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DE69321519T2 - Pharmazeutische Anthocyanoside enthaltende Zusammensetzungen zur oralen Anwendung - Google Patents

Pharmazeutische Anthocyanoside enthaltende Zusammensetzungen zur oralen Anwendung

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DE69321519T2 DE69321519T DE69321519T DE69321519T2 DE 69321519 T2 DE69321519 T2 DE 69321519T2 DE 69321519 T DE69321519 T DE 69321519T DE 69321519 T DE69321519 T DE 69321519T DE 69321519 T2 DE69321519 T2 DE 69321519T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verwendung, die Extrakte mit einem hohen Anteil an Anthocyanosiden (HCA) als Wirkprinzip enthalten.
  • Die Früchte vieler Pflanzen, wie Vaccinium myrtillus, Ribes nigrum, Vitis vinifera und Sambucus nigra, sind Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Extrakten, die Anthocyanoside enthalten, welche in der Therapie bei Zuständen beeinträchtigter Mikrozirkulation und in der Ophthalmologie bei der Behandlung von Myopie und Sehkraftermüdung verwendet werden.
  • Die pharmakologische Wirkung der Extrakte ist hauptsächlich auf ihren Gehalt an Anthocyanosiden zurückzuführen. Beispielsweise liegen bei den V. myrtillus-Früchten 3-O-Galactoside und 3-O-Arabinoside von Cyanidin-, Delphinidin-, Petunidin-, Peonidin- und Malvidin-Aglyconen in gut definierten Verhältnissen vor. Der Anthocyanosidgehalt bei den V. myrtillus-Extrakten liegt im Bereich von 2 bis 40%.
  • Der derzeitige Trend geht im allgemeinen zur Herstellung von standardisierten und normalisierten Extrakten mit hohem Anteil, d. h., die mehr als 50% und vorzugsweise mehr als 80% Anthocyanoside (Gewicht/Gewicht) enthalten. Mit diesem Ziel wurde kürzlich ein Verfahren zur Herstellung von Extrakten mit einem hohen Anteil an Anthocyanosiden (> 80%) in den natürlichen Verhältnissen, ausgehend von Früchten oder von Extrakten mit niederem Gehalt, entwickelt (EP-A2-0 412 300).
  • Tests zur oralen Verabreichung von wässerigen HCA-Lösungen an Tiere haben jedoch eine geringe Absorption dieser Wirkprinzipien, die die Struktur von Flavilium-Salzen aufweisen, gezeigt, welche trotz ihrer guten Wasserlöslichkeit nur mangelhaft bioverfügbar sind. Zur Verbesserung ihrer oralen Absorption wurde die Verabreichung von HCA, suspendiert in lipophilen Trägern, die Pflanzenöle, wie Erdnußöl, Sojabohnenöl (d. h. Gemische von Triglyceriden mit langkettigen Fettsäuren), halbsynthetische Pflanzenöle, wie fraktioniertes Kokosnußöl (d. h. Triglyceridgemische mit Fettsäuren mit mittleren Kettenlängen), ungesättigte polyglycolysierte Glyceride (GPGI) und Mineralöl, wie flüssiges Paraffin, umfassen, untersucht.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, daß fraktioniertes Kokosnußöl unter den vorstehend zitierten der einzige Träger ist, der in der Lage ist, die orale Absorption von HCA deutlich zu verbessern, wenn es als Suspendiermedium verwendet wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen hohen Anteil an Anthocyanosiden (HCA) enthalten, insbesondere mit einem Anteil von mehr als 50% und vorzugsweise mehr als 80% (Gewicht/Gewicht), suspendiert in fraktioniertem Kokosnußöl, wobei die Zusammensetzungen im wesentlichen die orale Absorption der Wirkprinzipien verbessern.
  • Die Suspensionen werden durch Suspendieren von mikronisiertem HCA in dem fraktionierten Kokosnußöl bei Raumtemperatur mit einem Turbinenrührer hergestellt. HCA werden in dem lipophilen Träger in Prozentsätzen im Bereich von 2% bis 10% Gewicht/Gewicht, vorzugsweise 4 bis 8%, suspendiert. Übliche rheologische Modifizierungsmittel können ebenfalls zugegeben werden, um die physikalische Stabilität der Suspensionen zu optimieren, sowie übliche Tenside, wie Sojabohnenlecithin, um eine gute Benetzbarkeit des HCA-Pulvers zu gewährleisten.
  • Die erhaltenen öligen Suspensionen können dann direkt in Gelatinekapseln verteilt oder an geeigneten Exzipienten, beispielsweise kolloidales Siliziumdioxid, Stärke oder Mannit, absorbiert werden. In diesem zweiten Fall werden Massen erhalten, die granuliert werden und in Säckchen oder zur Verwendung zur Herstellung von Tabletten verteilt werden.
  • Die orale Absorption von HCA, suspendiert in verschiedenen lipophilen Trägern, wurde mit jener einer wässerigen Lösung davon verglichen. Mit diesem Ziel wurden Gruppen von männlichen Ratten (Sprague-Dawley, 180-220 g), die man am Abend vor dem Test fasten ließ, über eine Magensonde mit einer einzigen Dosis einer 4% HCA-Suspension oder Lösung (400 mg/kg; 10 ml/kg) in nachstehenden Zubereitungen behandelt:
  • A - Suspension in Erdnußöl
  • B - Suspension in einem Gemisch von 85 : 15 Erdnußöl : GPGI*
  • C - Suspension in Sojabohnenöl
  • D - Suspension in flüssigem Paraffin
  • E - Suspension in fraktioniertem Kokosnußöl
  • F - Suspension in einem Gemisch von 85 : 15 fraktioniertem Kokosnußöl : GPGI*
  • G - Suspension in GPGI*
  • H - Wässerige Suspension
  • * GPGI = ungesättigte polyglycolysierte Glyceride.
  • Bei vorbestimmten Zeiten (0, 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480 Minuten) wurden dem retro-orbitalen venösen Sinus der Ratten unter leichter Etheranästhesie Blutproben (300 ul) entnommen. Das durch Zentrifugation erhaltene Plasma wurde dann hinsichtlich seines Anthocyanosiden-Gehaltes durch spektrophotometrische Verfahren (P. Morazzoni et al., Arzneim. Forsch./Drug Res., 41, 128-131, 1991) unter Verwendung einer Standardskale von Anthocyanosiden (HCA) in Kontrollplasma analysiert.
  • Cmax, die Fläche unter der Kurve (AUC) und die relative Bioverfügbarkeit (R. B.) der Suspensionen A-G gegen die wässerige Lösung H wurden dann gemäß nachstehender Formel berechnet:
  • Überraschenderweise wurden nur mit Zubereitung E (HCA-Suspension in fraktioniertem Kokosnußöl) deutlich höhere Anthocyanosid-Plasmaspiegel als bei den anderen Zubereitungen erhalten, gefunden. Insbesondere erwies sich der relative Bioverfügbarkeitswert (R. B.) der Suspension E im Vergleich zur wässerigen Lösung H als 8,77.
  • Der deutliche Anstieg an Bioverfügbarkeit wird beibehalten oder durch Verabreichung von 6% (R. B. = 10,8) und 8% (R. B. = 7,8) HCA-Suspensionen, immer mit fraktioniertem Kokosnußöl, sogar verbessert.
