KR100523879B1

KR100523879B1 - 고체 지질 제형

Info

Publication number: KR100523879B1
Application number: KR10-2002-7003247A
Authority: KR
Inventors: 드스미트파스치어크리스티앙; 하드바리파울; 렝스펠트한스; 슈미트마르셀; 스몰데이비드맥팔랜드; 스테펜한스; 타르디요셉
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 1999-09-13
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2005-10-26
Anticipated expiration: 2020-09-11
Also published as: RU2248218C2; ATE285783T1; EG24225A; US6703369B1; WO2001019378A3; BRPI0013940B1; TR200200605T2; KR20020060177A; CZ20021277A3; DE60017156T2; CZ301844B6; AR025609A1; NO328889B1; YU13602A; NO20021205L; ES2233444T3; PL199869B1; MEP90908A; HRP20020206A2; JO2300B1

Abstract

본 발명은 리파제 저해제 하나 이상, 및 당, 당 유도체 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 폴리올의 체온보다 높은 융점을 갖는 지방산 에스테르 하나 이상을 포함함을 특징으로 하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

고체 지질 제형{SOLID LIPID FORMULATIONS}

본 발명은 하나 이상의 리파제 저해제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

리파제 저해제의 예로는 립스타틴(lipstatin)과 오를리스타트(orlistat)가 있다. 오를리스타트는 또한 테트라하이드로립스타틴 또는 THL로 공지되어 있고, 스트렙토마이세스 톡시트리시니(Streptomyces toxytricini)가 분비하는 천연 산물로부터 유래된 것이다. 이러한 종류의 화합물들은 혀의 리파제, 췌장의 리파제, 위의 리파제 및 카복실에스테르 리파제와 같은 다양한 리파제에 대하여 생체내 활성 뿐만 아니라 시험관내 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 비만과 고지질혈증을 억제 또는 예방하기 위한 이러한 종류의 화합물의 용도가, 예를 들면 미국 특허 제 4,598,089 호에 기술되어 있다.

일반적으로 오를리스타트는 식사당 120mg의 투여량으로 투여되며, 이러한 투여량은 인체 체중과는 무관하다. 오를리스타트는 위장관(GI tract)에 국소적으로 작용하여 리파제가 트리글리세라이드를 분해하지 못하게 함으로써, 흡수되기 쉬운 지질 분해 산물의 형성을 저해한다. 이런 이유로, 리파제 저해제는 전신 이용성은 요구되지 않으며, 대신에 위장관에서의 국소적인 체류가 바람직하다.

일반적으로 투여되는 리파제 저해제 조성물은 혼합 식사 후에 약 30% 정도의 지방 흡수를 저해한다. 약학 조성물에서 리파제 저해제의 농도를 증가시키면, 국소적인 부작용의 강도가 증가할 뿐 임상적인 효력 및/또는 효능은 증가되지 않는다.

항문에서의 오일 누출(오일 스폿팅(spotting))은 리파제 저해제로 치료된 환자들에게서 때때로 관찰되는 역효과이다. 이러한 현상은 대장 하단에서 흡수되지 않은 식이 지방의 일부 액체가 고체 덩어리로부터 물리적으로 분리되었음을 반영한다.

따라서, 본 발명의 목적은 리파제 저해제 자체의 임상적인 효력 및/또는 효능을 개선시키고 전술한 단점들을 최소화 또는 억제할 수 있는 리파제 저해제 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명에 따르면, 상기 목적은 리파제 저해제 하나 이상, 및 글리세롤, 당, 당 유도체 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 폴리올의 체온(37^oC)보다 높은 융점을 갖는 지방산 에스테르 하나 이상을 포함함을 특징으로 하는 약학 조성물에 의해 달성된다.

놀랍게도, 하나 이상의 상기 지방산 에스테르를 포함하는 조성물로 리파제 저해제를 투여하는 것은 리파제 저해제 그 자체의 효력 및 효능을 명백히 개선시킴이 밝혀졌다. 게다가, 부작용의 빈도 및 강도 뿐만 아니라 효력 및/또는 효능의 개체간의 차이도 감소된다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 인간이 식사 섭취 동안 경구적으로 투여될 때 매우 유리한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도, 이미 공지된 조성물과 비교하여 효력 및 효능의 증가가 관찰되었다. 이는 본 발명에 따른 조성물이 체내에서 고체이고, 따라서 위에서 식이 오일 입자들 사이에서 잘 분산되지 않을 것이라는 측면에서 예기치 못한 것이었다.

