DE69916288T2

DE69916288T2 - Lipasehemmer und chitosan enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE69916288T2
Application number: DE69916288T
Authority: DE
Inventors: Jacques Bailly; Andre Fleury; Paul Hadvary; Hans Lengsfeld; Hans Steffen
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1998-08-14
Filing date: 1999-08-06
Publication date: 2005-03-24
Anticipated expiration: 2019-08-07
Also published as: US6030953A; DE69916288D1; CO5160286A1; ES2217797T3; PT1105123E; WO2000009123A1; PE20000954A1; MA26672A1; AU5420599A; TR200100472T2; EP1105123B1; DK1105123T3; JP3761783B2; KR20010079636A; AR034691A1; JP2002522492A; ZA200100690B; CA2340052A1; BR9912979A; CN1312714A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel, die einen Inhibitor für gastrointestinale Lipasen, eine (oder mehrere) zusätzliche Verbindung(en), die aus Chitosan, dessen Derivaten und Salzen davon ausgewählt ist (sind), und Hilfsexcipientien enthalten.
Ein Beispiel eines Inhibitors für gastrointestinale Lipasen ist Orlistat, früher als Tetrahydrolipstatin oder THL bekannt. Es verringert die Resorption von Nahrungsfett. Seine Verwendung zur Bekämpfung oder Vorbeugung von Fettleibigkeit und Hyperlipämie ist im US-Patent 4,598,089 beschrieben. Orlistat ist der N-Formyl-L-leucinester mit (3S,4S)-3-Hexyl-4-[(2S)-2-hydroxytridecyl]-2-oxetanon.
WO 90/12579 offenbart Zusammensetzungen aus Orlistat und sulfatiertem Chitosan, um die Cholesterinresorption zu vermindern.
US 4,223,023 offenbart die Verwendung von Chitosan in Form von Fettsäurekomplexen, die Adsorption von Lipiden um zu verringern.
Analer Abgang von Öl (Ölfleckenbildung) ist eine nachteilige Wirkung, die gelegentlich bei mit Lipase-Inhibitoren behandelten Patienten beobachtet wird. Er resultiert aus der physikalischen Abscheidung von etwas flüssigem nicht resorbiertem Nahrungsfett aus dem Ballaststoff der Kotmasse im unteren Dickdarm (siehe Sjöström, The Lancet, Bd. 352 (9123), 1998, Seiten 167–172). Diese Wirkung kann mit den Arzneimitteln der vorliegenden Erfindung verhindert werden.
Im US-Patent 5,447,953 ist gezeigt worden, dass durch Kombinieren eines Lipase-Inhibitors mit beträchtlichen Mengen von wasserunlöslichen Rohfasern die hemmende Wirkung auf die Fettresorption gesteigert werden kann.
Überraschenderweise ist jetzt festgestellt worden, dass durch Kombinieren des Lipase-Inhibitors mit geringen Mengen Chitosan oder einem Derivat oder einem Salz davon das Phänomen der Erzeugung eines analen Abgangs von Öl stark verringert werden kann.
Die Erfindung behandelt auch die Verwendung von Chitosan oder einem Derivat oder einem Salz davon für die kombinierte gleichzeitige, getrennte oder chronologisch in Abständen verteilte Verwendung mit einem Inhibitor für gastrointestinale Lipasen, wie Orlistat, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettleibigkeit und Hyperlipämie und deren Komorbiditäten, wie Typ II Diabetes mellitus.
