルカリホスファターゼ緩衝液−0.1Ｍ グリシン-HCl、１mMMgCl₂・6H₂O、１m M ZnCl₂（pH10.4）； 結合緩衝液−20mM トリス-HCl、150mM NaCl、１mM CaCl₂・2H₂O、0.02％ NaN₃ （pH7.0）； 緩衝液Ａ−50mM トリス-HCl、100mM NaCl、２mM CaCl₂・2H₂O、0.02％ NaN₃（ pH7.4）； 緩衝液Ａ＋3.5％BSA（阻止緩衝液）； 緩衝液Ａ＋0.1％BSA（希釈緩衝液）； ２Ｎ NaOH。 次の方法工程をGPIIｂ／IIIａ-フィブリノーゲン結合ELISAで使用した； プレートを４℃において結合緩衝液中のGPIIｂ／IIIａ（125ng／100μl／ウェ ル）で一晩コーティングする（最初の列については、非特異的結合としてコーテ ィングしない）。使用するまで、プレートをカバーし、−70℃で凍結する。プレ ートを室温で１時間または４℃で一晩溶かす。コーティング溶液を捨て、200μl ／ウェルの結合緩衝液で１回洗浄する。ウェル１個あたり200μl緩衝液Ａ＋3.5 ％BSA（阻止緩衝液）を用いて、振とう機でプレートを２時間、室温で阻止する 。阻止緩衝液を捨て、ウェル１個あたり200μl緩衝液Ａ ＋0.1％BSA（希釈緩衝液）で１回洗浄する。ピペットで11μlの試験化合物（10 ×試験濃度／希釈緩衝液）を二重のウェルに加える。ピペットで11μlの希釈緩 衝液を非特異的結合ウェルおよび全結合ウェルに加える。各ウェルに100μlのビ オチニル化フィブリノーゲン（希釈緩衝液中 １／133、最終濃度＝20μM）を加 える。プレート振とう機においてプレートを室温で３時間インキュベートする。 試験溶液を捨て、300μl／ウェルの結合緩衝液で２回洗浄する。100μlの抗ビオ チンアルカリホスファターゼ複合体（１／1500、希釈緩衝液中）を各ウェルに加 える。プレート振とう機においてプレートを室温で１時間インキュベートする。 複合体を捨て、300μl／ウェルの結合緩衝液で２回洗浄する。100μlのホスファ ターゼ基質（1.5mg／ml、アルカリホスファターゼ緩衝液中）を各ウェルに加え る。着色するまで振とう機においてプレートを室温でインキュベートする。25μ l／ウェルの２Ｎ NaOHを加えて着色を止める。プレートを405nmで読み取る。非 特異的結合（NSB）ウェルをブランクとする。阻害率（％）を100−（試験化合物 の吸光度／全吸光度）×100として計算する。血小板-フィブリノーゲン結合試験 BennettらのProc．Natl．Acad．Sci．USA 80：2417〜2422（1983年）に記載の 方法を下記のように幾らか変形して、¹²⁵I-フィブリノーゲンと血小板の結合を 行った。血小板部分の精製のためセファロースカラムにヒトPRP（n-PRP）を付し た。ヒトのゲル精製血小板（n-GPP）の活性化前に、１mMの塩化カルシウムと一 緒に血小板のアリコート（５×10⁸細胞）を除去可能な96ウェルプレートに加え た。ヒトのゲル精製血小板の活性化は¹²⁵I-フィブリノーゲンリガ ンドの存在下でADP、コラーゲン、アラキドン酸塩、エピネフリンおよび／また はトロンビンを使用して行った。活性化血小板に結合した¹²⁵I-フィブリノーゲ ンを遠心分離法により遊離形態から分離し、ガンマカウンターで計数した。IC₅₀ 値を測定するために、血小板の活性化前に試験化合物を種々の濃度で加えた。 本発明の式Ｉの化合物はまた血栓崩壊性を有する、すなわち下記の試験におけ る活性により証明されるように、これらはすでに形成した血小板の多いフィブリ ン凝血塊を溶解（破壊）することができ、そのため血栓形成の治療において有用 である。血栓崩壊のため使用される好ましい本発明の化合物には、約１mM未満の IC₅₀値（すなわち、50％の血塊溶解を達成することのできる化合物のモル濃度） 、より好ましくは約0.1mM未満のIC₅₀値を有する化合物が含まれる。血栓崩壊試験 血液採取の少なくとも２週間前に薬物およびアスピリンの投与を受けていない 健康な人間の供血者の腕から静脈血を採取し、10mlのクエン酸添加Vacutainer管 に入れた。血液を室温において1500×gで15分間遠心分離し、血小板を多く含む 血漿（PRP）を取り出した。次に、１×10^-3ＭのアゴニストADP、エピネフリン、 コラーゲン、アラキドン酸塩、セロトニンまたはトロンビン、あるいはこれらの 混合物をPRPに加え、そしてPRPを30分間インキュベートした。PRPを室温におい て2500×gで12分間遠心分離した。次に、上澄みを注いで除去し、試験管に残留 する血小板を血小板の少ない血漿（PPP）中で再懸濁し、それをプラスミノーゲ ン源とした。懸濁液をコールターカウンター（Coulter Electronics社製）で試 験し、ゼロ時点における血小板数を測定した。ゼロ時点の測定後、試験化合物を 種 々の濃度で加えた。試験試料を異なる時点で採取し、コールターカウンターを使 用して血小板を計数した。溶解率を決定するために、試験化合物の添加後の所定 の時点における血小板数をゼロ時点における血小板数から引き、そして得られる 数をゼロ時点における血小板数で割った。この値を100倍して、試験化合物によ り達成された血塊溶解の百分率を得た。IC₅₀値を測定するために、試験化合物を 種々の濃度で加え、試験化合物により引き起こされる溶解の百分率を計算した。 本発明の式Ｉの化合物はまた、ワルファリンまたはヘパリンのような抗凝血剤 ；アスピリン、ピロキシカムまたはチクロピジンのような抗血小板剤；ボロペプ チド、ヒルジンまたはアルガトロバンのようなトロンビン阻害剤；組織プラスミ ノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナ ーゼのような血栓崩壊剤；あるいはこれらの組合せと組合わせて投与するのに使 用される。 