DE60017156T2

DE60017156T2 - Feste lipidformulierung enthaltend lipasehemmer und fettsäureester von polyolen

Info

Publication number: DE60017156T2
Application number: DE60017156T
Authority: DE
Inventors: Christiaan Passchier DE SMIDT; Paul Hadvary; Hans Lengsfeld; Marcel Schmid; MacFarland Donald SMALL; Hans Steffen; Joseph Tardio
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-09-13
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2006-01-05
Anticipated expiration: 2020-09-12
Also published as: RU2002107450A; CO5210857A1; MXPA02002662A; PT1216048E; BR0013940A; TR200200605T2; PE20010661A1; ES2233444T3; MEP90908A; MA26817A1; JO2300B1; IL148570A0; CZ20021277A3; GC0000259A; CN1197554C; CA2383036A1; NZ517396A; AU7517700A; HRP20020206B1; HK1049798A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest einen Lipaseinhibitor umfassen.
Beispiele für solche Lipaseinhibitoren sind Lipstatin und Orlistat. Letzteres ist auch als Tetrahydrolipstatin oder THL bekannt und stammt aus einem natürlichen Produkt, das von Streptomyces toxytricini abgesondert wird. Es ist herausgefunden worden, daß diese Klasse von Verbindungen in vitro- ebenso wie in vivo-Aktivität gegen verschiedene Lipasen zeigt, wie Zungenlipase, Pancreaslipase, Magenlipase und Carboxylesterlipase. Ihre Verwendung zur Kontrolle oder Vorbeugung von Fettleibigkeit und Hyperlipidämie wird zum Beispiel in US-Pat. Nr. 4,598,089 beschrieben.
Orlistat wird derzeit bei Dosen von 120 mg pro Mahlzeit verabreicht und die Dosierung hängt von der Körpermasse des menschlichen Patienten ab. Orlistat agiert lokal im Magen-Darm (MD) -Trakt und verhindert, das Lipase Triglyceride abbaut und dann die Bildung von absorbierbaren Lipidzersetzungsprodukten hemmt. Aus diesem Grund ist die systemische Verfügbarkeit von Lipaseinhibitoren nicht erforderlich; statt dessen wird der lokale Aufenthalt im Magen-Darm-Trakt bevorzugt.
Lipaseinhibitorzusammensetzungen, die derzeit verabreicht werden, hemmen circa 30 % der Fettabsorption nach Einnahme einer gemischten Mahlzeit; eine Steigerung der Lipaseinhibitorkonzentration in der pharmazeutischen Zusammensetzung erhöht ihre klinische Effizienz und/oder Wirksamkeit nicht, während die Intensität lokaler Nebenwirkungen steigt.
Das anale Austreten von Öl (ölige Flecken) ist eine nachteilige Wirkung, die bei Patienten, die mit Lipaseinhibitoren behandelt wurden, gelegentlich zu beobachten ist. Dieses Phänomen reflektiert die physikalische Trennung von flüssigem nicht absorbiertem Nahrugsfett aus der Masse von Feststoffen im unteren Dickdarm.
Das Kernproblem der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, Lipaseinhibitorzusammensetzungen bereitzustellen, die die klinische Effizienz und/oder Wirksamkeit des Inhibitors an sich verbessern können und die oben genannten Nachteile minimieren oder unterdrücken können.
Das Problem wird gemäß der vorliegenden Erfindung durch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend zumindest einen Lipaseinhibitor und zumindest einen Fettsäureester von Polyolen, dadurch gekennzeichnet, daß der Fettsäureester einen Schmelzpunkt über der Körpertemperatur, d. h., > 37 °C, hat und die Polyole aus der Gruppe bestehend aus Glycerol, Zuckern, Zuckerderivaten und Gemischen hiervon ausgewählt sind, gelöst.
Es ist überraschend herausgefunden worden, daß die Verabreichung eines Lipaseinhibitors in einer Zusammensetzung, die zumindest einen der obigen Fettsäureester umfaßt, die Effizienz und Wirksamkeit des Lipaseinhibitors selbst verbessert. Ferner wird die Anpassungsfähigkeit hinsichtlich der Effizienz und/oder Wirksamkeit im Patienten verringert, genau wie die Häufigkeit und die Intensität von Nebenwirkungen.