Künstliche nicht resorbierte Fette, meistens Saccharosepolyester, werden in der Nahrungsmittelindustrie zur Herstellung fettarmer Nahrungsmittel, wie fettarmer Kartoffelchips, fettarmer Kekse, fettarmer Salatsoßen und fettarmer Eiskrem, verwendet. Die Aufnahme höherer Mengen solcher Nahrungsmittel, die nicht resorbierbare Fette enthalten, kann Ölabgang auslösen.
Die Erfindung behandelt ferner die Verwendung von Chitosan oder einem Derivat oder einem Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung des Syndroms des analen Abgangs von Öl, das nach der Verabreichung eines Inhibitors für gastrointestinale Lipasen, wie Orlistat, oder nach Aufnahme von Lebensmitteln, die schwer resorbierbare oder nicht resorbierbare Fette oder Öle oder unverdauliche Ersatzstoffe von öligen Fetten enthalten, auftritt.
Chitosan wird von Chitin, einem PolySaccharid, das aus (1→4)-verknüpften 2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucopyranosylresten zusammengesetzt ist und aus natürlichen Quellen, durch vollständige oder teilweise Entacetylierung und teilweise Depolymerisation isoliert wird, abgeleitet. Chitosan weist ein Molekulargewicht in der Größenordnung von 10⁴ bis 10⁵ auf. Chitosan ist bei Magensaft-pH löslich und bei Darm-pH unlöslich oder gelartig. Beispiele von Chitosanderivaten sind mittel- oder langkettiges N-Alkyl- oder N-Alkanoyl-Chitosan. Der Begriff "mittelkettiger N-Alkyl- oder N-Alkanoylrest" betrifft C_8-13-N-Alkyl- oder -N-Alkanoyl-Ketten, der Begriff "langkettiger N-Alkyl- oder N-Alkanoyl" betrifft C_14-18-N-Alkyl- oder -N-Alkanoyl-Ketten. Beispiele von Salzen des Chitosans sind diejenigen mit Essig-, Zitronen-, Ameisen- und Weinsäure sowie mit verdünnten Mineralsäuren.
Synonyme des Chitosans (The Merck Index, 11. Aufl., #2052, 1989) sind Poly-D-glucosamin, Poly-[1→4]-β-D-glucosamin und entacetyliertes Chitin. Die Entacetylierung von Chitin, das die Formel
aufweist, zu Chitosan der Formel
kann in heißer konzentrierter NaOH-Lösung (40–50%) durchgeführt werden. Chitosan ist im Handel von Pronova Biopolymer, Inc., 135 Commerce Way, Suite 201, Portsmouth, NH03801, z. B. als SEACURE 142, 242 oder 342 mit einer Viskosität unterhalb von 20 cps, von 20 bis 200 cps bzw. von 200 bis 800 cps erhältlich.
Beispiele von Hilfsexcipientien, die in den Arzneimitteln der Erfindung verwendet werden können, sind Bindemittel, Verdünnungsmittel und Gleitmittel, wie AVICEL, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Talk und Natriumstearylfumarat; Süßstoffe, wie Sorbit, Glucose, Saccharose, Saccharin-Natriumsalz und Natriumcyclamat; Geschmackstoffe, wie Passionsfrucht, Zitrone und Limette; Geschmackverstärker, wie Citronensäure, Mononatriumcitrat, Natriumchlorid und Chininsulfat; sprudelnde Mittel, wie Natriumbicarbonat und Weinsäure, Sprengmittel, antimikrobielle Mittel, wie p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester; Detergentien und Farbmittel, wie β-Karotin.
