[go: up one dir, main page]

CN101331131A - 用作H3受体调节剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 - Google Patents

用作H3受体调节剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101331131A
CN101331131A CNA2006800474567A CN200680047456A CN101331131A CN 101331131 A CN101331131 A CN 101331131A CN A2006800474567 A CNA2006800474567 A CN A2006800474567A CN 200680047456 A CN200680047456 A CN 200680047456A CN 101331131 A CN101331131 A CN 101331131A
Authority
CN
China
Prior art keywords
lower alkyl
unsubstituted
substituted
pyrrolo
cyclopentyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800474567A
Other languages
English (en)
Inventor
马蒂亚斯·内特科文
奥利维耶·罗什
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN101331131A publication Critical patent/CN101331131A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药用盐，其中R1至R4如说明书和权利要求书中定义。所述化合物可用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。

Description

用作H3受体调节剂的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物
本发明涉及新型的6-哌嗪基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。本发明的活性化合物可用于治疗肥胖病和其它病症。
具体地，本发明涉及以下通式的化合物，
Figure A20068004745600101
其中
R1选自：
低级烷基，低级链烯基，低级炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟基烷基，
低级烷氧基烷基，
低级烷硫基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
低级二烷基氨基甲酰基烷基，
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂环基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的，和
低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的；
R2选自：氢，
低级烷基，低级链烯基，低级炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟基烷基，低级烷氧基烷基，
低级烷硫基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
低级二烷基氨基甲酰基烷基，
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂环基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的，和
低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，所述的杂环任选含有另外的选自氮，氧或硫中的杂原子、
亚磺酰基或磺酰基，
所述饱和或部分不饱和的杂环
是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，卤代烷基，氰基，羟基，低级羟基烷基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或是与苯环稠合的，所述的苯环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基和卤素；
R3选自：氢，低级烷基，低级羟基烷基，
低级烷氧基烷基，低级卤代烷基，低级环烷基烷基，
低级烷酰基，低级氰基烷基，低级烷基磺酰基，
苯基磺酰基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，和
未取代的或被一个或两个基团取代的杂芳基，所述的基团独立地选自：低级烷基或卤素；
R4是低级烷基或环烷基；
及其药用盐。
式I的化合物是组胺3受体(H3受体)的拮抗剂和/或反向激动剂。
组胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神经递质中的一种，其广泛分布在整个身体内，例如胃肠道(Burks 1994，Johnson L.R.编辑，Physiology of theGastrointestinal Tract，Raven Press，NY，第211-242页)。组胺调节各种各样的消化病理生理事件，如胃酸分泌，肠运动性(Leurs等，Br J.Pharmacol.1991，102，第179-185页)，血管舒缩反应，肠炎症反应和变态反应(Raithel等，Int.Arch.Allergy Immunol.1995，108，127-133)。在哺乳动物的脑中，组胺是在被组胺激活的细胞体中合成的，所述被组胺激活的细胞体是在后底下丘脑的结节乳头状核的中央发现的。从那，被组胺激活的细胞体投射到不同脑区域(Panula等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984，81，2572-2576；Inagaki等，J.Comp.Neurol 1988，273，283-300)。
根据当前知识，组胺通过四种不同的组胺受体(组胺H1、H2、H3和H4受体)介导它在CNS和周围中的所有作用。
