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DE69718194T2 - Amidinophenyl-pyrrolidine, -pyrroline und -isoxazolidine und ihre derivate - Google Patents

Amidinophenyl-pyrrolidine, -pyrroline und -isoxazolidine und ihre derivate

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DE69718194T2
DE69718194T2 DE69718194T DE69718194T DE69718194T2 DE 69718194 T2 DE69718194 T2 DE 69718194T2 DE 69718194 T DE69718194 T DE 69718194T DE 69718194 T DE69718194 T DE 69718194T DE 69718194 T2 DE69718194 T2 DE 69718194T2
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trans
pyrrolidine
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Matthew Fevig
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Bristol Myers Squibb Pharma Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Pharma Co
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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Amidino-Phenylpyrrolidine, -pyrroline, und, -isoxazolidine sowie Derivate, bei denen es sich um Hemmstoffe für Trypsin-ähnliche Serinprotease- Enzyme handelt, speziell Faktor Xa, betrifft diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie solche Verbindungen zur Verwendung als Antikoagulantien für die Behandlung und Verhütung thromboembolischer Erkrankungen.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Himmelsbach et al. diskutieren in der CA-P-2054850 die Aggregation hemmender Verbindungen der Formel:
  • B-X-A-Y-E
  • worin A ein cyclisches Imino sein kann, wie beispielsweise Pyrrolidin, und sich unter den zahlreichen Definitionen für B und X Amidino und Arylen aufgelistet finden. Die Kombination von Y-E wird für die vorliegende Erfindung jedoch nicht als verwendbar betrachtet. Damit differieren die Verbindungen von Himmelsbach et al. von denen der vorliegenden Erfindung. Darüber hinaus wird die Hemmung von Faktor Xa bei Himmelsbach et al. nicht für die Verwendung der Verbindungen der vorgenannten Formel diskutiert.
  • In der US-P-5463071 stellen Himmelsbach et al. Hemmstoffe für Zellaggregation dar, bei denen es sich um fünfgliedrige Heterocyclen der Formel:
  • handelt, worin der Heterocyclus ein anderer ist als Pyrrolin und Pyrrolidin und die Gruppen A-B-C- und F- E-D- an dem Ringsystem angebracht sind. A-B-C- kann eine große Vielzahl von Substituenten sein einschließlich einer basischen Gruppe, die an dem aromatischen Ring angebracht ist. Die F-E-D-Gruppe scheint jedoch eine saure Funktionalität zu sein, die sich von der vorliegenden Erfindung unterscheidet. Darüber hinaus wird die Verwendung dieser Verwendung als Hemmstoffe von Faktor Xa nicht diskutiert.
  • Der aktivierte Faktor Xa, dessen überwiegende praktische Bedeutung in der Erzeugung von Thrombin durch die begrenzte Proteolyse von Prothrombin besteht, nimmt eine zentrale Stellung ein, die die inneren und äußeren Aktivierungsmechanismen in dem endgültigen gemeinsamen Weg der Blutgerinnung verknüpft. Die Erzeugung von Thrombin, die finale Serinprotease in dem Weg zur Erzeugung eines Fibringerinnsels, aus dessen Präkursor wird durch die Bildung des Prothrombinase- Komplexes verstärkt (Faktor Xa, Faktor V, Ca²&spplus; und Phospholipid). Da nach der Berechnung ein Molekül von Faktor Xa 138 Moleküle Thrombin erzeugen kann (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor Ixa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), kann die Hemmung von Faktor Xa wirksamer sein als die Inaktivierung von Thrombin bei der Unterbrechung des Blutgerinnungssystems.
  • Daher werden wirksame und spezifische Hemmstoffe von Faktor Xa als potentiell wertvolle therapeutische Mittel für die Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen benötigt. Es wird daher nach der Entdeckung neuer Faktor Xa-Hemmstoffe gesucht.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Dementsprechend besteht eine der Aufgaben der vorliegenden Erfindung in der Schaffung neuartiger Amidino-Phenylpyrrolidine und - analoger Substanzen davon, die als Faktor Xa-Hemmstoffe verwendbar sind, oder nach pharmazeutisch zulässigen Salzen oder Medikamentenvorstufen davon.
  • Eine andere Aufgabe der vorliegenden. Erfindung ist die Schaffung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch zulässigen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes oder Arzneimittelvorstufe davon aufweisen.
  • Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes oder einer Arzneimittelvorstufe davon zur Verwendung bei der Behandlung thromboembolischer Erkrankungen.
  • Diese und andere Aufgaben, die im Verlaufe der folgenden detaillierten Beschreibung offensichtlich werden, wurden durch die Entdeckung der Erfnder damit gelöst, dass Verbindungen der Formel (I):
  • oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder eine Arzneimittelvorstufe davon, worin A, B, D, Da, J, m, n, R, Ra, Rb und Z wie nachfolgend festgelegt sind, wirksame Faktor Xa-Hemmstoffe sind.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • [1] Damit werden in einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung neuartige Verbindungen der Formel I gewährt:
  • oder von Stereoisomeren oder pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, worin sind: eines von D und D' ist ausgewählt aus CN, C(=NR&sup7;)NR&sup8;R&sup9;, NHC(=NR&sup7;)NR&sup8;R&sup9;, NR&sup8;CH(=NR&sup7;), C(O)NR&sup8;R&sup9; und (CH&sub2;)tNR&sup8;R&sup9;, und das andere ist H;
  • Z ausgewählt aus CH&sub2;, C=O, CH&sub2;C(O), C(O)O, CONH, CH&sub2;NH&sub2;, CH&sub2;O, SO&sub2; und SO&sub2;NH;
  • J¹ und J² unabhängig ausgewählt aus 0 und CH&sub2; unter der Voraussetzung, dass, wenn J¹ 0 ist, dann J² CH&sub2; ist; und wenn J² O ist, dann ist J¹ CH&sub2;;
  • R ausgewählt aus: CO&sub2;R¹, COR¹, OR¹, NR²R2a, CONR²R2a, S(O)pR1a und S(O)pNR²R2a;
  • Ra ausgewählt aus H und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl;
  • Rb H;
  • wenn J¹ und J² CH&sub2; sind, dann können Ra und Rb eine Verbindung eingehen;
  • R¹ ausgewählt aus:
  • H,
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert mit Null bis 1 R³,
  • C&sub3;&submin;&sub6;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;, und ein
  • 5-6-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend von 1-4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;;
  • R1a ausgewählt aus:
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Akyl, substituiert mit Null bis 1 R³,
  • C&sub3;&submin;&sub6;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;, und ein
  • 5-6-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend von 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;;
  • R² und R2a unabhängig ausgewählt aus H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und Phenyl;
  • R² und R2a können zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der mit Null bis 2 R&sup4; substituiert ist, der Null bis 1 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S;
  • R2a kann außerdem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy sein
  • R³ ist ausgewählt aus:
  • Phenyl, substituiert mit Null bis 2 R&sup4; und ein
  • 5-6-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;;
  • A ausgewählt aus:
  • C&sub3;&submin;&sub1;&sub3;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup4; und
  • ein 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1-4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;
  • B ausgewählt aus:
  • X-Y, NR²R2a, C(=NR²)NR²R2a, NR²C(=NR²)NR²R2a,
  • Benzyl, substituiert mit Null bis 2 R4a,
  • C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R4a, und
  • ein 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup4; unter der Voraussetzung, dass B nicht Tetrazol-5-yl ist;
  • X ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;Alkylen, -C(O)-, -C(O)CR²R2a-, -CR²R2aC(O), -S(O)p-, -S(O)pCR²R2a-, - CR²R2aS(O)p-, -S(O)&sub2;NR²-, -NR²S(O)&sub2;-, -NR²S(O)&sub2;CR²R2a-, -CR²R2aS(O)&sub2;NR²-, -NR²S(O)&sub2;NR²-, -C(O)NR²-, -NR²C(O)-, -C(O)NR²CR²R2a-, -NR²C(O)CR²R2a-, -CR²R2aC(O)NR²-, -CR²R2aNR²C(O)-, -NR²C(O)O-, -OC(O)NR²-, -NR²C(O)NR²-, - -NR²-, -NR²CR²R2a, - CR²R2aNR²-, O, -CR²R2aO-, -OCR²R2a- und S,
  • Y ausgewählt aus:
  • C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;, und
  • ein 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1-4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup4; unter der Voraussetzung, dass Y nicht Tetrazol-5-yl ist;
  • R&sup4; ausgewählt aus: OH, (CH&sub2;)rOR², Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CN, NO&sub2;, (CH&sub2;)rNR²R2a, (CH&sub2;)rC(O)R², NR²C(O)R2a, NR²C(O)NR²R2a, CH(=NH)NH&sub2;, NHC(=NH)NH&sub2;, SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, NR²SO&sub2;R&sup5;, S(O)pR1a und CF³;
  • R4a ausgewählt aus: OH, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, NO&sub2;, (CH&sub2;)rNR²R2a, (CH&sub2;)rC(O)R², NR²C(O)R2a, NR²C(O)NR²R2a, CH(=NH)NH&sub2;, NHC(=NH)NH&sub2;, SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, NR²SO&sub2;R&sup5;, S(O)pR1a und CF&sub3;;
  • R&sup5; ausgewählt aus:
  • C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup6;, und ein
  • 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup6;;
  • R&sup6; ausgewählt aus: H, OH, (CH&sub2;)rOR², Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CN, NO&sub2;, (CH&sub2;)rNR²R2a, (CH&sub2;)rC(O)R², NR²C(O)R2a, NR²C(O)NR²R2a, CH(=NH)NH&sub2;, NHC(=NH)NH&sub2;, SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;NR²R2a und NR²SO2C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl;
  • R&sup7; ausgewählt aus: H, OH, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryloxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxycarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylmethylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylcarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl und Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl;
  • R&sup8; ausgewählt aus: H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und (CH&sub2;)n-Phenyl;
  • R&sup9; ausgewählt aus: H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und (CH&sub2;)n-Phenyl;
  • n ausgewählt aus Null, 1, 2 und 3;
  • m ausgewählt aus Null, 1 und 2;
  • p ausgewählt aus Null, 1 und 2; und
  • r ausgewählt aus null, 1 und 2;
  • unter der Voraussetzung, dass, wenn B Tetrazolyl ist, R&sup4; vorhanden ist.
  • [2] In einer bevorzugten Ausführungsform gewährt die vorliegende Erfindung neuartige Verbindungen der Formel Ia:
  • oder ein Stereoisomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon, worin sind:
  • Z ausgewählt aus CH&sub2;, C=O, C(O)O und SO&sub2;.
  • [3] In einer mehr bevorzugten Ausführungsform gewährt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel Ia, worin sind:
  • eines von D und D' ist C(=NR&sup7;)NH&sub2; und das andere ist H;
  • B ausgewählt aus:
  • X-Y, NR²R2a
  • Benzyl, substituiert mit Null bis 2 R4a,
  • C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R4a, und
  • ein 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup4; unter der Voraussetzung, dass B nicht Tetrazol-5-yl ist;
  • X ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen, -C(O)-, -C(O)CR²R2a-, -CR²R2aC(O), -S(O)p-, -S(O)pCR²R2a-, - CR²R2aS(O)p-, -S(O)&sub2;NR²-, -NR²S(O)&sub2;-, -C(O)NR²-, -NR&sub2;C(O)-, -NR²-, -NR²CR²R2a-, -CR²R2aNR²-, O, -CR²R2a0- und -OCR²R2a-;
  • R&sup4; ausgewählt aus: OH, (CH&sub2;)rOR², Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CN, NO&sub2;, (CH&sub2;)rNR²R2a, (CH&sub2;)rC(O)R², NR²C(O)R2a, NR²C(O)NR²R2a, CH(=NH)NH&sub2;, NHC(=NH)NH&sub2;, SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, S(O)pR1aaund CF3;
  • R4a ausgewählt aus: OH, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, NO&sub2;, (CH&sub2;)rNR²R2a, (CH&sub2;)rC(O)R², NR²C(O)R2a, NR²C(O)NR²R2a, CH(=NH)NH&sub2;, NHC(=NH)NH&sub2;, SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, S(O)pR1aaund CF&sub3;; und
  • n ausgewählt aus Null und 1.
  • [4] In einer noch mehr bevorzugten Ausführungsform gewährt die vorliegende Erfindung. Verbindungen der Formel II:
  • oder ein Stereoisomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon, worin sind:
  • R ist ausgewählt aus: CO&sub2;R¹, COR¹, OR¹, CONR²R2a, S(O)pR1a und S(O)pNR²R2a;
  • R¹ und R1a sind unabhängig ausgewählt aus:
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert mit Null bis 1 R³,
  • C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;, und ein
  • 5- bis 6-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;;
  • X ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen, -C(O)-, -S(O)p-, -NR²- und O; und
  • m ausgewählt aus Null und 1.
  • [5] In einer weiter bevorzugten Ausführungsform gewährt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel II, worin sind:
  • R ausgewählt aus: CO&sub2;R¹, COR¹, OR¹ und CONR²R2a;
  • R¹ und R1a sind unabhängig ausgewählt aus:
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert mit Null bis 1 R³, und
  • C&sub3;&submin;&sub6;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;, und
  • R² und R2a können zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;.
  • [6] In einer noch weiteren bevorzugten Ausführungsform gewährt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel II, worin sind:
  • Ra ausgewählt aus H und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl;
  • R¹ und R1a sind unabhängig ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl; substituiert mit Null bis 1 R³,
  • R³ Phenyl, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;; und
  • Y C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R4.
  • [7] Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen oder pharmazeutische Salzformen davon, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
  • trans-1-(4-Amidinophenyl)methyl-3-carbomethoxy-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin;
  • trans-1-[(2' -Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbomethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
  • (3S,4R)-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbomethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
  • (3R,4S)-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbomethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
  • trans-1-[(2' -Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin-3-yl- carbonsäure;
  • trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin-3-yl- carbonsäureamid;
  • trans-1-[(2' -Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin-3-yl- carbonsäureamid-N,N-dimethylamid;
  • cis-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbömethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
  • cis-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin-3-yl- carbonsäure;
  • trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carboisopropoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
  • trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbobutoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
  • trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-acetyl]4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin;
  • trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carboethoxy-3-methyl-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
  • trans-1-[[2-(2-Cyanophenylthio)phenyl]carbonyl]-3-carbomethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
  • trans-1-[[2-(2-Cyanophenylthio)phenyl]methyl]-3-carbomethoxy-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin;
  • trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)sulfonyl]-3-carbomethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
  • trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)sulfonyl]-3-carboisopropoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
  • trans-1-[9-Fluorenylmethoxycarbonyl]-3-carboethoxy-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin;
  • trans-2-Benzyl-4-carbomethoxy-5-(3-amidinophenyl)isoxazolidin;
  • trans-2-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-carbomethoxy-S-(3- amidinophenyl)isoxazolidin;
  • wans-2-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-carboisopropoxy-5-(3- amidinophenyl)isoxazolidin; und
  • trans-2-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-methoxymethyl-5-(3- amidinophenyl)isoxazolidin.
  • [8] In einer anderen bevorzugten Ausführungsform gewährt die vorliegende Erfindung neuartige Verbindungen der Formel Ib:
  • oder ein Stereoisomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • [9] In einer anderen, mehr bevorzugten Ausführungsform gewährt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel Ib, worin sind:
  • eines von D und D' ist C(=NR&sup7;)NH&sub2; und das andere ist H;
  • B ausgewählt aus:
  • X-Y, NR²R2a
  • Benzyl, substituiert mit Null bis 2 R4a
  • C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R4a, und ein 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und 5, substituiert mit Null bis 2 R&sup4; unter der Voraussetzung, dass B nicht Tetrazol-5-yl ist;
  • X ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen, -C(O)-, -C(O)CR²R2a-, -CR²R2aC(O), -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)p-, - S(O)pCR²R2a-, -CR²R2aS(O)P-, -S(O)&sub2;NR²-, -NR²(O)&sub2;-, -C(O)NR²-, -NR²C(O)-, -NR², -NR²CR²R2a-, -CR²R2aNR²-, O, -CR²R2aO- und -OCR²R2a-;
  • R&sup4; ausgewählt aus: OH, (CH&sub2;)rOR², Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CN, NO&sub2;, (CH&sub2;)rNR²R2a, (CH&sub2;)rC(O)R², NR²C(O)R2a, NR²C(O)NR²R2a, CH(=NH)NH&sub2;, NHC(=NH)NH&sub2;, SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, S(O)pR1aund CF&sub3;;
  • R4a ausgewählt aus: OH, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, NO&sub2;, (CH&sub2;)rNR²R2a, (CH&sub2;)rC(O)R², NR²C(O)R2a, NR²C(O)NR²R2a, CH(=NH)NH&sub2;, NHC(=NH)NH&sub2;, SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, S(O)pR1a und CF&sub3;; und
  • n ausgewählt aus Null und 1.
  • [10] In einer anderen, noch mehr bevorzugten Ausführungsform gewährt. die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel IIa:
  • oder ein Stereoisomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon, worin sind:
  • R ist ausgewählt aus: CO&sub2;R¹, COR¹, OR¹, CONR²R2a, S(O)pR1a und S(O)pNR²R2a;
  • R¹ und R1a sind unabhängig ausgewählt aus:
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert mit Null bis 1 R³,
  • C&sub3;&submin;&sub6;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;, und ein
  • 5- bis 6-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;;
  • X ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen, -C(O)-, -S(O)p-, -NR²- und O; und
  • m ausgewählt aus null und 1.
  • [11] In einer anderen weiter bevorzugten Ausführungsform gewährt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel IIa, worin sind:
  • R ist ausgewählt aus: CO&sub2;R¹, COR¹, OR¹ und CONR²R2a,
  • R¹ und R1a sind unabhängig ausgewählt aus:
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert mit Null bis 1 R³,
  • C&sub3;&submin;&sub6;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup4; und
  • R² und R2a können zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;.
  • [12] In einer anderen noch weiter bevorzugten Ausführungsform gewährt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel IIa, worin sind:
  • R¹ und R1a sind unabhängig ausgewählt aus:
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert mit Null bis 1 R³;
  • R³ Phenyl, substituiert mit Null bis 2 R&sup4; und
  • Y C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;.
  • [13] Zusätzlich sind speziell bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung Verbindungen oder pharmazeutisch zulässige Salzformen davon, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
  • trans-1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl]aminocarbonyl)-4-(3 - amidinophenyl)pyrrolidin;
  • trans-1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)aminocarbonyl)-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
  • cis-1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)aminocarbonyl]-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin; .
  • trans-1-(Methylsulfonyl)-3-[[5-(2'-aminosulfonylphenyl-1-yl)pyridin-2-yl]aminocarbonyl]-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
  • trans-1-(Methylsulfonyl)-3-[[5-(2'-tert-butylaminosulfonylphenyl-1-yl)pyridin-2- yl]aminocarbonyl]-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin;
  • 1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)aminocarbonyl)-4-(3- amidinophenyl)- Δ³-pyrrolin;
  • 1-(Benzyl)-3-([2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl]aminocarbonyl)-(3-amidinophenophenyl)-Δ³- pyrrolin;
  • trans-1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl]methylcarbonyl)-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin.
  • Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gewährt neuartige pharmazeutische Zusammensetzungen, aufweisend: einen pharmazeutisch zulässigen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder Arzneimittelvorstufe davon.
  • In einer dritten Ausführungsform gewährt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder Arzneimittelvorstufe davon für die Verwendung zur Behandlung oder Verhütung einer thromboembolischen Erkrankung.
    • DEFINITIONEN
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen können asymmetrische Zentren aufweisen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die ein asymmetrisch substituiertes Atom enthalten, können in optisch aktiven oder racemischen Formen isoliert werden. Auf dem Gebiet ist gut bekannt, wie optisch aktive Formen hergestellt werden, die beispielsweise durch Auflösung von racemischen Formen oder durch Synthese aus optischen aktiven Ausgangssubstanzen. In den hierin beschriebenen Verbindungen können auch zahlreiche geometrische Isomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen und dergleichen vorhanden sein, wobei alle diese stabilen Isomere als in die vorliegende Erfindung einbezogen gelten. Es werden geometrische cis- und trans-Isomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beschrieben und können als eine Mischung von Isomeren isoliert oder in isomeren Formen abgetrennt werden. Sofern nicht die spezielle Stereochemie oder die isomere Form speziell angegeben sind, sind alle chiralen, diastereomeren, racemischen und alle geometrischen isomeren Formen einer Struktur gemeint.
  • Der hierin verwendete Begriff "substituiert" bedeutet, dass jeweils ein oder mehrere Wasserstoffe an dem bezeichneten Atom durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe unter der Voraussetzung ersetzt sind, dass die normale Valenzzahl des bezeichneten Atoms nicht überschritten wird und dass die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Sofern eine Substitution ein Keto (d. h. =O) ist, sind zwei Wasserstoffe an dem Atom ersetzt worden.
  • Sofern irgendeine Variable (z. B. R&sup6;) mehr als ein Mal an irgendeinem Bestandteil oder einer Formel für eine Verbindung auftritt, ist ihre Definition beim jeweiligen Auftreten unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Auftreten. Wenn beispielsweise eine Gruppe substituiert mit Null bis 2 R&sup6; dargestellt wird, dann kann diese Gruppe wahlweise substituiert sein mit bis zu 2 R&sup6;-Gruppen, und R&sup6; wird beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Definition für R&sup6;. Außerdem sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur dann zulässig, wenn diese Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • Wenn eine Bindung zu einem Substituenten zu einer Bindung Überkreuz dargestellt ist, die zwei Atome in einem Ring verknüpft, dann kann dieser Substituent an jedem beliebigen Atom an dem Ring gebunden sein. Wenn ein Substituent ohne Angabe des Atoms aufgeführt ist, über das ein solcher Substituent mit dem Rest der Verbindung einer vorgegebenen Formel gebunden ist, dann kann dieser Substituent über jedes beliebige Atom in dem Substituenten gebunden sein. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind lediglich dann zulässig, wenn diese Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • Wie hierin verwendet, soll "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" sowohl verzweigte als auch gradkettige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppen einbeziehen, die über die angegebene Zahl von Kohlenstoffatomen verfügen, von denen Beispiele einschließen, ohne auf diese beschränkt zu sein: Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl; "Alkenyl" soll Kohlenwasserstoff-Ketten mit entweder gradkettiger oder verzweigtkettiger Konfiguration einbeziehen sowie eine oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, die an jeder beliebigen stabilen Stellen entlang der Kette auftreten können, wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Halo" oder "Halogen" auf Fluor, Chlor, Brom und Iod; und "Gegenion" wird verwendet, um eine kleine, negativ geladene Spezies darzustellen, wie beispielsweise Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat, Sulfat und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet, sollen "Carbocyclus" oder "carbocyclischer Rest" jeden beliebigen stabilen 3- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 13-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen (Ring) bedeuten, wobei jeder gesättigt, teilweise gesättigt oder aromatisch sein kann. Beispiele für derartige Carbocyclen schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclooctyl;[3,3,0]Bicyclooctan, [4,3,0]Bicyclononan, [4,4,0]Bicyclodecan (Decalin), [2,2,2]Bicyclooctan, Fluorenyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl oder Tetrahydronaphthyl (Tetralin).
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Heterocyclus" oder "heterocyclisches System" einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen, heterocyclischen Ring bedeuten, der gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt (aromatisch) ist und der aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen besteht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S und einschließlich jede beliebige bicyclische Gruppe, in der jeder beliebige der vorstehend festgelegten heterocyclischen Ringe mit einem Benzol-Ring kondensiert ist. Die Stickstoff und Schwefel-Heteroatome können wahlweise oxidiert sein. Der heterocyclische Ring kann an seiner Seitengruppe an jedem beliebigen Heteroatom oder Kohlenstoffatom angebracht sein, das zu einer stabilen Struktur führt. Die hierin beschriebenen heterocyclischen Ringe können am Kohlenstoff oder an einem Stickstoffatom substituiert sein, wenn die resultierende Verbindung stabil ist. Wie vorstehend ausgeführt, kann ein Stickstoff in dem Heterocyclus wahlweise quaternisiert sein. Vorzugsweise sind, wenn die Gesamtzahl der S- und O-Atome in dem Heterocyclus 1 überschreitet, diese Heteroatome zueinander nicht nachbarständig. Wie hierin verwendet, soll der Begriff "aromatisches heterocyclisches System" einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen aromatischen Ring bedeuten, der aus Kohlenstoffatomen und aus 1 bis 4 Heteroatomen besteht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S. Vorzugsweise ist die Gesamtzahl der S- und O-Atome in dem aromatischen Heterocyclus nicht größer als 1.