下記の表２に、本発明の代表的化合物の生物活性を示す。表示化合物を（血小 板の多い血漿（PRP）を使用して）血小板凝集を阻害するそれらの能力について 試験した。IC₅₀値（アンタゴニストを含まないコントロールと比較して50％まで 血小板凝集を阻害するアンタゴニストの濃度）を示す。表において、IC₅₀値を次 の様に表わす：＋＋＋＝10μM未満のIC₅₀、＋＋＝10〜50μMのIC₅₀、＋＝50〜10 0μMのIC₅₀（μM＝ミクロモル）。 投与および製剤 本発明の化合物は錠剤、カプセル剤（それぞれ持効性または定時放出製剤を包 含する）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤 および乳剤のような経口投与形態で投与することができる。同様に、これらはま た製薬学分野の当業者によく知られている投与形態を使用して、静脈内的（濃縮 塊または注入）、腹腔内的、皮下的または筋肉内的に投与することができる。有 効であるが非毒性の量の所望化合物を抗凝集剤として使用することができる。 本発明の化合物は哺乳動物の体内で活性剤とその作用部位である糖タンパク質 IIｂ／IIIａ（GP IIｂ／IIIａ）の接触をもたらす手段により投与することがで きる。これらは薬剤の使用において利用可能な慣用の手段により、個々の治療剤 として、あるいはアゴニスト 特異的であるアスピリンまたはチクロピジンのような第２の抗血小板剤のような 治療剤と組合わせて投与することができる。これらは単独で投与することができ るが、一般には所定の投与経路および標準的な製薬実務に基づいて選択される薬 用基剤と一緒に投与されうる。 本発明の化合物の投与形式はもちろん、既知要因、例えば特定の薬剤の薬力学 的性質、その投与態様および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康、 容態および体重；症状の性質および程度；同時治療の種類；治療の頻度；投与経 路、患者の腎機能および肝機能；並びに所望の効果に応じて変わる。通常の技術 を有する医者または獣医は症状の進行を予防、対抗または阻止するのに必要な薬 剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。 一般的な手引きとして、表示した効果について使用される場合、それぞれの活 性成分の１日あたりの経口投与量は体重１kgあたり約0.001〜1000mgの範囲であ り、好ましくは１日につき体重１kgあたり約0.01〜100mgであり、そして最も好 ましくは約1.0〜20mg／kg／日である。静脈内的に、最も好ましい投与量は定速 注入の間約１〜約10mg／kg／分の範囲である。有利には、本発明の化合物は１日 の投与量を１回で投与することができ、あるいは１日の投与量を１日に２回、３ 回または４回に分割して投与することができる。 本発明の化合物は適当な鼻腔内賦形剤を局所的に使用して鼻腔内的に、または 当業者によく知られている経皮的皮膚パッチ形態を使用して経皮的に投与するこ とができる。経皮的デリバリーシステムの形態で投与する場合、その投与はもち ろん全体を通して断続的というよりむしろ連続的である。 本発明の方法において、本明細書で詳しく説明した化合物は活性成分となるこ とができ、典型的には所定の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキ シル剤、シロップ剤などに合わせて選択された、また通常の製薬実務と矛盾がな い適当な薬用希釈剤、賦形剤または基剤（本明細書では一まとめにして基剤物質 と称する）と混合して投与される。 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬剤成分を経 口用の非毒性で薬学的に許容しうる不活性基剤、例えばラクトース、スターチ、 スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン 酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと混合する ことができ、また液状形態で経口投与する場合、経口薬剤成分を経口用の非毒性 で薬学的に許容しうる不活性基剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと 混合することができる。さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤 、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた混合物中に添加することができる。適当な 結合剤はスターチ、ゼラチン；グルコースまたはβ-ラクトースのような天然糖 ；コーンシロップ；アラビアゴム、トラガカントゴムのような天然および合成ゴ ム；アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコ ール、ろうなどである。これらの投与形態で使用される滑沢剤はオレイン酸ナト リウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリ ウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤の例としてはスター チ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられる が、これらに限定されない。 