DE3887826T2

DE3887826T2 - Nifedipin enthaltende Kapsel zur sofortigen oralen Freisetzung.

Info

Publication number: DE3887826T2
Application number: DE3887826T
Authority: DE
Inventors: Miller Ronald Brown; Mortimer David Sackler; Walter Wimmer
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1987-11-11
Filing date: 1988-11-09
Publication date: 1994-09-22
Anticipated expiration: 2008-11-10
Also published as: AU2499388A; ATE101516T1; AU616693B2; JPH01238528A; ZA888441B; IE883378L; DE3887826D1; US5200192A; DE3738236A1; IE63182B1; ES2061607T3; EP0315960B1; CA1312549C; EP0315960A1

Description

Die Erfindung betrifft eine Nifedipin in Lösung enthaltende Kapsel zur sofortigen oralen Freisetzung.
Pharmazeutische Nifedipin-Zubereitungen in Form weicher Gelatine-Kapseln zur oralen Freisetzung sind von größter Bedeutung bei der Behandlung von koronaren Erkrankungen. Bei Bedarf wird eine Kapsel vom Patienten zerbissen, so daß die Lösung aus der Kapsel in den Mund des Patienten freigesetzt wird. Eine sofortige Wirkung des Nifedipins ist erwünscht, so daß die Absorption des in der Kapsel enthaltenden Nifedipins vom Körpergewebe so schnell wie möglich erfolgen kann; auf der anderen Seite jedoch, muß das Nifedipin für die erforderliche Dauer im Körper des Patienten verbleiben.
Die Absorption von festem Nifedipin durch das Körpergewebe verläuft sehr langsam, so daß feste Nifedipin-Zubereitungen für koronare therapeutische Anwendungen ungeeignet sind. Die Absorption von Nifedipin aus Lösungen ist viel schneller.
Nifedipin löst sich im wäßrigen Medium nur in einem sehr kleinen Umfang, so daß wäßrige Lösungen nicht die Nifedipin-Konzentrationen enthalten, die für therapeutische Zwecke erforderlich sind. Viel besser löst sich Nifedipin in Polyalkylenglykolen, insbesondere bei mäßigem Erwärmen. Im Stand der Technik sind daher Polyalkylenglykol-Lösungen von Nifedipin verwendet worden, um somit die erforderliche Bioverfügbarkeit von Nifedipin zu erreichen.
Derartige Kapseln sind als Stand der Technik aus der DE 22 09 526 bekannt. Dieses Patent beschreibt eine Kapsel zur oralen Freisetzung mit einem weichen Gelatinekapselkörper, der eine Lösung von Nifedipin, in im wesentlichen einer Mischung aus Polyethylenglykol und Glyzerin enthält. Solche Kapseln werden seit Jahren unter dem Namen "Adalat" (Warenzeichen) im Handel vertrieben.
Trotzdem erreichen diese bekannten Kapseln keine sofortige maximale Bioverfügbarkeit von Nifedipin. Ein Grund für diesen Nachteil scheint darin zu liegen, daß die Nifedipin-Löslichkeit abnimmt, sobald die Kapsellösung aus der Kapsel freigesetzt und mit wäßrigen Körperflüssigkeiten, insbesondere Speichel, gemischt wird. Ein Teil des Nifedipins fällt dann als Niederschlag aus der Lösung aus, so daß sich die Absorption verlangsamt, was zu einer Verzögerung im Erreichen des erforderlichen Nifedipin- Blutspiegels führt.
Für alternative Nifedipin-Formulierungen, d. h. sublinguale Sprays, wurde in der EP 240 484 ein Versuch zur Überwindung ähnlicher Probleme beschrieben. Gemäß diesem Stand der Technik sollte eine Nifedipin-Spraylösung eine Kombination aus Polyvinylpyrrolidon, Copolyvidon, Propylencarbonat und einem Emulgierer enthalten. Die in diesem Stand der Technik offenbarten Zusammensetzungen sind nicht für Kapseln geeignet. Aus mehreren Gründen, insbesondere angesichts der Probleme, die mit der Verabreichung genauer Nifedipin-Dosierungsmengen mittels Sprayen verbunden sind, sind Nifedipin-Sprays weniger vorteilhaft als Kapseln.