게다가, 본 발명에 따른 조성물은 한 끼의 식사 시험에 있어서 공지된 조성물과 비교하여, 흡수되지 않고 남아 있는 지방의 양이 더 많음에도 불구하고 바람직하지 않은 부작용이 더 적다. 인체에 대한 한 끼의 식사 연구 동안, 본 발명에 따른 조성물의 섭취 후에 얻어진 대변은 통상적인 제형에서 얻어진 대변에 비해 주된 대변 덩어리로부터 오일의 분리가 더 적음이 관찰되었다. 채취된 양쪽 대변에서 지방의 양이 같거나 더 많다는 측면에서 볼 때, 상기의 결과는 예기치 못한 것이었다.

본 발명에 따르면, "리파제의 저해제" 및 "리파제 저해제"란 용어는, 예를 들면 위 및 췌장의 리파제와 같은 리파제의 작용을 저해할 수 있는 화합물을 지칭한다. 예를 들면, 미국 특허 제 4,598,089 호에서 기술된 바와 같은 오를리스타트 및 립스타틴은 강력한 리파제 저해제이다. 립스타틴은 미생물에서 유래되는 천연 산물이고, 오를리스타트는 립스타틴의 수소화의 결과물이다. 다른 리파제 저해제로는 통상적으로 팬클리신스(panclicins)로 언급되는, 오를리스타트의 유사체 계열의 화합물이 포함된다(무토흐(Mutoh) 등의 문헌 [1994] 참조). "리파제 저해제"라는 용어는 또한, 예를 들면 국제 특허 공개 공보 제 WO 99/34786 호(겔텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Geltex Pharmaceuticals Inc.))에 기술된 리파제 저해제가 결합된 중합체도 지칭한다. 이 중합체는 리파제를 억제하는 하나 이상의 그룹으로 치환된 것으로 특징지워진다. "리파제 저해제"라는 용어는 또한 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 바람직하게, "리파제 저해제"라는 용어는 오를리스타트를 지칭한다.

오를리스타트는 비만과 고지질혈증을 억제하거나 예방하는데 유용한 공지된 화합물이다. 또한 오를리스타트의 제조 방법을 개시하고 있는, 1986년 7월 1일자로 허여된 미국 특허 제 4,598,089 호 및 적당한 약학 조성물을 개시하고 있는 미국 특허 제 6,004,996 호를 참조한다. 예를 들면 국제 특허 공개 공보 제 WO 00/09122 호 및 제 WO 00/09123 호에는 또다른 적당한 약학 조성물이 기술되어 있다. 추가적인 오를리스타트의 제조 방법은 유럽 특허원 공개 공보 제 185,359 호, 제 189,577 호, 제 443,449 호 및 제 524,495 호에 개시되어 있다.

바람직하게, 오를리스타트는 하루에 두세번 나누어 60 내지 720mg/일이 경구적으로 투여된다. 바람직하게는 180 내지 360mg/일, 가장 바람직하게는 360mg/일의 리파제 저해제가 하루에 두번, 특히 세번 나누어서 개체에게 투여된다. 상기 개체는 바람직하게는 체중 지수가 25 이상인, 비만이거나 과체중인 인간이다. 일반적으로, 지방이 포함된 식사를 섭취하는 동안 리파제 저해제를 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 상기의 리파제는 강력한 비만 가족력이 있고 체중 지수 25 이상인 사람에게 투여되는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명은 리파제 저해제 하나 이상, 및 글리세롤, 당, 당 유도체 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 폴리올의 체온보다 높은 융점을 갖는 지방산 에스테르 하나 이상을 포함함을 특징으로 하는 조성물에 관한 것이다.