本発明の化合物はまた、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞および多重 ラメラ小胞のようなリポソームデリバリーシステムの形態で投与することができ る。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリ ンのような種々のリン脂質から形成することができる。 本発明の化合物はまた、標的となる薬剤基剤としての可溶性ポリマーとカップ リングすることができる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピ ランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリ ヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル基で置換され たポリエチレンオキシド-ポリリジンが含まれる。 さらに、本発明の化合物は薬剤の放出を制御するのに有用なある種類の生物分 解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸；ポリ乳酸とポリグリコール 酸のコポリマー；ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオ ルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、 およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングする ことができる。 投与するのに適した投与形態（医薬組成物）は投与単位あたり約１mg〜約100m gの活性成分を含有する。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、組成 物の全重量に基づいて約0.5〜95重量％の量で存在する。 活性成分はカプセル剤、錠剤および散剤のような固体状投与形態で、あるいは エリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤のような液状投与形態で経口的に投与す ることができる。それはまた、無菌の液 状投与形態で非経口的に投与することができる。 ゼラチンカプセル剤は活性成分および粉末状基剤、例えばラクトース、スター チ、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有す る。同様の希釈剤を使用して圧縮錠剤を作ることができる。錠剤およびカプセル 剤は共に、所定の時間にわたって連続的に医薬を放出する徐放性製剤として製造 することができる。圧縮錠剤は不快な味をマスクし、錠剤を大気から保護するた めに糖または薄膜でコートすることができ、あるいは胃腸管内で選択的に崩壊さ せるため腸溶性コーティングを施すことができる。 経口投与用液状投与形態は患者が受け容れやすくするために着色剤および芳香 剤を含有することができる。 一般に、水、適当な油、塩水、水性デキストロース（グルコース）、関連の糖 溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリ コールは非経口用溶液に適した基剤である。非経口的投与用溶液は好ましくは、 活性成分の水溶性塩、適当な安定剤、必要に応じて緩衝物質を含有する。重亜硫 酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤は単独 でまたは組み合わせて、安定剤として適している。クエン酸、その塩およびナト リウムEDTAもまた使用される。さらに、非経口用溶液は塩化ベンザルコニウム、 メチル-またはプロピル-パラベン、およびクロロブタノールのような保存剤を含 有しうる。 適当な薬用基剤はこの分野の標準的な参考テキストであるRemin-gton's Pharm aceutical Sciences（Mack出版社）に記載されている。 本発明の化合物を投与するのに有用な投与形態を下記で説明す る。カプセル剤 標準的な２個構成の硬質ゼラチンカプセルにそれぞれ100mgの活性成分粉末、1 50mgのラクトース、50mgのセルロースおよび６mgのステアリン酸マグネシウムを 充填することにより多数のカプセル単位を製造する。軟質ゼラチンカプセル剤 大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化性油中における活性成分の混合 物を調製し、容量形ポンプを用いてゼラチン中に注入して100mgの活性成分を含 有する軟質ゼラチンカプセルを製造する。カプセルを洗浄し、乾燥する。錠剤 投与単位が100mgの活性成分、0.2mgのコロイド状二酸化ケイ素、５mgのステア リン酸マグネシウム、275mgの微結晶性セルロース、11mgのスターチおよび98.8m gのラクトースを含有するように、慣用の方法により多数の錠剤を製造する。味 を良くしたり、吸収を遅らせたりするために適当なコーティングを施すことがで きる。注射剤 注射により投与するのに適した非経口用組成物は1.5重量％の活性成分を10容 量％のプロピレングリコールおよび水中で撹拌することにより製造される。溶液 を塩化ナトリウムで等張にし、滅菌する。懸濁剤 それぞれ５mlが100mgの微細な活性成分、200mgのナトリウムカルボキシメチル セルロース、５mgの安息香酸ナトリウム、1.0gのソ ルビトール溶液（米国薬局方）および0.025mlのバニリンを含有するように、経 口投与用水性懸濁液を製造する。 