Die EP-A-278 168, welche ein nicht vorveröffentlichtes Dokument des Standes der Technik ist, beschreibt Kapselformulierungen, die eine wäßrige Polyalkylenglykol-Nifedipin-Lösung enthalten, der ein Sorbitanester zugesetzt ist, um einen Niederschlag des Nifedipins beim Erkalten zu verhindern.
Die vorveröffentlichte EP-A-117 888 beschreibt Tropfenformulierungen von Nifedipin-Lösungen, die ähnlich denen der Erfindung sind. Die Aufgabe dieses Standes der Technik ist es, eine vorteilhafte Alternative zu Kapselformulierungen bereitzustellen, die in verschiedener Hinsicht von Nachteil sein sollen.
Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung eine Kapsel zur sofortigen oralen Freisetzung zu schaffen, die eine sofortige maximale Bioverfügbarkeit von Nifedipin ermöglicht.
Eine weitere alternative Aufgabe der Erfindung ist es, eine solche Kapsel zur Verfügung zu stellen, mit der man gleichzeitig im wesentlichen dieselbe Dauer der Nifedipin-Bioverfügbarkeit im Körper des Patienten erreicht, wie sie Kapseln nach dem Stand der Technik zeigen.
Diese und andere technische Aufgaben und Vorteile werden mittels einer Kapsel zur sofortigen oralen Freisetzung erreicht, die eine wäßrige oder wäßrige alkoholische Lösung von Nifedipin, einem Polyalkylenglykol und einer Polyoxyethylenester-Komponente, welche ethoxyliertes, hydriertes Rizinusöl umfaßt, wobei der Gehalt der Polyoxyethylenester-Komponente in der Lösung etwa 3 bis 33 Gew.-%, insbesondere etwa 7 bis 15 Gew.-% beträgt, um eine Ausfällung des Nifedipins im Mund des Patienten nach Freisetzung der Lösung aus der Kapsel zu verhindern.
Die Erfindung verhindert vorteilhafterweise einen Nifedipin- Niederschlag im Mund des Patienten, nachdem die Lösung aus der Kapsel freigesetzt und mit einem wäßrigen Medium, wie Speichel, Magen-Darm-Flüssigkeiten etc., vermischt wird. Das ist wahrscheinlich größtenteils auf die Anwesenheit der Polyoxyethylenester-Komponente in der Lösung zurückzuführen, obwohl anzunehmen ist, daß synergistische Effekte vorliegen, wobei das Polyalkylenglykol und Wasser in der Lösung bei der Niederschlag-verhindernden Wirkung der Polyoxyethylenester-Komponente mitwirken.
Der Polyoxyethylenester weist hydrophile und lipophile Gruppen auf, die vermutlich für den Niederschlag-verhindernden Effekt verantwortlich sind. Daher kann die Ester-Komponente als Emulgator betrachtet werden.
In diesem Zusammenhang sind eine Anzahl von Polyoxyethylenester- Komponenten erfindungsgemäß verwendbar, die jedoch natürlich ungiftig und pharmazeutisch verträglich sein müssen. Die Ester- Komponente sollte bevorzugt ebenfalls geschmacksneutral sein. Polyoxyethylenester-Komponenten, die im Zusammenhang mit der Erfindung verwendbar sind, umfassen ethoxylierte Glyzeride, insbesondere Mono- oder Triglyzeride, ethoxylierte Fettsäureester, ethoxylierte Rizinusöl-Derivate und Mischungen von zwei oder mehrerer solcher Substanzen.
Vorteilhafterweise sind insbesondere ethoxylierte, hydrierte Rizinusöl-Produkte als Polyoxyethylenester-Komponente zu verwenden; ein solches besonders bevorzugtes Produkt ist im Handel unter dem Namen Cremophor RH40® erhältlich.
Die Auswahl der am besten geeigneten Konzentrationen der Polyoxyethylenester-Komponente in der Lösung, die ethoxyliertes, hydriertes Rizinusöl umfaßt, und ungefähr zwischen 3 und 33 Gew.-%, vorzugsweise zwischen etwa 7 bis 15 Gew.-% beträgt, stellt im wesentlichen einen Kompromiß dar; höhere Gehalte von der Ester-Komponente gestatten einen höheren Verdünnungsgrad mit wäßrigen Medien, bevor ein Nifedipin-Niederschlag einsetzt, andererseits aber erhöhen solche höheren Gehalte an Ester-Komponente die Gefahr, daß der Geschmack der Lösung nachteilig beeinträchtigt wird. Bei den oben angegebenen Konzentrationen bleibt der Geschmack praktisch unbeeinträchtigt, währenddessen weder im Mund noch im Magen-Darm-Trakt kein Niederschlag von Nifedipin unter üblichen Bedingungen beobachtet wird.