AVICEL umfasst im Wesentlichen mikrokristalline Cellulose. Es ist von FMC Corporation, Pharmaceutical Division, 1735 Market Street, Philadelphia, PA 19103, z. B. als AVICEL RC- 591 oder CL-611, die Gemische aus mikrokristalliner Cellulose (etwa 92%) und Carboxymethylcellulosenatrium (etwa 8%) sind, AVICEL PH 101 oder PH 105, das mikrokristalline Cellulose mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 50 bzw. 20 μ ist; AVICEL CE-15, ein Gemisch aus mikrokristalliner Cellulose und Guargummi, erhältlich.
Die Überlegenheit von Chitosan gegenüber mikrokristalliner Cellulose, z. B. AVICEL, beim Verringern des analen Abgangs von Öl wird in dem folgenden Experiment gezeigt:
Der Versuch für den Verlust an freiem Fäkalöl basiert auf der Beobachtung, dass Mäuse aufgrund ständigen Putzens ihres Fells irgendwelches ausgeschiedene freie Fäkalöl über ihre ganzen Körper verteilen. Dies führt zu einer leicht sichtbaren bräunlichen Färbung des Fells (Fellverschmierung mit Öl). Bei 20–25 g wiegenden Mäusen wurde die Ausscheidung von freiem Öl durch Verabreichen einer übermäßigen Dosis Orlistat (300 μmol/kg/Tag) zusammen mit einer 7% Fett enthaltenden Nahrung, was zu einer täglichen Fettaufnahme von 1 g/Tag führte, hervorgerufen. Die Nahrung bestand aus zerdrücktem Hamburger, Butter, Pommes frites und grünen Bohnen.
Der folgende Zeitplan der Behandlung wurde befolgt:
Tage 1–5: Fütterung von Gruppen von 3 Mäusen mit der vorstehenden Nahrung und Nahrungsmittelzusätzen (zunehmende Dosen von Chitosan oder AVICEL) und einer Kontrollgruppe ohne Nahrungsmittelzusätze
Tage 3–4: Zugeben von Orlistat (300 μmol/kg/Tag)
Tag 5: photographische Aufnahme der Fellverschmierung mit Öl
Die Fellverschmierung mit Öl wurde durch tägliche Punktbewertungseinheiten von 1 bis 4 bewertet:
1 stellt 0–25% Hautbeteiligung, 2: 26–50% Hautbeteiligung, 3: 50–75% und 4: 75–100% Hautbeteiligung dar.
Die Hautbeteiligung der einzelnen Mäuse wurde für die Tage 3–5 zusammengezählt. (Bei z. B. 100% Hautbeteiligung für die Tage 3–5 würde die Punktbewertung maximal sein, d. h. 4 + 4 + 4 = 12 Einheiten). Die Punktzahl der Fellverschmierung mit Öl bei den Kontrollen betrug 6,3 ± 1,6 Einheiten (Mittelwert ± SE).
In 7 Gruppen von Mäusen, die Chitosan oder AVICEL gegen Fellverschmierung mit Öl erhielten, wurde ihr Ausmaß zuerst gemäß der vorstehenden Punktbewertung bewertet, dann in % der Kontrollgruppen ausgedrückt und schließlich innerhalb der Tiere jeder Gruppe gemittelt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben: Fellverschmierung mit Öl (% der Kontrollen) bei Orlistat (300 μmol/kg/Tag) aufnehmenden Mäusen