  • Ein Anstieg in der pharmakologischen Aktivität bei dem Test der kapillaren Zerbrechlichkeit folgt dem Anstieg an Bioverfügbarkeit. Männliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von etwa 250 g wurden zwei Wochen mit einer Diät mit einem geringen Anteil an Vitamin C (10 mg/kg) gefüttert, so daß die Tiere verminderten Kapillarwiderstand erhielten. Die Messung des Kapillarwiderstands wurde mit dem Charlier-Vakuometer ausgeführt und ist definiert als die Depression (in cm Hg), die angelegt an der Cutis des Tiers das Auftreten von mindestens 3-4 petechiale Blutungen hervorruft (R. Charlier et al., Arch. Int. Physiol. Biochim. 71, 1, 1963). Die Tiere wurden oral einmal am Tag an drei aufeinanderfolgenden Tagen mit HCA, gelöst in Wasser oder suspendiert in fraktioniertem Kokosnußöl, behandelt.
  • Die in Tabelle 2 mitgeteilten Ergebnisse zeigen, daß die Suspension in fraktioniertem Kokosnußöl wirksamer ist als die wässerige Lösung. Das berechnete Wirkungsverhältnis betrug 4 Stunden nach der letzten Verabreichung etwa 3,5.
  • Aus der erhaltenen Pharmakokinetik und den pharmakologischen Daten erweist sich die HCA-Suspension in fraktioniertem Kokosnußöl als bemerkenswert und überraschend bioverfügbarer als die wässerigen Lösungen oder Suspensionen in anderen Pflanzenölen oder Mineralölen.
  • Es ist bekannt, daß die Bioverfügbarkeit von wasserunlöslichen, aber lipophilen Arzneistoffen erhöht werden kann, wenn sie mit einem geeigneten öligen Träger formuliert werden (H. de Nijs, Acta Pharm. Technol., 33 (4), 163-168, 1987).
  • Gemäß vorliegenden Formulierungen wird HCA, das wasserlöslich und schlecht lipophil ist, besser absorbiert, wenn es in einer öligen Suspension in fraktioniertem Kokosnußöl formuliert wird.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern zusätzlich die Erfindung.
    • BEISPIEL 1
  • Gelatinekapseln, die 25 mg V. myrtillus-Anthocyanoside enthalten.
  • Eine Kapsel enthält:
  • 90% HCA 27,8 mg
  • Fraktioniertes Kokosnußöl 472 mg
  • 27,8 g HCA werden mit einem Turbinenrührer bei Raumtemperatur in 472 g fraktioniertem Kokosnußöl dispergiert, bis eine homogene Suspension erhalten wird, die unter Vakuum entlüftet wird und in Kapseln verteilt wird, dosiert bei 500 mg/Kapsel.
    • BEISPIEL 2
  • Granulatsäckchen, die 30 mg V. myrtillus-Anthocyanoside enthalten.
  • Ein Säckchen enthält:
  • 95% HCA 31,6 mg
  • Fraktioniertes Kokosnußöl 500 mg
  • Mannit 468,4 mg
  • Kolloidales Siliziumdioxid 420 mg
  • Vorgelatinisierte Stärke 210 mg
  • Polyvinylpyrrolidon 200 mg
  • Talkum 59,7 mg
  • Methacrylsäure-Copolymer (Typ C) 47 mg
  • Triethylcitrat 9,4 mg
  • Polyethylenglycol 6000 3,5 mg
  • Simethicon-Emulsion 0,4 mg
  • Aroma 45 mg
  • Natriumsaccharin 5 mg
  • 31,6 g HCA werden in 500 g fraktioniertem Kokosnußöl mit einem Turbinenrührer bei Raumtemperatur dispergiert. 468,4 g Mannit, 420 g kolloidales Siliziumdioxid und 210 g vorgelatinisierte Stärke werden vermischt und die HCA-Suspension in fraktioniertem Kokosnußöl wird langsam unter Kneten in einem Hochgeschwindigkeitsmischer zugegeben. Eine Polyvinylpyrrolidon-Lösung von 200 g in 600 g Alkohol wird langsam zu dem Gemisch gegeben, das dann durch ein 30 mesh-Sieb granuliert wird und unter Vakuum getrocknet wird. Das Granulat wird in einer Wirbelschicht mit einer wässerigen Suspension, die Polyethylenglycol 6000, Triethylcitrat, Simethicon-Emulsion, Talkum und Methacrylsäure-Copolymer enthält, beschichtet. Das beschichtete Granulat wird mit Geschmacksstoffen, Saccharinnatrium versetzt und in Säckchen mit der Dosierung zu 2 g/Säckchen verteilt.