H3受体主要位于中枢神经系统(CNS)中。作为自身受体，H3受体组成型地抑制组胺从被组胺激活的神经元的合成和分泌(Arrang等，Nature1983，302，832-837；Arrang等，Neuroscience 1987，23，149-157)。作为异源受体(heteroreceptor)，H3受体还调节其它神经递质如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放，尤其在中枢神经系统和外周器官如肺、心血管系统和胃肠道中(Clapham & Kilpatrik，B r.J.Pharmacol.1982，107，919-923；Blandina等，The Histamine H3 Receptor(Leurs RL和Timmermann H编辑，1998，第27-40页，Elsevier，Amsterdam，TheNetherlands)。H3受体是组成型活性的，意思是甚至在没有外源组胺的情况下受体也被增强性(tonically)激活。在抑制性受体如H3受体的情形中，这种内在活性导致神经递质释放的增强抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗剂也将具有反向激动剂活性而阻断外源组胺作用和将受体从其组成型活性(抑制性)形式转变为中性状态。
H3受体在哺乳动物CNS中的广泛分布指示该受体的生理作用。因此，已经提出作为各种适应症的新药开发目标的治疗潜力。
H3R配体-作为拮抗剂、反向激动剂、激动剂或部分激动剂-的施用可能影响脑和周围中的组胺水平或神经递质的分泌，并因此可以用于治疗数种病症。这些病症包括肥胖病，(Masaki等；Endocrinol.2003，144，2741-2748；Hancock等，European J.of Pharmacol.2004，487，183-197)，心血管病症如急性心肌梗死、痴呆和认知障碍如注意缺陷多动障碍(ADHD)和早老性痴呆，神经系统疾病如精神分裂症、抑郁、癫痫、帕金森病和癫痫发作或抽搐、睡眠障碍、发作性睡眠症、疼痛，胃肠病症，前庭功能障碍如美尼尔氏症，药物滥用和晕动症(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。
因此，本发明的一个目的在于提供选择性的、直接作用的H3受体拮抗剂或者反向激动剂。这些拮抗剂/反向激动剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
在本说明书中，术语″烷基″，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语″低级烷基″或″C1-C8-烷基″，单独或组合，表示1-8个碳原子的直链或支链烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8-烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基、同分异构的庚基和同分异构的辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。
术语“低级链烯基”或“C2-8-链烯基”，单独或组合，表示直链或支链烃基，其包含烯属键和最多8个，优选最多6个，特别优选最多4个碳原子。链烯基的实例有：乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。优选的实例是2-丙烯基。
术语“低级炔基”或“C2-8-炔基”，单独或组合，表示直链或支链烃基，其包含三键和最多8个，优选最多6个，特别优选最多4个碳原子。炔基的实例有：乙炔基，1-丙炔基，或2-丙炔基。优选的实例是2-丙炔基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选的是环戊基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-7-环烷基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被环烷基代替。优选的实例是环丙基甲基。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有上面给出的含义。低级烷氧基的实例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。
术语“低级烷氧基烷基”或“C1-8-烷氧基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被烷氧基代替，优选甲氧基或乙氧基。它们中，优选的低级烷氧基烷基是2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基。
术语“烷硫基”或“C1-8-烷硫基”是指基团R’-S-，其中R’是低级烷基并且术语″低级烷基″具有上面给出的含义。烷硫基的实例是例如甲硫基或乙硫基。
术语“低级烷硫基烷基”或“C1-8-烷硫基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被烷硫基代替，优选被甲硫基代替。优选的低级烷硫基烷基的实例是2-甲硫基乙基。
术语“烷基磺酰基”或“低级烷基磺酰基”是指基团R’-S(O)2-，其中R’是低级烷基和术语″低级烷基″具有上面给出的含义。烷基磺酰基的实例是例如甲基磺酰基或乙基磺酰基。
术语“低级苯基磺酰基”是指基团“苯基-S(O)2-”。
术语″卤素″是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
术语″低级卤代烷基″或″卤代-C1-8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子代替，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。其中，优选的卤代低级烷基是三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤代-C1-8-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子代替，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。其中，优选的卤代低级烷基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，其中特别优选三氟甲氧基。