本発明の化合物はワルファリンまたはヘパリンのような抗凝血剤；アスピリン 、ピロキシカムまたはチクロピジンのような抗血小板剤；ボロペプチドトロンビ ン阻害剤またはヒルジンのようなトロンビン阻害剤；あるいは組織プラスミノー ゲン活性化因子のようなプラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウ ロキナーゼまたはストレプトキナーゼのような血栓崩壊剤から選択される第２の 治療剤と組み合わせて投与することができる。式Ｉの化合物およびこのような第 ２の治療剤は上記したように何れかの投与形態で様々な投与経路により、別々に または単独の投与単位として物理的に組み合わせて投与することができる。 式Ｉの化合物は第２の治療剤と共に単独の投与単位として製剤化することがで きる（すなわち、互いに混合してカプセル剤、錠剤、散剤または液剤などにする ）。式Ｉの化合物および第２の治療剤が単独の投与単位として製剤化されない場 合、式Ｉの化合物および第２の治療剤（抗凝血剤、抗血小板剤、トロンビン阻害 剤、および／または血栓崩壊剤）は本質的に同時に、または任意の順番で投与す ることができる。例えば、式Ｉの化合物を最初に投与し、その後第２の治療剤（ 抗凝血剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、および／または血栓崩壊剤）を投与 することができる。同時に投与されない場合、好ましくは式Ｉの化合物および第 ２の治療剤の投与は約１時間以内、より好ましくは約５〜30分間の間隔をあけて 行われる。 好ましくは、式Ｉの化合物は経口的に投与される。式Ｉの化合物および第２の 治療剤（抗凝血剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、 および／または血栓崩壊剤）は共に同じ経路により（すなわち、例えば共に経口 的に）投与されることが好ましいが、所望により、これらはそれぞれ異なる経路 により、また異なる投与形態で投与することができる（すなわち、例えば組み合 わせ製剤の一方の成分を経口的に投与し、他方の成分を静脈内的に投与すること ができる）。 式Ｉの化合物の投与量は単独でまたは第２の治療剤と組み合わせて投与される 場合、上記したように特定の薬剤の薬力学的性質、その投与態様および投与経路 ；レシピエントの年令、健康および体重；症状の性質および程度；同時治療の種 類；治療の頻度；並びに所望の効果に応じて変わる。 第２の治療剤と組み合わせて投与される場合の式Ｉの化合物の適当な投与量は 本明細書に一度目を通した、当該分野の技術を有する医療従業者により容易に確 認されるが、一般的な手引きとして、例えば本発明の化合物が抗凝血剤と組み合 わされる場合、１日の投与量は患者の体重１kgあたり約0.1〜100mgの式Ｉの化合 物および約１〜7.5mgの抗凝血剤である。投与形態が錠剤である場合、本発明の 新規化合物は一般に投与単位あたり約５〜10mgの量で、そして抗凝血剤は投与単 位あたり約１〜５mgの量で存在する。 式Ｉの化合物が第２の抗血小板剤と組み合わせて投与される場合、一般的な手 引きとして、１日の投与量は典型的に患者の体重１kgあたり約0.01〜25mgの式Ｉ の化合物および約50〜150mgの抗血小板剤であり、好ましくは約0.1〜１mgの式Ｉ の化合物および約１〜３mgの抗血小板剤である。 さらに、一般的な手引きとして、式Ｉの化合物が血栓崩壊剤と組み合わせて投 与される場合、１日の投与量は典型的に患者の体重 １kgあたり約0.1〜１mgの式Ｉの化合物であり、また血栓崩壊剤については式Ｉ の化合物と共に投与される場合、単独で投与される場合の血栓崩壊剤の通常の投 与量の約70〜80％まで減らすことができる。 ２種以上の、前記第２治療剤が式Ｉの化合物と共に投与される場合、典型的な １日の投与量および典型的な投与形態における各成分の量は一般に、組み合わせ て投与された場合のこれらの治療剤の相加的または相乗的な作用を考慮して、単 独で投与される場合の各治療剤の通常の投与量と比較して減らすことができる。 特に、単独の投与単位として供給される場合、組み合わされた活性成分の間に 化学的な相互作用が潜在的に存在する。このため、式Ｉの化合物および第２の治 療剤が単独の投与単位として組み合わされる場合、これらは活性成分の単独の投 与単位として組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限にされる（す なわち、減少される）ように製剤化される。例えば、１種の活性成分に腸溶性コ ーティングを施すことができる。１種の活性成分に腸溶性コーティングを施すこ とにより、組み合わされた活性成分の間の接触を最小限にすることができるだけ でなく、これらの成分の１種が胃の中で放出されないで、腸で放出されるように これらの成分の１種の胃腸管内での放出を制御することもまたできる。胃腸管内 で持続した放出を行い、組み合わされた活性成分の間の物理的接触を最小限にす るのに役立つ持効性物質で１種の活性成分をコーティングすることもまたできる 。その上、持効性成分にこの成分の放出が腸でだけ行われるように、さらに腸溶 性コーティングを施すことができる。他のアプローチの中に、活性成分をさらに よく分離するため一方の成 分は持効性および／または腸溶性ポリマーでコートされ、そして他方の成分は低 粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）のようなポリマーまたは当 該技術分野で知られている他の適当な物質でコートされる組み合わせ製剤の製剤 化がある。さらに、ポリマーコーティングは他の成分との相互作用に対するバリ ヤーを形成するのに役立つ。 単独の投与形態で投与されるか、または別々の形態であるが同時に投与される 本発明の組み合わせ製剤の各成分間の接触を最小限にするこれらの方法および他 の方法は、本明細書に一度目を通した当業者により容易に理解されよう。 