n. b.: nicht bestimmt

Wenn die Nahrung Chitosan enthielt, war das Ausmaß der Fellverschmierung mit Öl verringert. Zum Beispiel werden im Vergleich zu den Kontrollen dieselben 53% Hemmung der Fellverschmierung mit Öl mit einem Futter erhalten, das so viel wie 5 Gew.-% AVICEL und nur 0,3 Gew.-% Chitosan enthält.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten zweckmäßigerweise 10 bis 50, vorzugsweise 20 bis 40 Gewichtsteile von Chitosan oder einem Derivat oder einem Salz davon und 10 bis 200, vorzugsweise 20 bis 80 Gewichtsteile Hilfsexcipientien für 1 Gewichtsteil eines Inhibitors für gastrointestinale Lipase, wie Orlistat.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch in Form einer handelsüblichen Packung vorliegen, die einen Inhibitor für gastrointestinale Lipase und Chitosan oder ein Derivat oder ein Salz davon mit Vorschriften für seine Verwendung für die gleichzeitige, getrennte oder chronologisch in Abständen verteilte Verwendung bei der Behandlung von Fettleibigkeit oder Hyperlipämie enthält.
Zur Behandlung oder Vorbeugung von Fettleibigkeit oder Hyperlipämie kann eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, die 10 mg bis 500 mg eines Inhibitors für gastrointestinale Lipase, wie Orlistat, und 500 mg bis 20 g, vorzugsweise 2 g bis 10 g, einer zusätzlichen Verbindung, wie Chitosan, enthält, einmal, zweimal oder dreimal pro Tag oral verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in Form trinkbarer Formulierungen, wie Lösungen oder Suspensionen, die aus Pulver, Granulat, Pellets, Tabletten, die zur ursprünglichen Konzentration zu lösen sind, oder Brausetabletten vorliegen, oder in Form kaubarer Formulierungen, wie Tabletten, Kapseln oder Pastillen, vorliegen. Sie können auch in Nahrungsmittelzubereitungen, wie Waffeln, Kräcker oder Brot, eingelagert werden oder können in Form schluckbarer Formulierungen, wie Tabletten oder Kapseln, vorliegen.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine Kautablette zur Behandlung von Fettleibigkeit, die im Wesentlichen aus Orlistat als Wirkstoff und Chitosan als zusätzlicher Verbindung besteht, wobei die Dosierung 10 bis 120 mg Orlistat und 0,5 bis 5 g Chitosan beträgt. Am stärksten bevorzugt besteht die Kautablette im Wesentlichen aus etwa 60 mg Orlistat und etwa 2,5 g Chitosan.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine Waffel zur Behandlung von Fettleibigkeit, die im Wesentlichen aus Orlistat als Wirkstoff und Chitosan als zusätzlicher Verbindung besteht, wobei die Dosierung 10 bis 200 mg Orlistat und 1 bis 10 g Chitosan beträgt. Am stärksten bevorzugt besteht die Waffel im Wesentlichen aus etwa 120 mg Orlistat und etwa 5 g Chitosan.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Vorbeugung des Syndroms des analen Abgangs von Öl, das gelegentlich nach der oralen Verabreichung von Orlistat auftritt, umfasst die orale Verabreichung von Orlistat und Chitosan in einer Dosierungsmenge von 10 bis 200 mg Orlistat und von 0,5 bis 10 g Chitosan pro Fett enthaltender Hauptmahlzeit. Am zweckmäßigsten umfasst dieses Verfahren die orale Verabreichung von Orlistat und Chitosan, wobei die Dosierungsmenge 10 bis 120 mg Orlistat und 2 bis 6 g Chitosan, insbesondere etwa 60 mg Orlistat und etwa 2,5 g Chitosan pro Fett enthaltender Hauptmahlzeit beträgt.
Die folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische Zubereitungen, die durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden können:
Beispiel 1

Chitosangranulat oder -pellets für die gleichzeitige, getrennte oder chronologisch in Abständen verteilte Verabreichung von Orlistat werden folgendermaßen hergestellt:
50 g Chitosan (SEACURE 342) und 50 g AVICEL RC-591 werden gemischt und mit entmineralisiertem Wasser zu einer geeigneten Konsistenz geknetet. Die feuchte Masse wird gesiebt und dann in einem Fließbett getrocknet, wobei ein Granulat erhalten wird. In einer anderen Ausführungsform wird die feuchte Masse stranggepresst und verrundet und dann in einem Fließbett getrocknet, wobei Pellets erhalten werden. Eine Menge von 5 g oder 10 g Granulat oder Pellets wird in Beutel als Einheitsdosis gefüllt. In einer anderen Ausführungsform wird dies Material in geeignete Behälter gefüllt. Die Dosierung kann mit geeigneten Löffeln durchgeführt werden. Beispiel 2

Pulver zur Wiederherstellung:
Orlistat	0,12 g
Leichtviskoses Chitosan (SEACURE 142)	5 g
Sorbit	7,11 g
AVICEL CL 611	1,20 g
β-Karotin	0,06 g
Citronensäure	0,10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester	0,15 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester	0,03 g
Geschmackstoff (Passionsfrucht)	0,13 g
AVICEL PH 105	8,00 g
Mononatriumcitrat	1,00 g
Saccharin-Natriumsalz	0,10 g
Gesamtsumme	23 g