Bevorzugt ist die Polyethylenglykol-Komponente in der Lösung ein Polyethylenglykol (PEG). Das PEG sollte ein durchschnittliches Molekulargewicht von kleiner als 2000 aufweisen; zugegeben, am meisten bevorzugt ist ein PEG mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ungefähr 400. Der Gehalt an PEG oder anderem Polyalkylenglykol in der Lösung liegt bevorzugt zwischen ungefähr 50 und 90 Gew.-%. Am meisten bevorzugt ist eine PEG-Konzentration in der Lösung von ungefähr 70 bis 85 Gew.-%.
Währenddessen es möglich ist, eine Lösung, die (neben Wasser, falls erforderlich, geschmacksverbessernden Substanzen und natürlich Nifedipin), nur PEG 400 und Cremphor RH40, hauptsächlich in einem 9 zu 1 Gew.-%-Verhältnis enthält, zu verwenden, ist es gegenwärtig mehr bevorzugt, ferner eine zweite Glykolkomponente der Lösung zuzufügen, besonders wenn diese zweite Glykolkomponente Glyzerin ist. Die Menge dieser zweiten Glykolkomponente, insbesondere Glyzerin, in der Lösung kann vorteilhafterweise zwischen ungefähr 2 und 15 Gew.-% liegen und am meisten bevorzugt ungefähr bei 5 bis 10 Gew.-%.
Eine Kapselform zur sofortigen oralen Freisetzung, welche gegenwärtig als die beste Ausführungsform der Erfindung gilt, enthält ungefähr 500 mg einer Lösung, wobei die Lösung ungefähr 10 mg Nifedipin, ungefähr 405 mg Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 400, ungefähr 35 mg Glyzerin, ungefähr 41 mg ethoxyliertes, hydriertes Rizinusöl Cremophor RH40® und ungefähr 9,5 mg Wasser sowie ungefähr 1,5 mg Pfefferminzöl und künstlichen Süßstoff als geschmacksverbessernde Substanzen enthält. Der Kapselkörper ist aus weicher Gelatine gebildet und enthält Lichtschutzpigmente, da Nifedipin hochgradig lichtempfindlich ist. Der Kapselkörper dieser Ausführungsform wiegt ungefähr 200 mg, so daß das Gesamtgewicht der oral freisetzenden Kapsel ungefähr 700 mg beträgt.
Die Erfindung wird nun im einzelnen beschrieben, wobei die durch die Erfindung erreichten Wirkungen mit denen von Kapseln des Standes der Technik, die ähnlich zu den in der DE 22 09 526 beschriebenen sind, verglichen werden.
Für Vergleichstests, die im nachfolgenden detailliert beschrieben werden, wurden Kapseln zur sofortigen oralen Freisetzung (A) gemäß der Erfindung hergestellt, die nur wenig von der oben erwähnten gegenwärtig am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung abweichen.
Diese Kapseln hatten einen Kapselkörper, der aus Gelatine mit einem Gehalt an Glyzerin als Weichmacher-Mittel bestand. Der Kapselkörper enthielt ferner Lichtschutzpigmente, nämlich Titan(IV)oxid, gelbes Eisenoxid, rotes Eisenoxid und braunes Eisenoxid. Ferner enthielt der Kapselkörper geringe Mengen Natriumbenzoatsalze. Das Gesamtgewicht des Kapselkörpers betrug ungefähr 200 mg.
Diese Kapselkörper wurden jeweils mit ungefähr 500 mg Lösung gefüllt. Die Lösung enthielt 10 mg Nifedipin, gelöst in einer Mischung von ungefähr 35 mg Glyzerin, ungefähr 370 mg PEG 400, ungefähr 41 mg Cremophor RH40®, ungefähr 44 mg Wasser und als geschmacksverbessernde Substanzen ungefähr 1,5 mg Pfefferminzöl und Süßstoff (Saccharinnatrium).
Das Gesamtgewicht der oral freisetzenden Kapsel betrug ungefähr 700 mg.