  • Beispiele für Heterocyclen schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: 1H-Indazol, 2- Pyrrolidonyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Indolyl, 4-Piperidonyl, 4aH-Carbazol, 4H- Chinolizinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalonyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, β-Carbolinyl, Chromenyl,Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H 1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3- b]tetrahydrofüran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isobenzofliranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isolndolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4- Oxadiazolyl, Oxazolidinyl., Oxazolyl, Oxazolidinylpyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenarsazinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathünyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl. Piperidinyl, Pteridinyl, 4-Piperidonyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl; Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Carbolinyl, Tetrahydrofüranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4- Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Xanthenyl. Bevorzugte Heterocyclen schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, 1H-Indazolyl, Oxazolidinyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, Oxindolyl, Benzoxazolinyl oder Isatinoyl. Ebenfalls einbezogen sind kondensierte Ring- und Spiro-Verbindungen, die beispielsweise die vorgenannten Heterocyclen enthalten.
  • Die Formulierung "pharmazeutisch zulässig" wird hierin verwendet, um solche Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Arzneiformen anzugeben, die im Rahmen einer vernünftigen medizinischen Einschätzung für die Verwendung im Kontakt mit den Geweben menschlicher Lebewesen und von Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion oder andere Probleme oder Komplikationen im Einklang mit einem vertretbaren Nutzen/Risiko-Verhältnis geeignet sind.
  • Wie hierin verwendet, beziehen sich "pharmazeutisch zulässige Salze" auf Derivate der offenbarten Verbindungen, bei denen die Stammverbindung modifiziert worden ist, indem saure oder basische Salze davon erzeugt wurden. Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Salze von Mineralsäuren oder organischen Säuren von basischen Resten, wie beispielsweise Amine; Alkali- oder organische Salze von sauren Resten, wie beispielsweise Carbonsäuren und dergleichen. Die pharmazeutisch zulässigen Salze schließen die konventionellen nichttoxischen Salze oder die quaternären Ammonium-Salze der erzeugten Stammverbindung ein, wie beispielsweise von nichttoxischen, anorganischen oder organischen Säuren. Derartige konventionelle nichttoxische Salze schließen beispielsweise solche ein, die deriviert sind von anorganischen Säuren, wie beispielsweise: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen; sowie die Salze, die aus organischen Säuren hergestellt werden, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Succinsäure, Glycolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure, Isethionsäure und dergleichen.
  • Die pharmazeutisch zulässigen Salze der vorliegenden Erfindung können aus der Stammverbindung synthetisch dargestellt werden, die einen basischen oder sauren Teil enthält, und zwar mit Hilfe konventioneller chemischer Methoden. Im Allgemeinen können diese Salze hergestellt werden, indem diese Verbindungen in Form der freien Säure oder Base umgesetzt werden mit einer stöchiometrischen Menge der entsprechenden Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösemittel oder in einer Mischung der zwei; wobei in der Regel nicht wässrige Medien wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt sind. Zusammenstellungen geeigneter Salze finden sich in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17te Ausg., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418, deren Offenbarung hiermit als Fundstelle einbezögen ist.
  • In die "Arzneimittelvorstufen" sollen alle kovalent gebundenen Träger einbezogen sein, die das aktive Stamm-Medikament der Formel (I) in vivo freisetzen, wenn eine solche Arzneimittelvorstufe an einen Vertreter der Säugetiere verabreicht wird. Arzneimittelvorstufen einer Verbindung der Formel (I) werden hergestellt, indem die funktionellen Gruppen, die in der Verbindung vorhanden sind, derart modifiziert werden, dass die Modifikationen entweder durch routinemäßige Handhabung oder in vivo in die Stammverbindung aufgespalten werden. In die Arzneimittelvorstufen einbezogen sind Verbindungen der Formel (I), worin eine Hydroxy-, Amino- oder Sulthydryl-Gruppe an irgendeiner Gruppe gebunden ist, die, wenn die Arzneimittelvorstufe oder Verbindung der Formel (I) an einen Vertreter der Säugetiere verabreicht wird, unter Bildung einer freien Hydroxy-, freien Amino- oder freien Sulfhydryl-Gruppe aufgespalten wird. Beispiele für Arzneimittelvorstufen schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Acetat-, Formiat- und Benzoat-Derivate der Alkohol- und Amin-funktionellen Gruppen in den Verbindungen der Formel (I) und dergleichen. Bevorzugte Arzneimittelvorstufen sind Amidin- Arzneimittelvorstufen, worin D C(=NR&sup7;)NH&sub2; ist und R&sup7; ausgewählt ist aus OH, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxycarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylmethylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyloxy, oder -C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl und C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyloxy, oder -C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl. Mehr bevorzugte Arzneimittelvorstufen sind solche, bei denen R&sup7; OH ist, Methoxy, Ethoxy, Benyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl und Methylcarbonyloxymethoxycarbonyl.
  • Mit "stabile Verbindung" und "stabile Struktur" soll eine Verbindung angegeben werden, die ausreichend robust ist, um die Isolation zu einem verwendbaren Reinheitsgrad aus einer Reaktionsmischung und die Formulierung zu einem wirksamen therapeutischen Mittel zu überstehen.
    • SYNTHESE
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf zahlreichen, dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannten Wegen hergestellt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Anwendung der nachfolgend beschriebenen Methoden zusammen mit den auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie bekannten Methoden synthetisch dargestellt werden oder mit Hilfe von Reaktionen davon, die der Fachmann auf dem Gebiet einschätzen kann. Bevorzugte Verfahren schließen die nachfolgend beschriebenen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein. Die Reaktionen werden in einem Lösemittel ausgeführt, das für die eingesetzten Reagenzien und Materialien angemessen und für die auszuführenden Umwandlungen geeignet ist. Für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese gilt als selbstverständlich, dass die an dem Molekül vorhandene Funktionalität in Übereinstimmung mit den vorgeschlagenen Umwandlungen stehen muss. Dieses erfordert gelegentlich eine Bewertung, um die Reihenfolge der Syntheseschritte zu modifizieren oder ein spezielles Verfahrensschema einem anderen vorzuziehen, um eine gewünschte Verbindung der Erfindung zu erhalten. Ebenfalls gilt zu erkennen, dass ein anderer wichtiger Umstand bei der Planung irgendeines Syntheseweges auf diesem Gebiet die wohl überlegte Wahl der Schutzgruppe ist, die zum Schutz der reaktiven funktionellen Gruppen verwendet wird, die in den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen vorhanden sind. Eine maßgebliche Darstellung, die die zahlreichen Alternativen für den ausgebildeten praktischen Arzt beschreibt findet sich bei "Greene and Wuts" (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991). Alle hierin angegebenen Literaturstellen sind in ihrer Gesamtheit als Fundstelle mit einbezogen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch Formel I dargestellt werden, sind: 1,3,4- trisubstituierte und 1,3,3,4-tetrasubstituierte Pyrrolidine, 1,3,4-trisubstituierte Δ³-Pyrroline und 2,4,5- trisubstituierte, 2,4,4,5-tetrasubstituierte und 2,4,5,5-tetrasubstituierte Isoxazolidine. Ein einfaches Verfahren zur Herstellung dieser Heterocyclen nutzt eine 1,3-dipolare Cycloaddition eines geeigneten 1,3- Dipols mit einem geeigneten Dipolarophil. Zur Herstellung des Pyrrolidin-Kerns ist der geeignete 1,3-Dipol ein Azomethin-Ylid. Zur Herstellung des Isoxazolidin-Kerus ist der geeignete 1,3-Dipol ein Nitron (Übersichtsarbeiten über die Chemie der 1,3-dipolaren Cycloaddition von Azomethin-Yliden und Nitronen siehe "1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry" (A. Padwa, Herausg.), Wiley-Interscience, New York, 1984; Tsuge and Kanemasa, in "Advances in Heterocyclic Chemistry" (A. Katritzky, Herausg.), 1989, 45, S. 232; Torssell, in "Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis", VCh Publishers, Inc., New York, 1988; Breuer, Aurich und Nielsen, in "Nitrones, Nitronates, and Nitroxides", Wiley, New York, 1989).
  • Obgleich es mehrere in der Literatur bekannte Methoden zum Erzeugen von stabilisierten Azomethin-Yliden gibt, sind es wenige Methoden, die zur Erzeugung der nicht stabilisierten Azomethin- Ylide zur Verfügung stehen, wie sie zur Herstellung von Pyrrolidin-enthaltenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung erforderlich sind. Allerdings hat sich gezeigt, dass die Zersetzung eines geeignet substituierten tertiären Amins eine geeignete Methode für die Aufgaben der vorliegenden Erfindung ist. Ein allgemeines Reaktionsschema für die Erzeugung und die Umsetzung von nicht stabilisierten Azomethin- Yliden unter Anwendung dieser Methode ist im Reaktionsschema 1 dargestellt. Die Präkursoren 1a und 1b des Azomethin-Ylids sind entweder kommerziell verfügbar oder lassen sich vom Fachmann auf dem Gebiet mühelos mit Hilfe bekannter Methoden darstellen. Einige der bevorzugten Methoden sind an der unteren Seite des Reaktionsschemas dargestellt beginnend mit den leicht verfügbaren sekundären Aminen 4 (Hosomi et al. "Chem. Letters" 1984, 1117; Padwa et al. "J. Org. Chem.", 1985, 50, 4006). Die Behandlung von 4 mit wässrigem Formaldehyd in Gegenwart entweder von Methanol oder Kaliumcyanid im Bereich des neutralen pH-Wertes erzeugt die tertiären Amine 1a bzw. 1b. Alternativ kann das Anion 4 mit einer geeigneten Base erzeugt werden, wie beispielsweise n-Butyllithium oder Natriumhydrid und mit Chlormethylmethylether unter Erzeugung von 1a alkyliert werden. Der Substituent R' kann Benzyl sein, substituiertes Benzyl, Alkyl, Cycloalkyl usw., ist vorzugsweise jedoch Benzyl. REAKTIONSSCHEMA 1
  • Die Erzeugung des Azomethin-Ylids 2 aus 1a und 1b erfolgt auf direktem Weg. Die Behandlung von 1a mit einer Reihe saurer Katalysatoren, wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Essigsäure, Titantetrachlorid oder Trifluormethansulfonsäure, hat dessen schnelle Zersetzung zum Azomethin-Ylid 2 zur Folge (Terao et al. "Chem. Pharm. Bull.", 1985, 33, 2762). Der bevorzugte Katalysator ist 5-25%ige Trifluoressigsäure in Dichlormethan als Lösemittel. Die Behandlung von 1b mit Silberfluorid in der Dunkelheit erzeugt ebenfalls 2 (Padwa et al. "J. Org. Chem.", 1985, 50, 4006). Diese Methode beruht auf dem silylophilen Verhalten des Fluorid-Ions und wird in der Regel in Acetonitril als Lösemittel ausgeführt. Sobald das nicht stabilisierte Azomethin-Ylid 2 erzeugt ist, reagiert es mit Olefinen unter Erzeugung von Pyrrolidinen 3 durch 1,3-dipolare Cycloaddition. In der Regel muss das Olefin mit Hilfe einer geeigneten elektronenabspaltenden Gruppe aktiviert werden, wie beispielsweise Carbonsäureester, Carboxylamid, Keton, Nitril, Sulfon, Nitro, usw. Styrole, die mit elektronenabspaltenden Gruppen substituiert sind, wie beispielsweise Carbonsäureester, Carboxylamid, Keton, Nitril, Sulfon, Nitro, usw. sind ebenfalls in der Lage, eine Reaktion mit 2 unter Erzeugung von Aryl-substituierten Pyrrolidinen einzugehen. Die 1,3- dipolare Cycloaddition ist insofern stereospezifisch, dass die Stereochemie des Olefins bewahrt und in die relative Stereochemie des Pyrrolidin-Produkts übertragen wird. Damit gehen trans-disubstituierte Olefine eine Cyclisierung unter Erzeugung von Pyrrolidinen 3 mit einer trans-Konfiguration der 3,4-Substituenten an dem Pyrrolidin-Ring ein.
  • Im Reaktionsschema 2 wird gezeigt, wie die gerade beschriebene 1,3-dipolare Cycloaddition zur synthetischen Darstellung des 1,3,4-trisubstituierten und 1,3,3,4-tetrasubstituierten Pyrrolidin-Kerns angewendet werden kann, der in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten ist. Die benötigten di- oder trisubstituierten Olefine 6 sind leicht aus Cyanobenzaldehyden 5 durch Reaktion mit stabilisierten Wittig-Reagenzien oder mit den Natrium- oder Kalium-Anionen von Phosphonat-Reagenzien verfügbar. Die stabilisierten Wittig-Reagenzien reagieren mit 5 unter Lieferung von E-disubstituierten Olefinen 6 (Rc = Wasserstoff, Ra = Carbomethoxy, Acetyl). Die Phosphonat-Anionen geben ebenfalls E-di- oder trisubstituierte Olefine 6, wenn Rc des Phosphonats Wasserstoff oder Methyl ist, Ra Carbomethoxy oder Carboethoxy ist und Rd Methyl oder Ethyl ist. Eine Modifikation des Phosphonats ermöglicht außerdem die Herstellung der Z-disubstituierten Olefine 6. Damit erzeugt die Behandlung von bis(2,2,2- Trifluorethyl) (Methoxycarbonylmethyl)phosphonat (Rd = -CH&sub2;CF&sub3;) mit Kaliumbis-(trimethylsilyl)amid und 18-Kronen-6 ein Kalium-Anion des Phosphonats, das mit 5 reagiert, um selektiv das Z-disubstituierte 6 zu ergeben, worin Rc Carboxymethoxy und Ra Wasserstoff sind. REAKTIONSSCHEMA 2
  • Die 1,3-dipolare Cycloaddition von Olefinen 6 mit N-Benzyl-Derivaten von 7 unter TFA-Katalyse liefert glatt die Pyrrolidine 8. Die relative Stöchiometrie um den Pyrrolidin-Ring wird durch die Geometrie des Olefins 6 entsprechend der Beschreibung im Zusammenhang mit dem Reaktionsschema 1 bestimmt. Die Deprotektion der N-Benzyl-Gruppe (Re, Rf = Wasserstoff) kann auf mehreren Wegen erfolgen. Zwei bevorzugte Methoden sind die katalytische Hydrierung in Gegenwart von di-tert-Butyldicarbonat gefolgt von einer Deprotektion mit Trifluoressigsäure des N-tert-Butylcarbamat-Intermediats. Diese Prozedur liefert 9 als das Trifluoressigsäure-Salz. Eine andere Methode umfasst das Refluxieren von 8 in Gegenwart von α-Chlorethylchloroformiat in einem Lösemittel, wie beispielsweise 1,2-Dichlorethan, gefolgt vom Refluxieren in Methanol, um das α-Chlorethylcarbamat-Intermediat zu deprotektieren (Olofson et al. J. Org. Chem. 1984, 49, 2081). Diese Methode liefert 9 als das Chlorwasserstoff-Salz.
  • In Reaktionsschema 3 wird dargestellt, wie Verbindungen der Formel I dargestellt werden, worin J C0, SO&sub2; oder CO&sub2; ist und an dem Pyrrolidin-Kern angebracht ist. Wo J in Formel I CO ist, können die Verbindungen nach 2 bevorzugten Methoden dargestellt werden. Die erste ist die Reaktion des Pyrrolidins 9 mit einem Säurechlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Triethylamin. In Fällen, in denen das erforderliche Säurechlorid kommerziell nicht verfügbar ist, kann es aus der entsprechenden Carbonsäure durch Behandlung mit Thionylchlorid oder nach anderen, dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannten Methoden dargestellt werden. Alternativ kann das Pyrrolidin 9 an eine Carbonsäure gekoppelt werden, indem irgendeines einer Reihe von dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthesen gut bekannten Peptid-Kupplungsmethoden (gemischtes Anhydrid, HBTU, DCC, usw.) angewendet wird. Das Produkt dieser Methoden ist das Amid 10. Um die Carbamat-Verbindungen 11 herzustellen, wo J in Formel I CO&sub2; ist, kann das Pyrrolidin 9 an das entsprechende Chloroformiat oder Succinimidylcarbonat in Gegenwart einer geeigneten Base gekoppelt werden, wie beispielsweise Triethylamin. Die Verbindungen der Formel I, worin J SO&sub2; ist, können aus Pyrrolidin 9 durch Behandlung mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid dargestellt werden, um die Sulfonamide 12 zu erhalten. In Fällen, in denen das Sulfonylchlorid kommerziell nicht verfügbar ist, kann es aus der entsprechenden Sulfonsäure 13 unter Verwendung von Phosphorpentchlorid oder Thionylchlorid dargestellt werden. Wo die Sulfonsäure 13 kommerziell nicht verfügbar ist, kann sie aus dem entsprechenden Bromid 14 durch Verdrängung mit Natriumsulfit dargestellt werden.
  • Um Verbindungen herzustellen, in denen J in Formel I CH&sub2; ist, kann eine einfache Alkylierung des Pyrrolidins 9 mit dem entsprechenden primären Alkylbromid oder -chlorid in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin, die benötigten Verbindungen liefern. REAKTIONSSCHEMA 3
  • Um Pyrrolidin-enthaltende Verbindungen der Formel I darzustellen, worin A-B ein Biphenyl-Rest ist, kann der in Reaktionsschema 4 beschriebene chemische Ablauf zur Anwendung gelangen. Bei Verbindungen, wo -J(CH&sub2;)n- CH&sub2; ist, umfasst das bevorzugte Verfahren die Darstellung des Bromenthaltenden Reagenz 15 durch Alkylierung von Trimethylsilylmethylamin, gefolgt von einer Reaktion des resultierenden sekundären Amins mit wässrigem Formaldehyd in Methanol entsprechend der vorangegangenen Beschreibung. Andere, dem Fachmann auf dem Gebiet bekannte Methoden können zur Darstellung dieser Verbindung in Betracht gezogen werden. Die bereits beschriebene 1,3-dipolare Cycloaddition mit Olefin 6 liefert das Pyrrolidin 16. Der Biphenyl-Rest kann unter Anwendung des Palladium-katalysierten Suzuki-Kuppelns von 16 mit einer entsprechenden Arylborsäure aufgebaut werden (Miyaura et al. Syn. Comm. 1981, 11 , 513). Das Produkt der Suzuki-Kupplung ist die Biphenyl-Verbindung 17. Die Arylborsäure kann dargestellt werden aus dem entsprechenden Arylbromid durch Transmetallierung zu dem Aryllithium-Reagenz mit n-Butyllithium oder tert-Butyllithium, gefolgt von der Reaktion mit Trimethylborat und der Hydrolyse zu Borsäure. REAKTIONSSCHEMA 4
  • Verbindungen, die unterschiedliche J-(CH&sub2;)n-Gruppen enthalten, wie beispielsweise 18, die unter Einhaltung der im Reaktionsschema 3 beschriebenen Prozeduren verfügbar sind, können in analoger Weise in die entsprechenden Biphenyl-enthaltenden Pyrrolidin-Verbindungen 19 überführt werden.
  • Im Reaktionsschema 5 werden Methoden beschrieben, die zu der Entwicklung der R-(CH&sub2;)m- Gruppe der Formel I in der Pyrrolidin-Reihe der Verbindungen verwendet werden. Verbindung 20 (m = 0) kann mit Hilfe der in den vorangegangenen Reaktionsschemen beschriebenen Prozeduren erhalten werden. Verbindung 20 (m = 1) ist ein Homolog mit eigenem Kohlenstoff, das aus dem entsprechenden 20 (m = 0)- Analog mit Hilfe von Homolog-Prozeduren dargestellt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie gut bekannt sind. Um die analogen Carboxylamid-Substanzen darzustellen, wird der Ester 20 zuerst zu der Carbonsäure hydrolysiert und danach in das gewünschte Amid 21 mit irgendeiner der Vielzahl der Prozeduren umgewandelt, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, wie beispielsweise mit der Methode des gemischten Anhydrids, dem DCC-vermittelten Kuppeln, usw. Alkohol-Derivate sind verfügbar durch Reduktion der von 20 derivierten Carbonsäure entweder über den Borantetrahydrofuran- Komplex oder mit Hilfe einer Prozedur, bei der eine Natriumborhydrid-Reduktion des gemischten Anhydrids der Carbonsäure beteiligt ist. Die Ether-Derivate 23 sind mühelos durch Veretherung des Alkohols 22 mit einem Alkylhalogenid und einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, verfügbar. Der Alkohol 22 kann auch in die Thioether-Derivate überführt werden, indem zuerst der Alkohol in eine gut abspaltende Gruppe überführt wird, beispielsweise durch Umwandeln in sein Mesylat oder Tosylat mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid und einer Base, wie beispielsweise Pyridin oder Triethylamin. Die Verdrängung der abspaltenden Gruppe mit einem Thiol in Gegenwart einer Base wird dann die Thioether-Derivate 24 liefern. Die Oxidation von 24 mit Hilfe irgendeiner der Vielzahl von gut bekannten Oxidationsmitteln kann dann die entsprechenden Sulfon-Derivate 25 ergeben. REAKTIONSSCHEMA 5
  • Alle in den Reaktionsschemen 2 bis 5 beschriebenen Pyrrolidin-Derivate enthalten eine aromatische Cyano-Gruppe die in ihr Amidin-Derivat umgewandelt werden muss, um die fertigen, in Formel I beschriebenen Verbindungen darzustellen. In der Regel war diese Umwandlung im Ablauf der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung der letzte Schritt in der jeweiligen synthetischen Reaktionsfolge und ist in Reaktionsschema 6 dargestellt. Die bevorzugte Methode wurde zuerst von Pinner und Klein beschrieben (Ber., 1877, 10, 1889; for a more recent review see: Decroix, J. Chem. Res., 1978, 134). Nach dieser Methode wird das Nitril 26 in einen wasserfreien Alkohol oder einer Mischung von mindestens einem Val eines Alkohols und eines wasserfreien aprotischen Co-Lösemittels, wie beispielsweise Chloroform oder ein Acetatester des ausgewählten Alkohols (d. h. Methylacetat bei Methanol) aufgelöst. Im typischen Fall wird diese Mischung bis unterhalb der Umgebungstemperatur gekühlt und trockenes Chlorwasserstoff-Gas über ein Gasverteilungsrohr zugesetzt, bis das Lösemittel mit HCl gesättigt ist. Die Mischung wird sodann verschlossen und bei Umgebungstemperatur oder darunter gerührt, um ein intermediäres Imidat zu erzeugen. Das Imidat wird abgetrennt und aufgelöst in einem wasserfreien Alkohol-Lösemittel und wird mit Ammoniak, Ammoniumcarbonat, Ammoniumacetat oder alkoholischer Ammoniak-Lösung behandelt, um das gewünschte Amidin 27 zu ergeben. Diese Verbindungen lassen sich bequem mit Hilfe der präparativen Umkehrphasen-HPLC oder mit Hilfe der Umkristallisation reinigen, um die in Formel I festgelegten Pyrrolidin-Verbindungen zu ergeben. REAKTIONSSCHEMA 6
  • In den Fällen, in denen A oder B in Verbindung 26 substituiert ist mit einer tert-Butylsulfonamid- Gruppe, kann die tert-Butyl-Schutzgruppe durch Refluxieren in Trifluoressigsäure abgespalten werden, bevor diese Verbindungen der Pinner-Reaktionsfolge unterworfen werden.