폴리올은 글리세롤, 당, 당 유도체 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 서로 독립적으로 선택될 수 있다. 특히, 이 군은 수크로스, 글리세롤 및 당 알콜을 포함하고, 가장 바람직하게는 글리세롤을 포함한다. 즉, 본 발명에 따른 조성물에서는 글리세라이드 에스테르가 가장 바람직하게 사용된다.

"당 알콜"이라는 용어는 단당류, 올리고당류 및 다당류, 및 이들의 환원 생성물, 예를 들어 만니톨을 포함하는 화합물을 지칭한다.

"글리세라이드 에스테르"란 용어는 글리세롤의 에스테르를 지칭한다. 본 발명에 따르면, 에스테르는 1개의 글리세롤 잔기당 1개 내지 3개, 바람직하게는 1개 또는 3개의 C12 내지 C20의 지방산 잔기를 포함하거나, 또는 인지질, 바람직하게 레시틴 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 글리세라이드 에스테르는 하나 이상의 트리글리세라이드, 하나 이상의 모노글리세라이드, 하나 이상의 인지질 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 바람직하게는, 폴리올의 지방산 에스테르의 지방산 잔기는 서로 독립적으로 12개 이상, 바람직하게는 12 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다. 가장 바람직하게는, 폴리올의 지방산 에스테르의 지방산 잔기는 12 내지 20개의 탄소 원자를 갖고 포화된 것이다.

본 발명의 바람직한 실시 태양에서, 적당한 트리글리세라이드는 트리라우린, 트리미리스틴, 트리팔미틴, 트리스테아린 및 이들의 혼합물이다. 가장 바람직한 트리글리세라이드는 트리미리스틴 및 트리라우린이다.

모노글리세라이드는 모노카프린, 모노라우린, 모노미리스틴, 모노팔미틴 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시 태양에서, 인지질은 바람직하게는 레시틴, 예를 들면 수소화되지 않았거나 부분적으로 수소화되었거나 또는 완전히 수소화된 레시틴 및 이들의 혼합물이다. 본원에서 "레시틴"이라는 용어는 글리세롤, 2개의 지방산 및 포스포릴콜린 잔기로 형성된 에스테르를 지칭한다. 레시틴은 하기의 구조를 갖는다:

이때, R¹-COO- 및 R²-COO-는 상기의 지방산으로부터 유래된 잔기이다.

레시틴과 같은 인지질은 천연 레시틴, 합성 레시틴, 대두 레시틴, 난(egg) 레시틴, 합성 디팔미토일레시틴, 부분적으로 수소화되었거나 또는 완전히 수소화된 레시틴 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있다.

폴리올의 지방산 에스테르는 당해 분야에서 공지되어 있고 상업적으로 구입할 수 있다.

바람직하게, 글리세라이드 에스테르는 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.5 내지 90 중량%의 양으로 존재한다.

유리하게, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다. 추가적인 부형제는 위에서의 분산과 분포를 개선시키는데 유용할 수 있다. 부형제는 붕해제, 발포제 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 탄수화물, 전분 및/또는 그의 유도체, 말토덱스트린, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 당, 충진제, 산화방지제, 음이온성 및 비이온성 계면활성제(예를 들어, 나트륨 도데실설페이트), 지방산 염(예를 들어, 스테아르산나트륨), 폴리(옥시에틸렌)알킬 에스테르, 폴리(옥시에틸렌)알킬 에테르 및 이들의 혼합물과 같은 추가의 부형제가 또한 첨가될 수 있다. 추가되는 부형제의 예로는 글루코스, 락토스, 솔비톨, 말토덱스트린, 탈컴(talcum), 스테아르산마그네슘, 만니톨, 중탄산나트륨, 크로스포비돈(crospovidone), 글리코프롤(glycofurol), 타르타르산 및 이들의 혼합물이 있다.

본 발명은 리파제 저해제로 유용하나, 특히 위 및 췌장의 리파제의 저해제, 및 특히 활성 화합물 오를리스타트에 대해서 유용하다.