Wenn diese Kapseln an Patienten verabreicht wurden, wurde von keinem unangenehmen Geschmack berichtet, nachdem die Patienten die Kapseln zerbissen hatten.
Als Vergleich wurden Kapseln zur oralen Freisetzung (B), die nahe an den Kapseln des Standes der Technik lagen, hergestellt, wobei dieselbe Art von Kapselkörpern wie die für den Vergleich vorgesehenen erfindungsgemäßen Kapseln verwendet wurden.
Jeder dieser Kapselkörper wurde wieder mit ungefähr 500 mg Lösung gefüllt. Die Lösung enthielt 10 mg Nifedipin, gelöst in einer Mischung von ungefähr 35 mg Glyzerin, ungefähr 409 mg PEG 400, ungefähr 44 mg Wasser und ungefähr 2 mg Pfefferminzöl und Saccharinnatrium als geschmacksverbessernde Substanzen.
Das Gesamtgewicht von diesen Kapseln zur oralen Freisetzung war somit auch etwa 700 mg.
Beide Arten von Kapseln, jene gemäß der Erfindung und jene entsprechend dem Stand der Technik, wurden in einer klinischen Cross-Over-Untersuchung verwendet.
Für diese Untersuchung wurden fünf Patienten ausgewählt, deren persönliche Daten in der Tabelle I angegeben sind. TABELLE I Patient Größe Gewicht Alter Geschlecht Anwendungsfolge Raucher Mittelwert: Standardabweichung (SDev): Variationskoeffizient (CV):
Die Kapseln wurden oral verabreicht; die Mundhöhle von allen Patienten war normal. In Tabelle I und den folgenden Tabellen entspricht A den erfindungsgemäßen Kapseln, hingegen entspricht B den Kapseln des Standes der Technik.
Tabelle II enthält die Daten für die Nifedipin-Konzentration im Serum (ng/ml) nach Verabreichung der Kapseln A. TABELLE II Patient Zeit Mittelwert Standardabweichung Variationskoeffizient
Tabelle III zeigt die Vergleichsdaten der Nifedipin-Konzentration im Serum (ng/ml) nach Verabreichung der Kapseln B. TABELLE III Patient Zeit Mittelwert Standardabweichung Variationskoeffizient
In Fig. 1 sind die Mittelwerte der Nifedipin-Serumkonzentrationsdaten für die Kapseln A und B für alle Patienten verglichen worden.
In Tabelle IV sind die Flächen unter den Kurven (ng/ml·h) für AUC&sub0;&submin;&sub1;&sub0; aufgeführt. TABELLE IV Patient Mittelwert Standardabweichung Variationskoeffizient
In Tabelle V sind die Flächen unter den Kurven (ng/ml·h) für AUC0-∞ aufgeführt. TABELLE V Patient Mittelwert Standardabweichung Variationskoeffizient
In Tabelle VI sind die Konzentrationsmaxima (ng/ml) aufgeführt. TABELLE VI Patient Mittelwert Standardabweichung Variationskoeffizient
In Tabelle VII ist die Zeitdauer (h) für das Erreichen der Maxima von Tabelle VI aufgeführt. TABELLE VII Patient Mittelwert Standardabweichung Variationskoeffizient
In Tabelle VIII ist die Zeitdauer (h) für das Erreichen einer Serumkonzentration von 15 ng/ml (tMEC) aufgeführt. TABELLE VIII Patient Mittelwert Standardabweichung Variationskoeffizient
In Tabelle IX sind die Eliminierungskonstanten (h&supmin;¹) aufgeführt. TABELLE IX Patient Mittelwert Standardabweichung Variationskoeffizient
Die durchschnittlichen Endhalbzeiten (terminal half-time) der Kapseln A (Erfindung) ergeben 1,89 h, währenddessen die durchschnittliche Endhalbzeit für die Kapseln B (Stand der Technik) 2,17 h ist.
Wie die Daten zeigen, werden die erforderlichen Bioverfügbarkeitsspiegel bedeutend schneller nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Kapseln A erreicht.
Da es bei der praktischen Anwendung von Nifedipin-Präparaten von größter Wichtigkeit ist, den erforderlichen Grad der Bioverfügbarkeit so schnell wie möglich zu erreichen, sind die durch die Erfindung erreichten Vorteile klar ersichtlich.