Eine orale Suspension wird durch Zugabe von Leitungswasser zu dem vorstehenden Pulver zu einem Volumen von etwa 100 ml erhalten. Beispiel 3

Granulate oder Pellets:

Orlistat 0,120 g

Chitosan (SEACURE 242) 5,0 g

AVICEL PH 101 4,88 g

Die vorstehenden Bestandteile werden gemischt und mit entmineralisiertem Wasser geknetet, um eine geeignete Konsistenz zu erhalten. Die feuchte Masse wird gesiebt und in einem Fließbett bei einer Temperatur unter 35°C getrocknet, wobei ein Granulat erhalten wird. In einer anderen Ausführungsform wird die feuchte Masse stranggepresst und verrundet und dann in einem Fließbett getrocknet, wobei Pellets erhalten werden. Eine Menge von 10 g Granulat oder Pellets wird in Beutel als Einheitsdosis gefüllt. In einer anderen Ausführungsform wird das Material in geeignete Behälter gefüllt. Die Dosierung kann mit geeigneten Löffeln durchgeführt werden. Beispiel 4

Brausetabletten:
Orlistat	0,120 g
Saccharosepulver	1,669 g
Leichtviskoses Chitosan (SEACURE 142)	2,5 g
Natriumcyclamat	0,115 g
Saccharin-Natriumsalz	0,004 g
Natriumbicarbonat	0,7 g
Weinsäure (kristallisiert)	1,12 g
Natriumchlorid (gemahlen)	0,04 g
Chininsulfat	0,007 g
Geschmackstoff	0,025 g
Gesamtsumme	6,3 g

Orlistat, Saccharose, Chitosan, Natriumcyclamat und Saccharinnatrium werden gemischt und gesiebt. Das Gemisch wird mit einem Gemisch aus Ethanol und entmineralisiertem Wasser geknetet, granuliert und bei einer Temperatur unter 35°C in einem Fließbett getrocknet, wobei ein Gemisch A erhalten wird. Natriumbicarbonat, Weinsäure, Natriumchlorid, Chininsulfat und der Geschmackstoff werden gemischt und gesiebt, wobei ein Gemisch B erhalten wird. A und B werden gemischt und zu Brausetabletten von 6,3 g und einem Durchmesser von 30 mm zusammengepresst. Beispiel 5

Kautabletten:

Orlistat 0,060 g

Chitosan (SEACURE 242) 2,5 g

Sorbit 1,84 g

AVICEL CE-15 1,0 g

Talk 0,480 g

Natriumstearylfumarat 0,120 g

Gesamtsumme 6,0 g
Orlistat, Chitosan, Sorbit und AVICEL CE-15 werden gemischt und gesiebt. Talk und Natriumstearylfumarat werden gesiebt und mit dem zuerst erhaltenen Gemisch gemischt und dann zu Kautabletten von 6,0 g und einem Durchmesser von 2 cm zusammengepresst.
Beispiel 6
Chitosanwaffeln für die gleichzeitige, getrennte oder chronologisch in Abständen verteilte Verabreichung von Orlistat werden folgendermaßen hergestellt:
Maismehl (5 g) und 5 g Chitosan werden gemischt. Sojaöl (2 g) wird zugesetzt und das Gemisch wird 15 Minuten gemischt. Wasser wird zugesetzt, um eine feuchte Masse zu bilden, die dann stranggepresst wird. Die feuchten Waffeln werden in einem Ofen bei 35°C getrocknet und dann verpackt. Beispiel 7

Waffeln:

Chitosan 5 g

Sojaöl 2 g

Maismehl 5 g

Orlistat 120 mg
Das Verfahren ist dasselbe wie in Beispiel 6, aber Orlistat wird zuerst gelöst in Sojaöl und dem Gemisch zugesetzt. Nach feuchtem Massieren mit Wasser und Strangpressen, werden die Waffeln bei 35°C getrocknet.
Beispiel 8
Waffeln: die Anteile der Bestandteile und das Verfahren sind dieselben wie in Beispiel 7, aber Sojaöl wird durch geschmolzenes Tripalmitin ersetzt.
Beispiel 9
Chitosanwaffeln für die gleichzeitige, getrennte oder chronologisch in Abständen verteilte Verabreichung von Orlistat werden folgendermaßen hergestellt:
Chitosan (5 g) und 5 g Maltodextrin werden gemischt. Geschmolzenes Tripalmitin (2 g) wird dem Gemisch zugesetzt. Die Masse wird dann mit Wasser befeuchtet und die feuchte Masse wird stranggepresst. Die Waffeln werden bei 35°C getrocknet. Beispiel 10

Waffeln:

Chitosan 5 g

Maltodextrin 5 g

Tripalmitin 2 g

Orlistat 120 mg
Das Verfahren ist dasselbe wie in Beispiel 9, aber Orlistat wird in geschmolzenem Tripalmitin gelöst und dann dem Gemisch zugesetzt. Die Waffeln werden bei 35°C getrocknet.

Claims

Oral verabreichbares Arzneimittel, enthaltend einen Inhibitor für gastrointestinale Lipasen, eine (oder mehrere) zusätzliche Verbindung(en), die aus Chitosan oder C_8-13-N-Alkyl- oder -N-Alkanoyl-Kettenderivate oder C_14-18-N-Alkyl- oder -N-Alkanoyl-Kettenderivate, und Salze davon und Hilfsexzipienten ausgewählt ist (sind).
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die 500 mg bis 20 g, bevorzugt 2 g bis 10 g der zusätzlichen Verbindungen) und 10 mg bis 500 mg eines Inhibitors für gastrointestinale Lipasen umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Inhibitor für gastrointestinale Lipasen Orlistat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die zusätzliche Verbindung Chitosan ist.
Verwendung von Chitosan, seinen Derivaten oder seinen Salzen, die wie in Anspruch 1 definiert sind, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung des Syndroms des analen Abgangs von Öl, der gelegentlich nach oraler Verabreichung eines Inhibitors für gastrointestinale Lipasen, wie Orlistat, oder nach Aufnahme von Lebensmitteln, die schwer resorbierbare oder nicht resorbierbare Fette oder Öle oder unverdauliche Ersatzstoffe von öligen Fetten enthalten, auftritt.
Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4, die eine Kautablette zur Behandlung von Fettleibigkeit ist, die im wesentlichen aus Orlistat als Wirkstoff und aus Chitosan als zusätzliche Verbindung besteht, wobei die Dosierung 10 bis 120 mg Orlistat und 0,5 bis 5 g Chitosan beträgt.
Kautablette nach Anspruch 6, wobei die Dosierung etwa 60 mg Orlistat und etwa 2,5 g Chitosan beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4, die eine Waffel zur Behandlung von Fettleibigkeit ist, im wesentlichen aus Orlistat als Wirkstoff und aus Chitosan als zusätzliche Verbindung besteht, wobei die Dosierung 10 bis 200 mg Orlistat und 1 bis 10 g Chitosan beträgt.
Waffel nach Anspruch 8, wobei die Dosierung etwa 120 mg Orlistat und etwa 5 g Chitosan beträgt.
Verwendung von Chitosan, seinen Derivaten oder seinen Salzen, die wie in Anspruch 1 definiert sind, zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung des Syndroms des analen Abgangs von Öl, der gelegentlich nach oraler Verabreichung von Orlistat auftritt, die die orale Verabreichung von Orlistat und Chitosan in einer Dosierungsmenge 10 bis 200 mg von Orlistat und 0,5 bis 10 g von Chitosan pro Fett enthaltender Hauptmahlzeit umfasst.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Dosierungsmenge von Orlistat 10 bis 120 mg und Chitosan von 2 bis 6 g, bevorzugt etwa 60 mg Orlistat und etwa 2,5 g Chitosan, pro Fett enthaltender Hauptmahlzeit, beträgt.