본 발명에 따라, 리파제 저해제는 조성물의 전체 중량을 기준으로 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 30 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 바람직한 실시 태양에서 상기의 약학 조성물은,

(a) 조성물의 전체 중량을 기준으로 1 내지 50 중량%의 리파제 저해제;

(b) 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.5 내지 90 중량%의 하나 이상의 폴리올의 지방산 에스테르; 및 선택적으로

(c) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 전분 캡슐, 정제, 씹을 수 있는 정제 및 캡슐, 분말, 펠렛(pellet), 과립 등과 같은 통상적인 투여 형태로 투여될 수 있다.

본 발명은 또한 리파제 저해제 하나 이상을, 글리세롤, 당, 당 유도체 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 폴리올의 체온보다 높은 융점을 갖는 지방산 에스테르 하나 이상과 고체 또는 용융된 상태로 혼합함을 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 양태는 상기의 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만을 억제 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.

또한 본 발명은 비만의 예방 및 치료용 약물을 제조하기 위한 상기의 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 하기의 실시예를 통해 자세히 설명될 것이다.

실시예 1

10g의 용융된 트리미리스틴(다이나산(Dynasan) 114, 휠스 아게(Huls AG))을 20g의 오를리스타트에 57 내지 63^oC 에서 약 30분 동안 혼합했다. 20g의 글루코스를 수득된 공동-용융물(co-melt)에 첨가하고 실온에서 고체화될 때까지 혼합했다. 수득된 덩어리를 실온에서 1시간 동안 놓아 두고, 건식 혼합기에서 간 후, 1.6mm의 메쉬(mesh)를 통해 체로 걸렀다. 그 결과로 생성된 입자를 불활성 대기하에서 39^oC에서 4.5시간 동안 가열하고, 드라이 아이스(dry ice)로 저온-분쇄한 후, 락토스와 혼합했다(락토스:결과로 생긴 입자 = 100:15(중량:중량)). 최종적으로, 수득된 혼합물을 각각 60mg의 오를리스타트, 30mg의 트리미리스틴, 60mg의 글루코스 및 1000mg의 락토스를 포함하는, 16mm의 직경 및 1.15g의 중량을 가진 씹을 수 있는 정제로 압축했다.

상기의 씹을 수 있는 정제를 한 끼의 식사 시험 동안 인간 지원자들에게 투여하였다. 이들 인간 개체는 130g의 고기 햄버거, 10g의 버터 및 100g의 프렌치 후라이(French fry)(땅콩유에 튀긴 것)로 구성되고 전체적으로 약 35g의 지방을 함유하는 식사를 섭취했다. 시험 식사 1일 전(한 끼의 식사를 하기 1일 전)부터 시험 식사 후 5일까지의 대변을 채취했다. 최초 및 최후의 대변은 기본 지방 배설을 평가하는데 사용되었다. 블리흐(Bligh, E.G.) 및 다이어(Dyer, W.J.)의 문헌[Can. J. Biochem. Physiol., 37, (1959), 911]에 따라 대변을 냉동 보관하고 전체 지방을 추출했다. 기본 지방 배설 수치를 차감하여 오를리스타트 치료에 의해 배설된 지방의 양을 수득했다. 배설된 지방을 중량 측정법(gravimetry)으로 양을 측정하고 시험 식사의 지방량의 백분율로 표현했다.

실시예 2

100g의 트리미리스틴(다이나산 114, 휠스 아게)을 65^oC에서 적당한 고전단 혼합 용기에서 용융시켰다. 200g의 오를리스타트를 이 용기에 넣고 부드럽게 혼합하여 용융시켰다(혼합물 = 공동-용융물). 2분 동안 용융된 상을 혼합했다. 교반하는 동안 1800g의 말토덱스트린 DE21(공동-용융물:말토덱스트린 = 1:6(중량:중량))을 두 부분으로 나누어 넣고 실온에서 고체화될 때까지 혼합하여 유동적인 과립을 수득했다. 이 과립을 0.85mm의 메쉬를 통해 체로 걸렀다. 별도로, 4950g의 솔비톨을 0.85mm의 메쉬를 통해 체로 거르고 3분 동안 공동-용융된 과립과 함께 혼합했다. 추가적으로, 외부 상(375g의 탈컴 및 75g의 스테아르산마그네슘)을 0.5mm의 메쉬를 통해 체로 거르고 3분 동안 과립과 혼합했다. 최종적으로, 수득된 혼합물을 각각 40mg의 오를리스타트, 20mg의 트리미리스틴, 360mg의 말토덱스트린, 960mg의 솔비톨, 75mg의 탈컴 및 15mg의 스테아르산마그네슘을 포함하는, 20mm의 직경 및 1.5g의 중량을 가진 씹을 수 있는 정제로 압축했다.