Claims

1. Kapsel zur sofortigen oralen Freisetzung, enthaltend eine wäßrige oder wäßrige-alkoholische Lösung von Nifedipin, einem Polyalkylenglycol und einer Polyoxyethylenester- Komponente, welche ethoxyliertes hydriertes Rizinusöl umfaßt, worin der Gehalt der Polyoxyethylenester- Komponente in der Lösung etwa 3 bis 33 Gewichts-%, bevorzugt etwa 7 bis 15 Gewichts-% beträgt, um eine Ausfällung des Nifedipins im Mund des Patienten nach Freisetzung der enthaltenen Lösung aus der Kapsel zu verhindern.

2. Kapsel gemäß Anspruch 1, in der die Polyoxyethylenester- Komponente im wesentlichen geschmacksneutral ist.

3. Kapsel gemäß Anspruch 1 oder 2, in der die Polyoxyethylenester-Komponente ein ethoxyliertes Glycerid, bevorzugt ein Mono- oder Triglycerid, einen ethoxylierten Fettsäureester, oder ein eythoxyliertes Rizinusölderivat, oder eine Mischung von zwei oder mehr dieser Substanzen umfaßt.

4. Kapsel gemäß Anspruch 3, in der die Polyoxyethylenester- Komponente Cremophor RH40® ist.

5. Kapsel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, in der das Polyalkylenglycol Polyethylenglycol ist.

6. Kapsel gemäß Anspruch 5, in der das Polyethylenglycol ein durchschnittliches Molekulargewicht kleiner als 2000 aufweist.

7. Kapsel gemäß Anspruch 6, in der das Polyethylenglycol ein durchschnittliches Molekulargewicht von ungefähr 400 aufweist.

8. Kapsel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, in der der Gehalt des Polyalkylenglycols in der Lösung ungefähr zwischen 50 und 90 Gewichts-%, bevorzugt ungefähr 70 bis 85 Gewichts-% der Lösung beträgt.

9. Kapsel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in der die Lösung weiterhin eine zweite Glycol-Komponente enthält.

10. Kapsel gemäß Anspruch 9, in der die zweite Glycol- Komponente Glycerin ist.

11. Kapsel gemaß Anspruch 9 oder 10, in der der Gehalt der zweiten Glycol-Komponente in der Lösung ungefähr zwischen 2 und 15 Gewichts-%, bevorzugt ungefähr 5 bis 10 Gewichts-% der Lösung beträgt.

12. Kapsel gemaß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei der Kapselkörper aus weicher Gelatine gebildet ist und ein Lichtschutzpigment enthält.

13. Kapsel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Kapsel ungefähr 500 mg einer Lösung enthält, die ungefähr 10 mg Nifedipin, ungefähr 403 mg Polyethylenglycol mit einem mittleren Molekulargewicht von ungefähr 400, ungefähr 35 mg Glycerin, ungefähr 41 mg ethoxyliertes, hydriertes Rizinusöl Cremophor RH40®, ungefähr 9,5 mg Wasser und ungefähr 1,5 mg geschmacksverbessernde Substanzen enthält.