术语“低级羟基烷基”或“羟基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被羟基代替。低级羟基烷基的实例是羟基甲基或羟基乙基。
术语“二烷基氨基”是指基团-NR’R”，其中R’和R”是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有上面给出的含义。优选的二烷基氨基是二甲基氨基。
术语“低级二烷基氨基烷基”或“C1-8-二烷基氨基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被二烷基氨基代替，优选被二甲基氨基代替。优选的低级二烷基氨基烷基是3-二甲基氨基丙基。
术语“低级烷酰基”是指基团-CO-R’，其中R’是低级烷基和术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的是基团-CO-R’，其中R’是甲基，从而表示乙酰基。
术语“氨基甲酰基”是指基团-CO-NH2。
术语“二烷基氨基甲酰基”是指基团-CO-NR’R”，其中R’和R”是低级烷基和术语″低级烷基″具有上面给出的含义。优选的二烷基氨基甲酰基是二甲基氨基甲酰基。
术语“低级二烷基氨基甲酰基烷基”或“C1-8-二烷基氨基甲酰基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被二烷基氨基甲酰基代替，优选被二甲基氨基甲酰基代替。
术语“低级苯基烷基”或“苯基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被苯基代替。优选低级苯基烷基是苄基或苯乙基。
术语“杂芳基”是指芳族5-或6-元环，其可以含有一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫中的原子。杂芳基的实例有例如呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，咪唑基，或吡咯基。特别优选的是吡啶基，噻唑基和噁唑基。
术语“低级杂芳基烷基”或“杂芳基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的杂芳基代替。
术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的5-或6-元环，其可以含有一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫中的原子。杂环基环的实例包括：哌啶基，哌嗪基，氮杂
Figure A20068004745600161
基，吡咯烷基，吡唑烷基，唑唑啉基，唑唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，和硫代吗啉基。优选的杂环基是哌啶基或四氢吡喃基。
术语“低级杂环基烷基”或“杂环基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的杂环基代替。
术语“形成4-，5-，6-或7-元饱和杂环，所述的杂环任选含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子”是指饱和的N-杂环，其可以任选含有另外的氮、氧或硫原子，如氮杂环丁烷基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，或氮杂环庚烷基。“4-，5-，6-或7-元部分不饱和的杂环”是指含有双键的如上定义的杂环，例如2，5-二氢吡咯基或3，6-二氢-2H-吡啶基。“含有亚磺酰基或磺酰基的4-，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环”是指含有-S(O)-基团或-SO2-基团的N-杂环，例如1-氧代硫代吗啉基或1，1-二氧代硫代吗啉基。杂环可以是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，卤代烷基，氰基，羟基，低级羟烷基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基。杂环还可以与苯环稠合，所述的苯环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基和卤素。这样的稠合杂环的实例是3，4-二氢-1H-异喹啉或1，3-二氢异吲哚。
术语“氧代”是指：杂环的C-原子可以被＝O取代，从而表示杂环可以含有一个或多个羰基(-CO-)。
术语″药用盐″是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。形成这些盐使用的是无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。式I的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
式I的化合物也可以是溶剂化的，例如水合的。可以在制备过程中进行溶剂化，或例如可以因最初无水的式I化合物的吸湿特性而进行(水合)。术语药用盐还包括生理上可接受的溶剂化物。
″异构体″是具有相同分子式但是它们原子的键合的性质或顺序不同或它们原子的空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同的异构体被称为″立体异构体″。彼此非镜像的立体异构体被称为″非对映异构体″，而不可重叠的镜像立体异构体被称为″对映体″，或者有时称为光学异构体。与四个不全同的取代基结合的碳原子被称为″手性中心″。
具体地，本发明涉及通式I的化合物：
Figure A20068004745600181
其中
R1选自：
低级烷基，低级链烯基，低级炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟基烷基，
低级烷氧基烷基，
低级烷硫基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
低级二烷基氨基甲酰基烷基，
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂环基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的，和
低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的；