  • Obgleich die Pinner-Reaktionsfolge zur Erzeugung der Amidine 27 in der Regel der letzte Schritt in der Herstellung der Pyrrolidin-Verbindungen der Formel I ist, lassen sich einige Umwandlungen an den Amidin-Derivaten selbst ausführen, wie im Reaktionsschema 7 gezeigt wird. Zur Darstellung der Carbonsäure-Derivate der vorliegenden Erfindung kann der Methylester 28 mit einem Überschuss an Lithiumhydroxid in wässrigem Tetrahydrofuran behandelt werden, um die Säure 29 zu ergeben. Zur Darstellung anderer Ester als Methylester kann der Methylester 28 am Rückfluss mit einem Überschuss eines anderen Alkohols behandelt werden, wie beispielsweise Isopropanol oder n-Butanol, und zwar in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Titan(IV)-tetraalkoxids, wie beispielsweise Titan(IV)- tetraisopropoxid. Diese Reaktion erzeugt den alternativen Ester 30. In Folge des großen Überschusses des verwendeten Alkohols braucht das Titan-Reagenz den Alkohol nicht aufzunehmen, so dass die Reaktion 28 mit überschüssigem n-Butanol in Gegenwart von katalytischen Titan(IV)-tetraisopropoxid das n-Butylester- Derivat 30 erzeugt. REAKTIONSSCHEMA 7
  • Die synthetischen Darstellungen der in den vorangegangenen Reaktionsschemen beschriebenen Pyrrolidin-Verbindungen wurden insgesamt für racemische Verbindungen beschrieben und zwar trotz des Vorhandenseins eines oder mehrerer chiraler Zentren in all den dargestellten Verbindungen. Es ist auch möglich, viele der in der vorliegenden Erfindung enthaltenden Pyrrolidin-Verbindungen als einzelne Enantiomere in wohlbekannter Weise mit Hilfe einer asymmetrischen Synthese darzustellen. Viele der Verbindungen wären wahrscheinlich auch zur Darstellung einzelner Enantiomere in Auflösungsmethoden zugänglich. In Reaktionsschema 8 wird eine Methode für die asymmetrische Synthese der Pyrrolidin- Verbindungen der vorliegenden Erfindung beschrieben. Die bevorzugte, wenn auch nicht die einzige Methode zum Darstellen einzelner Enantiomere dieser Verbindungen ist der Einsatz einer 1,3-dipolaren Cycloaddition eines Azomethin-Ylids mit einem Olefin-Derivat, das ein chirales Hilfsmittel zur Erzeugung der Asymmetrie enthält. Obgleich es zahlreiche chirale Hilfsmittel gibt, die wahrscheinlich in der Lage wären, eine enantioselektive 1,3-dipolare Cycloaddition zu erzeugen, sind bevorzugte Hilfsmittel (1S-(-)- 2,10-Kampfersultam und (1R)-(+)-2,10-Kampfersultam, die beide kommerziell verfügbar sind. Eine bevorzugte, wenn auch nicht die einzige Methode zum Einführen des Kampfersultam-Hilfsmittels erfolgt durch Reaktion des von dem Hilfsmittel 32 derivierten Aluminium-Reagenz mit einem Ester 31, um das Amid 33 zu erhalten. Die bereits beschriebene Reaktion von 33 mit dem Azomethin-Ylid-Präkursor in Gegenwart von Trifluoressigsäure liefert eine 1,3-dipolare Cycloaddition, um eine Mischung von diasteieomeren Pyrrolidinen 34 und 35 zu ergeben (Fevig, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 295). Die Diastereomere können mit Hilfe der Flash-Chromatographie abgetrennt und separat zu enantiomerreinen Pyrrolidin-Verbindungen der Formel I entwickelt werden. Die Abspaltung des chiralen Kampfersultam- Hilfsmittels kann mit Hilfe zweier bevorzugter Methoden erfolgen. Die erste umfasst das Behandeln des Produktes der Cycloaddition mit Lithiumhydroxid in wässrigem Tetrahydrofuran, die die Carbonsäure 36 liefert, die in dem entsprechenden Methylester 37 mit Hilfe einer Vielzahl dem Fachmann auf dem Gebiet bekannter Methoden umgewandelt werden kann. Zusätzlich kann das Produkt der Cycloaddition mit methanolischem Magnesiummethoxid behandelt werden, um direkt den entsprechenden Methylester 37 zu ergeben. Die enantiomerreinen Methylester 37 können in die enantiomerreinen Pyrrolidin-enthaltenden Verbindungen der Formel I nach den in den Reaktionsschemen 2 bis 7 beschriebenen Prozeduren umgewandelt werden. REAKTIONSSCHEMA 8
  • Die Isoxazolidin-enthaltenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise mit Hilfe der 1,3-dipolaren Cycloaddition eines entsprechenden Nitrons mit einem entsprechenden Dipolarophil dargestellt, wie bereits früher beschrieben wurde. Obgleich es in der Literatur mehrere bekannte Verfahren für die Erzeugung von Nitron-Intermediaten gibt, wird in Reaktionsschema 9 ein bevorzugtes Verfahren zum Erzeugen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gezeigt. In diesem Verfahren wird das Nitron aus dem Hydroxylamin 38 durch Behandlung mit Paraformaldehyd mit der gleichzeitigen Entfernung von Wasser erzeugt (Wityak et al. J. Org. Chem. 1987, 52, 2179). Dieses wird bequem durch Refluxieren des Reaktionsgemisches (zum Spalten des Paraförmaldehyd-Polymers) in einem Lösemittel erreicht, wie beispielsweise Benzol, und zwar in Gegenwart eines Trocknungsmittels, wie beispielsweise zerkleinerte aktivierte Molekularsiebe, um das in der Reaktion erzeugte Wasser zu entfernen. Das so erzeugte Nitron 39 reagiert mit einer Vielzahl von Olefinen unter Erzeugung der regioisomeren Isoxazolidine 40 und 41. REAKTIONSSCHEMA 9
  • Die R'-Gruppe an 38 kann Wasserstoff sein, Alkyl, Alkylaryl, Aryl, usw. Die Reaktion ist stereospezifisch insofern, dass die Geometrie des Olefins in die relative Stereochemie des Produkts der Cycloaddition wie im Fall der bereits diskutierten 1,3-dipolaren Cycloadditionen von Azomethin-Ylid überführt wird. Damit führt ein E-disubstituiertes Olefin (RC = H, Rb, Ra = Substituenten) zu Isoxazolidinen 40 und 41 mit einer trans-Beziehung zwischen Ra und Rb. Die Regioselektivität der Cycloaddition ist abhängig von der Beschaffenheit und dem Substitutionsmuster des Olefins. In einigen Fällen werden Mischungen 40 und 41 erzeugt, während in anderen Fällen ein bestimmtes Olefin zu einer regioselektiven Reaktion führt und lediglich 40 oder 41 ergibt.
  • Der überwiegende Teil des für die Pyrrolidin-Verbindungen in den Reaktionsschemen 2 bis 8 beschriebenen chemischen Ablaufs kann auch auf die Isoxazolidin-Verbindungen angewendet werden. Im Reaktionsschema 10 wird gezeigt, wie das gerade beschriebene Nitron der 1,3-dipolaren Cycloaddition auf die synthetische Darstellung der 2,4,5-trisubstituierten, 2,4,4,5-tetrasubstituierten und 2,4,5,5,- tetrasubstituierten Isoxazolidine angewendet werden kann, die in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten sind, worin A-B der Formel I ein Biphenyl-Rest ist und J(CH&sub2;)n CH&sub2; ist. Bevorzugte, wenn auch nicht die einzige Methode zum Darstellen von Verbindungen dieses Typs ist die Darstellung des entsprechenden 4-Brombenzylhydroxylamins 43 aus dem entsprechenden 4-Brombenzaldehyd 42. Dieses wird mühelos mit Hilfe der Standarderzeugung des Oxims nach Standardmethoden erreicht, gefolgt von einer Reduktion des Oxims, um 43 zu erhalten. Diese Reduktion kann mit einem Boran-Pyridin-Komplex unter sauren Bedingungen oder mit Natriumcyanoborhydrid unter sauren Bedingungen erreicht werden. REAKTIONSSCHEMA 10
  • Die Erzeugung des Nitrons mit Paraformaldehyd entsprechend der Beschreibung in Reaktionsschema 9 und die Reaktion mit dem entsprechenden olefinischen Benzonitril 44 führen zu einem regioisomeren Gemisch von Isoxazolidinen 45a und 45b. Das Kuppeln nach Suzuki von 45a und 45b mit der entsprechenden Bromsäure entsprechend der Beschreibung in Reaktionsschema 4 liefert die Isoxazolidine 46a und 46b. Die Amidin-Verbindungen 47a und 47b entsprechen den in Formel I beschriebenen Verbindungen und können mit Hilfe des Pinner-Protokolls entsprechend der Beschreibung in Reaktionsschema 6 dargestellt werden.
  • Um Isoxazolidin-Verbindungen der Formel I darzustellen, worin J(CH&sub2;)n nicht CH&sub2; ist (J(CH&sub2;)n=(CH&sub2;)n, SO&sub2;(CH&sub2;)n, CO(CH&sub2;)n, CO&sub2;(CH&sub2;)n, usw.), können die in Reaktionsschema 11 beschriebenen Methoden angewendet werden. Die Erzeugung des Nitrons 49 kann durch Behandlung von Hydroxylamin-Hydrochlorid 48 mit Paraformaldehyd entsprechend der Beschreibung in Reaktionsschema 9 erzielt werden. Die Reaktion von 49 mit einem Olefin 6 kann zu den N-unsubstituierten regioisomeren Isoxazolidinen 50a und 50b führen. Die Behandlung von 50a und 50b mit Verbindungen des Typs 51 kann zur Darstellung einer Vielzahl von N-substituierten Isoxazolidinen 52a und 52b angewendet werden. In die Verbindungen 51 können Alkylhalogenide einbezogen sein (LG = Br; Cl; J = CH&sub2;), Sulfonylchloride (LG = Cl; J = SO&sub2;), Carbonsäuren (LG = OH; J = CO), Carbonsäurechloride (LG = Cl; J = CO) und Chloroformiate (LG = Cl; J = CO&sub2;). Die Reaktionsbedingungen, um zu N-substituierten Isoxazolidinen 52a und 52b zu gelangen, können solche sein, wie sie im Reaktionsschema 3 für die Pyrrolidin-Verbindungen beschrieben wurden oder andere Prozeduren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannt sind. Die Produkte 52 können zu den Endprodukten entsprechend der Beschreibung der Formel I unter Einhaltung der für die Pyrrolidine in den Reaktionsschemen 4 bis 8 beschriebenen Prozeduren gebracht werden. REAKTIONSSCHEMA 11
  • In Reaktionsschema 12 wird dargestellt, wie die bereits beschriebene 1,3-dipolare Cycloaddition auf die synthetische Darstellung des 1,3,4-trisubstituierten Δ³-Pyrrolin-Kerns angewendet werden kann, der in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten ist. Die erforderliche Dipolarophil für die Δ³-Pyrrolin-Synthese ist ein Alkin, wie beispielsweise 54. Diese Verbindungen können am besten mit Hilfe einer Vielzahl von Palladium-katalysierten Aryl-Alkin-Kupplungsreaktionen dargestellt werden. Zwei Beispiele dafür sind im Reaktionsschema 12 gezeigt. In einem Fall wird eine Alkinylzink-Spezies eines entsprechend substituierten Alkins mit n-BuLi und Zinkchlorid erzeugt. Diese Spezies wird sodann an dem entsprechenden Arylhalogenid oder Aryltriflat 53 in Gegenwart eines Palladium(II)-Katalysators gekuppelt, um Alkin 54 zu liefern. Alternativ kann das Arylhalogenid oder Aryltriflat an einem entsprechend substituierten Alkin in Gegenwart eines Palladium(0)-Katalysators, Kupferiodid und einer organischen Amin-Base gekuppelt werden, um 54 zu liefern. Andere Prozeduren zur Erzeugung von 54 sind verfügbar und dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt. Die Reaktion von 7 mit Alkin 54, worin Ra eine elektronenabspaltende Gruppe ist, wie beispielsweise ein Carbonsäureester, Carboxylamid, Keton, Nitril, Sulfon, Nitro, usw., müsste das gewünschte Δ³-Pyrrolin 55 erzeugen. Die N-Benzyl-Gruppe kann leicht mit Hilfe der 1-Chlorethyl-Chlorformiat-Prozedur entsprechend der Beschreibung im Reaktionsschema 1 abgespalten werden, um den Δ³-Pyrrolin-Kern 56 zu ergeben. REAKTIONSSCHEMA 12
  • In Reaktionsschema 13 ist gezeigt, wie die Verbindungen der Formel I dargestellt werden, worin R CORd, CO&sub2;Rd, SO&sub2;Rd oder Rd sind, die sich an dem Pyrrolidin oder Δ³-Pyrrolin-Stickstoff befinden, worin Rd Alkyl ist, Aryl oder Alkylaryl. Wo R in Formel I CORd ist, können die Verbindungen mit Hilfe zweier bevorzugter Methoden dargestellt werden. Die erste ist die Reaktion des Pyrrolidins oder Δ³-Pyrrolins 57 mit einem Säurechlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Triethylamin. In Fällen, in denen das erforderliche Säurechlorid kommerziell nicht verfügbar ist, kann es aus der entsprechenden Carbonsäure durch Behandlung mit Thionylchlorid oder mit Hilfe anderer dem Fachmann auf dem Gebiet bekannter Methoden hergestellt werden. Alternativ kann das Pyrrolidin oder Δ³-Pyrrolin 57 an Carbonsäure unter Anwendung irgendeiner der Reihe von Peptid-Kupplungsmethoden gekuppelt werden (gemischtes Anhydrid, HBTU, DCC, usw.), die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese gut bekannt sind. Das Produkt dieser Methoden ist Amid 58. Zur Herstellung von Carbamat-Verbindungen 59, worin R in Formel I CO&sub2;Rd ist, kann das Pyrrolidin oder Δ³-Pyrrolin 57 an das entsprechende Chloroformiat oder Succinimidylcarbonat in Gegenwart einer entsprechenden Base gekuppelt werden, wie beispielsweise Triethylamin. Die Verbindungen der Formel I, worin R SO&sub2;Rd ist, können aus dem Pyrrolidin oder Δ³-Pyrrolin 57 durch Behandlung mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid dargestellt werden, um die Sulfonamide 60 zu ergeben. In den Fällen, wo das Sulfonylchlorid kommerziell nicht verfügbar ist, kann dieses aus der entsprechenden Sulfonsäure 62 unter Verwendung von Phosphorpentchlorid oder Thionylchlorid hergestellt werden. Wo die Sulfonsäure 62 kommerziell nicht verfügbar ist, kann diese aus dem entsprechenden Bromid 61 durch Verdrängung mit Natriumsulfit hergestellt werden. Um Verbindungen herzustellen, wo R in Formel I Rd ist; kann eine einfache Alkylierung des Pyrrolidins oder Δ³-Pyrrolins 57 mit dem entsprechenden primären Alkylbromid, -chlorid oder Tosylat in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin, die erforderlichen Verbindungen liefern (Formel I, R = Rd). REAKTIONSSCHEMA 13
  • Die Verbindungen der Formel I enthalten eine verknüpfende Gruppe Z, die die Pyrrolidin- und Δ³-Pyrrolin-Ringe mit dem A-B-Rest verknüpft. In den Reaktionsschemen 14 bis 17 ist gezeigt, wie die verschiedenen verknüpfenden Gruppen synthetisch dargestellt und in die Strukturen der Formel Ib eingebaut werden können. Für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese ist ersichtlich, dass abhängig von den Gruppen R und A-B von Formel Ib eine gewisse Veränderung der Reaktionsreihenfolge oder die Verwendung geeigneter Schutzgruppen erforderlich werden kann, um die gewünschten Verbindungen darzustellen. Viele der verschiedenen verknüpfenden Gruppen lassen sich von einer Carbonsäureester-Gruppe derivieren, wenn die Azomethin-Ylid-Cyclisierungen von Reaktionsschema 2 an Dipolarophilen 6 ausgeführt werden, worin Ra oder Rc ein Carbonsäureester sind, oder wenn solche von Reaktionsschema 3 an Dipolarophilen 54 ausgeführt werden, worin Ra ein Carbonsäureester ist. Bei Verbindungen der Formel Tb, worin Z ein Amid (-CONH-) ist, gibt es eine Vielzahl von Methoden zum Darstellen der gewünschten Verbindungen (Reaktionsschema 14). Eine der bevorzugten Methoden ist die Behandlung des Esters 64 direkt mit einem Aluminium-Reagenz, deriviert von einem geeigneten Amin 65. Dieses wird dadurch erreicht, dass zuerst das Amin 65 mit Trimethylaluminium in einem Lösemittel behandelt wird, wie beispielsweise Dichlormethan oder Toluol, und danach der Ester 64 zugegeben und bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100ºC gerührt wird. Diese Prozedur liefert das Amid 66 in direkter Folge. Ein anderes bevorzugtes Verfahren ist die Hydrolyse des Esters 64 zur Carbonsäure 67 unter basischen Bedingungen. Die Säure 67 kann danach an ein geeignetes Amin mit Hilfe zahlreicher, dem Fachmann auf dem Gebiet bekannter Methoden gekuppelt werden. Eine der bevorzugten Methoden für diese Umwandlung ist die Behandlung von 67 mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, um das entsprechende Säurechlorid zu erzeugen. Dieses Intermediat kann danach mit Amin 65 behandelt werden, um das Amid 66 zu ergeben. Eine andere Methode besteht darin, die Säure 67 und das Amin 65 in Gegenwart eines geeigneten Peptid-Kupplungsreagenz reagieren zu lassen, wie beispielsweise BOP-C1, HBTU, DCC oder irgendeine andere Vielzahl von solchen Mitteln, die dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind. REAKTIONSSCHEMA 14
  • Im Reaktionsschema 15 wird gezeigt, wie die Ether-, Amin- und Keton-verknüpfenden Gruppen Z der Verbindungen von Formel Ib aus dem Carbonsäureester 64 hergestellt werden können. Um die Etherverknüpften Verbindungen (Z = -CH&sub2;O-) darzustellen, ist die Reduktion von Ester 64 zu dem entsprechenden primären Alkohol erforderlich. Diese Umwandlung ist nach einer Vielzahl von Methoden möglich. Bei den bevorzugten Prozeduren ist das Intermediat der Carbonsäure 67 beteiligt. Die Säure 67 kann in den Alkohol 68 direkt mit dem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex oder nach einer Prozedur umgewandelt werden, bei der die Natriumborhydrid-Reduktion eines gemischten von Carbonsäure 67 derivierten Anhydrids beteiligt ist. Die Fertigstellung der Etherverknüpften Verbindungen der Formel Ib wird mühelos aus 68 nach dem Mitsonobu-Protokoll mit einem entsprechenden Phenol oder Hydroxyheterocyclus 69 erreicht, um 70 (Formel Ib, A = Aryl oder Heteroaryl) zu liefern. Zur Darstellung der Amin-verknüpften Verbindungen der Formel Ib (Z = -CH&sub2;NH-) kann der Alkohol 68 zum Aldehyd 71 nach einer Reihe von Prozeduren oxidiert werden, von denen zwei bevorzugte Methoden die Oxidation nach Swern und die Oxidation mit Pyridiniumchlorchromat (PCC) sind. Die reduktive Aminierung von Aldehyd 71 mit einem entsprechenden Amin 65 und Natriumcyanoborhydrid liefert dann die Amin- verknüpften Verbindungen 72. Der Aldehyd 71 kann auch zur Darstellung der Keton-verknüpften Verbindungen der Formel Ib (Z = -COCH&sub2;-) verwendet werden. Die Behandlung von 71 mit einer organometallischen Spezies der Struktur 73 führt zum Alkohol 74. Die Verbindung 73 (worin M = Magnesium oder Zink ist) wird am Besten aus dem entsprechenden Halogenid durch Behandlung mit metallischem Magnesium oder Zink dargestellt. Diese Reagenzien reagieren mit Aldehyden, um Alkohole zu ergeben. Die Oxidation von Alkohol 74 nach einer der zahlreichen Prozeduren, wie beispielsweise die Oxidation nach Swern oder die PCC-Oxidation, liefert die Ketone 75. Alternativ können die Ketone 75 aus den entsprechenden Zimt- oder Propionsäure-Derivaten 76 dargestellt werden. Die Behandlung von 76 mit dem entsprechenden Organomagnesium- oder Organozink-Reagenz 76 liefert entweder das ungesättigte Keton 77 direkt (wenn X in 76 Cl, N(Me) OME ist) oder einen intermediären Alkohol (wenn X in 76 H ist), der danach zu 77 mit Hilfe der vorstehend Prozeduren oxidiert werden kann. Nach den in den Reaktionsschemen 12 und 13 beschriebenen Prozeduren lässt sich das ungesättigte Keton 77 zu Pyrrolidin oder Δ³-Pyrrolin cyclisieren und anschließend in 32 umwandeln. REAKTIONSSCHEMA 15
  • Im Reaktionsschema 16 wird gezeigt, wie die Verbindungen der Formel I, die die Sulfonamidverknüpfende Gruppe (Z = -SO&sub2;NH-) enthalten, dargestellt werden können. Das Styrol 78 kann mit einer Vielzahl von Reagenzien behandelt werden, wie beispielsweise Sulfurylchlorid oder Schwefeltrioxid und Phosphorpentchlorid, um das ungesättigte Sulfonylchlorid 79 zu ergeben. Die Behandlung mit einem geeigneten Amin 65 liefert das Sulfonamid 80, das danach in die Sulfonamid-verknüpften Verbindungen 81 überführt werden können, gefolgt von den in den Reaktionsschemen 12 und 13 beschriebenen Prozeduren. REAKTIONSSCHEMA 16
  • Im Reaktionsschema 17 wird gezeigt, wie Verbindungen der Formel Ib, die die Sulfonverknüpfende Gruppe (Z = -SO&sub2;CH&sub2;-) enthalten, dargestellt werden können. Die Behandlung des leicht verfügbaren 82 mit Trimethylphosphit liefert ein Phosphonat, das nach Behandlung mit einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, mit dem Aldehyd 5 reagiert, um das ungesättigte Sulfid 83 zu ergeben. Die Oxidation zu dem entsprechenden Sulfon 84 kann mit Hilfe einer Vielzahl von Reagenzien erreicht werden, wie beispielsweise KmnO&sub4;. Alternativ kann die Oxidation vor der Kondensation mit Aldehyd 5 ausgeführt werden, in welchem Fall die Reaktion des Anions des Sulfonphosphonats mit 5 auf direktem Wege 84 ergeben würde. Nach den in den Reaktionsschemen 12 und 13 beschriebenen Prozeduren kann das Sulfon 84 in die Sulfon-verknüpften Verbindungen 85 umgewandelt werden. REAKTIONSSCHEMA 17
  • Alle in den Reaktionsschemen 14 bis 17 beschriebenen Pyrrolidin- und Δ³-Pyrrolirl-Derivate enthalten eine aromatische Cyano-Gruppe, die in ihre Amidin-Derivat umgewandelt werden muss, um die abschließenden Verbindungen darzustellen, die mit der Formel Ib beschrieben werden. Dieses kann unter Anwendung der Reduktionsverfahren erfolgen, die vorstehend im Reaktionsschema 6 beschrieben wurden.