Es ist herausgefunden worden, daß die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung sehr vorteilhafte Wirkungen zeigen, wenn sie bei Menschen oral während der Einnahme einer Mahlzeit verabreicht werden. Überraschenderweise wurde eine erhöhte Effizienz und Wirksamkeit im Vergleich zu bereits bekannten Zusammensetzungen beobachtet. Das war unerwartet, weil die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung im Körper fest sind und daher ist zu erwarten gewesen, daß sie sich zwischen den Nahrungsölteilchen im Magen schlecht dispergieren würden.
Ferner verringern die erfinderischen Zusammensetzungen die unerwünschten Nebenwirkungen im Einzelmahlzeittest, im Vergleich zu bekannten Zusammensetzungen, trotz einer größeren Menge an Fett, das nicht absorbiert verbleibt. Während der Einzelmahlzeitstudien mit menschlichen Patienten war zu beobachten, daß Stuhlproben, die nach der Einnahme der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten wurden, im Vergleich zu herkömmlichen Formulierungen weniger Trennung von Öl aus der Hauptstuhhnasse zeigen. Das war unerwartet, weil gleiche oder größere Mengen an Fett in den gesammelten Stuhlproben vorhanden waren.
Gemäß der vorliegenden Erfindung beziehen sich die Ausdrücke „Inhibitor von Lipasen" und „Lipaseinhibitor" auf Verbindungen, die die Wirkung von Lipasen, zum Beispiel Magen- und Pancreaslipasen, hemmen können. Beispielsweise sind Orlistat und Lipstatin, wie in US-Patent Nr. 4,598,089 beschrieben, wirksame Inhibitoren für Lipase. Lipstatin ist ein natürliches Produkt mikrobiellen Ursprungs und Orlistat ist das Ergebnis der Hydrierung von Lipstatin. Andere Lipaseinhibitoren umfassen eine Klasse von Verbindungen, die verbreitet als Panclicine bezeichnet werden, Analoga von Orlistat (Mutoh et al., 1994). Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich auch auf Polymergebundene Lipaseinhibitoren, die zum Beispiel in der internationalen Patentanmeldung WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.) beschrieben werden. Diese Polymere sind dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einer oder mehreren Gruppen, die Lipase hemmen, substituiert worden sind. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" umfaßt auch pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich bevorzugt auf Orlistat.
Orlistat ist eine bekannte Verbindung, die zur Kontrolle oder Vorbeugung von Fettleibigkeit und Hyperlipidämie verwendbar ist. Siehe US-Patent Nr. 4,598,089, erteilt am 1. Juli 1986, das auch Verfahren zur Herstellung von Orlistat offenbart, und US-Patent Nr. 6,004,996, das geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart. Weitere geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen werden zum Beispiel in den internationalen Patentanmeldungen WO 00/09122 und WO 00/09123 beschrieben. Weitere Verfahren zur Herstellung von Orlistat werden in den europäischen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern 185,359, 189,577, 443,449 und 524,495 offenbart.
Orlistat wird bevorzugt oral mit 60 bis 720 mg pro Tag, in geteilten Dosen zwei bis drei Mal pro Tag verabreicht. Bevorzugt werden einem Patienten 180 bis 360 mg, am stärksten bevorzugt 360 mg pro Tag Lipaseinhibitor verabreicht, bevorzugt in geteilten Dosen zwei oder, insbesondere drei Mal pro Tag. Der Patient ist bevorzugt ein fettleibiger oder übergewichtiger Mensch, z. B. ein Mensch mit einem Bodymaßindex von 25 oder größer. Im allgemeinen wird der Lipaseinhibitor bevorzugt während einer fetthaltigen Mahlzeit verabreicht. Im allgemeinen wird zur Verabreichung eines Lipaseinhibitors wie oben definiert, die Behandlung bei einem Menschen, mit einer starken Fettleibigkeitsfamiliengeschichte und der einen Bodymaßindex von 25 oder größer erhalten hat, vorgenommen.
Die Polyole können unabhängig voneinander aus der Gruppe, bestehend aus Glycerol, Zuckern, Zuckerderivaten und Gemischen ausgewählt werden. Diese Gruppe umfaßt insbesondere Saccharose, Glycerol und Zuckeralkohole und am stärksten bevorzugt Glycerol, d. h. am stärksten bevorzugt werden Glyceridester in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet.