R2选自：氢，
低级烷基，低级链烯基，低级炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟基烷基，低级烷氧基烷基，
低级烷硫基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
低级二烷基氨基甲酰基烷基，
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂环基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的，和
低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，所述的杂环任选含有另外的选自氮，氧或硫中的杂原子、亚磺酰基或磺酰基，
所述饱和或部分不饱和的杂环
是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，卤代烷基，氰基，羟基，低级羟基烷基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或是与苯环稠合的，所述的苯环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基和卤素；
R3选自：氢，低级烷基，低级羟基烷基，
低级烷氧基烷基，低级卤代烷基，低级环烷基烷基，
低级烷酰基，低级氰基烷基，低级烷基磺酰基，
苯基磺酰基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，和
未取代的或被一个或两个基团取代的杂芳基，所述的基团独立地选自：低级烷基或卤素；
R4是低级烷基或环烷基；
及其药用盐。
本发明优选的式I化合物是这样的式I化合物，其中
R1选自：
氢，
低级烷基，低级链烯基，低级炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟基烷基，
低级烷氧基烷基，
低级烷硫基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
低级二烷基氨基甲酰基烷基，
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂环基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的，和
低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的；
并且R2是氢或低级烷基。
更优选的是那些式I化合物，其中R1是低级烷基或环烷基，其中特别优选其中R1选自乙基，正丙基和异丙基的那些化合物，或其中R1是环戊基或环己基的那些化合物。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，所述的杂环任选含有另外的选自氮，氧或硫中的杂原子、亚磺酰基或磺酰基，
所述饱和或部分不饱和的杂环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，卤代烷基，氰基，羟基，低级羟基烷基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或是与苯环稠合的，所述的苯环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基和卤素。
在此组内，优选那些化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述的杂环选自：吗啉，哌啶，2，5-二氢吡咯，吡咯烷，氮杂环庚烷，哌嗪，氮杂环丁烷，硫代吗啉和3，6-二氢-2H-吡啶，所述杂环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，卤代烷基，氰基，羟基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或是与苯环稠合的，所述的苯环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基和卤素。
特别优选那些式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述的杂环选自：吡咯烷，哌啶，吗啉和氮杂环庚烷，其中所述杂环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，卤代烷基，氰基，羟基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基。
更优选R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述的杂环选自：吡咯烷，3-羟基吡咯烷，2-氰基吡咯烷，2-异丙基吡咯烷，吗啉，哌啶，3-甲基哌啶，2-甲基哌啶，3，5-二甲基哌啶，3，3-二氟哌啶，4，4-二氟哌啶，4-甲氧基哌啶，3-羟基哌啶和氮杂环庚烷。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R3选自：氢，低级烷基，低级卤代烷基，低级环烷基烷基和低级氰基烷基。
特别优选其中R3是氢的式I化合物。
还优选其中R4是环烷基的根据本发明的式I化合物。特别优选其中R4是环戊基的那些式I化合物。
进一步优选其中R4是低级烷基的根据本发明的式I化合物。特别优选其中R4是异丙基的那些式I化合物。
本发明优选的式I化合物是下列化合物：
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己基酰胺，
氮杂环庚烷-1-基-[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环戊基酰胺，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸丙基酰胺，
(S)-1-[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，
6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己基-异丙基-酰胺，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(2-异丙基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸二乙基酰胺，
及其药用盐。
另外，式I化合物的药用盐和式I化合物的药用酯单独地构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以与酸如常规药用酸形成酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，水杨酸盐，硫酸盐，丙酮酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，扁桃酸盐，酒石酸盐，和甲磺酸盐。优选盐酸盐。式I化合物的溶剂化物以及水合物和它们的盐也形成本发明的一部分。
式I化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物可以获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解本发明中的通式I的化合物可以在官能团上衍生以提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括：
将式II化合物，
Figure A20068004745600241
其中R4如上面定义，
与式III的胺在碱性条件下偶合，
H-NR1R2    III
其中R1和R2如上面定义，
得到式IA化合物，
Figure A20068004745600242
其中R3是氢，并且任选转化为式IB化合物，
Figure A20068004745600243
其中R3是如上面定义的除氢以外的基团，
并且如果需要，
将所得到的化合物转化为药用酸加成盐。
转化为式IB化合物是指在无水条件(例如DMF中的氢化钠)下，在适宜的溶剂中，用适宜的碱处理式IA化合物，并且将中间体阴离子与烷基化或酰基化剂R1-X反应，其中X表示离去基团如碘离子、溴离子、甲磺酸根离子或氯离子，得到式IB化合物，其中R1表示低级烷基，低级羟基烷基，低级烷氧基烷基，低级卤代烷基，低级羟基卤代烷基，低级环烷基烷基，低级烷基羰基，低级烷基磺酰基或苯基磺酰基。
烷基化或酰基化剂R3-X的典型实例是甲基碘，苄基溴，2，2，2-三氟乙基-甲磺酸酯，乙酰氯或苯磺酰氯。
更具体地，式I化合物可以通过以下提供的方法、通过实施例提供的方法或通过类似方法制备。可以在顺序或会聚的合成路线中进行本发明式I化合物的制备。在下面的方案中示出了本发明的合成。进行反应和得到产物的纯化所需要的技能对于本领域的技术人员是已知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符号具有上面给出的含义，除非另外相反指示。
原材料或者可商购，或者可以通过类似于以下提供的方法的方法、通过本文引用的参考文献中或实施例中描述的方法、或通过本领域已知的方法制备。
式II的中间体可以按照如方案1中描述的程序制备。
方案1
Figure A20068004745600251
由类似于如WO 00/44753或WO 03/064423中所述的方法，由2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基吡啶和草酸二乙酯开始，可以制备其中X是卤素的式IV化合物。在强碱如正丁基锂存在下，生成(RS)2-羟基-1-叔丁氧羰基-7-氮杂二氢吲哚-2-羧酸乙酯，然后将其在极性溶剂如乙醇中用强酸如浓盐酸处理，得到7-氮杂吲哚-2-羧酸乙酯。在适宜的氧化条件如在二氯甲烷中的间-氯过苯甲酸下，氧化在7-位的氮原子(“吡啶氮”)之后，将得到N-氧化物在适宜的碱如六甲基二硅氮烷存在下，在适宜的溶剂如四氢呋喃中用亲核体系如氯甲酸甲酯或溴甲酸甲酯处理。在此方法中可以任选保护吲哚氮，优选用BOC(叔丁氧羰基)保护吲哚氮。
卤素取代的吡啶衍生物与哌嗪类的偶合广泛描述于文献中，并且程序对于本领域的人员是已知的(对于在文献中描述进行这种反应的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to FunctionalGroup Preparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & S ons，NewYork，NY.1999)。通过与哌嗪衍生物VI(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)的反应，可以合宜地将式IV化合物转化成相应的哌嗪基衍生物VI。该反应可以在溶剂存在或不存在下或在碱存在或不存在下进行。我们发现合宜的是：在溶剂如水和/或二甲基甲酰胺(DMF)中，并且如果需要，在碱如三乙胺或二异丙基-乙胺(DIPEA)存在下，进行该反应。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。适宜的溶剂的实例包括：DMF，二氯甲烷(DCM)，二噁烷，四氢呋喃(THF)等。反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。合宜的是，在从环境温度加热至回流的情况下，进行该反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，这取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。而0.5h至几天的时间通常将足以得到哌嗪基吡啶衍生物VI。
然后，由哌嗪基吡啶衍生物VI通过如下方法得到式II化合物：在碱性条件(例如，用在极性溶剂如四氢呋喃，甲醇或水或它们的混合物中的氢氧化锂)下，水解酯基。于室温，12h至24h的时间或者从环境温度加热反应混合物至回流通常将足以得到式II的羧酸。
方案2
Figure A20068004745600271
可以根据方案2制备通式IA和IB的化合物。羧酸II与胺III(可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)的偶合广泛描述于文献(例如Comprehensive Organic Transformations：A Guide to FunctionalGroup Preparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，NewYork，NY.1999)中，并且可以通过如下方法实现：在适宜的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中，在碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，采用偶合剂如N，N-羰基二咪唑(CDI)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N，N-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)的使用。