  • Sofern die Gruppe A-B in Verbindungen der Formel Ib ein Biphenyl-Rest ist, kann der in Reaktionsschema 18 beschriebene chemische Ablauf zur Anwendung gelangen. Der Biphenyl-Rest kann unter Anwendung der Palladium-katalysierten Suzuki-Kupplung eines entsprechenden Arylhalogenids 86 mit einer entsprechenden Arylborsäure 87 aufgebaut werden, um das Biphenyl 88 zu ergeben (Miyaura et al., "Syn. Comm.", 1981, 11, 513. Diese Reaktion ist im Allgemeinen gegenüber einer großen Vielzahl von Substituenten an beiden reagierenden Partnern tolerant. Damit lässt sich die Reaktion an einer Vielzahl von Verbindungen 86 ausführen, wo R' ein geeigneter Präkursor zur Z-verknüpfenden Gruppe ist, die in Verbindungen der Formel Th angetroffen wird. Alternativ kann das Kuppeln an einem besser entwickelten Arylhalogenid ausgeführt werden, wie beispielsweise 89, wo der Pyrrolidin-, Δ³-Pyrrolin- oder Isoxazolidin-Heterocyclus intakt ist. Die Reaktion mit einer geeigneten Borsäure 90 würde dann 91 ergeben. Die Biphenyl-Verbindungen 88 und 91 können auf die in Formel Ib beschriebenen Endprodukte nach den in den Reaktionsschemen 14 bis 17 beschriebenen Prozeduren übertragen werden. REAKTIONSSCHEMA 18
  • Die Gruppen A und B sind entweder von kommerziellen Quellen verfügbar, die in der Literatur bekannt sind, oder lassen sich mühelos durch Anpassung von Standard-Prozeduren synthetisch darstellen, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind. Die erforderlichen reaktiven funktionellen Gruppen, die an den analogen Substanzen A und B angehängt werden, sind ebenfalls entweder von kommerziellen Quellen verfügbar, die in der Literatur bekannt sind, oder lassen sich leicht durch Anpassung von Standard-Prozeduren synthetisch darstellen, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind. In den folgenden Tabellen wird der chemische Ablauf ausgeführt, der zur Ausführung des Kuppelns von A nach B erforderlich sind. TABELLE A: Herstellung von Amid-, Ester-, Carbamid-, Sulfonamid- und Sulfamid-Verknüpfungen zwischen A und B
  • Der chemische Ablauf nach Tabelle A kann iii aprotischen Lösemitteln ausgeführt werden, wie beispielsweise Chlorkohlenstoff, Pyridin, Benzol oder Toluol und zwar bei Temperaturen im Bereich von -20º bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels und mit oder ohne einer Trialkylamin-Base. TABELLE B: Herstellung von Keton-Verknüpfungen zwischen A und B
  • Der chemische Ablauf des Kuppelns nach Tabelle B kann mit Hilfe einer Vielzahl von Methoden ausgeführt werden. Das für Y erforderliche Grignard-Reagenz wird aus einem Halogen-Analog von Y in wasserfreiem Ether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran bei 0ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels dargestellt. Das Grignard-Reagenz kann direkt unter streng kontrollierten Bedingungen umgesetzt werden, d. h. bei niedriger Temperatur (-20ºC oder geringer) und mit einem großen Überschuss von Säurechlorid oder mit katalytischem oder stöchiometrischem Kupferbromid Dimethylsulfid-Komplex in Dimethylsulfid als Lösemittel oder nach einer Variante davon. Andere Methoden, die verfügbar sind, schließen das Umwandeln des Grignard-Reagenz zum Cadmium-Reagenz und das Kuppeln nach der Prozedur von Carson and Prout ("Org. Syn. Col.", Bd. 3 (1955) 601) ein oder ein Kuppeln, vermittelt durch Fe(acac)&sub3; nach Fiandanese et al. (Tetrahedron Lett., (1984) 4805) oder ein Kuppeln, vermittelt durch Mangan(II)-Katalyse (Cahiez und Laboue, Tetrahedron Lett., 33(31), (1992) 4437). TABELLE C: Herstellung von Ether- und Thioether-Verknüpfungen zwischen A und B
  • Die Ether- und Thioether-Verknüpfungen nach Tabelle C können durch Umsetzen der zwei Komponenten in einem polaren aprotischen Lösemittel dargestellt werden, wie beispielsweise Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, und zwar in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kalium-tert-butoxid, bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels. TABELLE D: Herstellung von -SO- und -SO&sub2;-Verknüpfungen von Thioethern der Tabelle 3.
  • Die Thioether der Tabelle C dienen als ein bequemes Ausgangsmaterial für die Darstellung der Sulfoxid- und Sulfon-Analoga der Tabelle D. Eine Kombination von nassem Aluminiumoxid und Oxon liefert ein zuverlässiges Reagenz für die Oxidation des Thioethers zum Sulfoxid, während die m- Chlorperbenzoesäure-Oxidation das Sulfon liefert.
  • Weitere Merkmale der Erfindung werden im Verlaufe der folgenden Beschreibungen exemplarischer Ausführungsformen offensichtlich, die zur Veranschaulichung der. Erfindung gegeben werden und diese nicht beschränken sollen.
    • BEISPIELE BEISPIEL 1 trans-1-Benzyl-3-carbomethoxy-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin, Bistrifluoressigsäure-Salz TEIL A. Herstellung von Methyl-trans-3-cyanocinnamat.
  • Es wurde zu einer Lösung von 3-Cyanobenzaldehyd (10,0 g, 76l mMol) in 500 ml Dichlormethan Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (25,4 g, 76 mMol) zugesetzt. Die Mischung ließ man bei Raumtemperatur für 16 Stunden rühren. Das Lösemittel wurde unter Vakuum abgetrieben und der Rückstand in Hexan/Ethylacetat aufgenommen und durch ein großes Silicagel-Kissen filtriert. Die Lösung wurde eingeengt, um 12,75 g (89%) des Cinnamats als einen weißen Feststoff zu ergeben, der für die weiteren Reaktionen ausreichend rein war.
  • MS (H&sub2;O-GC/MS): 188 (M+H)+.
    • TEIL B. Herstellung von N-Benzyl-n-(trimethylsilylmethyl)aminomethylmethylether
  • Zu einer gerührten Mischung von Methanol (1,25 ml, 31 mMol) und 37%igem wässrigem Formaldehyd (2,56 ml, 31 mMol) wurde bei 0ºC N-Benzyl-N-(trimethylsilylmethyl)amin (5,0 g, 26 mMol) tropfenweise über 5 Minuten zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde für 2 Stunden gerührt. Es wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (1,02 g, 7,4 mMol) zugesetzt und die Mischung bei 0ºC für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und 2 Mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 5,6 g (92%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 7,30-7,15 (m, 5H), 3,95 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,14 (s, 2H).
    • TEIL C. Herstellung von trans-1-benzyl-3-carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin
  • Es wurde zu einer Lösung von N-Benzyl-N-(trimethylsilylmethyl)aminomethylmethylether (1,64 g, 6,9 mMol) in 20 ml Dichlormethan bei 0ºC Methyl-trans-3-cyanocinnamat (0,99 g, 5,3 mMol) zugesetzt, gefolgt von Trifluoressigsäure (0,041 ml, 0,53 mMol). Die Mischung ließ man auf Raumtemperatur warm werden und rührte für 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und Salzlauge gewaschen, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um 1,67 g (98%) der Titelverbindung zu ergeben, die für weitere Reaktionen ausreichend rein war. MS (ESI) 321,1 (M+H)+.
    • TEIL D. Herstellung von trans-1-benzyl-3-carbomethoxy-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin, Bistrifluoressigsäure-Salz
  • Es wurde eine Lösung von trans-1-Benzyl-3-carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin (150 mg, 0,47 mMol) in 10 ml wasserfreiem Methanol und 30 ml wasserfreiem Chloroform bis -10ºC gekühlt. Durch die Lösung ließ man für etwa 30 Minuten (bis zur Sättigung der Lösung) HCl-Gas durchperlen. Der Kolben wurde danach verschlossen und für 16 Stunden bei 0ºC stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in 20 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst und Ammoniumcarbonat (0,26 g, 2,8 mMol) zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur für 24 Stunden rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt und durch präparative HPLC (C18- Umkehrphasensäule, Elution mit einem H&sub2;O/CH&sub3;CN-Gradienten mit 0,5% TFA), um 23 mg (13%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben. MS (ESI) 169,8 (M+2H)2+.
    • BEISPIEL 2 trans-1-(4-Amidinophenyl)methyl-3-carbomethoxy-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin Bistrifluoressigsäure- Salz TEIL A. Herstellung von trans-1-tert-butyloxycarbonyl-3-carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin
  • Zu einer Lösung von trans-1-Benzyl-3-carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin von Beispiel 1, Teil C (2,56 g, 8,00 mMol) in 250 ml absolutem Ethanol wurde 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,5 g) und Di-tert-butyldicarbonat (1,92 g, 8,80 mMol) zugesetzt. Diese Mischung ließ man unter 1 Atm Wasserstoff (im Kurzhalskolben gehalten) für 24 Stunden rühren. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Celite- Kissen filtriert und unter Vakuum eingeengt, um 2,6 g (98%) der Titelverbindung zu ergeben, die für weitere Reaktionen ausreichend rein war. MS (ESI) 331,3 (M+H)+.
    • Teil B. Herstellung von trans-3-carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz
  • Zu einer Lösung von trans-1-tert-Butyloxycarbonyl-3-carbornethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin in 50 ml Dichlormethan wurden 50 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Die resultierende Lösung ließ man bei Raumtemperatur für 4 Stunden rühren, die danach unter Vakuum eingeengt wurde, um 2,75 g (99%) der Titelverbindung zu ergeben, die für weitere Reaktionen ausreichend rein war. MS (ESI) 231,2 (M+H)+.
    • TEIL C. Herstellung von trans-1-(4-cyanophenyl)Methyl-3-carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin
  • Zu einer Lösung von trans-3-Carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz (0,52 g, 1,5 mMol) in 50 ml Acetonitril wurde 4-Cyanobenzylbromid (0,29 g, 1,5 mMol) und Natriumhydrogencarbonat (0,32 g, 3,8 mMol) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde für 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Die Mischung ließ man auf Raumtemperatur kühlen, und das Acetonitril wurde unter Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit WO und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash- Chromatographie gereinigt (Elutionsgrad mit 5 : 1 bis 2 : 1 Hexanen/Ethylacetat), um 0,113 g (22%) der Titelverbindung zu ergeben, MS (ESI) 346,2 (M+H)+.
    • TEIL D. Herstellung von trans-1-(4-Amidinophenyl)methyl-3-carbomethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin, bistrifluoressigsäure-salz
  • Mit Hilfe der in Beispiel 1, Teil D, beschriebenen Prozedur wurde trans-1-(4- Cyanophenyl)methyl-3-carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin (0,114 g, 0,33 mMol) mit HCl/Methanol behandelt und danach mit Ammoniumcarbonat (0,32 g, 3,3 mMol), um nach HPLC-Reinigung (C18- Umkehrphasensäule, Elution mit H&sub2;O/CH&sub3;CN-Gradienten mit 0,5% TFA) 0,032 g (21%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben. MS (ESI) 190,8 (M+2H)2+.
    • BEISPIEL 3 trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbomethoxy-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin. Bistrifluoressigsäure-Salz TEIL A. Herstellung von N-(4-brombenzyl)-n-(trimethylsilylmethyl)amin
  • Zu einer Lösung von (Trimethylsilyl)methylamin (10,7 ml, 80 mMol) in 500 ml Tetrahydrofuran wurden 4-Brombenzylbromid (5,0 g, 20 mMol) und Natriumhydrogencarbonat (3,4 g, 40 mMol) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei 65ºC für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis auf Raumtemperatur gekühlt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, mit H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 5,4 g (98%) der Titelverbindung zu ergeben, die für weitere Reaktionen ausreichend rein war. ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 7,48 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,08 (breit s, 1H), 0,0 (s, 9H).
    • TEIL B. Herstellung von N-(4-Brombenzyl)-n-(trimethylsilylmethyl)aminomethylmethylether
  • Zu einer gerührten Mischung aus Methanol (1,32 ml, 32,4 mMol) und 37%igem wässrigem Formaldehyd (2,63 ml, 32,4 mMol) bei 0ºC wurde tropfenweise über 15 Minuten N-(4-Brombenzyl)-N- (trimethylsilylmethyl)amin (7,35 g, 27,0 mMol) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde für 3 Stunden gerührt. Es wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (1,04 g, 7,56 mMol) zugesetzt und die Mischung bei 0ºC für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und 2 Mal mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um 8,52 g (99%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 7,48 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,11 (s, 2H), 0,0 (s, 9H).
    • TEIL C. Herstellung von trans-1-(4-Brombenzyl)-3-carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin
  • Zu einer Lösung von N-(4-Brombenzyl)-N-(trimethylsilylmethyl)aminomethylmethylether (13,85 g, 43,8 mMol) in 300 ml Dichlormethan wurde bei 0ºC Methyl-trans-3-cyanocinnamat aus Beispiel 1, Teil A (7,13 g, 38,1 mMol) zugesetzt, gefolgt von Trifluoressigsäure (0,30 ml, 3,8 mMol). Die Mischung ließ man bis Raumtemperatur anwärmen und rührte für 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, durch ein großes Silicagel-Kissen filtriert und unter Vakuum eingeengt, um 13,2 g (86%) der Titelverbindung zu ergeben, die für weitere Reaktionen ausreichend rein war. MS (ESI) 399,2/401,2 (M+H)+.
    • TEIL D. Herstellung von trans-1-[(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3- carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin
  • Zu einer Lösung von trans-1-(4-Brombenzyl)-3-carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin (1,0 g, 2,5 mMol) in 50 ml Benzol wurden 2-(tert-Butylaminosulfonyl)phenylborsäure (0,90 g, 3,5 mMol), Tetrabutylammoniumbromid (0,04 g, 0,12 mMol), Natriumcarbonat (0,79 g, 7,5 mMol) und 8,2 ml H&sub2;O zugesetzt. Diese Mischung wurde mit einem Stickstoffstrom entgast und danach Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (0,14 g, 0,12 mMol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch für 6 Stunden bei 80ºC gerührt. Die Mischung ließ man auf Raumtemperatur kühlen und wurde danach mit Ethylacetat verdünnt, mit H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Elution mit 3 : 1 Hexanen/Ethylacetat) gereinigt, um 0,65 g (49%) der Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) 532,2 (M+H)+.
    • TEIL E. Herstellung von trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbomethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin, Bistrifluoressigsäure-Salz
  • Es wurde eine Lösung von trans-1-[(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3- carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin (0,195 g, 0,37 mMol) in 20 ml Trifluoressigsäure für 1 Stunde bei 70ºC gerührt und danach auf Raumtemperatur kühlen gelassen und unter Vakuum eingeengt. Die ¹H NMR (CDCl&sub3;) zeigte eine vollständige Entfernung der tert-Butyl-Gruppe. Der rohe Rückstand wurde in 8 ml wasserfreiem Methanol und 25 ml Chloroform aufgelöst und bis 0ºC gekühlt. Durch die Lösung wurde für etwa 30 Minuten wasserfreies HCl-Gas durchgeperlt (bis die Lösung gesättigt war). Der Kolben wurde danach verschlössen und für 16 Stunden bei 0ºC stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in 35 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst und Ammoniumcarbonat (0,16 g, 1,65 mMol) zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur für 24 Stunden rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt und mit Hilfe der präparativen HPLC (C&sub1;&sub8;-Umkehrphasensäule, Elution mit einem H&sub2;O/CH&sub3;CN-Gradienten mit 0,5% TFA) gereinigt, um 112 mg (47%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben. MS (ESI) 247,2 (M+2H) 2+.
    • BEISPIEL 4 (35,4R)-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-)methyl]-3-carbomethoxy-4-(3 - amidinophenyl)pyrrolidin, Bistrifluoressiasäure-Salz TEIL A. Herstellung von [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-Hexahydro-8,8-dimethyl-1-[1-oxo-3-(3-cyanophenyl)-2- propenyl]-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
  • Zu einer Lösung von (1S)-(-)-2,10-Camphersultam (3,0 g, 13,9 mMol) in 50 ml Toluol wurde tropfenweise Trimethylaluminium (6,97 ml einer 2M Lösung in Toluol, 13,9 mMol) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für etwa 2 Stunden gerührt oder bis die Gasentwicklung aufgehört hatte. Danach wurde Methyl-trans-3-cyanocinnamat aus Beispiel 1, Teil A (2,6 g, 13,9 mMol) zugesetzt und die. Mischung für 16 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis Raumtemperatur gekühlt und durch Zusatz von gesättigtem wässrigem NH&sub4;Cl abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Hexanen/Ethylacetat umkristallisiert, um 3,65 g (70%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. MS (ESI) 371,3 (M+H)+.
    • TEIL B. Herstellung von [3aS-[1(3S*,4R*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[1-(4-Brombenzyl)-4-(3-cyanophenyl)-3- pyrrolidinyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
  • Zu einer Lösung von [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-hexahydro-8,8-dimethyl-1-[1-oxo-3-(3- cyanophenyl)-2-propenyl]-3H 3a,6-rnethano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid (2,0 g, 5,4 mMol) in 40 ml Dichlormethan wurde N-(4-Brombenzyl) N-(trimethylsilylmethyl)aminomethylmethylether aus Beispiel 3, Teil B (2,1 g, 6,7 mMol) und Trifluoressigsäure (0,042 ml, 0,54 mMol) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und danach unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Elution mit 7 : 1 bis 2 : 1 Hexanen/Ethylacetat-Gradient) gereinigt, um 1,8 g (57%) der Titelverbindung als das überwiegende Diastereomer zu ergeben. MS (ESI) 582,2/584,2 (M+H)+. Ebenfalls wurden 0,8 g (25%) eines geringeren Diastereomers isoliert, bei dem es sich wahrscheinlich um [3aS-[1(3R*,4S*),3aα,6α,7aβ]]- 1-[[1-(4-brombenzyl)-4-(3-cyanophenyl)-3-pyrrolidinyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6- methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid. MS (ESI) 582,2/584,2 (M+H)+.
    • TEIL C. Herstellung von [3aS-[1(3S*,4R*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[1-[(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']- biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3-cyanophenyl)-3-pyrrolidinyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,β- methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
  • [3aS-[1 (3S*,4R*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[1-[(4-Brombenzyl)-4-(3-cyanophenyl)-3- pyrrolidinyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid (0,58 g, 1,0 mMol) wurde in die Titelverbindung (0,40 g, 56%) unter Einhaltung der in Beispiel 3, Teil D, beschriebenen Prozedur umgewandelt. MS (SSI) 715,4 (M+H)+.
    • TEIL D. Herstellung von (3S,4R)-1-[(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3- cyanophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbonsäure
  • Zu einer Lösung von [3aS-[1(3S*,4R*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[1-[(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']- biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3-cyanophenyl)-3-pyrrolidinyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6- methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid (0,35 g, 0,49 mMol) in 10 ml Tetrahydrofuran und 5 ml H&sub2;O wurde Lithiumhydroxid-monohydrat (62 mg, 1,47 mMol) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Vakuum eingeengt, mit H&sub2;O und gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; verdünnt und mit Hexan extrahiert. Die organische Schicht wurde verworfen und die wässrige Schicht bis etwa pH 6 angesäuert und 2 Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 80 mg (32%) der Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) 518,3 (M+H)+.
    • TEIL E. Herstellung von (3S,4R)-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbomethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin, Bistrifluoressigsäure-Salz
  • 3S,4R)-1-[(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin- 3-ylcarbonsäure (50 mg, 0,1 mMol) wurde in die Titelverbindung unter Einhaltung der in Beispiel 3, Teil E, beschriebenen Prozedur umgewandelt, um nach HPLC-Reinigung 25 mg (35%) zu ergeben. Der enantiomere Überschuss wurde zu > 99% mit Hilfe der chiralen HPLC-Analyse ermittelt.
    • BEISPIEL 5 (3R,4S)-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbomethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin, Bistrifluoressigsäure-Salz
  • Die Titelverbindung wurde mit der identischen Reihenfolge von Reaktionen hergestellt, wie sie in Beispiel 4 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, dass Teil A (1R)-(+)-2,10-Kampfersultam als der chirale Hilfsstoff verwendet wurde. Die chirale HPLC-Analyse der Titelverbindung zeigte einen enantiomeren Überschuss von > 99%. MS(ESI) 247,3 (M+2H)2+.
    • BEISPIEL 6 trans-1-[(2'-Aminosulfon-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3-aminophenonhenyl)pyrrolidin-3-ylcarbonsäure. Bistrifluoressigsäure-Salz
  • Zu einer Lösung von trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbomethoxy-4- (3-amidinophenyl)pyrrolidin, Bistrifluoressigsäure-Salz aus Beispiel 3, Teil E (100 mg, 0,14 mMol) in 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml H&sub2;O würde Lithiumhydroxid-monohydrat (40 mg, 0,96 mMol) zugesetzt. Die resultierende Mischung ließ man bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Das Reaktionsgemisch wurde in Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Hilfe der präparativen HPLC (C&sub1;&sub8;-Umkehrphasensäule, Elution mit einem H&sub2;O/CH&sub3;CN-Gradienten mit 0,5% TFA) gereinigt, um 25mg (25%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben. MS (ESI) 240,2 (M+2H)2+.
    • BEISPIEL 7 trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1.1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin-3-ylcarboxylamid, Bistrifluoressigsäure-Salz TEIL A. Herstellung von trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbomethoxy-4-(3- cyanophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz
  • Es wurde eine Lösung von trans-1-[(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3- carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin aus Beispiel 3, Teil D (1,28 g, 2,4 mMol) in 20 ml Trifluoressigsäure für 1 Stunde bei 70ºC gerührt und danach auf Raumtemperatur kühlen gelassen und eingeengt, um 1,0 g (88%) der Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) 476,2 (M+H)+.
    • TEIL B. Herstellung von trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3- cyanophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbonsäure
  • Zu einer Lösung von trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbomethoxy-4- (3-cyanophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure (0,504 g, 1,06 mMol) in 40 ml Tetrahydrofuran und 20 ml H&sub2;O wurde Lithiumhydroxid-monohydrat (0,13 g, 3,18 mMol) zugesetzt. Die resultierende Mischung ließ man für 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das Tetrahydrofuran wurde in Vakuum abgetrieben und der Rückstand in H&sub2;O und gesättigter wässriger NaHCO&sub3; aufgenommen und 1 Mal mit Hexan gewaschen. Die organische Schicht wurde verworfen. Die wässrige Schicht wurde mit wässriger HCl bis etwa pH 6 angesäuert und 2 Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,29 g (59%) der Titelverbindung zu ergeben, die für weitere Reaktionen ausreichend rein waren. MS (ESI) 462,2 (M+H)+.
    • TEIL C. Herstellung von trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3- cyanophenyl)pyrrolidin-3-ylcarboxylamid
  • Zu einer Lösung von trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3- cyanophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbonsäure (0,166 g, 0,36 mMol) in 10 ml Tetrahydrofuran wurde bei -78ºC N- Methylmorpholin (0,08 ml, 0,72 mMol) und Isobutylchlorformiat (0,05 ml, 0,36 mMol) zugegeben. Die resultierende Lösung ließ man für 30 Minuten rühren, wonach 2M Ammoniak in Methanol (0,70 ml, 1,08 mMol) zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch ließ man langsam auf Raumtemperatur warm werden, wonach die Mischung für 6 Stunden gerührt wurde. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,144 g (87%) der Titelverbindung zu ergeben, die für weitere Reaktionen ausreichend rein war. MS (ESI) 461,3 (M+H)+.
    • TEIL D. Herstellung von trans-1-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin-3-ylcarboxylamid, Bistrifluoressigsäure-Salz
  • Es wurde eine Lösung von trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3- cyanophenyl)pyrrolidin-3-ylcarboxylamid (0,143 g, 0,31 mMol) in 50 ml wasserfreiem Methanol bis 0ºC gekühlt. Durch die Lösung wurde für etwa 30 Minuten wasserfreies HCl-Gas geperlt (bis die Lösung gesättigt war). Der Kolben wurde danach verschlossen und für 16 Stunden bei 0ºC stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in 20 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst und Ammoniumcarbonat (0,15 g, 1,55 mMol) zugesetzt und die Mischung für 24 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und mit Hilfe der präparativen HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Elution mit einem H&sub2;O/CH&sub3;CN-Gradienten mit 0,5% TFA) gereinigt, um 27 mg (18%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben. MS(ESI) 239,8 (M+2H)2+.
    • BEISPIEL 8 trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin-3-ylcarboxyl-N,N- dimethylamid, Bistrifluoressigsäure-Salz TEIL A. Herstellung von trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3- cyanophenyl)pyrrolidin-3-ylcarboxyl-N,N-dimethylamid
  • Zu einer Lösung von trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3- cyanophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbonsäure von Beispiel 7, Teil B (0,11 g, 0,24 mMol) in 20 ml Tetrahydrofuran bei -78ºC wurden N-Methylmorpholin (0,08 ml, 0,72 mMol) und Isobutylchlorformiat (0,03 ml, 0,24 mMol) zugegeben. Die resultierende Mischung ließ man für 30 Minuten rühren, wonach Dimethylaminhydrochlorid (0,02 g, 0,24 mMol) zugesetzt wurde und wonach man die Mischung langsam auf Raumtemperatur anwärmen ließ und dann für 16 Stunden rührte. Das Lösemittel wurde in Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,097 g (83%) der Titelverbindung zu ergeben, die für weitere Reaktionen ausreichend rein war. MS (ESI) 489,3 (M+H)+.