Der Ausdruck „Zuckeralkohole" bezieht sich auf Verbindungen, die Mono-, Oligo- und Polysaccharide und deren Reduktionsprodukte, z. B. Mannitol, umfassen.
Der Ausdruck „Glyceridester" bezieht sich auf einen Ester von Glycerol. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein Ester eine bis drei, bevorzugt eine bis drei C₁₂- bis C₂₀-Fettsäureeinheiten pro Glyceroleinheit enthalten, oder kann ein Phospholipid sein, bevorzugt ein Lezithin oder Gemische hiervon. Beispielsweise können die Glyceridester aus der Gruppe, bestehend aus einem oder mehreren Triglyceriden, einem oder mehreren Monoglyceriden, einem oder mehreren Phospholipiden und Gemischen hiervon, ausgewählt werden. Vorzugsweise weisen die Fettsäureeinheiten in dem Fettsäureester der Polyole unabhängig voneinander zwölf oder mehr Kohlenstoffatome, bevorzugt zwölf bis zwanzig Kohlenstoffatome auf. Am stärksten bevorzugt weisen die Fettsäureeinheiten in dem Fettsäureester der Polyole zwölf bis zwanzig Kohlenstoffatome auf und sind gesättigt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind geeignete Triglyceride Trilaurin, Trimyristin, Tripalmitin und Tristearin und Gemische hiervon. Die am stärksten bevorzugten Triglyceride sind Trimyristin und Trilaurin.
Die Monoglyceride können aus der Gruppe, bestehend aus Monocaprin, Monolaurin, Monomyristin und Monopalmitin und Gemischen hiervon, ausgewählt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Phospholipid bevorzugt ein Lezithin, z. B. ein nicht-, teilweise oder vollständig hydriertes Lezithin oder ein Gemisch hiervon. Der Ausdruck „Lezithin" bezieht sich im Kontext dieser Erfindung auf Ester, die aus Glycerol, zwei Fettsäuren und einer Phosphorylcholineinheit gebildet wurden. Ein Lezithin hat die folgende Struktur:
worin R¹-COO- und R²-COO- Einheiten sind, die aus Fettsäuren stammen, wie oben definiert.
Die Phospholipide, z. B. Lezithine, können aus der Gruppe, bestehend aus natürlichem Lezithin, synthetischem Lezithin, Sojalezithin, Eilezithin, synthetischem Dipalmitoyllezithin, teilweise oder vollständig hydriertem Lezithin und Gemischen hiervon ausgewählt werden.
Die Fettsäureester von Polyolen sind in der Technik bekannt und kommerziell erhältlich.
Vorzugsweise liegt der Glyceridester in einer Menge vor, die im Bereich von 0,5 und 90 % des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung variiert.
Vorteilhafterweise umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ferner zumindest einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff. Der zusätzliche Trägerstoff kann zur Verbesserung der Dispersion und Verteilung im Magen nützlich sein. Der Trägerstoff kann aus der Gruppe, bestehend aus Desintegrationsmitteln, Sprudelmittel und Gemischen hiervon ausgewählt werden. Weitere Trägerstoffe wie Kohlenhydrate, Stärke und/oder ihre Derivate, Maltodextrine, Cellulose, Cellulosederivate, Zucker, Füllstoffe, Antioxidationsmittel, anionische und nicht-ionische oberflächenaktive Mittel wie Natriumdodecylsulfat, Fettsäuresalze, z. B. Na-Stearat, Polyoxyethylenalkylester, Polyoxyethylenalkylether und Gemische hiervon können ebenso zugegeben werden. Beispiele für zusätzliche Trägerstoffe sind Glucose, Lactose, Sorbitol, Maltodextrin, Talkum, Magnesiumstearat, Mannitol, Natriumbicarbonat, Crospovidon, Glycofurol, Weinsäure und Gemische hiervon.
Die Erfindung ist mit einem Inhibitor für Lipasen nützlich, ist jedoch insbesondere für Inhibitoren von Magen- und Pankreaslipase und besonders für die aktive Verbindung Orlistat nützlich.