例如，可以通过如下方法得到式IB的中间体：在无水条件(例如DMF中的氢化钠)下，在适宜的溶剂中，用适宜的碱处理式IA的中间体，并且将中间体阴离子与烷基化或酰基化剂R3-X如甲基碘，2-溴丙烷，2，2，2-三氟乙基-甲磺酸酯，甲磺酰氯或苯磺酰氯反应。在那些情况下，R3表示甲基，三氟甲基，异丙基或烷基-或芳基磺酰基，并且X表示离去基团如碘离子、溴离子、甲磺酸根离子或氯离子。其中R3表示苯基或取代的苯基的式IB化合物可以由本领域技术人员已知的并且描述于文献(例如W.W.K.R.Mederski等，Tetrahedron，1999，55，12757)中的方法合成。例如，在适宜的溶剂如二氯甲烷中，使用适宜的催化剂(例如，乙酸铜(II))和碱(例如吡啶)，将式IA中间体与任选取代的苯基硼酸反应。
如上所述，本发明的式I化合物可作为药物，所述的药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病。
在上下文中，表述“与H3受体的调节相关的疾病”是指通过H3受体的调节可以治疗和/或预防的疾病。这类疾病包括但不限于：肥胖病，代谢综合征(综合征X)，神经疾病，包括早老性痴呆，痴呆，与年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，卒中，头晕，精神分裂症，抑郁，成瘾，晕动症和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，变态反应，变态反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。
在优选的方面，表述“与H3受体的调节相关的疾病”是指肥胖病，代谢综合征(综合征X)和其它摄食障碍，其中特别优选肥胖病。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的方法，该方法包括向人或动物施用治疗有效量的式I化合物。优选治疗和/或预防肥胖病的方法。
本发明另外涉及如上定义的式I化合物在治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病中的应用。
另外，本发明涉及如上定义的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。如上定义的式I化合物在制备用于治疗和/或预防肥胖病的药物中的应用是优选的。
另外，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用脂酶抑制剂的治疗，并且尤其是，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。
本发明再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防肥胖病和肥胖病相关病症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的用于治疗肥胖病或摄食障碍的其它药物组合或联合施用，使得它们一起得到有效的减轻。适宜的其它药物包括但不限于，食欲抑制剂，脂酶抑制剂，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)和刺激身体脂肪代谢的药剂。上面药剂的组合或联合可以包括分开的、顺序的或同时的施用。
术语“脂酶抑制剂”是指能够抑制脂酶例如胃脂酶和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美国专利4,598,089中描述的奥利司他和里卜斯他丁为脂酶的有效抑制剂。里卜斯他丁是微生物源的天然产物，而奥利司他为里卜斯他丁的氢化产物。其它的脂酶抑制剂包括通常称作panclicins的一类化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等，1994)。术语“脂酶抑制剂”也指例如在国际专利申请WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中所述的，结合脂酶抑制剂的聚合物。这些聚合物的特征在于，它们已经被一个或多个抑制脂酶的基团所取代。术语“脂酶抑制剂”也包括这些化合物的药用盐。术语“脂酶抑制剂”优选是指四氢里卜斯他丁。特别优选将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的四氢里卜斯他丁组合或联合施用。
四氢里卜斯他丁(奥利司他)为可以用于控制或预防肥胖病和高脂血症的已知化合物。参见，于1986年7月1日授权的美国专利4,598,089，该专利还公开了制备奥利司他的方法，并且参见美国专利6,004,996，该专利公开了适宜的药物组合物。另外的适宜的药物组合物例如描述于国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中。制备奥利司他的其它方法公开于欧洲专利申请公布0185359、0189577、0443449和0524495中。
与本发明的化合物组合使用的适宜食欲抑制剂包括但不限于：APD356，阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，axokine，苄非他明，安非他酮，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特氨，CP945598，环己异丙甲胺(cyclexedrine)，CYT009-GhrQb，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基苯丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黄碱，美曲普汀，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司，利莫那班，西布曲明，SLV319，SNAP 7941，SR147778(Surinabant)，甾族植物提取物(如P57)和TM30338及其药用盐。
最优选的食欲抑制剂为西布曲明，利莫那班和芬特明。