    • TEIL B. Herstellung von trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin-3-ylcarboxyl-N,N-dimethylamid, Bistrifluoressigsäure-Salz
  • Unter Einhaltung der Prozedur von Beispiel 7, Teil D, wurde trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']- biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin-3-ylcarboxyl-N,N-dimethylamid (0,098 g, 0,20 mMol) mit HCl-Gas/Methanol und Ammoniumcarbonat (0,10 g, 1,0 mMol) in die Titelverbindung (22 mg, 22%) gefolgt von einer HPLC-Reinigung umgewandelt. MS (ESI) 253,8 (M+2H)2+.
    • BEISPIEL 9 cis-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbomethoxy-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin, Bistrifluoressigsäure-Salz TEIL A. Herstellung von Methyl-cis-3-cyanocinnamat
  • Zu einer Lösung von bis(2,2,2-Trifluorethyl)(methoxycarbonylmethyl)phosphonat (5,0 g, 15,7 mMol) und 18-Kronen-6 (20,7 g, 78,5 mMol) in 300 ml Tetrahydrofuran wurde bei -78ºC Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (31,4 ml einer 0,5M Lösung in Toluol, 15,7 mMol) tropfenweise zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde 3-Cyanobenzaldehyd (2,06 g, 15,7 mMol) zugegeben und die resultierende Mischung für 30 Minuten bei -78ºC gerührt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von gesättigtem wässrigem NH&sub4;Cl abgeschreckt und danach 3 Mal mit Ether extrahiert. Die vereinten Ether- Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 2,86 g (97%) des Produkts zu ergeben, das für weitere Reaktionen ausreichend rein war. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,85 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 3,70 (s, 3H).
    • TEIL B. Herstellung von cis-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbomethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin, Bistrifluoressigsäure-Salz
  • Unter Einhaltung der in Beispiel 3, Teile C-E, beschriebenen Prozeduren wurde Methyl-cis-3- cyanocinnamat in die Titelverbindung als ein weißes Pulver umgewandelt, gefolgt von einer HPLC- Reinigung. MS (ESI) 247,2 (M+2H)2+.
    • BEISPIEL 10 cis-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbonsäure, Bistrifluoressigsäure-Salz
  • Unter Einhaltung der in Beispiel 6, Teil A, beschriebenen Prozedur wurde cis-1-[(2'- Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbomethoxy-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin, Bistrifluoressigsäure-Salz (0,10 g, 0,14 mMol) mit Lithiumhydroxid-monohydrat (0,04 g, 0,96 mMol) behandelt, um nach HPLC-Reinigung 46 mg (46%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben. MS (ESI) 240,2 (M+2H)2+.
    • BEISPIEL 11 trans-I-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl-3-carboisopropoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin, Bistrifluoressigsäure-Salz
  • Zu einer Lösung von trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbomethoxy-4- (3-amidinophenyl)pyrrolidin, Bistrifluoressigsäure-Salz (0,50 g, 0,69 mMol) in 50 ml Isopropanol wurden mehrere Tropfen Titan(IV)-isopropoxid zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde für 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch ließ man bis Raumtemperatur kühlen, wonach das Lösemittel im Vakuum abgetrieben wurde. Der Rückstand wurde mit Ether angerieben und danach mit Hilfe der HPLC unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen gereinigt, um 0,30 g (58%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben. MS (ESI) 261,3 (M+2H)2+.
    • BEISPIEL 12 trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbobutoxy-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin, Bistrifluoressigsäure-Salz
  • Zu einer Lösung von trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbomethoxy-4- (3-amidinophenyl)pyrrolidin, Bistrifluoressigsäure-Salz (0,50 g, 0,69 mMol) in 50 ml n-Butanol wurden mehrere Tropfen Titan(IV)-isopropoxid gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 16 Stunden bei 115ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch ließ man bis Raumtemperatur kühlen, wonach das Lösemittel im Vakuum abgetrieben wurde. Der Rückstand wurde mit Ether angerieben und danach mit Hilfe der HPLC unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen gereinigt, um 0,32g (60%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben. MS (ESI) 268,4 (M+2H)2+.
    • BEISPIEL 13 trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-acetyl-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin, Bistrifluoressigsäure-Salz TEIL A. Herstellung von (E)-4-(3-Cyanophenyl)-3-buten-2-on
  • Zu einer Lösung von 3-Cyanobenzaldehyd (4,98 g, 38 mMol) in 250 ml Dichlormethan wurde Acetylmethylentriphenylphosphoran (12,1g, 38 mMol) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur für 16 Stunden rühren gelassen. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Hexan/Ethylacetat aufgenommen und durch ein großes Silicagel-Kissen filtriert. Die Lösemittel wurden im Vakuum abgetrieben, um 5,63 g (87%) der Titelverbindung zu ergeben, die für weitere Reaktionen ausreichend rein war. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,8 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 2,40 (s, 3H).
    • TEIL B. Herstellung von trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-acetyl-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin, Bistrifluoressigsäure-Salz
  • Unter Einhaltung der in Beispiel 3, Teile C-E, beschriebenen Prozeduren wurde (E)-4-(3- Cyanophenyl)-3-buten-2-on in die Titelverbindung als ein weißer Feststoff, gefolgt von einer HPLC- Reinigung umgewandelt. MS (Es) 239,3 (M+2H)2+.
    • BEISPIEL 14 trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carboethoxy-3-methyl-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin, Bistrifluoressigsäure-Salz TEIL A. Herstellung von Ethyl-(E)-α-methyl-3-cyanocinnamat
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,5 g, 21 mMol) in 50 ml THF wurde Triethyl-2- phosphonpropionat (5,0 g, 21 mMol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte und Natriumhydrid verbraucht war (etwa 1 Stunde). Zu der resultierenden klaren Lösung wurde 3-Cyanobenzaldehyd (2,75 g, 21 mMol) zugesetzt und die Mischung für 3 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch ließ man bis Raumtemperatur kühlen, wonach mit Ethylacetat verdünnt, mit 10%iger wässriger HCl, gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie gereinigt (Elution mit 6 : 1 Hexanen/Ethylacetat), um 2,8 g (62%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;): d 7,65-7,48 (m, 5H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,09 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (H&sub2;O-GC/MS) 216 (M+H)+.
    • TEIL B. Herstellung von trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carboethoxy-3-methyl- 4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin, Bistrifluoressigsäure-Salz
  • Unter Einhaltung der in Beispiel 3, Teile C-E, beschriebenen Prozeduren wurde Ethyl-(E)-α- methyl-3-cyanocinnamat in die Titelverbindung als ein weißes Pulver gefolgt von einer HPLC-Reinigung umgewandelt. MS (ESI) 261,3 (M+2H)2+.
    • BEISPIEL 15 trans-1-[[2-(2-Cyanophenylthio)phenyl]carbonyl]-3-carbomethoxy-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin. Trifluoressigsäure-Salz TEIL A. Herstellung von trans-1-[[2-(2-Cyanophenylthio)phenyl]carbonyl)-3-carbomethoxy-4-(3- cyanophenyl)pyrrolidin
  • Zu einer Lösung von trans-3-Carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz, aus Beispiel 2, Teil B (0,50 g, 1,45 mMol) in 25 ml Dimethylformamid wurden 2-(2- Cyanophenylthio)benzoesäure (0,37 g, 1,45 mMol), HBTU (0,55 g, 1,45 mMol) und Diisopropylethylamin (0,56 ml, 3,19 mMol) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit Ethylacetat verdünnt und 2 Mal mit H&sub2;O gewaschen und danach 1 Mal mit 10%iger wässriger HCl, gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und Salzlösung. Die organischen Bestandteile wurden über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie gereinigt (Elutionsgrad 3 : 1 Hexanen/Ethylacetat bis 1 : 1 Hexanen/Ethylacetat), um 0,41 g (60%) der Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) 468,2 (M+H)+.
    • TEIL B. Herstellung von trans-1-[[2-(2-Cyanophenylthio)phenyl]carbonyl]-3-carbomethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz
  • Unter Einhaltung der Prozedur von Beispiel 7, Teil D, wurde trans-1-[[2-(2- Cyanophenylthio)phenyl]carbonyl]-3-carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin (0,107 g, 0,23 mMol) mit HCl-Gas/Methanol und Ammoniumcarbonat (0,22 g, 2,3 mMol) in die Titelverbindung (33 mg, 29%) gefolgt von einer HPLC-Reinigung umgewandelt. MS (ESI) 485,3 (M+H)+.
    • BEISPIEL 16 trans-1-[[2-(2-Cyanophenylthio)phenyl)methyl]-3-carbomethoxy-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin, Bistrifluoressigsäure-Salz TEIL A. Herstellung von 2-(2-Cyanophenylthio)benzylalkohol.
  • Zu einer Lösung von 2-(2-Cyanophenylthio)benzoesäure (9,96 g, 39 mMol) in 300 ml of Tetrahydrofuran wurde bei -15ºC Triethylamin (5,4 ml, 39 mMol) zugesetzt, gefolgt von Isobutylchlorformiat (5,1 ml, 39 mMol). Die resultierende Mischung wurde für 15 Minuten gerührt und danach in einen anderen Kolben filtriert und bis -15ºC gekühlt. Danach wurde Natriumborhydrid (2,95 g, 78 mMol) in 5 ml H&sub2;O zugegeben. Die resultierende Mischung ließ man für 20 Minuten bei -15ºC und danach für 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktion wurde mit 10%iger wässriger HCl abgeschreckt und das Lösemittel im Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, durch ein Silicagel-Kissen filtriert und im Vakuum eingeengt, um 7,03 g (75%) der Titelverbindung zu ergeben, die für weitere Reaktionen ausreichend rein war. MS (NH&sub3;-DCI) 259 (M+NH&sub4;)+.
    • TEIL B. Herstellung von 2-(2-Cyanophenylthio)benzylbromid
  • Zu einer Lösung von 2-(2-Cyanophenylthio)benzylalkohol (2,03 g, 8,3 mMol) in 100 ml Dichlormethan wurden bei 0ºC Tetrabromkohlenstoff (3,02 g, 9,1 mMol) und Triphenylphosphin (2,39 g, 9,1 mMol) zugesetzt. Die resultierende Mischung ließ man bis Raumtemperatur warm werden, die für 16 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, in Hexanen/Ethylacetat aufgenommen, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, durch ein Silicagel-Kissen filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Hexanen/Ether aufgenommen und durch ein Silicagel-Kissen filtriert, um restliches Triphenylphosphinoxid zu entfernen. Das Einengen im Vakuum ergab 2,49 g (98%) der Titelverbindung, die für weitere Reaktionen ausreichend rein war. MS (NH&sub3;-DCI) 321/323 (M+NH&sub4;)+.
    • TEIL C. Herstellung von trans-1-[[2-(2-Cyanophenylthio)phenyl]methyl]-3-carbomethoxy-4-(3- cyanophenyl)pyrrolidin
  • Zu einer Lösung von trans-3-Carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz aus Beispiel 2, Teil B, (0,59 g, 1,7 mMol) in 50 ml Acetonitril wurden 2-(2-Cyanophenylthio)benzylbromid (0,52 g, 1,7 mMol) und Natriumhydrogencarbonat (0,43 g, 5,1 mMol) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde für 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch ließ man bis Raumtemperatur kühlen und wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash- Chromatographie gereinigt (Elutionsgradient 5 : 1 Hexanen/Ethylacetat bis 2 : 1 Hexanen/Ethylacetat), um O,10 g (13%) der Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) 454,2 (M+H)+.
    • TEIL D. Herstellung von trans-1-[[2-(2-Cyanophenylthio)phenyl]methyl]-3-carbomethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin, bistrifluoressigsäure-Salz
  • Unter Einhaltung der Prozedur von Beispiel 7, Teil D, wurde trans-1-[[2-(2- Cyanophenylthio)phenyl]methyl]-3-carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin (0,104 g, 0,23 mMol) mit HCl-Gas/Methanol und Ammoniumcarbonat (0,10 g, 1,05 mMol) zu der Titelverbindung (12 mg, 10%) gefolgt von einer HPLC-Reinigung umgewandelt. MS (ESI) 236,3 (M+2H)2+.
    • BEISPIEL 17 trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)sulfonyl]-3-carbomethoxy-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin. Trifluoressigsäure-Salz TEIL A. Herstellung von trans-1-[(4-Bromphenyl)sulfonyl]-3-carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin
  • Zu einer Lösung von trans-3-Carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz, aus Beispiel 2, Teil B (0,25 g, 1,5 mMol) in 100 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 4- Brombenzolsulfonylchlorid (0,38 g, 1,5 mMol) und Triethylamin (0,4 ml, 3,0 mMol) zugesetzt. Die resultierende Mischung ließ man für 16 Stunden rühren. Das Lösemittel wurde in Vakuum abgetrieben und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,56 g (84%) der Titelverbindung zu ergeben, die für weitere Reaktionen ausreichend rein war. MS (ESI) 449/451 (M+H)+.
    • TEIL B. Herstellung von trans-1-[(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)sulfonyl]-3- carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin
  • Unter Einhaltung der in Beispiel 3, Teil D, beschriebenen Prozedur wurde trans-1-[(4- Bromphenyl)sulfonyl]-3-carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin (0,40 g, 0,9 mMol) in 0,20 g (38%) der Titelverbindung umgewandelt, gefolgt von einer Reinigung mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Elution mit 3 : 1 Hexanen/Ethylacetat). MS (ESI) 582,3 (M+H)+.
    • TEIL C. Herstellung von trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)sulfonyl]-3-carbomethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin, trifluoressigsäure-salz
  • Unter Einhaltung der Prozedur von Beispiel 3, Teil E, wurde trans-1-[(2'-tert-Butylaminosulfonyl- [1,1']-biphenyl-4-yl)sulfonyl]-3-carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin (0,20 g, 0,35 mMol) nacheinander mit Trifluoressigsäure, HCl-Gas/Methanol und Ammoniumcarbonat (0,168 g, 1,75 mMol) in die Titelverbindung (15 mg, 7%) gefolgt von einer HPLC-Reinigung umgewandelt. MS (ESI) 543,3 (M+H)+.
    • BEISPIEL 18 trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)sulfonyl]-3-carboisopropoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz TEIL A. Herstellung von trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)sulfonyl]-3-carboisopropoxy-4- (3-amidinophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz
  • Unter Einhaltung der in Beispiel 11, Teil A, beschriebenen Prozedur wurde trans-1-[(2- Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)sulfonyl]-3-carbomethoxy-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz (0,023 g, 0,035 mMol), zu 0,016 g (67%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver gefolgt von einer HPLC-Reinigung umgewandelt. MS (ESI) 571,3 (M+H)+.
    • BEISPIEL 19 trans-1-[9-Fluorenylmethoxycarbonyl]-3-carbomethoxy-4-(3-aminophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure- Salz TEIL A. Herstellung von trans-1-[9-Fluorenylmethoxycarbonyl]-3-carbomethoxy-4-(3- cyanophenyl)pyrrolidin
  • Zu einer Lösung von trans-3-Carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz (0,53 g, 1,54 mMol) aus Beispiel 2, Teil B, in 15 ml Acetonitrile wurden 9- Fluorenylmethylsuccinimidylcarbonat (0,52 g, 1,54 mMol) und Triethylamin (0,21 ml, 1,54 mMol) zugesetzt. Die resultierende Mischung ließ man bei Raumtemperatur für 16 Stunden rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 10% wässriger HCl, gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash- Chromatographie gereinigt (Elution mit 3 : 1 Hexanen/Ethylacetat), um O,55 g (79%) der Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) 453,4 (M+H)±.
    • TEIL B. Herstellung von trans-1-[9-Fluorenylmethoxycarbonyl]-3-carbomethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz
  • Unter Einhaltung der in Beispiel 1, Teil D, beschriebenen Prozedur wurde trans-1-[9- Fluorenylmethoxycarbonyl]-3-carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin (0,11 g, 0,24 mMol) mit HCl/Methanol und danach mit Ammoniumcarbonat (0,14 g, 1,5 mMol) behandelt, um nach HPLC- Reinigung (C18-Umkehrphasensäule, Elution mit einem H&sub2;O/CH&sub3;CN-Gradienten mit 0,5% TFA) 0,050 g (36%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben. MS (ESI) 470,3 (M+H)+.
    • BEISPIEL 20 trans-2-Benzyl-4-carbomethoxy-5-(3-amidinophenyl)isoxazolidin, Trifluoressigsäure-Salz TEIL A. Herstellung von trans-2-Benzyl-4-carbomethoxy-5-(3-cyanophenyl)isoxazolidin
  • Zu einer Lösung von Methyl-trans-3-cyanocinnamat (1,2 g, 6,5 mMol) in 20 ml Benzol wurde Benzylhydroxylamin (0,89 g, 7,2 mMol), Paraformaldehyd (0,98 g, 32,5 mMol) und zerkleinerte 4Å- Molekularsiebe zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde für 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch ließ man bis Raumtemperatur kühlen, filtrierte durch Celite und verdünnte mit Ethylacetat. Die Lösung wurde mit H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, durch ein Silicagel-Kissen filtriert und im Vakuum eingeengt, um 1,4 g (67%) der Titelverbindung zu ergeben, die für weitere Reaktionen ausreichend rein war. MS (CH4-CI) 323,1 (M+H)+.
    • TEIL B. Herstellung von trans-2-Benzyl-4-carbomethoxy-5-(3-amidinophenyl)isoxazolidin, Trifluoressigsäure-Salz
  • Es wurde eine Lösung von trans-2-Benzyl-4-carbomethoxy-5-(3-cyanophenyl)isoxazolidin (150 mg, 0,47 mMol) in 10 ml wasserfreiem Methanol und 30 ml wasserfreiem Chloroform bis 0ºC gekühlt. Durch die Lösung wurde für etwa 30 Minuten wasserfreies HCl-Gas durchgeperlt (bis die Lösung gesättigt war). Der Kolben wurde sodann verschlossen und für 16 Stunden bei 0ºC stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in 1 0 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst und Ammoniumcarbonat (0,27 g, 2,8 mMol) zugesetzt und die Mischung für 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in Vakuum eingeengt und mit Hilfe der präparativen HPLC gereinigt (C18-Umkehrphasensäule, Elution mit einem H&sub2;O/CH&sub3;CN-Gradienten mit 0,5% TFA), um 100 mg (47%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben. MS (ESI) 340,2 (M+H)+.
    • BEISPIEL 21 trans-2-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-carbomethoxy-5-(3-amidinophenyl)isoxazolidin. Trifluoressigsäure-Salz TEIL A. Herstellung von 4-Brombenzaldehydoxim
  • Zu einer Lösung von 4-Brombenzaldehyd (10,0 g, 54 mMol) in 200 ml absolutem Ethanol und 50 ml Wasser wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (4,5 g, 64,8 mMol) und Natriumhydroxid (3,25 g, 81 mMol) als eine Lösung in Wasser zugesetzt. Die resultierende Mischung ließ man für 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Aus der Lösung wurde ein weißer Feststoff ausgefällt. Die Mischung wurde im Vakuum bis zur Hälfte ihres Volumens eingeengt und der Feststoff durch Filtration aufgenommen, mit Benzol azeotropiert und im Vakuum getrocknet, um 9,8 g (90%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) d 8,1 (s, 1H), 7,52 (app q, 4H). MS (H&sub2;O-GC/MS) 200/202 (M+H)+.
    • TEIL B. Herstellung von 4-Brombenzylhydroxylamin
  • Zu einer Lösung von 4-Brombenzaldehydoxim (2,0 g, 10 mMol) in 20 ml Methanol wurde bei 0ºC Boran-Pyridin-Komplex (3,75 ml 8M in Pyridin, 30 mMol) tropfenweise zugesetzt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise über 10 Minuten 10%ige wässrige HCl zugegeben. Die resultierende Mischung ließ man für weitere 20 Minuten bei 0ºC rühre, wonach sie mit festem Na&sub2;CO&sub3; basisch gemacht wurde. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit H&sub2;O und 10%iger wässriger HCl gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden verworfen und die wässrige Schicht mit Na&sub2;CO&sub3; basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Diese Ethylacetat-Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 1,3 g (65%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 7,45 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 5,35 (breit s, 2H), 3,93 (s, 2H).
    • TEIL C. Herstellung von trans-2-(4-Brombenzyl)-4-carbomethoxy-5-(3-cyanophenyl)isoxazolidin
  • Zu einer Lösung von Methyl-trans-3-cyanocinnamat aus Beispiel 1, Teil A (0,57 g, 3,04 mMol), in 10 ml Benzol wurden 4-Brombenzylhydroxylamin (0,74 g, 3,65 mMol), Paraformaldehyd (0,46 g, 15,2 mMol) und etwa 1 g zerkleinerte 4 Å Molekularsiebe zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde für 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch ließ man bis Raumtemperatur kühlen und filtrierte durch Celite und verdünnte mit Ethylacetat. Die Lösung wurde mit H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie gereinigt (Elution mit 3 : 1 Hexanen/Ethylacetat); um 0,75 g (63%) der Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. MS (NH&sub3;-CI) 401/403 (M+H)+.
    • TEIL D. Herstellung von trans-2-[(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4- carbomethoxy-5-(3-cyanophenyl)isoxazolidin
  • Zu einer Lösung von trans-2-(4-Brombenzyl)-4-carbomethoxy-5-(3-cyanophenyl)isoxazolidin (0,46 g, 1,15 mMol) in 20 ml Benzol wurden 2-(tert-Butylaminosulfonyl)phenylborsäure (0,45 g, 1,72 mMol), Tetrabutylammoniumbromid (0,04 g, 0,12 mMol), Natriumcarbonat (0,36 g, 3,4 mMol) und 2 ml H&sub2;O zugegeben. Diese Mischung wurde mit einem Stickstoffstrom entgast und danach Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (0,14 g, 0,12 mMol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch für 6 Stunden bei 80ºC gerührt. Die Mischung ließ man bis Raumtemperatur kühlen und verdünnte danach mit Ethylacetat, wusch mit H&sub2;O und Salzlösung, trocknete über MgSO&sub4; und engte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie gereinigt (Elution mit 2 : 1 Hexanen/Ethylacetat), um 0,52g (85%) der Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) 534,4 (M+H)+.
    • TEIL E. Herstellung von trans-2-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-carbomethoxy-5-(3- amidinophenyl)isoxazolidin, Trifluoressigsäure-Salz
  • Es wurde eine Lösung von trans-1-[(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3- carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)isoxazolidin (0,52 g, 0,97 mMol) in 20 ml Trifluoressigsäure für 1 Stunde bei 70ºC gerührt und danach bis Raumtemperatur abkühlen gelassen, wonach die Lösung im Vakuum eingeengt wurde. Die ¹H NMR (CDCl&sub3;) zeigte eine vollständige Entfernung der tert-Butyl-Gruppe. Der rohe Rückstand wurde in 40 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst und bis 0ºC gekühlt. Durch die Lösung wurde für etwa 30 Minuten wasserfreies HCl-Gas durchgeperlt (bis die Lösung gesättigt war). Der Kolben wurde danach verschlossen und bei 0ºC für 16 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in 35 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst und Ammoniumcarbonat (0,56 g, 5,8 mMol) zugesetzt und die Mischung für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und mit Hilfe der präparativen HPLC gereinigt (C18-Umkehrphasensäule, Elution mit einem H&sub2;O/CH&sub3;CN-Gradienten mit 0,5% TFA), um 350 mg (59%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben. MS (ESI) 495,4 (M+H)+.
    • BEISPIEL 22 trans-2-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-carboisopropoxy-5-(3- amidinophenyl)isoxazolidin, Trifluoressigsäure-Salz TEIL A. Herstellung von trans-2-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-carboisopropoxy-5-(3- amidinophenyl)isoxazolidin, Trifluoressigsäure-Salz
  • Zu einer Lösung von trans-2-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-carbomethoxy-5- (3-amidinophenyl)isoxazolidin, Trifluoressigsäure-Salz (300 mg, 0,49 mMol) in 30 ml Isopropanol wurden mehrere Tropfen Titan(IV)-isopropoxid gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch ließ man bis Raumtemperatur kühlen, wonach das Lösemittel im Vakuum abgetrieben wurde. Der Rückstand wurde mit Ether angerieben und danach mit Hilfe der HPLC unter den in Beispiel 1, Teil D, beschriebenen Bedingungen gereinigt, um 0,25 g (80%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben. MS (ESI) 523,5 (M+H)+.