Gemäß der vorliegenden Erfindung liegt der Lipaseinhibitor in einer Menge vor, die von 1 bis 50 %, bevorzugt 5 bis 30 %, des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung variiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung, wie oben beschrieben:

a) 1 bis 50 % Lipaseinhibitor, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung;
b) 0,5 bis 90 % zumindest eines Fettsäureesters von Polyolen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung umfassen; und

Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung herkömmlicher Dosierungsformen wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)-Kapseln, harten Gelatinekapslen, Stärkekapseln, Tabletten, kaubaren Tabletten und Kapseln, Pulvern, Pellets, Granulaten usw. verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen wie oben beschrieben, wobei das Verfahren das Mischen zumindest eines Lipaseinhibitors mit zumindest einem Fettsäureester von Polyolen, im festen oder geschmolzenem Zustand, umfaßt, wobei der Fettsäureester von Polyolen einen Schmelzpunkt über der Körpertemperatur hat und die Polyole aus der Gruppe, bestehend aus Glycerol, Zuckern, Zuckerderivaten und Gemischen hiervon, ausgewählt sind.
Die Erfindung bezieht sich ebenso auf die Verwendung der Zusammensetzung, wie oben definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Fettleibigkeit.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele ausführlich veranschaulicht.
Die Wirkungen auf die Fettabsonderung von Orlistatformulierungen gemäß den Beispielen 1 bis 10 und von Xenical^® als eine Referenz werden in Tabelle 1 angegeben.
Beispiele
Beispiel 1
10 g geschmolzenes Trimyristin (Dynasan 114, Hüls AG) wurden mit 20 g Orlistat während etwa 30 Minuten bei einer Temperatur von 57 bis 63 °C gemischt. 20 g Glucose wurden zu der so erhaltenen Co-Schmelze zugegeben und bis zur Verfestigung bei Raumtemperatur gemischt. Der so erhaltene Kuchen wurde eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, mittels eines Trockenmixers gemahlen und dann durch Siebe mit 1,6 mm gesiebt. Die resultierenden Teilchen wurden bei 39 °C 4,5 h unter inerter Atmosphäre erhitzt, mit Trockeneis kryogemahlen und dann mit Lactose gemischt (Lactose : resultierende Teilchen = 100 : 15 Gew.: Gew.). Das so erhaltene Gemisch wurde schließlich zu kaubaren Tabletten mit einem Durchmesser von 16 mm, einem Gewicht von 1,15 g gepreßt, wobei jede 60 mg Orlistat, 30 mg Trimyristin, 60 mg Glucose und 1000 mg Lactose enthielt.
Die obigen kaubaren Tabletten wurden menschlichen Feiwilligen während eines Einzelmahlzeittests zugeführt. Menschliche Patienten nahmen eine Mahlzeit, die aus 130 g Hamburgerfleisch, 10 g Butter und 100 g Pommes frites (fritiert in Erdnußöl) besteht und insgesamt etwa 35 g Fett enthält, ein. Es wurden Stuhlproben von Tag 1 (ein Tag vor der Einnahme der Einzelmahlzeit) bis Tag 5 nach der Testmahlzeit genommen. Die erste und die letzte Stuhlprobe wurden dazu verwendet, die Hintergrundfettabsonderung einzuschätzen. Die Stuhlproben wurden gefroren gelagert und für das Gesamtlipid gemäß Bligh and Dyer (Bligh, E. G., and Dyer, W. J., Can. J. Biochem. Physiol., 37, (1959), 911) extrahiert. Die Hintergrundabsonderung von Lipiden wurde abgezogen, um die Menge an Fett zu erhalten, die aufgrund der Orlistatbehandlung abgesondert wurde. Das abgesonderte Fett wurde durch Gravimetrie gezählt und als Prozentsatz des Fettgehalts der Testmahlzeit ausgedrückt.
Beispiel 2
100 g Trimyristin (Dynasan 114, Hüls AG) wurden bei 65 °C in einem geeigneten Hochschermischgerät geschmolzen. 200 g Orlistat wurden in das Gefäß gegeben und durch Mischen vorsichtig geschmolzen (Gemisch = Coschmelze). Die geschmolzene Phase wurde 2 Minuten gemischt. Unter Rühren wurden 1800 g Maltodextrin DE 21 (Verhältnis Co-Schmelze : Maltodextrin = 1 : 6 Gew.: Gew.) in zwei Portionen zugegeben und bis zur Verfestigung bei Raumtemperatur gemischt, und es wurden fließende Granulate erhalten. Das Granulat wurde durch Siebe mit 0,85 mm gesiebt. Separat wurden 4950 g Sorbitol durch Siebe mit 0,85 mm gesiebt und mit den co-geschmolzenen Granulaten 3 Minuten gemischt. Außerdem wurde die äußere Phase (375 g Talkum und 75 g Magnesiumstearat) durch Siebe mit 0,5 mm handgesiebt und mit dem Granulat 3 Minuten gemischt. Das so erhaltene Gemisch wurde schließlich zu kaubaren Tabletten mit einem Durchmesser von 20 mm, einem Gewicht von 1,5 g gepreßt, wobei jede 40 mg Orlistat, 20 mg Trimyristin, 360 mg Maltodextrin, 960 mg Sorbitol, 75 mg Talkum und 15 mg Magnesiumstearat enthielt.