    • BEISPIEL 3
  • Tabletten, die 15 mg R. nigrum-Anthocyanoside enthalten.
  • Eine Tablette enthält:
  • 80% HCA 18,8 mg
  • Fraktioniertes Kokosnußöl 250 mg
  • Mannit 231,1 mg
  • Kolloidales Siliziumdioxid 220 mg
  • Vorgelatinisierte Stärke 105 mg
  • Polyvinylpyrrolidon 100 mg
  • Talkum 29,9 mg
  • Methacrylsäure-Copolymer (Typ C) 23,5 mg
  • Triethylcitrat 4,7 mg
  • Polyethylenglycol 6000 1,8 mg
  • Simethicon-Emulsion 0,2 mg
  • Sorbit 90 mg
  • Vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose 20 mg
  • Magnesiumstearat 5 mg
  • 18,8 g HCA werden mit einem Turbinenrührer bei Raumtemperatur in 250 g fraktioniertem Kokosnußöl dispergiert. 231,1 g Mannit, 210 g kolloidales Siliziumdioxid und 105 g vorgelatinisierte Stärke werden vermischt und die HCA-Suspension in fraktioniertem Kokosnußöl langsam unter Kneten in einem Hochgeschwindigkeitsmischer zugegeben. Eine Lösung von 100 g Polyvinylpyrrolidon in 300 g Alkohol wird langsam zu dem Gemisch gegeben, das durch ein 30 mesh-Sieb granuliert und unter Vakuum getrocknet wird. Das Granulat wird in einer Wirbelschicht mit einer wässerigen Suspension aus Polyethylenglycol 6000, Triethylcitrat, Simethicon-Emulsion, Talkum und Methacrylsäure-Copolymer beschichtet. Das beschichtete Granulat wird mit Sorbit, vernetzter Natriumcarboxymethylcel lulose, kolloidalem Siliziumdioxid und Magnesiumstearat versetzt und in einem Würfelmischer vermischt. Das Gemisch wird bei Dosierung von 1,1 g/Tablette tablettiert. Tabelle 1 - Relative Bioverfügbarkeit von HCA (400 mg/kg, 10 ml/kg) bei der Ratte. Tabelle 2 - HCA-Aktivität im Kapillarwiderstand bei Meerschweinchen Tabelle 2 - HCA-Aktivität im Kapillarwiderstand bei Meerschweinchen (Fortsetzung)

Claims (8)

1. Orale pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkprinzip Extrakte mit einem hohen Anteil an Anthocyanosiden (HCA), suspendiert in Gemischen von Fettsäuretriglyceriden mittlerer Kettenlänge, enthalten.
2. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, wobei die Anthocyanosiden-Extrakte in fraktioniertem Kokosnußöl suspendiert sind.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Anthocyanosiden-Extrakte in fraktioniertem Kokosnußöl im Bereich 2 bis 10 Gewichtsprozent suspendiert sind.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Anthocyanosiden-Extrakte in fraktioniertem Kokosnußöl im Bereich 4 bis 8 Gewichtsprozent suspendiert sind.
5. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Extrakte mit einem hohen Anteil an Anthocyanosiden mehr als 40 Gewichtsprozent Anthocyanoside enthalten.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Extrakte mit einem hohen Anteil an Anthocyanosiden mehr als 50 Gewichtsprozent Anthocyanoside enthalten.
7. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Extrakte mit einem hohen Anteil an Anthocyanosiden mehr als 80 Gewichtsprozent Anthocyanoside enthalten.
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Ansprüchen 1-7 in Form von Kapseln, Säckchen oder Tabletten.
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