상기의 씹을 수 있는 정제를 실시예 1에서 기술된 방법에 따라 인간 지원자들에게 투여하였다.

실시예 3

1.25g의 HPMC(파마코트(Pharmacoat) 603, 신-에쓰 케미칼 캄파니(Shin-Etsu Chemical Co.))를 약 75^oC에서 39.5g의 물에 녹였다. 이 용액을 실온(25^oC)으로 냉각시키고 이 용액에 5g의 만니톨, 2.5g의 중탄산나트륨 및 1g의 크로스포비돈을 첨가하여 분산액을 수득했다. 0.75g의 크라이오솜(Kryosome) 1703H(수소화된 레시틴, 리포이드 아게(Lipoid AG))를 30초 동안 균질기(폴리트론(Polytron))로 7.5g의 물에서 분산시키고 이어서 상기의 분산액과 혼합했다. 수득된 수성계를 사용하여, 65^oC에서 6.3g의 오를리스타트와 3.15g의 트리미리스틴(다이나산 114, 휠스 아게)을 공동-용융시켜 수득된 용융된 오일성 혼합물 4.5g을 65^oC에서 1.5분 동안 폴리트론으로 유화시켜 유화액을 제조하였다. 이 유화액을 드라이 아이스-에탄올 혼합물에서 회전하는 250ml 환저 플라스크에서 -80^oC로 냉동시킨 후 동결 건조시켰다. 그 다음 이 동결 건조물을 실온에서 분쇄하고 그 3g을 혼합하여 0.5mm의 메쉬를 통해 체로 걸렀다. 이 혼합물 1.3g을 각각 60mg의 오를리스타트, 30mg의 트리미리스틴, 15mg의 크라이오솜, 25mg의 HPMC, 20mg의 크로스포비돈, 100mg의 만니톨, 50mg의 중탄산나트륨 및 1000mg의 락토스를 포함하는, 직경 16mm 및 중량 1.3g을 가진 씹을 수 있는 정제로 압축했다.

실시예 4

30g의 오를리스타트 및 15g의 트리미리스틴(다이나산 114, 휠스 아게)을 0.9mm의 메쉬를 통해 뿌리고 10분 동안 혼합했다. 이 혼합물을 다시 0.9mm의 메쉬를 통해 체로 거르고 10분 동안 혼합했다. 이렇게 수득된 혼합물을 0.5분 동안 3배의 드라이 아이스를 첨가하여 건식 혼합기에서 거칠게 분쇄했다. 이 냉각된 혼합물을 핀(pin) 분쇄기로 저온-분쇄하여 미세한 입자를 수득했다. 그 결과로 생성된 입자를 높은 진공하에서 15분 동안 건조한 후, 2/3(중량/중량)의 글루코스와 혼합했다. 이 건조된 혼합물 15g을 10분 동안 100g의 락토스와 혼합한 후, 0.5mm의 메쉬를 통해 체로 걸렀다. 최종적으로, 이렇게 수득된 혼합-분쇄된 과립을 각각 60mg의 오를리스타트, 30mg의 트리미리스틴, 60mg의 글루코스 및 1000mg의 락토스를 포함하는, 직경 16mm 및 중량 1.15g을 갖는 씹을 수 있는 정제로 압축했다.