Die obigen kaubaren Tabletten wurden menschlichen Freiwilligen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zugeführt.
Beispiel 3
1,25 g HPMC (Pharmacoat 603, Shin-Etsu Chemical Co) wurden in 39,5 g Wasser bei etwa 75 °C gelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur (25 °C) gekühlt und durch die Zugabe von 5 g Mannitol, 2,5 g Natriumbicarbonat und 1 g Crospovidon wurde eine Dispersion erhalten. 0,75 g Kryosomes 1703H (hydriertes Lezithin, Lipoid AG) wurden in 7,5 g Wasser mit einem Homogenisator (Polytron) 30 Sekunden dispergiert und dann mit der obigen Dispersion gemischt. Das erhaltene wässerige System wurde zur Herstellung einer Emulsion durch das Emulgieren von 4,5 g eines geschmolzenen öligen Gemisches, erhalten durch das Coschmelzen von 3,15 g Trimyristin (Dynasan 114, Hüls AG) und 6,3 g Orlistat bei 65 °C, mit einem Polytron für 1,5 Minuten bei 65 °C verwendet. Diese Emulsion wurde bei –80 °C in einem rotierenden 250 ml-Rundkolben in einem Trockeneis-Ethanol-Gemisch gefroren und wurde dann lyophilisiert. Das Lyophilisat wurde dann bei Raumtemperatur gemahlen und 3 g hiervon wurden gemischt und durch Siebe von 0,5 mm gesiebt. 1,3 g des Gemisches wurden zu einer kaubaren Tablette mit einem Durchmesser von 16 mm, einem Gewicht von 1,3 g gepreßt, wobei jede 60 mg Orlistat, 30 mg Trimyristin, 15 mg Kryrosome, 25 mg HPMC, 20 mg Crospovidon, 100 mg Mannitol, 50 mg Natriumbicarbonat und 1000 mg Lactose enthielt.
Die obigen kaubaren Tabletten wurden menschlichen Freiwilligen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zugeführt.
Beispiel 4
30 g Orlistat und 15 g Trimyristin (Dynasan 114, Hüls AG) wurden durch Siebe mit 0,9 mm ausgestrichen und 10 Minuten gemischt. Das Gemisch wurde wieder durch Siebe mit 0,9 mm gesiebt und 10 Minuten gemischt. Das so erhaltene Gemisch wurde (in Portionen) 0,5 Minuten in einem Trockenmischer durch die Zugabe einer Dreifachmenge an Trockeneis grob gemahlen. Dieses kalte Gemisch wurde dann mit einer Löffelmühle kryogemahlen, um feine Teilchen zu erhalten. Die resultierenden Teilchen wurden während 15 Minuten unter hohem Vakuum getrocknet und dann mit 2/3 Gew.-teilen Glucose gemischt. 15 g dieses Trockengemisches wurden mit 100 g Lactose 10 Minuten gemischt und dann durch Siebe mit 0,5 mm gesiebt. Die so erhaltenen mischgemahlenen Granulate wurden schließlich zu kaubaren Tabletten mit einem Durchmesser von 16 mm, einem Gewicht von 1,15 g gepreßt, wobei jede 60 mg Orlistat, 30 mg Trimyristin, 60 mg Glucose und 1000 mg Lactose enthielt.
Die obigen kaubaren Tabletten wurden menschlichen Freiwilligen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zugeführt.