本発明はまた、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を含む １個以上の容器からなる、例えば血小板凝集の阻害、凝血塊の治療および／また は血栓塞栓症の治療において有用な医薬キットを包含する。当業者により容易に 理解されるように、このようなキットは所望により、さらに１種以上の様々な慣 用の医薬キット成分、例えば１種以上の薬学的に許容しうる基剤を有する容器、 追加容器などを含有する。投与する成分の量、投与の手引き、および／または成 分を混合するための手引きを表示する使用説明書を挿入物またはラベルとしてキ ットの中に含ませることもできる。 本明細書において、特記した物質および条件は本発明の実施において有用であ るが、特記していない物質および条件もこれらが本発明の利益の実現を妨げない 限り除外されないことを理解すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＤＰ 31/535 ＡＢＳ 9454−4Ｃ 31/535 ＡＢＳ 38/00 ＡＢＲ 8415−4Ｃ 45/06 ＡＢＸ 38/48 ＡＡＭ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 413/10 45/06 ＡＢＸ 9159−4Ｃ 413/12 ３１７ Ｃ０７Ｄ 413/10 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/547 ＡＡＭ 413/12 ３１７ 9051−4Ｃ 37/02 ＡＢＲ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＪＰ，Ｎ Ｚ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 〔式中、R¹およびR^1aは独立してＨ、OR^4a、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₆アルケニ ル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₆〜C₁₀アリー ル、C₇〜C₁₄アリールアルキル、ヘテロアリール(C₁〜C₁₀)アルキル、C₂〜C₇アル キルカルボニル、C₆〜C₁₀アリールカルボニル、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニル、 C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₄ビシクロアルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、アリール(C₁〜C₁₀アルコキシ)カルボニルまたはヘ テロアリールカルボニルから選択されるが、但しR¹またはR^1aの一方だけがOR^4a 、C₂〜C₇アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C₂〜C₁₀アルコキシカルボ ニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₄ビシクロアルコキシカルボ ニル、アリールオキシカルボニル、アリール(C₁〜C₁₀アルコキシ)カルボニルま たはヘテロアリールカルボニルであることができ； R^1bはＨ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、O H、OR⁴、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₄アリール アルキルまたはヘテロアリール（C₁〜C₁₀）アルキルであり；あるいは R^1aおよびR^1bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって ０〜２個のR⁴で置換される、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原 子をさらに１個含有する５〜７員の複素環式環を形成することができ；あるいは R¹およびR^1aは結合して２〜４個の炭素原子からなる飽和または不飽和炭素 鎖を形成し、それにより０〜２個のR⁴で置換される５〜７員の複素環式環を形成 することができ； R²はＨまたはCH₃から選択され； R³はヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ、 C₆〜C₁₀アリールオキシ、C₇〜C₁₄アリールアルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルキルカ ルボニルオキシアルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキル オキシ、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルキルカルボニ ルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル オキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシ、C₇〜C₁₁アリールオキシカ ルボニルオキシ、C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C₈ 〜C₁₄アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀アルコキシアルキルカ ルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀(５-アルキル-1,3-ジオキサ-シクロペ ンテン-２-オン-イル)メチルオキシ、C₁₀〜C₁₄(５-アリール-1,3-ジオキサ-シク ロペンテン-２-オン-イル)メチルオキシ、C₅〜C₁₀アルキルジオキソレノニルメ トキシ、アリールジオキソレノニルメトキシ、Ｎ-モルホリノエトキシまたは(R⁵ )₂N-C₁〜C₁₀アルキルオキシから選択され； R⁴は炭素上の置換基である場合、独立してＨ、C₁〜C₄アルキル、アリールま たはアリール(C₁〜C₁₀アルキル)-から選択され；R⁴ が飽和炭素原子に結合している場合、それは=0または=Sであってもよく； R⁴は窒素上の置換基である場合、独立してＨ、C₁〜C₄アルキル、アリール（ C₁〜C₁₀アルキル）-、C₁〜C₁₀アルコキシカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニ ル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリール(C₁〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリ ールスルホニル、アリール(C₂〜C₁₀アルケニル)スルホニル、ヘテロアリールス ルホニル、C₂〜C₄アルケニル、C₄〜C₇シクロアルキルアルキル、C₇〜C₁₁アリー ルアルキル、C₇〜C₁₁アリールカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル 、C₇〜C₁₁ビシクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニル、 ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはアリール （C₁〜C₁₀アルコキシ）カルボニルから選択され； R⁴は硫黄上の置換基である場合、=0であってもよく； R^4aはＨ、C₁〜C₆アルキル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₄アリールアルキル、 ヘテロアリール、ヘテロアリール(C₁〜C₁₀)アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、C₄ 〜C₁₁シクロアルキルアルキル、アリールカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボ ニルまたはアリール（C₁〜C₄）アルキルカルボニルから選択され； R⁵は独立してＨ、OR^4a、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シク ロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₄アリ ールアルキル、ヘテロアリール（C₁〜C₁₀）アルキル、C₂〜C₇アルキルカルボニ ル、C₆〜C₁₀アリールカルボニル、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニル、C₄〜C₁₁シク ロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₄ビシクロアルコキシカルボニル、アリ ールオキシカルボニル、アリール(C₁〜C₁₀アルコキシ)カルボニルまたはヘテロ アリールカルボニルから選択され；あるいは ２個のR⁵はそれらが結合している窒素原子と一緒になって０〜２個のR⁴で置 換される、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子をさらに１個含 有する５〜７員の複素環式環を形成することができる〕の化合物、またはその薬 学的に許容しうる塩形態。 ２．R¹はＨ、アリール(C₁〜C₁₀アルコキシ)カルボニルまたはC₂〜C₁₀アルコキシ カルボニルから選択され； R^1aはＨ、OR^4a、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキ ル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、アリール、アリール-C₁〜C₁₀アルキル、 ヘテロアリール(C₁〜C₁₀)アルキル、C₂〜C₇アルキルカルボニル、アリールカル ボニル、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、 C₇〜C₁₄ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール （C₁〜C₁₀アルコキシ）カルボニルまたはヘテロアリールカルボニルから選択さ れ； R^1bはＨであり；あるいは R^1aおよびR^1bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって０〜２個のR⁴ で置換される、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子をさらに１ 個含有する５〜６員の複素環式環を形成することができ； R²はＨまたはCH₃から選択され； R³はヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール-C₁〜 C₁₀アルコキシ、C₃〜C₁₀アルキルオキシカルボニ ルオキシアルコキシ、C₈〜C₁₄アリールカルボニルオキシアルコキシ、C₅〜C₁₀ア ルキルジオキソレノニルメトキシ、アリールジオキソレノニルメトキシ、C₅〜C_{1 0} シクロアルコキシカルボニルオキシアルコキシ、C₅〜C₁₀アルキルオキシアルキ ルカルボニルオキシアルキルオキシまたはＮ-モルホリノエトキシから選択され ； R⁴は炭素上の置換基である場合、独立してＨ、C₁〜C₄アルキル、アリールま たはアリール(C₁〜C₁₀アルキル)-から選択され；R⁴が飽和炭素原子に結合してい る場合、それは=0であってもよく； R⁴は窒素上の置換基である場合、独立してＨ、C₁〜C₄アルキル、アリール（ C₁〜C₁₀アルキル）-、C₁〜C₁₀アルコキシカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニ ル、C₄〜C₇シクロアルキルアルキル、C₇〜C₁₁アリールカルボニル、C₇〜C₁₁アリ ールオキシカルボニルまたはアリール(C₁〜C₁₀アルコキシ)カルボニルから選択 され； R^4aはＨ、C₁〜C₆アルキル、C₇〜C₁₄アリールアルキル、ヘテロアリール（C₁ 〜C₁₀）アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、ア リールカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニルまたはアリール（C₁〜C₄）アル キルカルボニルから選択される請求項１記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的 に許容しうる塩形態。 ３．R¹はＨであり； R^1aはＨ、OR^4a、C₁〜C₆アルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、アリー ル、アリール(C₁〜C₁₀アルキル)-またはヘテロアリール（C₁〜C₁₀アルキル）-か ら選択され； R¹bはＨであり；あるいは R^1aおよびR^1bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって０〜２個のR⁴ で置換される、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子をさらに１ 個含有する５〜６員の複素環式環を形成することができ； R²はＨまたはCH₃から選択され； R³はヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール-C₁〜 C₁₀アルコキシ、C₃〜C₁₀アルキルオキシカルボニルオキシアルコキシ、C₈〜C₁₄ アリールカルボニルオキシアルコキシ、C₅〜C₁₀アルキルジオキソレノニルメト キシ、アリールジオキソレノニルメトキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニ ルオキシアルコキシ、C₅〜C₁₀アルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキ ルオキシまたはＮ-モルホリノエトキシから選択され； R⁴は炭素上の置換基である場合、独立してＨ、C₁〜C₄アルキルから選択され ；R⁴が飽和炭素原子に結合している場合、それは=0であってもよく； R⁴は窒素上の置換基である場合、独立してＨ、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₁₀ア ルコキシカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₇〜C₁₁アリールカルボニル またはアリール(C₁〜C₁₀アルコキシ)カルボニルから選択され； R^4aはＨ、C₁〜C₆アルキル、C₇〜C₁₄アリールアルキルから選択される請求項 １記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩形態。 ４．R¹はＨ、アリール(C₁〜C₁₀アルコキシ)カルボニルまたはC₂〜C₁₀アルコキシ カルボニルから選択され； R^1aはＨであり； R^1bはＨであり； R²はＨまたはCH₃から選択され； R³はヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール-C₁〜 C₁₀アルコキシ、C₃〜C₁₀アルキルオキシカルボニルオキシアルコキシ、C₈〜C₁₄ アリールカルボニルオキシアルコキシ、C₅〜C₁₀アルキルジオキソレノニルメト キシ、アリールジオキソレノニルメトキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニ ルオキシアルコキシ、C₅〜C₁₀アルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキ ルオキシまたはＮ-モルホリノエトキシから選択される請求項１記載の式Ｉの化 合物、またはその薬学的に許容しうる塩形態。 ５．5(R,S)-３-〔３-（４-アミジノフェニル）イソオキサゾリン-５-イルアセチ ル〕アミノプロパン酸； 3(R,S)-5(R,S)-３-〔３-(４-アミジノフェニル)イソオキサゾリン-５-イル アセチル〕アミノ-３-メチルプロパン酸； メチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-ｎ-ブチルアミジノフェニル)イソオキサゾ リン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-ｎ-ブチルアミジノフェニル）イソオキサゾリン- ５-イルアセチル〕アミノプロパン酸； メチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-プロピルアミジノフェニル)イソオキサゾリ ン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-プロピルアミジノフェニル）イ ソオキサゾリン-５-イルアセチル〕アミノプロパン酸； エチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-エチルアミジノフェニル)イソオキサゾリン -５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-エチルアミジノフェニル）イソオキサゾリン-５- イルアセチル〕アミノプロパン酸； エチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-メチルアミジノフェニル)イソオキサゾリン -５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-メチルアミジノフェニル）イソオキサゾリン-５- イルアセチル〕アミノプロパン酸； エチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-ｎ-ペンチルアミジノフェニル)イソオキサ ゾリン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-ｎ-ペンチルアミジノフェニル)イソオキサゾリン- ５-イルアセチル〕アミノプロパン酸； エチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-イソペンチルアミジノフェニル)イソオキサ ゾリン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-イソペンチルアミジノフェニル)イソオキサゾリン- ５-イルアセチル〕アミノプロパン酸； エチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-イソブチルアミジノフェニル)イソオキサゾ リン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-イソブチルアミジノフェニル）イソオキサゾリン- ５-イルアセチル〕アミノプロパン酸； エチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-フェネチルアミジノフェ ニル)イソオキサゾリン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-フェネチルアミジノフェニル）イソオキサゾリン- ５-イルアセチル〕アミノプロパン酸； エチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-ピリジニルエチルアミジノフェニル)イソオ キサゾリン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-ピリジニルエチルアミジノフェニル)イソオキサゾ リン-５-イルアセチル〕アミノプロパン酸； エチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-シクロヘキシルメチルアミジノフェニル)イ ソオキサゾリン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-シクロヘキシルメチルアミジノフェニル)イソオキ サゾリン-５-イルアセチル〕アミノプロパン酸； メチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-テトラヒドロフラニルメチルアミジノフェ ニル)イソオキサゾリン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-テトラヒドロフラニルメチルアミジノフェニル） イソオキサゾリン-５-イルアセチル〕アミノプロパン酸； エチル 5(R,S)-３-〔３-(４-Ｎ-フェニルアミジノフェニル)イソオキサゾリ ン-５-イルアセチル〕アミノプロパノエート； 5(R,S)-３-〔３-（４-Ｎ-フェニルアミジノフェニル）イ ソオキサゾリン-５-イルアセチル〕アミノプロパン酸からなる群より選択される 請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩形態。 ６．血栓塞栓症を治療する必要のある患者に治療的に有効な量の請求項１〜５記 載の化合物を投与することからなる血栓塞栓症を治療する方法。 ７．治療的に有効な量の請求項１〜５記載の化合物および薬学的に有効な基剤を 含有する医薬組成物。 ８．フィブリノーゲンと血小板の結合を阻害する必要のある哺乳動物に治療的に 有効な量の請求項１〜５記載の化合物を投与することからなる哺乳動物における このような結合を阻害する方法。 ９．血小板の凝集を阻害する必要のある哺乳動物に治療的に有効な量の請求項１ 〜５記載の化合物を投与することからなる哺乳動物におけるこのような凝集を阻 害する方法。 10．血栓または塞栓の形成を治療する必要のある哺乳動物に治療的に有効な量の 請求項１〜５記載の化合物を投与することからなる哺乳動物における血栓または 塞栓の形成を治療する方法。 11．血栓または塞栓の形成を予防する必要のある哺乳動物に治療的に有効な量の 請求項１〜５記載の化合物を投与することからなる哺乳動物における血栓または 塞栓の形成を予防する方法。 12．血栓塞栓症を治療する必要のある哺乳動物に治療的に有効な量の請求項１〜 ５記載の化合物を血栓崩壊剤、抗凝血剤または抗血小板剤から選択される１種以 上の他の治療剤と組合わせて投与することからなる哺乳動物の血栓塞栓症を治療 する方法。 13．血栓崩壊剤はプラスミノーゲン活性化因子またはストレプトキ ナーゼであり、抗凝血剤はヘパリンまたはワルファリンであり、そして抗血小板 剤はアスピリンである請求項12記載の方法。