실시예 5

1.2g의 오를리스타트 및 1.8g의 글루코스를 0.9mm의 메쉬를 통해 체로 거르고 2분 동안 혼합했다. 그 후 4.0g의 크라이오솜 1702(대두 레시틴:수크로스 = 1:2(중량:중량); 리포이드 아게)를 또한 0.9mm의 메쉬를 통해 체로 거르고 처음의 혼합물(오를리스타트 및 글루코스 혼합물)과 2분 동안 혼합했다. 그 다음 합친 혼합물을 냉각을 위해 드라이 아이스를 사용하여 공기-분출 분쇄기로 저온-분쇄했다. 그 결과로 생성된 입자를 높은 진공하에서 15분 동안 건조했다. 건조된 입자 3.5g을 15분 동안 락토스 10g과 혼합했다. 최종적으로, 이렇게 수득된 분말 혼합물을 각각 60mg의 오를리스타트, 90mg의 글루코스, 200mg의 크라이오솜 및 1000mg의 락토스를 포함하는, 직경 16mm 및 중량 1.35g을 가진 씹을 수 있는 정제로 압축했다.

실시예 6

4.24g의 대두 레시틴 및 4.24g의 오를리스타트를 31.52g의 글리코프롤 75(로슈(Roche))에 연속적으로 녹였다. 속이 빈 경질 젤라틴 캡슐을 25% 젤라틴 수용액으로 밀봉하고 건조시켰다. 밀봉된 경질 젤라틴 캡슐을 구멍을 뚫고 오를리스타트/레시틴/글리코프롤-용액 565mg으로 채웠다. 구멍을 상기 젤라틴 용액으로 막고 폐쇄된 캡슐을 15분 이상 동안 건조시켰다. 모든 캡슐은 60mg의 오를리스타트, 60mg의 대두 레시틴 및 445mg의 글리코프롤을 포함하고 있다.

위와 같은 방법으로 제조된 캡슐을 실시예 1에서 기술된 방법에 따라 인간 지원자들에게 투여하였다.

실시예 7

10g의 용융된 트리미리스틴(다이나산 114, 휠스 아게)을 57 내지 63^oC의 온도에서 약 30분 동안 20g의 오를리스타트와 혼합했다. 20g의 글루코스를 수득된 공동-용융물에 첨가하고, 실온에서 고체화될 때까지 혼합한 후, 건식 혼합기로 간 다음 1.6mm의 메쉬를 통해 체로 걸렀다. 그 결과로 생성된 입자 48g을 39^oC 및 불활성 대기 하에서 폐쇄된 바이얼(vial)에 4.5시간 동안 놓아둔 후, 핀 분쇄기에서 드라이 아이스로 저온-분쇄했다. 그 후 그 결과로 생성된 입자 15g을 10g의 크라이오솜 1702(리포이드 아게) 및 100g의 락토스와 30분 동안 혼합했다. 이 혼합물을 0.5mm의 메쉬를 통해 체로 거르고, 각각 60mg의 오를리스타트, 30mg의 트리미리스틴, 60mg의 글루코스, 100mg의 크라이오솜 및 1000mg의 락토스를 포함하는, 직경 16mm 및 중량 1.25g을 가진 씹을 수 있는 정제로 압축했다.

실시예 8

실시예 7에서 얻어진 0.75g의 공동-용융되고 저온-분쇄된 물질(오를리스타트-트리미리스틴-글루코스=2:1:2) 및 0.5g의 크라이오솜 1702를 0.5mm의 메쉬를 통해 체로 거르고 10분 동안 혼합했다. 3.0g의 중탄산나트륨 및 1.5g의 타르타르산을 실온에서 실험실의 블레이드(blade) 분쇄기로 분쇄하고, 0.5mm의 메쉬를 통해 체로 거르고, 10분 동안 혼합했다. 이 발포성 혼합물 2.7g을 처음의 혼합물에 첨가하고 다시 10분 동안 혼합했다. 이 혼합물 0.395g을 각각 30mg의 오를리스타트, 15mg의 트리미리스틴, 30mg의 글루코스, 50mg의 크라이오솜, 180mg의 중탄산나트륨 및 90mg의 타르타르산을 포함하는, 사이즈 0인 HPMC 캡슐에 채웠다.

상기의 캡슐을 실시예 1에 기술된 방법에 따라 인간 지원자들에게 투여하였다.