Beispiel 5
1,2 g Orlistat und 1,8 g Glucose wurden durch Siebe mit 0,9 mm gesiebt und 2 Minuten gemischt. Danach wurden 4,0 g Kryosome 1702 (Sojalezithin : Saccharose = 1 : 2 Gew.: Gew.; Lipoid AG) ebenso durch Siebe mit 0,9 mm gesiebt und mit dem ersten Gemisch 2 Minuten gemischt. Das vereinigte Gemisch wurde dann mit einer Luftstrahlmühle unter Verwendung von Trockeneis zur Kühlung kryogemahlen. Die resultierenden Teilchen wurden 15 Minuten unter hohem Vakuum getrocknet. 3,5 g der trockenen Teilchen wurden mit 10 g Lactose 15 Minuten gemischt. Das so erhaltene Pulvergemisch wurde schließlich zu kaubaren Tabletten mit einem Durchmesser von 16 mm, einem Gewicht von 1,35 g gepreßt, wobei jede 60 mg Orlistat, 90 mg Glucose, 200 mg Kryosome und 1000 mg Lactose enthielt.
Die obigen kaubaren Tabletten wurden menschlichen Freiwilligen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zugeführt.
Beispiel 6
4,24 g Sojalezithin und 4,24 g Orlistat wurden nacheinander in 31,52 g Glycofurol 75 (Roche) gelöst. Leere harte Gelatinekapseln wurden mit einer 25%igen Gelatinelösung in Wasser versiegelt und konnten trocknen. Die versiegelten harten Gelatinekapseln wurden gestanzt und nacheinander mit 565 mg der Orlistat/Lezithin/Glycofurol-Lösung gefüllt. Die Löcher wurden mit der obigen Gelatinelösung verschlossen und die verschlossenen Kapseln konnten zumindest 15 Minuten trocknen. Jede Kapsel enthielt 60 mg Orlistat, 60 mg Sojalezithin und 445 mg Glycofurol.
Die auf diese Weise hergestellten Kapseln wurden menschlichen Freiwilligen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zugeführt.
Beispiel 7
10 g geschmolzenes Trimyristin (Dynasan 114, Hüls AG) wurden mit 20 g Orlistat während etwa 30 Minuten bei einer Temperatur von 57 bis 63 °C gemischt. 20 g Glucose wurden zu der so erhaltenen Co-Schmelze zugegeben und bis zur Verfestigung bei Raumtemperatur gemischt, mittels eines Trockenmischers gemahlen und dann durch Siebe mit 1,6 mm gesiebt. 48 g der resultierenden Teilchen wurden bei 39 °C in einem geschlossenen Glasgefäß unter inerter Atmosphäre 4,5 h gehalten, mit Trockeneis auf einer Löffelmühle kryogemahlen. 15 g der resultierenden Teilchen wurden anschließend mit 10 g Kryosome 1702 (Lipoid AG) und 100 g Lactose 30 Minuten gemischt. Das Gemisch wurde durch Siebe mit 0,5 mm gesiebt und zu kaubaren Tabletten mit einem Durchmesser von 16 mm, einem Gewicht von 1,25 g gepreßt, wobei jede 60 mg Orlistat, 30 mg Trimyristin, 60 mg Glucose, 100 mg Kryosome und 1000 mg Lactose enthielt.
Die obigen kaubaren Tabletten wurden menschlichen Freiwilligen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zugeführt.
Beispiel 8
0,75 g eines co-geschmolzenen und kryogemahlenen Materials (Orlistat-Trimyristin-Glucose 2 : 1 : 2) aus Beispiel 7 und 0,5 g Kryosome 1702 wurden durch Siebe mit 0,5 mm gesiebt und 10 Minuten gemischt. 3,0 g Natriumbicarbonat und 1,5 g Weinsäure wurden bei Raumtemperatur in einer Laborschaufelmühle gemahlen, durch Siebe mit 0,5 mm gesiebt und 10 Minuten gemischt. 2,7 g dieses sprudelnden Gemisches wurden zu dem ersten Gemisch zugegeben und wieder für 10 Minuten gemischt. 0,395 g dieses Gemisches wurden in HPMC-Kapseln mit einer Größe 0, die 30 mg Orlistat, 15 mg Trimyristin, 30 mg Glucose, 50 mg Kryosome, 180 mg Natriumbicarbonat und 90 mg Weinsäure enthielten, gefüllt.
Die obigen Kapseln wurden menschlichen Freiwilligen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zugeführt.
Beispiel 9
20 g Orlistat und 10 g Trilaurin (Dynasan 112, Hüls AG) wurden durch Siebe mit 0,5 mm gesiebt und gemischt. Dieses Gemisch wurde in einer Löffelmühle zusammen mit Trockeneis kryogemahlen und dann unter Vakuum 15 Minuten getrocknet. 10 g dieses Gemisches wurden mit 15 g Glucose vermischt. 3 g dieser Mischung und 2 g Kryosomes 1702 (Lipoid AG) wurden zusammen mit Trockeneis in einer Laborschaufelmühle kryogemahlen und über Nacht in einem Exsikkator unter Vakuum getrocknet. 1,25 g des resultierenden Pulvers wurden zu kaubaren Tabletten mit einem Durchmesser von 16 mm und einem Gewicht von 1,25 g gepreßt, wobei jede 60 mg Orlistat, 30 mg Trilaurin, 60 mg Glucose, 100 mg Kryosome und 1000 mg Lactose enthielt.
Die obigen kaubaren Tabletten wurden menschlichen Freiwilligen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zugeführt.
Beispiel 10
16 g Monolaurin (Rylo MG12, Danisco Ingredient AG) und 4 g Monocaprin-Emulgator TS-PH003 (Danisco Ingredient AG) wurden bei etwa 70 °C cogeschmolzen, auf Raumtemperatur (25 °C) abgekühlt und dadurch vollständig verfestigt. Nach einem Tag wurde der Film mit einem Spatel von der Wand gekratzt, in einem Trockenmischer bei geringer Temperatur durch die Zugabe von Trockeneis (drei Mal das Volumen des gemahlen Materials) für etwa eine halbe Minute portionsweise grob gemahlen, und dann in einer Löffelmühle fein kryogemahlen und 15 Minuten vakuumgetrocknet. 15 g dieses Gemisches und 15 g Orlistat wurden vermischt. 50 g Trockeneis wurden zugegeben und das Gemisch wurde portionsweise, jede eine halbe Minute, grob gemahlen. Nach Vakuumtrocknen wurde das resultierende Pulver mit Sieben von 0,9 mm gesiebt und in einer Löffelmühle fein kryogemahlen, um ein feines Orlistat-Monocaprin-Monolaurin (50-10-40)-Pulvergemisch herzustellen. 2,4 g eines co-gemahlenen Gemisches aus 2,16 g Weinsäure und 4,56 g Natriumbicarbonat wurden zu 5,6 g des obigen Pulvergemisches und 2 g wasserfreier Lactose zugegeben, 5 Minuten gemischt und durch Siebe mit 0,5 mm gesiebt und wieder gemischt. 500 mg des resultierenden Pulvers wurden in harte Gelatinekapseln, die 60 mg Orlistat, 48 mg Monolaurin, 12 mg Monocaprin, 100 mg Lactose, 190 mg Natriumbicarbonat und 90 mg Weinsäure enthielten, gefüllt.
Die obigen Kapseln wurden menschlichen Freiwilligen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zugeführt.
Tabelle 1: In vivo – Ergebgnisse
Wie in Tabelle 1 gezeigt, ist die Effizienz und/oder die Wirksamkeit der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung viel höher als die herkömmlicher Formulierungen. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung, die gerade die Hälfte oder sogar ein Viertel des Lipaseinhibitors der bekannten Zusammensetzung enthalten, sind dem ähnlich oder sogar noch effizienter und/oder wirksamer. Für den Lipaseinhibierungsgrad ist es nunmehr möglich die Menge an aktiver Verbindung in der Zusammensetzung stark zu verringern, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen minimiert werden.