    • BEISPIEL 23 trans-2-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl methyll-4-methoxymethyl-5-(3- amidinophenyl)isoxazolidin, Trifluoressigsäure-Salz TEIL A. Herstellung von trans-3-Cyanozimtsäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-trans-3-cyanocinnamat (4,74 g, 25,3 mMol) in 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml H2O bei Raumtemperatur wurde Lithiumhydroxid-monohydrat (2,65 g, 63,2 mMol) zugesetzt. Die resultierende Mischung ließ man für 16 Stunden rühren. Das Tetrahydrofuran wurde im. Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3; verdünnt und mit Hexan gewaschen. Die organische Schicht wurde verworfen. Die wässrige Schicht wurde angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 4,35 g (99%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 8,21 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,73 (d, 1H).
    • TEIL B. Herstellung von trans-3-cyanocinnamylalkohol
  • Zu einer Lösung von trans-3-Cyanozimtsäure (1,66 g, 9,6 mMol) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde bei -15ºC Triethylamin (1,3 ml, 9,6 mMol) und Isobutylchlorformiat (1,3 ml, 9,6 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt und danach in einen anderen Kolben filtriert und bis -15ºC gekühlt. Es wurde Natriumborhydrid (0,73 g, 19,2 mMol) in 2 ml H&sub2;O zugesetzt und die Mischung für 20 Minuten bei -15ºC und danach für 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Reaktion wurde mit 10%iger wässriger HCl abgeschreckt und das Lösemittel unter Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 1,43 g (93%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 7,59 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,40 (dt, 1H), 4,35 (m, 2H), 2,23 (breit s, 1H).
    • TEIL C. Herstellung von trans-3-cyanocinnamylalkoholmethyl ether
  • Zü einer Suspension von 60% Natriumhydrid in Mineralöl (0,36 g, vor Gebrauch gewaschen mit Petrolether, 9,0 mMol) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde trans-3-Cyanocinnamylalkohol (1,43 g, 9,0 mMol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 1 Stunde bei 60ºC gerührt und danach bis Raumtemperatur kühlen gelassen. Die resultierende homogene Lösung wurde mit Methyliodid (0,56 ml, 9,0 mMol) versetzt und die Mischung danach für 16 Stunden bei 60ºC gerührt. Die Reaktion wurde mit Ethanol abgeschreckt und das Lösemittel in Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie gereinigt (Elution mit 6 : 1 Hexanen/Ethylacetat), um 1,21 g (78%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 7,59 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,30 (dt, 1H), 4,08 (dd, 2H), 3,38 (s, 3H).
    • TEIL D. Herstellung von trans-2-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-methoxymethyl-5-(3- amidinophenyl)isoxazolidin, Trifluoressigsäure-Salz
  • Unter Einhaltung der in Beispiel 2l, Teil C-E, beschriebene Prozedur wurde trans-3- Cyanocinnamylalkoholmethylether in die Titelverbindung umgewandelt, die nach der HPLC-Reinigung ein weißes Pulver war. MS (ESI) 481,3 (M+H)+.
    • BEISPIELE 24 UND 25 trans-1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-aminosulfonyl- [1,1']-biphenyl-4-yl)amin ocarbonyl)-4-(3- amidinophenyl]pyrrolidin, Trifluoressiusäure-Salz (Beispiel 24) und trans-1-(Methylsulfonyl -3-([2'-tertbutylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)aminocarbonyl)-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz (Beispiel 251). TEIL A. Herstellung von Methyl-trans-3-cyanocinnamat
  • Zu einer Lösung von 3-Cyanobenzaldehyd (10,0 g, 76 mMol) in 500 ml Dichlormethan wurde Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (25,4 g, 76 mMol) zugesetzt. Die Mischung ließ man für 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgetrieben und der Rückstand in Hexan/Ethylacetat aufgenommen und durch ein großes Silicagel-Kissen filtriert. Die Lösung wurde eingeengt, um 12,75 g (89%) des Cinnamats als einen weißen Feststoff zu ergeben, der für weitere Reaktionen ausreichend rein war. MS (H&sub2;O-GC/MS): 188 (M+H)+.
    • TEIL B. Herstellung von N-Benzyl-N-(trimethylsilylmethyl)aminomethylmethylether
  • Zu einer gerührten Mischung von Methanol (1,25 ml, 31 mMol) und 37%igem wässrigem Formaldehyd (2,56 ml; 31 mMol) wurde bei 0ºC N-Benyzl-N-(trimethylsilylmethyl)amin (5,0 g, 26 mMol) tropfenweise über 5 Minuten zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde für 2 Stunden gerührt. Es wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (1,02 g, 7,4 mMol) zugegeben und die Mischung für 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und 2 Mal mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 5,6 g (92%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (CDCl3): δ 7,30-7,15 (m, 5H), 3,95 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,14 (s, 2H).
    • TEIL C. Herstellung von trans-1-Benzyl-3-carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin
  • Zu einer Lösung von N-Benzyl-N-(trimethylsilylmethyl)aminomethylmethylether (1,64 g, 6,9 mMol) in 20 ml Dichlormethan wurde bei 0ºC Methyl-trans-3-cyanocinnarriät (0,99 g, 5,3 mMol) gefolgt von Trifluoressigsäure (0,041 ml, 0,53 mMol) zugesetzt. Die Mischung ließ man bei Raumtemperatur warm werden und rührte für 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 1,67 g (98%) der Titelverbindung zu ergeben, die für weitere Reaktionen ausreichend rein war. MS (ESI) 321,1 (M+H)+.
    • TEIL D. Herstellung von trans-3-Carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin, Hydrochlorid-Salz
  • Zu einer Lösung von trans-1-Benzyl-3-carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin (40,8 g, 127 mMol) in 600 ml Dichlormethan wurde bei 0ºC tropfenweise 1-Chlorethylchlorformiat (12,8 ml, - 127 mMol) tropfenweise zugesetzt. Nach Rühren für 15 Minuten wurde das Eisbad entfernt und die Mischung für 1 Stunde bei 40ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in absolutem Methanol aufgelöst und für 1 Stunde bis 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst und sodann aus der Lösung durch Zusatz von Ether ausgestoßen. Der Feststoff wurde filtriert und im Vakuum getrocknet, um 23,3 g (69%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. MS (NH&sub3;-CI) 231,3 (M+H)+.
    • TEIL E. Herstellung von trans-1-(Methylsulfonyl)-3-carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin
  • Zu einer Lösung von trans-3-Carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin, Hydrochlorid-Salz (0,50 g, 1,87 mMol) in 10 ml Dichlormethan wurden Methansulfonylchlorid (0,15 ml, 1,87 mMol) und Triethylamin (0,52 ml, 3,74 mMol) zugesetzt. Die resultierende Mischung ließ man für 16 Stunden bei 25ºC rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 10%iger wässriger HCl, gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), durch ein Silicagel-Kissen filtriert und im Vakuum eingeengt, um 0,54 g (93%) der Titelverbindung zu ergeben, die für die direkte Verwendung in den nachfolgenden Reaktionen ausreichend rein war. MS (ESI) 309,1 (M+H)+.
    • TEIL F. Herstellung von trans-1-(Methylsulfonyl)-3-carboxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin
  • Zu einer Lösung von trans-1-(Methylsulfonyl)-3-carbomethoxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin (0,54 g, 1,75 mMol) in 10 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser wurde Lithiumhydroxid-monohydrat (0,15 g, 3,5 mMol) zugesetzt. Die Mischung ließ man für 3 Stunden bei 25ºC rühren. Es wurde gesättigte wässrige NaHCO&sub3; zugesetzt, mit 1 : 1 Hexanen/Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht verworfen. Die wässrige Schicht wurde mit wässriger HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um 0,44 g (86%) der Titelverbindung zu ergeben, die zur direkten Verwendung in den nachfolgenden Reaktionen ausreichend rein war. MS (ESI) 295,3 (M+H)+.
    • TEIL G. Herstellung von trans-1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4- yl)aminocarbonyl)-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin
  • Zu einer Lösung von trans-1-(Methylsulfonyl)-3-carboxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin (0,44 g, 1,5 mMol) in 15 ml Acetonitril wurde Thionylchlorid (1,1 ml, 15 mMol) zugegeben. Diese Mischung wurde für 30 Minuten bei 80ºC gerührt und danach gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Dichlormethan aufgelöst, wonach ([2'-tert-Butylaminosulfönyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)amin (0,59 g, 1,95 mMol) und Triethylamin (2,1 ml, 15 mMol) zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch ließ man für 16 Stunden bei 25ºC rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 10%iger wässriger HCl, gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), durch ein Silicagel- Kissen filtriert und in Vakuum eingeengt, um 0,65 g (75%) der Titelverbindung zu ergeben, die für die direkte Verwendung in den nachfolgenden Reaktionen ausreichend rein war. MS (ESI) 581,5 (M+H)+.
    • TEIL H. Herstellung von trans-1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4- yl)aminocarbonyl)-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz und trans- 1 -(Methylsulfonyl)-3- ([2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)aminocarbonyl)-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz
  • Es wurde eine Lösung von trans-1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']- biphenyl-4-yl)aminocarbonyl)-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin (0,63 g, 1,08 mMol) in 50 ml wasserfreiem Methanol bis 0ºC gekühlt. Durch die Lösung wurde für etwa 30 Minuten wasserfreies HCl-Gas geperlt (bis die Lösung gesättigt war). Der Kolben wurde danach verschlossen und für 16 Stunden bei 0ºC stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in 20 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst und Ammoniumcarbonat (0,62 g, 6,48 mMol) zugegeben und die Mischung für 24 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und 12 mg des Rückstandes mit Hilfe der präparativen HPLC gereinigt (C 18- Umkehrphasensäule, Elution mit H&sub2;O/CH&sub3;CN-Gradient mit 0,5% TFA), um 65 mg (54%) des trans-1- (Methylsulfonyl)-3-([2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)aminocarbonyl]-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz als ein weißes Pulver zu ergeben, gefolgt von einer Lyophilisierung. MS (ESI) 542,3 (M+H)+. Ebenfalls wurden 20 mg (17%) von trans-1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-tertbutylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)aminocarbonyl)-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz als ein weißes Pulver nach der Lyophilisierung erhalten. MS (ESI) 598,4 (M+H)+.
    • BEISPIEL 26 cis-1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)aminocarbonyl}-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz TEIL A. Herstellung von Methyl-cis-3-cyanocinnamat
  • Zu einer Lösung von bis(2,2,2-Trifluorethyl)(methoxycarbonylmethyl)phosphonat (5,0 g, 15,7 mMol) und 18-Kronen-6 (20,7 g, 78,5 mMol) in 300 ml Tetrahydrofuran bei -78ºC wurde tropfenweise Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (31,4 ml einer 0,5 M Lösung in Toluol, 15,7 mMol) zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde 3-Cyanobenzaldehyd (2,06 g, 15,7 mMol) zugegeben und die resultierende Mischung für 30 Minuten bei -78ºC gerührt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von gesättigter wässriger NH&sub4;Cl abgeschreckt und danach 3 Mal mit Ether extrahiert. Die vereinten Ether-Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 2,86g (97%) des Produkts zu ergeben, das für weitere Reaktionen ausreichend rein war. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,85 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 3,70 (s, 3H).
    • TEIL B. Herstellung von cis-1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)aminocarbonyl)- 4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz
  • Unter Einhaltung der in Beispiel 1, Teil C-H, beschriebenen Prozeduren wurde Methyl-cis-3- cyanocinnamat in die Titelverbindung als ein weißes Pulver nach HPLC-Reinigung umgewandelt. MS (ESI) 542,4 (M+H)+.
    • BEISPIEL 27 UND 28 trans- 1 -(Methylsulfonyl)-3-[[5-(2'-aminosulfonylphenyl-1-yl)pyridin-2-yl]aminocarbonyl]-4-(3- amidinophenyl]pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz (Beispiel 27) und trans-1- Methylsulfonyl)-3-[[5-(2'-tert-butylaminosulfonylphenyl-1-yl)pyridin-2-yl}aminocarbonyl]-4-(3- amidinophenyl]pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz (Beispiel 28). TEIL A. Herstellung von trans-1-(Methylsulfonyl)-3-[[5-(2'-tert-butylaminosulfonylphenyl-1-yl)pyridin-2- yl]aminocarbonyl]-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin
  • Zu einer Lösung von trans-1-(Methylsulfonyl)-3-carboxy-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin aus Beispiel 1, Teil F (0,31 g, 1,06 mMol), in 15 ml of Acetonitril wurde Thionylchlorid (1,26 ml, 10,6 mMol) zugesetzt. Diese Mischung wurde für 30 Minuten bei 80ºC gerührt und danach gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Dichlormethan aufgelöst, wonach [[5-(2'-tert- Butylaminosulfonylphenyl-1-yl)pyridin-2-yl]amin (0,41 g, 1,35 mMol) und Triethylamin (1,5 ml, 10,6 mMol) zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch ließ man für 16 Stunden bei 25ºC rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 10%iger wässriger HCl, gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), durch ein Silicagel-Kissen filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie gereinigt (Elution mit 2 : 1 Hexanen/Ethylacetat), um 0,47 g (75%) der Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) 582,5 (M+H)+.
    • TEIL B. Herstellung von trans-1-(Methylsulfonyl)-3-[[5-(2'-aminosulfonylphenyl-1-yl)pyridin-2- yl]aminocarbonyl]-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz und trans-1-(Methylsulfonyl)-3-[[5-(2'-tert-butylaminosulfonylphenyl-1-yl)pyridin-2-yl]aminocarbonyl]-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz
  • Unter Einhaltung der in Beispiel 1 und Beispiel 2, Teil H, beschriebenen Prozeduren wurde trans- 1-(Methylsulfonyl)-3-[[5-(2'-tert-butylaminosulfonylphenyl-1-yl)pyridin-2-yl]aminocarbonyl]-4-(3- cyanophenyl)pyrrolidin in die Titelverbindungen umgewandelt, die nach der HPLC-Reinigung und Lyophilisierung als weiße Pulver isoliert wurden. Das trans-1-(Methylsulfonyl)-3-[[5-(2'- aminosulfonylphenyl-1-yl)pyridin-2-yl]aminocarbonyl]-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure- Salz (Beispiel 27), MS (ESI) 272,3 (M+2H)2+ und das trans-1-(Methylsulfonyl)-3-[[5-(2'-tert- butylaminosulfonylphenyl-1-yl)pyridin-2-yl]aminocarbonyl]-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz (Beispiel 28), MS (ESI) 300,3 (M+2H)2+.
    • BEISPIEL 29 1-(Methlsyulfonyl)-3-([2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)aminocarbonyl)-4-(3-amidinophenyl)-Δ³ pyrrolin, Trifluoressigsäure-Salz TEIL A. Herstellung von Ethyl-3-(3-cyanophenyl)propiolat
  • Zu einer Lösung von Ethylpropionat (5,0 g, 51 mMol) in 150 ml Tetrahydrofuran wurde bei -78ºC tropfenweise n-Butyllithium (20,4 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 51 mMol) zugesetzt. Die Mischung ließ man für 1 Stunde bei -78ºC rühren und gab danach Zinkchlorid (20,9 g, 153 mMol) in 150 ml Tetrahydrofuran zu, wonach man die resultierende Mischung unter Erwärmen bis Raumtemperatur für 30 Minuten rühren ließ. Die Mischung wurde bis 0ºC gekühlt, wonach 3-Iodbenzonitril (5,84 g, 25,5 mMol) und Bistriphenylphosphin-palladium(II)-chlorid (0,91 g, 1,3 mMol) zugesetzt wurden. Die resultierende Mischung ließ man für 16 Stunden bei 50ºC rühren. Nach dem Kühlen bis Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser und 150 ml Ether verdünnt und danach durch ein Celite-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde 2 Mal mit Ether extrahiert und die vereinten organischen Bestandteile getrocknet. (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie gereinigt (Elution mit 10 : 1 Hexanen/Ethylacetat), um 2,23 (44%) der Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,85 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 4,31 (q, 2H), 1,37 (t, 3H).
    • TEIL B. Herstellung von 1-Benzyl-3-carbethoxy-4-(3-cyanophenyl)-Δ³-pyrrolin
  • Zu einer Lösung von N-Benzyl-N-(trimethylsilylmethyl)aminomethylmethylether von Beispiel 1, Teil B (3,09 g, 12,9 mMol) in 40 ml Dichlormethan wurde bei 0ºC Ethyl-3-(3-cyanophenyl)propionat (2,0 g, 10 mMol) gefolgt von Trifluoressigsäure (0,06 ml, 0,75 mMol) zugesetzt. Die Mischung ließ man bis Raumtemperatur erwärmen und rührte für 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie gereinigt (Elution mit 3 : 1 Hexanen/Ethylacetat), um 1,7 g (51%) der Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) 333,4 (M+H)+.
    • TEIL C. Herstellung von 3-Carbethoxy-4-(3-cyanophenyl)-Δ³-pyrrolin, Hydrochlorid-Salz
  • Unter Einhaltung der Prozedur von Beispiel 1, Teil D, wurde 1-Benzyl-3-carbethoxy-4-(3- cyanophenyl)-Δ³-pyrrolin (1,3 g, 3,3 mMol) in 0,8 g (73%) der Titelverbindung umgewandelt. MS (ESI) 243,3 (M+H)+.
    • TEIL D. Herstellung von 1-(Methylsulfonyl)-3-carbethoxy-4-(3-cyanophenyl)-Δ³-pyrrolin
  • Unter Einhaltung der Prozedur von Beispiel 1 Teil E, wurde 3-Carbethoxy-4-(3-cyanophenyl)- Δ³-pyrrolin, Hydrochlorid-Salz (0,35 g, 1,26 mMol) umgewandelt in 0,35 g (87%) der Titelverbindung. MS (ESI) 323,4 (M+H)+. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 4,50 (breit s, 4H), 4,05 (q, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,10 (t, 3H).
    • TEIL E. Herstellung von 1-(Methylsulfonyl)-3-carboxy-4-(3-cyanophenyl)-Δ³-pyrrolin
  • Zu einer Lösung von 1-(Methylsulfonyl)-3-carbethoxy-4-(3-cyanophenyl)-Δ³-pyrrolin (0,35 g, 1,1 mMol) in 5 ml Methanol und 5 ml Wasser wurde Kaliumhydroxid (0,12g, 2,2 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei 60ºC gerührt und danach bis Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 1 : 1 Hexanen/Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden verworfen und die wässrige Schicht mit wässriger HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um 0,20 g (63%) der Titelverbindung zu ergeben, die für die direkte Verwendung in den nachfolgenden Reaktionen ausreichend rein war. MS (ESI) 293,3 (M+H)+.
    • TEIL F. Herstellung von 1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4- yl)aminocarbonyl)-4-(3-cyanophenyl)-Δ³-pyrrolin
  • Unter Einhaltung der in Beispiel 1, Teil G, beschriebenen Prozeduren wurde 1-(Methylsulfonyl)-3- carboxy-4-(3-cyanophenyl)-Δ³-pyrrolin (0,2 g, 0,68 mMol) in 0,1 g (26%) der Titelverbindung umgewandelt.
    • TEIL G. Herstellung von 1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)aminocarbonyl)-4- (3-amidinophenyl)-Δ³-pyrrolin, Trifluoressigsäure-Salz
  • Es wurde eine Lösung von 1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4- yl)aminocarbonyl)-4-(3-cyanophenyl)-Δ³-pyrrolin (93 mg,0,16 mMol) in 30 ml wasserfreiem Methanol bis 0ºC gekühlt. Durch die Lösung wurde für etwa 30 Minuten wasserfreies HCl-Gas durchgeperlt (bis die Lösung gesättigt war). Der Kolben wurde danach verschlossen und für 16 Stunden bei 0ºC stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in 10 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst und Ammoniumcarbonat (80 mg, 0,8 mMol) zugesetzt und die Mischung für 24 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Hilfe der präparativen HPLC gereinigt (C18-Umkehrphasensäule, Elution mit einem H&sub2;O/CH&sub3;CN-Gradienten mit 0,5% TFA), um 25 mg (25%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver nach Lyophilisierung zu ergeben. MS (ESI) 540,3 (M+H)+.
    • BEISPIEL 30 1-(Benzyl)-3-([2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)aminocarbonyl)-4-(3-amidinophenyl)-Δ³-pyrrolin. Bistrifluoressigsäure-Salz TEIL A. Herstellung von 1-(Benzyl)-3-([2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)aminocarbonyl)-4- (3-cyanophenyl)-Δ³-pyrrolin
  • Zu einer Lösung von ([2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)amin (1,10 g, 3,6 mMol) in Dichlormethan wurde tropfenweise Trimethylaluminum (6,6 ml als eine 2,0 M Lösung in Toluol, 13,2 mMol) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde für 30 Minuten bei 25ºC gerührt, wonach die Gasentwicklung aufhörte. Zu dieser Lösung wurde anschließend 1-Benzyl-3-carbethoxy-4-(3-cyanophenyl)-Δ³-pyrrolin von Beispiel 6, Teil B (1,0 g, 3,0 mMol), als eine Lösung in Dichlormethan zugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 4 Stunden bei 40ºC gerührt, wonach das Reaktionsgemisch bis 0ºC gekühlt und mit gesättigter wässriger NH&sub4;Cl abgeschreckt wurde. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash- Chromatographie gereinigt (Elution mit 1 : 1 Hexanen/Ethylacetat), um 0,8 g (45%) der Titelverbindung zu ergeben.
    • TEIL B. Herstellung von 1-(Benzyl)-3-([2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)aminocarbonyl)-4-(3- amidinophenyl)-Δ³-pyrrolin, Bistrifluoressigsäure-Salz
  • Es wurde eine Lösung von 1-(Benzyl)-3-([2'-tert-butylaminosulfonyl-[I,1']-biphenyl-4- yl)aminocarbonyl)-4-(3-cyanophenyl)-Δ³-pyrrolin (0,13 g, 0,2 mMol) in 10 ml Trifluoressigsäure für 30 Minuten bei 70ºC gerührt und danach auf Raumtemperatur kühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Die ¹H NMR (CDCl&sub3;) zeigte eine vollständige Entfernung der tert-Butyl-Gruppe. Der rohe Rückstand wurde in 40 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst und bis 0ºC gekühlt. Durch die Lösung wurde wasserfreies HCl- Gas für etwa 30 Minuten durchgeperlt (bis die Lösung gesättigt war). Der Kolben wurde sodann verschlossen und für 16 Stunden bei 0ºC stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in 10 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst und Ammoniumcarbonat (0,10 g, 1,0 mMol) zugesetzt und die Mischung für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und mit Hilfe der präparativen HPLC gereinigt (C18-Umkehrphasensäule, Elution mit einem H&sub2;O/CH&sub3;CN-Gradienten mit 0,5% TFA), um 60 mg (45%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben. MS (ESI) 276,8 (M+2H)2+.
    • BEISPIEL 31 trans-1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-aminosulfonyl-(1,1']-biphenyl-4-yl)methylcarbonyt)-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz TEIL A. Herstellung von trans-3-Cyanozimtsäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-trans-3-cyanocinnamat aus Beispiel 1, Teil A (4,74 gm 25,3 mMol), in 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml H&sub2;O wurde bei Raumtemperatur Lithiumhydroxid-monohydrat (2,65 g, 63,2 mMol) zugesetzt. Die resultierende Mischung ließ man für 16 Stunden rühren. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3; verdünnt und mit Hexan gewaschen. Die organische Schicht wurde verworfen. Die wässrige Schicht wurde angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 4,35 g (99%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 8,21 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,73 (d, 1H).
    • TEIL B. Herstellung von trans-3-Cyanocinnamoylchlorid
  • Zu einer Lösung von trans-3-Cyanozimtsäure (1,25 g, 7,2 mMol) in 20 ml Benzol wurde Thionylchlorid (5 ml, 68 mMol) zugesetzt. Die Reaktion wurde für 2 Stunden bei 80ºC gerührt, wonach die Gasentwicklung aufhörte. Die Mischung wurde gekühlt und im Vakuum eingeengt und direkt in Teil C ohne Reinigung oder Charakterisierung verwendet.