실시예 9

20g의 오를리스타트 및 10g의 트리라우린(다이나산 112, 휠스 아게)을 0.5mm의 메쉬를 통해 체로 거르고 혼합했다. 이 혼합물을 드라이 아이스와 함께 핀 분쇄기에서 저온-분쇄한 후, 진공하에서 15분 동안 건조시켰다. 이 혼합물 10g을 15g의 글루코스와 혼합했다. 이 혼합물 3g 및 크라이오솜 1702(리포이드 아게) 2g을 실험실의 블레이드-분쇄기에서 드라이 아이스와 함께 저온-분쇄하고 진공하에서 밤새도록 데시케이터(dessicator)에서 건조시켰다. 생성된 분말 1.25g을 각각 60mg의 오를리스타트, 30mg의 트리라우린, 60mg의 글루코스, 100mg의 크라이오솜 및 1000mg의 락토스를 포함하는, 직경 16mm 및 중량 1.25g을 가진 씹을 수 있는 정제로 압축했다.

상기의 씹을 수 있는 정제를 실시예 1에 기술된 방법에 따라 인간 지원자들에게 투여하였다.

실시예 10

16g의 모노라우린(릴로(Rylo) MG12, 다니스코 인그레디언트 아게(Danisco Ingredient AG)) 및 4g의 모노카프린 유화제 TS-PH003(다니스코 인그레디언트 아게)을 약 70^oC에서 공동-용융시키고 실온(25^oC)에서 냉각시켜 완전히 고체화시켰다. 하루 후에 약주걱으로 필름을 벽에서 벗겨내고 드라이 아이스(분쇄되는 물질의 3배 부피의 드라이 아이스)를 첨가하여 낮은 온도에서 건식 혼합기로 약 30초 동안 부분적으로 거칠게 분쇄한 후, 핀 분쇄기에서 미세하게 저온-분쇄하고 15분 동안 진공 건조시켰다. 이 혼합물 15g 및 오를리스타트 15g을 혼합했다. 50g의 드라이 아이스를 첨가하고 이 혼합물을 각각 30초 동안 부분적으로 거칠게 분쇄했다. 진공 건조 후에 그 결과로 생성된 분말을 0.9mm의 메쉬를 통해 체로 거르고 핀 분쇄기에서 미세하게 저온-분쇄하여 미세한 오를리스타트-모노카프린-모노라우린(50-10-40) 분말 혼합물을 만들었다. 2.16g의 타르타르산 및 4.56g의 중탄산나트륨의 공동-분쇄된 혼합물 2.4g을 상기의 분말 혼합물 5.6g 및 무수 락토스 2g에 첨가하여 5분 동안 혼합하고 0.5mm의 메쉬를 통해 체로 거르고 다시 혼합했다. 생성된 분말 500mg을 각각 60mg의 오를리스타트, 48mg의 모노라우린, 12mg의 모노카프린, 100mg의 락토스, 190mg의 중탄산나트륨 및 90mg의 타르타르산을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.

상기 캡슐을 실시예 1에서 기술된 방법에 따라 인간 지원자들에게 투여하였다.

지방 배설에 대한 실시예 1 내지 10에 따른 오를리스타트 제형 및 기준물질로서의 제니칼(Xenical, 등록상표)의 효과를 하기 표 1에 기록했다:

생체내 결과
실시예	오를리스타트 투여량(mg)	배설된 지방⁽¹⁾	n⁽²⁾	대변 시료의유리된 오일⁽³⁾
기준	120mg(제니칼, 등록상표)	41.8 ± 11.5	18	9/18
1	60 mg	48.1 ± 3.9	3	1/3
2	40 mg	37.6 ± 17.1	5	0/5
3	60 mg	50.2 ± 13.4	3	1/3
4	60 mg	43.1 ± 15.6	5	0/5
5	60 mg	64.8 ± 14.3	5	0/5
6	60 mg	47.2 ± 12.0	5	측정되지 않음
7	60 mg	82.0 ± 5.5	6	0/6
8	30 mg	40.6 ± 10.6	5	0/5
9	60 mg	60.6 ± 13.3	5	2/5
10	60 mg	54.2 ± 10.9	5	1/5
⁽¹⁾ 섭취한 지방의 백분율로써 표현된 배설된 지방 ⁽²⁾ 실험에 참여한 지원자의 수 ⁽³⁾ 유리된 오일을 포함한 대변 시료의 수/지원자의 수

상기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물의 효력 및/또는 효능은 통상적인 제형보다 훨씬 우수하다. 단지 공지된 리파제 저해제 조성물의 1/2 또는 1/4만을 포함하는 본 발명에 따른 조성물은 유사하거나 또는 훨씬 더 효과적인 효력 및/또는 효능을 가진다. 따라서, 동일한 리파제 저해제 수준에서 조성물중의 활성 화합물의 양을 크게 감소시킬 수 있으며, 그 결과 바람직하지 않은 부작용을 최소화시킬 수 있다.