Tabelle 1 zeigt auch die Anzahl an Stuhlproben, die freies Öl enthalten für jede der obigen Zusammensetzungen. Die Stuhlproben, die nach der Einnahme der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten wurden, zeigen eine gelegentliche Trennung von Öl aus der Hauptstuhlmasse oder überhaupt keine Trennung. Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung ermöglichen es daher, das anale Austreten von Öl, das eine der unerwünschtesten Nebenwirkungen bei den Zusammensetzungen des Standes der Technik ist, zu minimieren oder vollständig zu unterdrücken.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend zumindest einen Lipaseinhibitor und zumindest einen Fettsäureester von Polyolen, dadurch gekennzeichnet, daß der Fettsäureester einen Schmelzpunkt > 37 °C hat und die Polyole aus der Gruppe bestehend aus Glycerol, Zuckern, Zuckerderivaten und Gemischen hiervon ausgewählt sind, und wobei die Zusammensetzung keine Waffel ist, die aus 5 g Chitosan, 5 g Maltodextrin, 120 mg Orlistat und 2 g Tripalmitin besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Polyol ein Zucker oder ein Zuckerderivat und/oder ein Gemisch hiervon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Polyole unabhängig von einander aus der Gruppe, bestehend aus Saccharose, Glycerol und Zuckeralkoholen, ausgewählt sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 3, wobei das Polyol ein Zuckeralkohol ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 3, wobei das Polyol Saccharose ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 3, wobei das Polyol Glycerol ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 3 und 6, wobei der Fettsäureester ein Glyceridester ist und aus der Gruppe, bestehend aus einem oder mehreren Triglyceriden, einem oder mehreren Monoglyceriden, einem oder mehreren Phospholipiden und Gemischen hiervon, ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Fettsäureeinheiten in dem Fettsäureester des Polyols unabhängig von einander zwölf oder mehr Kohlenstoffatome aufweisen, und die Fettsäureeinheiten in dem Fettsäureester des Polyols gesättigt sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Fettsäureeinheiten in dem Fettsäureester des Polyols unabhängig voneinander zwölf bis zwanzig Kohlenstoffatome aufweisen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 3 und 6 bis 9, wobei die Triglyceride aus der Gruppe, bestehend aus Trilaurin, Trimyristin, Tripalmitin, Tristearin und Gemischen hiervon, ausgewählt sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Triglycerid Trimyristin oder Trilaurin oder Gemische hiervon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei die Monoglyceride aus der Gruppe, bestehend aus Monocaprin, Monolaurin, Monomyristin, Monopalmitin und Gemischen hiervon, ausgewählt sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei das Phospholipid ein Lecithin ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das Phospholipid ein nicht-, teilweise oder vollständig hydriertes Lecithin oder ein Gemisch hiervon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13 oder 14, wobei die Phospholipide aus der Gruppe, bestehend aus natürlichem Lecithin, synthetischem Lecithin, Soyabohnenlecithin, Eilecithin, synthetischem Dipalmitoyllecithin, teilweise oder vollständig hydriertem Lecithin und Gemischen hiervon, ausgewählt sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei der Fettsäureester von Polyolen in einer Menge, die zwischen 0,5 % und 90 % des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung variiert, vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, ferner umfassend zumindest einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei der Trägerstoff aus der Gruppe, bestehend aus Kohlenhydraten, Stärke und/oder ihren Derivaten, Maltodextrinen, Cellulose, Cellulosederivativen, Zuckern, Füllstoffen, Desintegrationsmitteln, Schäumungsmitteln, Antioxidationsmitteln, anionischen oberflächenaktiven Mitteln, nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln und Gemischen hiervon, ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei das oberflächenaktive Mittel aus der Gruppe, bestehend aus Natriumdodecylsulfat, Fettsäuresalzen, Polyoxyethylenalkylestern und Polyoxyethylenalkylethern und Gemischen hiervon, ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, umfassend einen Trägerstoff, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Glucose, Lactose, Sorbitol, Maltodextrin, Talk, Magnesiumstearat, Mannitol, Natriumbicarbonat, Crospovidone, Glycofurol, Weinsäure und Gemischen hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei der Lipaseinhibitor ein Inhibitor für gastrointestinale Lipasen ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei der Inhibitor für gastrointestinale Lipasen Orlistat ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei der Lipaseinhibitor in einer Menge vorliegt, die zwischen 1 % und 50 % des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung variiert.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei der Lipaseinhibitor in einer Menge vorliegt, die zwischen 5 % und 30 % des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung variiert.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei a) 1 bis 50 % des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung zumindest ein Lipaseinhibitor sind; b) 0,5 bis 90 % des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung zumindest ein Fettsäureester von Polyolen sind; und gegebenenfalls c) die Zusammensetzung ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, umfassend das Mischen von zumindest einem Lipaseinhibitor mit zumindest einem Fettsäureester von Polyolen, wobei der Fettsäureester von Polyolen einen Schmelzpunkt über der Körpertemperatur hat und die Polyole aus der Gruppe, bestehend aus Glycerol, Zuckern, Zuckerderivaten und Gemischen hiervon, ausgewählt sind.
Verwendung einer Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 25 definiert, für die Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Fettleibigkeit.