    • TEIL C. Herstellung von (E)-1-(3-Cyanophenyl)-4-(4-bromphenyl)-1-buten-3-on
  • Zu eines Suspension von aktiviertem Zinkstaub (0,71 g, 10,8 mMol) in 20 ml Tetrahydrofuran wurden einige Tropfen 1,2-Dibromethan gegeben und die resultierende Mischung bis 60ºC erhitzt und für 10 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde bis 0ºC gekühlt und danach 4-Brombenzylbromid (2,2g, 8,64 mMol) in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Diese Mischung wurde für 2 Stunden bei 0ºC gerührt. Diese Mischung wurde sodann mit Hilfe einer Kanüle in einen separaten Kolben gegeben, der Lithiumchlorid (0,73 g, 17,3 mMol) und Kupfercyanid (0,77 g, 8,64 mMol) in 10 ml Tetrahydrofuran bei - 78ºC enthielt. Diese Lösung wurde bis -10ºC erwärmt, für 5 Minuten gerührt und danach wieder bis zu - 78ºC gekühlt. Zu dieser Mischung wurde sodann das rohe trans-3-Cyanocinnamoylchlorid aus Teil B in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erwärmen bis Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt und wurde danach mit gesättigter wässriger NH&sub4;Cl abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie gereinigt (Elution mit 6 : 1 Hexanen/Ethylacetat), um 0,8 g (35%) der Titelverbindung zu ergeben. MS (NH&sub3;-Cl) 343/345 (M+NH&sub4;)+.
    • TEIL D. Herstellung von trans-1-Benzyl-3-[(4-bromphenyl)methylcarbonyl]-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin
  • Zu einer Lösung von (E)-1-(3-Cyanophenyl)-4-(4-bromphenyl)-1-buten-3-on (0,5 g, 1,53 mMol) in 10 ml Dichlormethan wurden N-Benzyl-N-(trimethylsilylmethyl)aminomethylmethylether aus Beispiel 1, Teil B, (0,47 g, 2,0 mMol) und Trifluoressigsäure (0,012 ml, 0,15 mMol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden bei 25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), durch ein Silicagel-Kissen filtriert und im Vakuum eingeengt, um 0,7 g (100%) der Titelverbindung zu ergeben, die zur Verwendung ohne Reinigung ausreichend rein war. MS (ESI) 459,3/461,2 (M+H)+.
    • TEIL E. Herstellung von trans-3-[(4-Bromphenyl)methylcarbonyl]-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin, Hydrochlorid-Salz
  • Unter Einhaltung der in Beispiel 1, Teil D, beschriebenen Prozeduren wurde trans-1-Benzyl-3-[(4- bromphenyl)methylcarbonyl]-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin (0,7 g, 1,52 mMol) in 0,5 g (82%) der Titelverbindung umgewandelt, die ausreichend rein war, um ohne Reinigung verwendet zu werden. MS (ESI) 369/371 (M+H)+.
    • TEIL F. Herstellung von trans-1-(Methylsulfonyl)-3-[(4-bromphenyl)methylcarbonyl]-4-(3 - cyanophenyl)pyrrolidin
  • Unter Einhaltung der in Beispiel 1, Teil E, beschriebenen Prozeduren wurde trans-3-[(4- Bromphenyl)methylcarbonyl]-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin, Hydrochlorid-Salz (0,5 g, 1,23 mMol) umgewandelt in 0,25 g (45%) der Titelverbindung, gefolgt von einer Reinigung mit Hilfe der Flash- Chromatographie (Elution mit 3 : 1 Hexanen/Ethylacetat). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,48 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 5H), 6,8 (d, 2H), 3,7-3,6 (m, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,42-3,30 (m, 3H), 2,81 (s, 3H).
    • TEIL G. Herstellung von trans-1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4- yl)methylcarbonyl)-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin
  • Zu einer Lösung von trans-1-(Methylsulfonyl)-3-[(4-bromphenyl)methylcarbonyl]-4-(3- cyanophenyl)pyrrolidin (0,25 g, 0,56 mMol) in 10 ml Benzol wurden 2-(tert- Butylaminosulfonyl)phenylborsäure (0,29 g, 1,12 mMol), Tetrabutylammoniumbromid (0,04 g, 0,11 mMol) und wässriges Natriumcarbonat (1,12 ml einer 2,0 M wässrigen Lösung, 2,24 mMol) zugesetzt. Diese Mischung wurde mit einem Stickstoffstrom entgast und danach Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,07 g, 0,06 mMol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch für 6 Stunden bei 80ºC gerührt. Die Mischung ließ man bis Raumtemperatur kühlen und verdünnte danach mit Ethylacetat, wusch mit H&sub2;O und Salzlösung, trocknete über MgSO&sub4; und engte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash- Chromatographie gereinigt (Elution mit 1 : 1 Hexanen/Ethylacetat), um 0,22 g (69%) der Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) 580,4 (M+H)+.
    • TEIL H. Herstellung von trans-1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4- yl)methylcarbonyl)-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin, Trifluoressigsäure-Salz
  • Unter Einhaltung der Prozeduren von Beispiel 29, Teil G, wurde trans-1-(Methylsulfonyl)-3-([2'- tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methylcarbonyl)-4-(3-cyanophenyl)pyrrolidin (0,15 g, 0,26 mMol) in 35 mg (21%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver umgewandelt. MS (ESI) 541,4 (M+H)+.
  • Unter Einhaltung der vorstehend beschriebenen Prozeduren wurden die in den Tabellen 1a und 1b aufgeführten Verbindungen hergestellt. TABELLE 1a TABELLE 1a (Fortsetzung) TABELLE 1a (Fortsetzung) TABELLE 1b
  • Die Tabellen 2 bis 18 kennzeichnene zusätzlich repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die nach den in den Reaktionsschemen 1 bis 18 und Beispielen 1 bis 31 vorstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden können. TABELLE 2 TABELLE 3 TABELLE 4 TABELLE 5 TABELLE 6 TABELLE 7 TABELLE 8 TABELLE 9 TABELLE 10 TABELLE 11 TABELLE 12 TABELLE 13 TABELLE 14 TABELLE 15 TABELLE 16 TABELLE 17 TABELLE 18
    • TECHNISCHER NUTZEN
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Antikoagulanzien für die Behandlung oder Verhütung thromboembolischer Erkrankungen beim Vertreter der Säuger verwendbar. In den hierin verwendeten Begriff "thromboembolische Erkrankungen" sind arterielle oder venöse kardiovaskuläre oder cerebrovaskuläre thromboembolische Erkrankungen einbezogen, einschließlich beispielsweise instabile Angina, erster oder wiederkehrender Herzinfarkt, ischämischer plötzlicher Herztod, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Atherosklerose, Venenthrombose, tiefe Venenthrombose, Thrombophlebitis, arterielle Embolie, koronare und cerebrale arterielle Thrombose, cerebrale Embolie, Embolien der Niere und Lungenembolien. Es wird angenommen, dass die antikoagulatorische Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf die Hemmung von Faktor Xa oder Thrombin zurückzuführen ist.
  • Die Wirksamkeit von Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Hemmstoffe für Faktor Xa wurde unter Verwendung von gereinigtem Humanfaktor Xa und synthetischem Substrat ermittelt. Die Geschwindigkeit der Faktor Xa-Hydrolyse von chromogenem Substrat S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) wurde sowohl in Abwesenheit als auch in Anwesenheit von Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemessen. Die Hydrolyse des Substrats führte zur Freisetzung von pNA, die spektrophotometrisch durch Messung der Erhöhung des Absorptionsgrades bei 405 nm beobachtet wurde. Eine Abnahme der Geschwindigkeit der Absorptionsänderung bei 405 nm in Gegenwart des Hemmstoffes ist kennzeichnend für eine Enzymhemmung. Die Ergebnisse dieses Assays werden als Inhibitorkopstante, Ki, dargestellt.
  • Die Ermittlungen von Faktor Xa erfolgten in 0,10 M Natriumphosphat-Puffer bei pH 7,5 mit einem Gehalt von 0,20 M NaCl und 0,5% PEG 8000. Die Michaelis-Konstante, Km, für die Substrathydrolyse wurde bei 25ºC unter Anwendung der Methode von Lineweaver und Burk ermittelt. Die Werte für Ki wurden bestimmt, indem man 0,2 bis 0,5 mM Ilumanfaktor Xa (Enzym Research Laboratories, South Bend, IN) mit dem Substrat (0,20 mM bis 1 mM) in Gegenwart von Hemmstoff reagieren ließ. Man ließ die Reaktionen für 30 Minuten ablaufen und nahm eine Messung der Geschwindigkeiten (Geschwindigkeit der Absorptionsänderung in Abhängigkeit von der Zeit) in einem Zeitfenster von 25 bis 30 Minuten vor. Danach wurde die folgende Gleichung verwendet, um die Ki-Werte zu berechnen:
  • (vo - vs)/vs = I/(Ki(1 + S/Km))
  • worin sind:
  • vo die Geschwindigkeit der Kontrolle bei Abwesenheit von Hemmstoff;
  • vs die Geschwindigkeit in Gegenwart von Hemmstoff;
  • I die Konzentration von Hemmstoff;
  • Ki die Dissoziationskonstante des Komplexes Enzym: Inhibitors;
  • S die Konzentration des Substrats;
  • Km die Michaelis-Konstante.
  • Unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methodik wurde eine Reihe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ermittelt, die ein Ki von 1 uM zeigten, womit der technische Nutzen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als wirksame Xa-Inhibitoren bestätigt wird.
  • Die antithrombotische Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung lässt sich in einem Arterien-Venen(AV)-Bypass-Thrombosemodell an Kaninchen demonstrieren. Bei diesem Modell werden Kaninchen mit einem Gewicht von 2 bis 3 kg anästhesiert mit einer Mischung von Xylazin (10 mg/kg i.m.) und Ketamin (50 mg/kg i.m.). Zwischen der Oberschenkel-Schlagader und der Oberschenkel-Vene wird eine mit Salz gefüllte AV-Bypass-Vorrichtung über eine Kanüle angeschlossen. Die AV-Bypass- Vorrichtung besteht aus einer 6 cm Tygon-Schlauchleitung die ein Stück eines Seidenfadens enthält. Das Blut strömt von der Oberschenkel-Schlagader über den AV-Bypass in die Oberschenkel-Vene. Die Exponierung des strömenden Blutes an einem Seidenfaden löst die Bildung eines signifikanten Thrombose aus. Nach 40 Minuten wird der Bypass abgetrennt und der Seidenfaden, der mit Thrombos bedeckt ist, gewogen. Vor der Öffnung des AV-Bypasses werden Testmittel oder Trägersubstanzen gegeben (i.v., i.p., s.c., oder oral). Die prozentuale Hemmung der Thrombos-Bildung wird für die jeweilige Behandlungsgruppe ermittelt. Die ID50-Werte (die Dosis, die eine Hemmung von 50% der Thrombos- Bildung erzeugt) werden mit Hilfe der linearen Regressionsmethode geschätzt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch als Inhibitoren für Serinproteasen und insbesondere Humanthrombin, Plasmakallikrein und Plasmin sein. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung sind diese Verbindungen indiziert für die Verwendung zur Verhütung oder Behandlung physiologischer Reaktionen, von Blutgerinnung und Entzündung, katalysiert durch die vorgenannte Klasse von Enzymen. Insbesondere finden die Verbindungen eine Nutzanwendung als Arzneimittel für die Behandlung von Erkrankungen, die sich aus einer erhöhten Thrombinaktivität entwickeln, wie beispielsweise Herzinfarkt, sowie als Reagenzien, die als Antikoagulanzien in der Verarbeitung von Blut zu Plasma für diagnostische und andere kommerzielle Zwecke verwendet werden.
  • Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung erwiesen sich als direkt wirkende Inhibitoren des Serin-Proteasethrombins durch ihre Fähigkeit zur Hemmung der Spaltung kleiner Molekülsubstrate durch Thrombin in einem gereinigten System. Die in vitro-Inhibitorkonstanten wurden mit Hilfe der von Kettner et al. in J. Biol. Chern. 265, 18289-18297 (1990) beschriebenen Methode ermittelt, die hierin als Fundstelle einbezogen ist. In diesen Assays wurde die Thrombin-vermittelte Hydrolyse des chromogenen Substrats S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) spektrophotometrisch überwacht. Die Zugabe eines Inhibitors zu der Assay-Mischung führte zu einer verringerten Absorption und ist kennzeichnend für die Thrombin- Inhibition. Humanthrombin (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) wurde bei einer Konzentration von 0,2 nM in 0,10 M Natriumphosphat-Puffer, pH 7,5, 0,20 M NaCl und 0,5% PEG 6000 mit verschiedenen Substratkonzentrationen im Bereich von 0,20 bis 0,02 mMol inkubiert. Nach einer Inkubation von 25 bis 30 Minuten wurde die Thrombinaktivität durch Beobachtung der Geschwindigkeit der Absorptionszunahme bei 405 nm assayiert, die sich aufgrund der Substrathydrolyse entwickelte. Die Inhibitorkonstanten wurden aus den reziproken Darstellungen der Reaktionsgeschwindigkeit als Funktion der Substratkonzentration unter Anwendung der Standardmethode nach Lineweaver und Burk abgeleitet. Unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methodik wurden einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgewertet und zeigten einen Ki kleiner als 5 uM.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können allein oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Diese schließen andere Antikoagulanzien oder koagulationshemmende Mittel, gegen Blutplättchen gerichtete Mittel oder Plättchenaggregationshemmer, Thrombin-Inhibitoren oder thrombolytische oder fibrinolytische Mittel ein.
  • Die Verbindungen werden an einem Vertreter der Säuger in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht. Unter einer "therapeutisch wirksamen Menge" wird eine Menge einer Verbindung der Formel I verstanden, die bei alleiniger Verabreichung oder Verabreichung in Kombination mit einem zusätzlichen therapeutischen Mittel an einem Vertreter der Säuger wirksam ist, den thromboembolischen Krankheitszustand oder das Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern oder zu lindern.
  • Unter "verabreicht in. Kombination" oder "Kombinationstherapie" wird verstanden, dass die Verbindung der Formel I sowie ein oder mehrere zusätzliche therapeutische Mittel an den zu behandelnden Vertreter der Säuger gleichzeitig verabreicht werden. Bei Verabreichung in Kombination kann die jeweilige Komponente zur gleichen Zeit oder nacheinander in beliebiger Reihenfolge zu unterschiedlichen Zeitpunkten verabreicht werden. Damit kann jede Komponente separat verabreicht werden, jedoch in ausreichend enger Zeitfolge, so dass die angestrebte therapeutische Wirkung vermittelt wird. Andere Antikoagulanzien (oder gerinnungshemmende Mittel), die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Warfarin und Heparin ein sowie andere Faktor Xa-Inhibitoren, wie beispielsweise in den vorstehend unter "Hintergrund der Erfindung" angegebenen Veröffentlichungen beschrieben wurden.
  • Der hierin verwendete Begriff "gegen Blutplättchen gerichtete Mittel" (oder Plättchenaggregationshemmer) bezeichnet Mittel, die die Plättchenfiinktion hemmen, wie beispielsweise durch Hemmung der Aggregation, Adhäsion oder der granulären Sekretion von Blutplättchen. Diese Mittel schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein, die zahlreichen bekannten nichtsteroidalen antiinflammatorischen Medikamente (NSAIDS), wie beispielsweise Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Sulindac, Indomethacin, Mefenamat, Droxicam, Diclofenac, Sulfinpyrazon und Piroxicam, einschließlich pharmazeutisch zulässige Salze oder Arzneimittelvorstufen davon. Von den NSAID sind Aspirin (Acetylsalicylsäure oder ASA) und Piroxicam bevorzugt. Andere geeignete gegen Blutplättchen gerichtete Mittel schließen Ticlopidin ein, einschließlich pharmazeutisch zulässige Salze oder Arzneimittelvorstufen davon. Ticlopidin ist außerdem eine bevorzugte Verbindung, da von ihr bekannt ist, dass sie im gastrointestinalen Trakt bei Verwendung milde ist. Noch andere geeignete Plättchenaggregationshemmer schließen IIb/IIIa-Antagonisten ein, Thromboxan-A2-Rezeptor-Antagonisten und Thromboxan-A2- Synthetase-Inhibitoren, sowie pharmazeutisch zulässige Salze oder. Arzneimittelvorstufen davon.
  • Der hierin verwendete Begriff "Thrombin-Inhibitoren" (oder Antithrombinmittel) bezeichnet Inhibitoren des Serinprotease-Thrombins. Durch das Hemmen von Thrombin werden verschiedene Thrombin-vermittelte Prozesse, iiie beispielsweise die Throrribin-vermittelte Blutplättchenaktivierung (d. h. beispielsweise die Aggregation von Blutplättchen und/oder die Granularsekretion von Plasminogen- Aktivator-Inhibitor-1 und/oder Serotonin) und/oder die Fibrin-Erzeugung unterbrochen. Eine Reihe von Thrombin-Inhibitoren sind dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt, wobei davon ausgegangen wird, dass diese Inhibitoren in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zu verwenden sind. Derartige Inhibitoren schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Boroarginin-Derivate, Boropeptide, Heparine,
  • Hirudin und Argatroban, einschließlich pharmazeutisch zulässige Salze und Arzneimittelvörstufen davon. Boroarginin-Derivate und Boropeptide schließen N-Acetyl- und Pepitd-Derivate der Borsäure ein, wie beispielsweise C-terminale α-Aminoborsäure-Derivate von Lysin, Ornithin, Arginin, Homoarginin und entsprechende Isothiouronium-Analoge davon. Der hierin verwendete Begriff "Hirudin" schließt geeignete Derivate oder Analoge von Hirudin ein, die hierin als "Hiruloge" bezeichnet werden, wie beispielsweise Disulfatohirudin. Borpeptid-Thrombin-Inhibitoren schließen Verbindungen ein, die von Kettner et al. in der US-P-5187157 und der EP-A-293881 A2 beschrieben wurden, deren Offenbarungen hiermit als Fundstelle einbezogen sind. Andere geeignete Boroarginin-Derivate und Boropeptid-Thrombin-Inhibitoren schließen solche ein, die in der PCT-Anmeldung 92/07869 und der EP-A-471651 A2 offenbart wurden, deren Offenbarungen hiermit als Fundstelle einbezogen sind.
  • Die hierin verwendeten Begriffe "thrombolytische (oder fibrinolytische) Mittel" (oder "Thrombolytika" oder "Fibrinolytika") bezeichnen Mittel, die Blutgerinnsel (Thrombi) auflösen. In derartige Mittel einbezogen ist Gewebe-Plasminaktivator, Anistrepläse, Urokinase oder Streptokinase, einschließlich pharmazeutisch zulässige Salze oder Arzneimittelvorstufen davon. Der hierin verwendete Begriff "Anistreplase" bezeichnet anisoylierte Plasminogen-Streptokinase-Aktivätor-Komplex entsprechend der Beschreibung beispielsweise in der EP-A-028489, deren Offenbarung hiermit als Fundstelle einbezogen ist. Der hierin verwendete Begriff "Urokinase" soll sowohl duale als auch Einzelketten-Urokinase bezeichnen, wobei letztere hierin auch als Pro-Urokinase bezeichnet wird.
  • Die Verabreichung der Verbindungen der Formel I der Erfindung in Kombination mit solchen therapeutischen Mitteln kann eine vorteilhafte Wirksamkeit gegenüber den Verbindungen und Mitteln allein erbringen und kann dabei die Verwendung geringerer Dosierungen der jeweiligen Mittel ermöglichen. Mit einer geringeren Dosierung werden die potentiellen Nebenwirkungen auf ein Minimum herabgesetzt, womit eine erhöhte Sicherheitsgrenze geschaffen wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch als Standard- oder Vergleichsverbindungen verwendbar, beispielsweise als Qualitätsstandard oder Kontrolle bei Prüfungen oder Assays, bei denen die Inhibition von Faktor Xa beteiligt ist. Beispielsweise könnte eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als Bezugsnormal in einem Assay verwendet werden, um dessen bekannte Aktivität mit einer Verbindung mit unbekannter Aktivität zu vergleichen. Damit hätte der Experimentator die Gewährleistung, dass der Assay ordnungsgemäß ausgeführt ist und eine Grundlage zum Vergleich speziell dann bereitgestellt wird, wenn die Testverbindung ein Derivat der Vergleichsverbindung ist. Bei der Entwicklung neuer Assays und Protokolle ließen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zum Test ihrer Wirksamkeit verwenden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in diagnostischen Assays verwendet werden, bei denen der Faktor Xa beteiligt ist. Beispielsweise ließe sich das Vorhandensein von Faktor Xa in einer unbekannten Probe durch Zusatz von chromogenem Substrat S2222 zu einer Reihe von Lösungen ermitteln, die die Testprobe und wahlweise eine der Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten. Wenn die Erzeugung von pNA in den Lösungen festgestellt wird, die die Testprobe enthalten, jedoch keine Verbindung der vorliegenden Erfindung, dann ließe sich daraus schlussfolgern, dass der Faktor Xa vorhanden ist.
    • DOSIERUNG UND FORMULIERUNG
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in oralen Dosierungsformen verabreicht werden, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln (die jeweils Formulierungen mit verzögerter Freisetzung oder zeitlich festgelegter Freisetzung enthalten), Pillen, Pulver, Granulate, Elixiere, Tinkturen, Suspensionen, Sirupe und Emulsionen. Sie können auch intravenös (als Bolusinjektion oder Infusion) verabreicht werden, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär, deren Anwendungen dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie alle bekannt sind. Sie können allein verabreicht werden, werden in der Regel jedoch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage des gewählten Darreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis gewählt wird.
  • Der Therapieplan für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hängt selbstverständlich von den bekannten Faktoren ab, wie beispielsweise die pharmakodynämische Charakteristik des speziellen Mittels und ihre Art und der Weg der Verabreichung; die Spezies, Alter, Geschlecht, Gesundheit, gesundheitliche Beschaffenheit und Gewicht des Empfängers; Art und Weise und Umfang der Symptome; die Art der gleichzeitigen Behandlung; die Häufigkeit der Behandlung; der Darreichungsweg; die Nieren- und Leberfunktion des Patienten und die gewünschte Wirkung. Der Arzt oder Tierarzt kann die wirksame Menge des Arzneimittels festlegen und vorschreiben, das benötigt wird, um den Ablauf der thromboembolischen Erkrankung zu verhindern, ihm entgegenzuwirken oder aufzuhalten.
  • Als allgemeine Orientierung wird die tägliche orale Dosierung des jeweiligen Wirkstoffes bei Verwendung für die indizierten Wirkungen im Bereich zwischen etwa 0,001 bis 1.000 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise zwischen etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und am meisten bevorzugt zwischen 1,0 bis 20 mg/kg pro Tag liegen. Intravenös werden die am meisten bevorzugten Dosierungen im Bereich von etwa 1 bis etwa 10 mg/kg pro Minute bei einer konstanten Infusionsrate liegen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht werden, oder es kann die tägliche Gesamtdosis in unterteilten Dosierungen von 2-, 3- oder 4-Mal täglich verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in intranasaler Form über eine topische Anwendung eines geeigneten intranasalen Trägers oder auf dem transdermalen Weg unter Verwendung von transdermalen Hautpflastern verabreicht werden. Bei Verabreichung in Form eines transdermalen Zuführsystems wird die Dosierungsverabreichung über den Therapieplan selbstverständlich eher kontinuierlich als intermittierend erfolgen.
  • Die Verbindungen werden im typischen Fall in Zumischung mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Vehikeln oder Träger (insgesamt hierin bezeichnet als pharmazeutische Träger) verabreicht, die im Bezug auf die vorgesehene Darreichungsform geeignet ausgewählt sind, d. h. oral Tabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe und dergleichen, und zwar in Übereinstimmung mit der üblichen pharmazeutischen Praxis.
  • Bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel kann die wirksame Arzneimittelkomponente beispielsweise mit einem oralen, nichttoxischen, pharmazeutisch zulässigen inerten Träger kombiniert werden, wie beispielsweise Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Dicacliumphosphat, Calciumsulfat, Mannit, Sorbit und dergleichen; bei oraler Verabreichung in flüssiger Form können die oralen Arzneimittelkomponenten kombiniert werden mit jedem beliebigen oralen, nichttoxischen, pharmazeutisch zulässigen inerten Träger, wie beispielsweise Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen. Außerdem können, sofern erwünscht oder nach Erfordernis geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Zerfallmittel und Farbmittel in die Mischung eingearbeitet werden. Geeignete Bindemittel schließen ein: Stärke, Gelatine, natürliche Zuckerstoffe, wie beispielsweise Glucose oder Betalactose, Süßungsmittel aus verzuckerter Maisstärke, natürliche und synthetische Gummen, wie beispielsweise Gummi arabicum, Tragacanth oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol, Wachse und dergleichen. Gleitmittel die in diesen Dosierungsformen verwendet werden, umfassen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Zerfallmittel schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthan-Lösung und dergleichen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposom- Zuckersystemen verabreicht werden, wie beispielsweise als kleine unilamellare Vesikel, große unilamellare Vesikel und multilamellare Vesikel. Liposomen können auch aus einer Vielzahl von Phospholipiden geformt werden, wie beispielsweise Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als Targetfähige Arzneimittelträger gekoppelt sein. Diese Polymere können umfassen: Polyvinylpyrrolidon, Pyran- Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamid-Phenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoyl-Resten. Darüber hinaus können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer Klasse von biozersetzbaren Polymeren gekoppelt sein, die verwendbar sind, um eine kontrollierte Freisetzung eines Arzneimittels zu erreichen, wie beispielsweise Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Copolymere von Polymilchsäure und Polyglykolsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybutansäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipatische Block-Copolymere von Hydrogelen.
  • Dosierungsformen (pharmazeutische Zusammensetzungen), die für die Verabreichung geeignet sind, können von etwa 1 mg bis etwa 100 mg. Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthalten. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff in der Regel in einer Menge von etwa 0,5% bis 95 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegen.
  • Die Gelatinekapseln können den Wirkstoff und pulverförmige Trägerstoffe enthalten, wie beispielsweise Lactose, Stärke, Cellulose-Derivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. In ähnlicher Weise können Streckmittel verwendet werden, um gepresste Tabletten zu erzeugen. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit verzögerter Freisetzung hergestellt werden, um eine kontinuierliche Freisetzung der Medikation über eine Dauer von mehreren Stunden zu gewähren. Gepresste Tabletten können mit Zucker überzogen sein oder filmbeschichtet sein, um einen etwaigen unangenehmen Geschmack abzudecken und die Tablette gegenüber der Atmosphäre zu schützen, oder für den selektiven Zerfall im gastrointestinalen Trakt enterisch beschichtet sein.
  • Flüssige Darreichungsformen für die orale Verabreichung können Farbmittel und Geschmackstoffe enthalten, um die Akzeptanz von Seiten des Patienten zu verbessern.
  • Geeignete Träger für parenterale Lösungen sind in der Regel Wasser, ein geeignetes Öl, Salzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zucker-Lösungen und Glykole, wie beispielsweise Propylenglykol oder Polyethylenglykole. Lösungen für die parenterale Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffes, geeignete Stabilisiermittel und nach Erfordernis Puffersubstanzen. Antioxidierende Mittel, wie beispielsweise Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure entweder allein oder kombiniert stellen geeignete. Stabilisiermittel dar. Ebenfalls werden Citronensäure und ihre Salze sowie Natrium-EDTA verwendet. Darüber hinaus können parenterale Lösungen Konservierungsmittel enthalten, wie beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol.
  • Geeignete pharmazeutische Träger wurden in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, beschrieben bei dem es sich um ein Standard-Nachschlagewerk auf diesem Gebiet handelt.
  • Repräsentative anwendbare pharmazeutische Dosierungsformen für die Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich wie folgt veranschaulichen:
    • KAPSELN
  • Es kann eine große Zahl von Einheitskapseln hergestellt werden, indem zweiteilige Hartgelatinekapseln in Standardausführung jeweils mit 100 mg des pulverförmigen Wirkstoffes, 150 mg Lactose, 50 mg Cellulose und 6 mg Magnesiumstearat gefüllt werden.
    • WEICHGELATINEKAPSELN
  • Um Weichgelatinekapseln zu erzeugen, die 100 mg Wirkstoff enthalten, kann eine Mischung von Wirkstoff in einem durch Verdauung abbaubaren Öl, wie beispielsweise Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl angesetzt und mit Hilfe einer Verdrängerpumpe in die Gelatine eingespritzt werden. Die Kapseln müssen gewaschen und getrocknet werden.
    • TABLETTEN
  • Tabletten lassen sich nach den konventionellen Prozeduren herstellen, so dass die. Dosierungseinheit 100 mg Wirkstoff beträgt, 0,2 mg kolloidales Siliciumdioxid, 5 mg Magnesiumstearat, 275 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Stärke und 98,8 mg Lactose. Geeignete Überzüge können zur Verbesserung des Geschmacks oder einer verzögerten Aufnahme aufgebracht werden.
    • INJIZIERBARE PRÄPARATE
  • Eine parenterale Zusammensetzung, die für die Verabreichung durch Injektion geeignet ist, kann hergestellt werden, indem 1,5 Gew.-% Wirkstoff in 10 Volumenprozent Propylenglykol und Wasser angerührt werden. Die Lösung sollte mit Natriumchlorid isotonisch angesetzt und sterilisiert werden.
    • SUSPENSIONEN
  • Eine wässrige Suspension kann für die orale Verabreichung so angesetzt werden, dass sie jeweils 5 ml 100 mg fein verteilten Wirkstoff, 200 mg Natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitol-Lösung nach USP und 0,025 ml Vanillin enthält.
  • Sofern die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anderen Koagulanzien kombiniert werden, kann beispielsweise eine tägliche Dosierung etwa 0,1 bis 100 mg der Verbindung der Formel I und etwa 1 bis 7,5 mg der zweiten Aritikoagulanz pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten betragen. Bei einer Darreichungsform in Form einer Tablette können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Regel in einer Menge von etwa 5 bis lOmg pro Dosierungseinheit vorliegen und das zweite Antikoagulanz in einer Menge von etwa 1 bis 5 mg pro Dosierungseinheit.
  • Sofern die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Plättchenaggregationshemmer nach der allgemeinen Anweisung verabreicht werden, kann eine typische tägliche Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg der Verbindung der Formel I und etwa 50 bis 150 mg des Plättchenaggregationshemmers und vorzugsweise etwa 0,1 bis 1 mg der Verbindung der Formel I und etwa I bis 3 mg Plättchenaggregationshemmer pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten betragen.
  • Sofern die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem thrombolytischen Mittel verabreicht werden kann im typischen Fall eine tägliche Dosierung etwa 0,1 bis 1 mg der Verbindung der Formel I pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten betragen, wobei im Fall der thrombolytischen Mittel die übliche Dosierung des thrombolytischen Mittels bei Verabreichung allein herabgesetzt werden kann auf etwa 70 bis 80%, sofern die Verabreichung mit einer Verbindung der Formel I erfolgt.
  • Sofern zwei oder mehrere der vorgenannten zweiten therapeutischen Mittel mit der Verbindung der Formel I verabreicht werden, kann die Menge der jeweiligen Komponente in einer typischen täglichen Dosierung und die typische Dosierungsform in der Regel im Bezug auf die übliche Dosierung des Mittels herabgesetzt werden, wenn dieses allein verabreicht wird, wenn man die additive oder synergistische Wirkung der therapeutischen Mittel bei Verabreichung in Kombination betrachtet.
  • Es besteht speziell bei Bereitstellung als eine einzelne Dosierungseinheit die Möglichkeit für eine chemische Wechselwirkung zwischen den kombinierten Wirkstoffen. Aus diesem Grund werden sie, wenn die Verbindung der Formel I und ein zweites therapeutisches Mittel zu einer einzigen Dosierungseinheit kombiniert werden, so formuliert, dass, obgleich die Wirkstoffe zu einer einzelnen Dosierungseinheit vereint werden, der physische Kontakt zwischen den Wirkstoffen auf ein Minimum herabgesetzt ist (d. h. verringert wird). Beispielsweise kann einer der Wirkstoffe enterisch beschichtet sein. Durch enterisches Beschichten eines der Wirkstoffe ist es nicht nur möglich, den Kontakt zwischen den vereinten Wirkstoffen auf ein Minimum herabzusetzen, sondern es ist auch die Kontrolle der Freisetzung eines dieser Komponenten in dem gastrointestinalen Trakt derart möglich, dass eine dieser Komponenten im Magen nicht verzögert wird, sehr wohl aber im Darmtrakt verzögert ist. Einer der Wirkstoffe kann auch mit einem Material beschichtet sein, das im gesamten gastrointestinalen Trakt eine verzögerte Wirkung bewirkt und auch dazu dient, den physischen Kontakt zwischen den vereinten Wirkstoffen auf ein Minimum herabzusetzen. Darüber hinaus lässt sich die Komponente mit verzögerter Freisetzung zusätzlich derart enterisch beschichten, dass die Freisetzung dieser Komponente ausschließlich im Darmtrakt erfolgt. Noch eine andere Vorgehensweise umfasst die Formulierung eines Kombinationsproduktes, bei dem die eine Komponente mit einem Polymer zur verzögerten und/oder enterischen Freisetzung beschichtet ist und die andere Komponente ebenfalls mit einem Polymer beschichtet ist, wie beispielsweise mit Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) oder anderen geeigneten auf dem Gebiet bekannten Materialien mit niedrigem Viskositätsgrad, um die Wirkstoffkomponenten noch besser zu trennen. Die Polymer- Beschichtung dient zur Erzeugung einer zusätzlichen Grenzschicht gegenüber einer Wechselwirkung mit der anderen Komponente.
  • Diese und andere Möglichkeiten, den Kontakt zwischen den Komponenten von Kombinationsprodukten der vorliegenden Erfindung auf ein Minimum herabzusetzen werden der Fachwelt angesichts der vorliegenden Offenbarung, ob die Verabreichung in einer einzigen Dosierungsform erfolgt oder in separaten Formen und jedoch gleichzeitig in der gleichen Weise verabreicht wird, offensichtlich.
  • Augenscheinlich sind zahlreiche Modifikationen und Variationen an der vorliegenden Erfindung angesichts der vorstehend ausgeführten Lehren möglich. Es gilt daher als selbstverständlich, dass die Erfindung innerhalb des Geltungsbereichs der beigefügten Ansprüche auf andere Weise ausgeführt werden kann, als hierin speziell beschrieben wurde.

Claims (19)

1. Verbindung der Formel I:
oder von Stereoisomeren oder pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, worin sind:
eines von D und D' ist ausgewählt aus CN, C(=NR&sup7;)NR&sup8;R&sup9;, NHC(=NR&sup7;)NR&sup8;R&sup9;, NR&sup8;CH(=NR&sup7;), C(O)NR&sup8;R&sup9; und (CH&sub2;)tNR&sup8;R&sup9;, und das andere ist H;
Z ausgewählt aus CH&sub2;, C=O, CH&sub2;C(O), C(O)O, CONH, CH&sub2;NH&sub2;, CH&sub2;O, SO&sub2; und SO&sub2;NH;
J¹ und J² unabhängig ausgewählt aus O und CH&sub2; unter der Voraussetzung, dass, wenn J¹ O ist, dann J² CH&sub2; ist; und wenn J² O ist, dann ist J¹ CH&sub2;;
R ausgewählt aus: CO&sub2;R¹, COR¹, OR¹, NR²R2a, CONR²R2a, S(O)pR1a und S(O)pNR²R2a;
Ra ausgewählt aus H und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl;
Rb H;
wenn J¹ und J²CH&sub2; sind, dann können Ra und Rb eine Verbindung eingehen;
R¹ ausgewählt aus:
H,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert mit Null bis 1 R³,
C&sub3;&submin;&sub6;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;, und ein 5-6 gliedriges heterocyclisches System, enthaltend von 1-4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;;
R1a ausgewählt aus:
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert mit Null bis 1 R³,
C&sub3;&submin;&sub6;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;, und ein 5-6-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend von 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;;
R² und R2a unabhängig ausgewählt aus H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und Phenyl;
R² und R2a können zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der mit Null bis 2 R&sup4; substituiert ist, der Null bis 1 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S;
R2a kann außerdem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy sein
R³ ist ausgewählt aus:
Phenyl, substituiert mit Null bis 2 R&sup4; und ein 5-6-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;;
A ausgewählt aus:
C&sub3;&submin;&sub1;&sub3;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup4; und ein 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1-4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;;
B ausgewählt aus:
X-Y, NR²R2a, C(=NR²)NR²R2a, NR²C(=NR²)NR²R2a,
Benzyl, substituiert mit Null bis 2 R4a,
C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Carborisäurerest, substituiert mit Null bis 2 R4a, und ein 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup4; unter der Voraussetzung, dass B nicht Tetrazol-5-yl ist;
X ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen, -C(O)-, -C(O)CR²R2a-, -CR²R2aC(O), -S(O)p-, -S(O)pCR²R2a-, -CR²R2aS(O)p, -S(O)&sub2;NR²-, -NR²S(O)&sub2;-, -NR²S(O)&sub2;CR²R2a-, -CR²R2aS(O)&sub2;NR²-, -NR²S(O)&sub2;NR²-, -C(O)NR²-, -NR²C(0)-, -C(0)NR²CR²R2a-, -NR²C(O)CR²R2a-, -CR²R2aC(0)NR²-, -CR²R2aNR²C(O)-, -NR²C(O)O-, -OC(O)NR²-, -NR²C(O)NR²-, -NR²-, -NR²CR²R2a-, -CR²R2aNR²-, O, -CR²R2aO-, -OCR²R2a- und S;
Y ausgewählt aus:
C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;, und ein 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1-4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, 0 und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup4; unter der Voraussetzung, dass Y nicht Tetrazol-5-yl ist;
R&sup4; ausgewählt aus: OH, (CH&sub2;)rOR², Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CN, NO&sub2;, (CH&sub2;)rNR²R2a, (CH&sub2;)rC(O)R², NR²C(O)R2a, NR²C(O)NR²R2a, CH(=NH)NH&sub2;, NHC(=NH)NH&sub2;, SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, NR²SO&sub2;R&sup5;, S(O)pR1a und CF&sub3;;
R4a ausgewählt aus: OH, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, NO&sub2;, (CH&sub2;)rNR²R2a, (CH&sub2;)rC(O)R², NR²C(O)R2a, NR²C(O)NR²R2a, CH(=NH)NH&sub2;, NHC(=NH)NH&sub2;, SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, NR²SO&sub2;R&sup5;, S(O)pR1a und CF&sub3;;
R&sup5; ausgewählt aus:
C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup6; und ein 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup6;;
R&sup6; ausgewählt aus: H, OH, (CH&sub2;)rOR², Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CN, NO&sub2;, (CH&sub2;)rNR²R2a, (CH&sub2;)rC(O)R², NR²C(O)R2a, NR²C(O)NR²R2a, CH(=NH)NH&sub2;, NHC(=NH)NH&sub2;, SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;NR²R2a und NR²SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl;
R&sup7; ausgewählt aus: H, OH, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryloxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxycarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylmethylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl und Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alköxycarbonyl;
R&sup8; ausgewählt aus: H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und (CH&sub2;)n-Phenyl;
R&sup9; ausgewählt aus: H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und (CH&sub2;)n-Phenyl;
n ausgewählt aus Null, 1, 2 und 3;
m ausgewählt aus Null, 1 und 2;
p ausgewählt aus Null, 1 und 2; und
r ausgewählt aus Null, 1 und 2;
unter der Voraussetzung, dass, wenn B Tetrazolyl ist, R&sup4; vorhanden ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher die Verbindung die Formel Ia hat:
oder ein Stereoisomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon, worin sind:
Z ausgewählt aus CH&sub2;, C=O, C(O)O und SO&sub2;.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin sind:
eines von D und D' ist C(=NR&sup7;)NH&sub2; und das andere ist H;
B ausgewählt aus:
X-Y, NR²R2a
Benzyl, substituiert mit Null bis 2 R4a
C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R4a, und
ein 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup4; unter der Voraussetzung, dass B nicht Tetrazol-5-yl ist;
X ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen, -C(O)-, -C(0)CR²R2a-, -CR²R2aC(O), -S(O)p, -S(O)pCR²R2a-, -CR²R2aS(O)p-, -S(O)&sub2;NR²-, -NR²S(O)&sub2;, C(O)NR²-, -NR²C(O)-, -NR²-, -NR²CR²R2a-, -CR²R2aNR²-, O, -CR²R2aO- und -OCR²R2a-;
R&sup4; ausgewählt aus: OH, (CH&sub2;)rOR², Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CN, NO&sub2;, (CH&sub2;)rNR²R2a, (CH&sub2;)rC(O)R², NR²C(O)R2a, NR²C(O)NR²R2a, CH(=NH)NH&sub2;, NHC(=NH)NH&sub2;, SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, S(O)pR1a und CF&sub3;;
R4a ausgewählt aus: OH, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, NO&sub2;, (CH&sub2;)rNR²R2a, (CH&sub2;)rC(O)R², NR²C(O)R2a, NR²C(O)NR²R2a, CH(=NH)NH&sub2;, NHC(=NH)NH&sub2;, SO&sub2;NR&sub2;R2a, NR²SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, S(O)pR1a und CF&sub3;; und
n ausgewählt aus Null und 1.
4. Verbindung nach Anspruch 3, welche Verbindung die Formel II hat:
oder ein Stereoisomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon, worin sind:
R ist ausgewählt aus: CO&sub2;R¹, COR¹, OR¹, CONR²R2a, S(O)pR1a und S(O)pNR²R2a;
R¹ und R1a sind unabhängig ausgewählt aus:
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert mit Null bis 1 R³,
C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;, und ein 5- bis 6-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;;
X ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen, -C(O)-, -S(O)p, -NR²- und O; und
m ausgewählt aus Null und 1.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin sind:
R ausgewählt aus: CO&sub2;R¹, COR¹, OR¹ und CONR²R2a;
R¹ und R1a sind unabhängig ausgewählt aus:
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert mit Null bis 1 R³, und
C&sub3;&submin;&sub6;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup4; und
R2 und R2a können Zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin sind:
Ra ausgewählt aus H und C&sub1;&sub4;&submin;-Alkyl;
R¹ und R1a sind unabhängig ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert mit Null bis 1 R³,
R³ Phenyl, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;; und
Y C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;.
7. Verbindung nach Anspruch 6, bei welcher die Verbindung oder das pharmazeutisch zulässige Salz davon ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
trans-1-(4-Amidinophenyl)methyl-3-carbomethoxy-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin;
trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbomethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
(3 S,4R)-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbomethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
(3R,4S)-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbomethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbonsäure;
trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbonsäureamid;
trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbonsäureamid-N,N-dimethylamid;
cis-1-[(2'-Aminosul fonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbomethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
cis-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbonsäure;
trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carboisopropoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carbobutoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-acetyl-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin;
trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-3-carboethoxy-3-methyl-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
trans-1-[[2-(2-Cyanophenylthio)phenyl]carbonyl]-3-carbomethoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
trans-1-[[2-(2-Cyanophenylthio)phenylJmethyl]-3-carbomethoxy-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin;
trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)sulfonyl]-3-carbomethoxy-4-(3 - amidinophenyl)pyrrolidin;
trans-1-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)sulfonyl]-3-carboisopropoxy-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
trans-1-[9-Fluorenylmethoxycarbonyl]-3-carboethoxy-4-(3-amidinophenyl)-pyrrolidin;
trans-2-Benzyl-4-carbomethoxy-5-(3-amidinophenyl)isoxazolidin;
trans-2-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-carbomethoxy-S-(3- amidinophenyl)isoxazolidin;
trans-2-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-carboisopropoxy-5-(3- amidinophenyl)isoxazolidin; und
trans-2-[(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)methyl]-4-methoxymethyl-5-(3- amidinophenyl)isoxazolidin.
8. Verbindung nach Anspruch 1, welche die Verbindung der Formel Ib hat:
oder ein Stereoisomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin sind:
eines von D und D' ist C(=NR&sup7;)NH&sub2; und das andere ist H;
B ausgewählt aus:
X-Y, NR²R2a
Benzyl, substituiert mit Null bis 2 R4a,
C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R4a, und ein 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup4; unter der Voraussetzung, dass B nicht Tetrazol-5-yl ist;
X ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen, -C(O)-, -C(O)CR²R2a-, -CR²R2aC(O), -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)p, -S(O)pCR²R2a, -CR²R2aS(O)p-, -S(O)&sub2;NR²-, -NR²S(O)&sub2;-, -C(O)NR²-, -NR²C(O)-, -NR²-, -NR²CR²R2a-, -CR²R2aNR3, O, -CR²R2aO- und -OCR²R2a-;
R&sup4; ausgewählt aus: OH, (CH&sub2;)rOR², Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CN, NO&sub2;, (CH&sub2;)rNR²R2a, (CH&sub2;)rC(O)R², NR²C(O)R2a, NR²C(O)NR²R2a, CH(=NH)NH&sub2;, NHC(=NH)NH&sub2;, SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;NR²R2a NR²SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, S(O)pR1a und CF&sub3;;
4a ausgewählt aus: OH, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, NO&sub2;, (CH&sub2;)rNR²R2a, (CH&sub2;)rC(O)R², NR²C(O)R2a, NR2C(O)NR²R2a, CH(=NH)NH&sub2;, NHC(=NH)NH&sub2;, SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;NR²R2a, NR²SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, S(O)pR1a und CF&sub3;; und
n ausgewählt aus Null und 1.
10. Verbindung nach Anspruch 9, bei welcher die Verbindung die Formel IIa hat:
oder ein Stereoisomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon, worin sind:
R ist ausgewählt aus: CO&sub2;R¹, COR¹, OR¹, CONR²R2a, S(O)pR1a und S(O)pNR²R2a;
R¹ und R1a sind unabhängig ausgewählt aus:
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert mit Null bis 1 R³,
C&sub3;&submin;&sub6;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;, und ein 5- bis 6-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;;
X ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen, -C(O)-, -S(O)p-, -NR²- und O; und
m ausgewählt aus Null und 1.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin sind:
R ist ausgewählt aus: CO&sub2;R¹, COR¹, OR¹ und CONR²R2a,
R¹ und R1a sind unabhängig ausgewählt aus:
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert mit Null bis 1 R³,
C&sub3;&submin;&sub6;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;, und
R² und R2a können zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;.
12. Verbindung nach Anspruch 11, worin sind:
R¹ und R1a sind unabhängig ausgewählt aus:
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert mit Null bis 1 R³;
R³ Phenyl, substituiert mit Null bis 2 R&sup4;; und
Y C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäurerest, substituiert mit Null bis 2 R&sub4;.
13. Verbindung nach Anspruch 12, bei welcher die Verbindung oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
trans-1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl]aminocarbonyl)-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
trans-1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)aminocarbonyl)-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
cis-1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)aminocarbonyl)-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
trans-1-(Methylsulfonyl)-3-[[5-(2'-aminosulfonylphenyl-1-yl)pyridin-2-yl]aminocarbonyl]-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin;
trans-1-(Methylsulfonyl)-3-[[5-(2'-tert-butylaminosulfonylphenyl-1-yl)pyridin-2- yl]aminocarbonyl]-4-(3-amidinophenyl)pyrrolidin;
1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)aminocarbonyl)-4-(3- amidinophenyl)-Δ³-pyrrolin;
1-(Benzyl)-3-([2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl]aminocarbonyl)-4-(3-amidinophenyl)-Δ³- pyrrolin;
trans-1-(Methylsulfonyl)-3-([2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl]methyl-carbonyl)-4-(3- amidinophenyl)pyrrolidin.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung; aufweisend: einen pharmazeutisch zulässigen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend: einen pharmazeutisch zulässigen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 2 oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend: einen pharmazeutisch zulässigen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 8 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
17. Verbindung nach einem der vorgenannten Ansprüche 1 bis 13 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon zur Verwendung in der Therapie.
18. Verbindung nach einem der vorgenannten Ansprüche 1 bis 13 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon zur Verwendung in der Behandlung oder Verhütung einer thromboembolischen Erkrankung.
19. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorgenannten Ansprüche 1 bis 13 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon in der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung oder Verhütung einer thromboembolischen Erkrankung.
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