또한 표 1은 상기 조성물 각각에 대해서 유리된 오일을 포함하는 대변 시료의 수를 보여준다. 본 발명에 따른 조성물의 섭취 후에 수득된 대변 시료에서는 주된 대변 덩어리로부터의 오일이 분리가 단지 가끔씩 일어나거나 또는 전혀 분리가 일어나지 않았다. 본 발명에 따른 조성물은 종래 기술의 조성물의 가장 바람직하지 않은 부작용중 하나인 항문에서의 오일 누출을 최소화하거나 또는 완전하게 억제할 수 있다.

Claims

오를리스타트(orlistat); 및 트리글리세라이드, 모노글리세라이드, 인지질 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 지방산 잔기가 서로 독립적으로 10 내지 20개의 탄소 원자를 갖는, 폴리올의 지방산 에스테르를 포함하는, 비만을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
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제 1 항에 있어서,

폴리올의 지방산 에스테르의 지방산 잔기가 포화된 약학 조성물.
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제 1 항에 있어서,

트리글리세라이드가 트리라우린, 트리미리스틴, 트리팔미틴, 트리스테아린 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 약학 조성물.
제 7 항에 있어서,

트리글리세라이드가 트리미리스틴, 트리라우린 또는 이들의 혼합물인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,

모노글리세라이드가 모노카프린, 모노라우린, 모노미리스틴, 모노팔미틴 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,

인지질이 레시틴인 약학 조성물.
제 10 항에 있어서,

인지질이 수소화되지 않았거나 부분적으로 수소화되었거나 또는 완전히 수소화된 레시틴 또는 이들의 혼합물인 약학 조성물.
제 10 항에 있어서,

인지질이 천연 레시틴, 합성 레시틴, 대두 레시틴, 난(egg) 레시틴, 합성 디팔미토일레시틴, 부분적으로 수소화되었거나 또는 완전히 수소화된 레시틴 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,

폴리올의 지방산 에스테르가 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.5 내지 90 중량%의 함량으로 포함되는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,

약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제 14 항에 있어서,

부형제가 탄수화물, 전분 및/또는 그의 유도체, 말토덱스트린, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 당, 충진제, 붕해제, 발포제, 산화방지제, 음이온 계면활성제, 비이온 계면활성제 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 약학 조성물.
제 15 항에 있어서,

계면활성제가 나트륨 도데실설페이트, 지방산 염, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 약학 조성물.
제 14 항에 있어서,

부형제가 글루코스, 락토스, 솔비톨, 말토덱스트린, 탈컴(talcum), 스테아르산마그네슘, 만니톨, 중탄산나트륨, 크로스포비돈(Crospovidone), 글리코프롤(glycofurol), 타르타르산 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 약학 조성물.
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제 1 항에 있어서,

오를리스타트가 조성물의 전체 중량을 기준으로 1 내지 50 중량%의 함량으로 포함되는 약학 조성물.
제 20 항에 있어서,

오를리스타트가 조성물의 전체 중량을 기준으로 5 내지 30 중량%의 함량으로 포함되는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,

(a) 조성물의 전체 중량을 기준으로 1 내지 50 중량%의 오를리스타트;

(b) 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.5 내지 90 중량%의 트리글리세라이드, 모노글리세라이드, 인지질 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 지방산 잔기가 서로 독립적으로 10 내지 20개의 탄소 원자를 갖는, 폴리올의 지방산 에스테르; 및 선택적으로

(c) 약학적으로 허용가능한 부형제

를 포함하는 약학 조성물.
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