与本发明的化合物组合使用的适宜选择性5-羟色胺再吸收抑制剂包括：氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，和其药用盐。
适宜的刺激身体脂肪代谢的药剂包括但不限于：生长激素激动剂(如AOD-9604)。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用选自脂酶抑制剂、食欲抑制剂、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂和刺激身体脂肪代谢的药剂中的化合物的治疗。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用脂酶抑制剂，优选四氢里卜斯他丁的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的脂酶抑制剂组合或联合施用，特别地，其中所述的脂酶抑制剂为四氢里卜斯他丁。同样，本发明的一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与脂酶抑制剂，特别是四氢里卜斯他丁同时、分开或顺序施用。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药组合或联合施用。
术语“抗糖尿病药”是指选自以下的化合物：1)PPARγ激动剂如吡格列酮(actos)或罗格列酮(文迪雅)，等；2)双胍例如二甲双胍(格华止)等；3)磺酰脲例如格列本脲，格列美脲(亚莫利阿玛尔)，吡格吡嗪(利糖妥片)，格列本脲(达亚贝他)，等；4)非磺酰脲类例如那格列胺(starlix)，瑞格列奈(repaglimide)(prandin)，等；5)PPARα/γ激动剂，例如GW-2331，等6)DPP-IV-抑制剂如LAF-237(维格列汀(vildagliptin))，MK-0431，BMS-477118(saxagliptin)或GSK23A等；7)葡糖激酶激活剂如在例如WO00/58293A1中所公开的化合物等；8)α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(阿卡波糖片剂)或米格列醇(glyset)，等。
本发明的又一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者II型糖尿病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗糖尿病药的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人异常脂肪血症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂组合或联合施用。
术语“降脂剂”是指选自以下的化合物：1)胆汁酸螯合剂如考来烯胺(消胆胺)，考来替泊(降脂树脂2号)，等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂如阿托伐他汀(立普妥)，西立伐他汀(拜可)，氟伐他汀(来适可)，普伐他汀(普拉固)，辛伐他汀(舒降之)等；3)胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝，等；4)CETP抑制剂如torcetrapib，JTT 705，等；5)PPARα-激动剂如苄氯贝特(beclofibrate)，吉非贝齐(诺蘅)，非诺贝特(lipidil)，苯扎贝特(必降脂)，等；6)脂蛋白合成抑制剂如烟酸等；以及7)烟酸受体激动剂例如烟酸等。
本发明的又一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者异常脂肪血症的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用降脂剂的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人高血压的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药组合或联合施用。
术语“抗高血压药”或“血压降低药”是指选自以下的化合物：1)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，包括贝那普利(洛汀新)，卡托普利(开博通)，依那普利(vasotec)，福辛普利(蒙诺)，赖诺普利(赖诺普利片剂，捷赐瑞)，莫昔普利(盐酸莫昔普利片剂)，培哚普利(coversum)，喹那普利(阿克普利)，雷米普利(阿泰斯)，群多普利(群多普利片)，等；2)血管紧张素II受体拮抗药，包括坎地沙坦(阿塔坎德)，依普罗沙坦(teveten)，厄贝沙坦(avapro)，氯沙坦(科素亚)，替米沙坦(micadisc)，缬沙坦(代文)，等；3)肾上腺素阻断剂(外周或中枢的)如β-肾上腺素阻断剂，包括醋丁洛尔(sectrol)，阿替洛尔(天诺敏)，倍他洛尔(卡尔仑)，比索洛尔(富马酸比索洛尔)，卡替洛尔(cartrol)，美托洛尔(诺普色；琥珀酸美托洛尔控释片剂)，纳多洛尔(纳多洛尔片剂)，喷布洛尔(喷布洛尔片剂)，吲哚洛尔(心得静片剂)，普奈洛尔(盐酸普奈洛尔)，噻吗洛尔(blockadren)等；α/β肾上腺素阻断剂，包括卡维地洛(coreg)，拉贝洛尔(盐酸拉贝洛尔)，等；α-1肾上腺素阻断剂，包括哌唑嗪(盐酸哌唑嗪)，多沙唑嗪(卡度雷)，特拉唑嗪(高特灵)，酚苄明(盐酸酚苄明)，等；外周肾上腺素-神经元阻断剂，包括胍那决尔(海罗雷尔)，胍乙啶(硫酸胍乙啶)，利血平(色巴息)，等；α-2肾上腺素阻断剂，包括a-甲基多巴(爱多美)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，胍那苄(醋酸胍那苄)，胍法辛(盐酸胍法辛片剂)，等；4)血管扩张剂(血管扩张药)，包括肼屈嗪(盐酸肼屈嗪)，米诺地尔(lonitren)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，等；5)钙通道阻断剂，包括氨氯地平(活络喜)，非洛地平(波依定)，伊拉地平(待拉寒克)，尼卡地平(cardine sr)，硝苯地平(海葱次苷甲，艾达立特)，尼索地平(尼索地平缓释片剂)，地尔硫
Figure A20068004745600321
(盐酸地尔硫
Figure A20068004745600322
)，维拉帕米(isoptil)，等；6)利尿药例如噻嗪和噻嗪类药，包括氢氯噻嗪(双氢克尿塞片，microzide)，氯噻嗪(代优利尔)，氯噻酮(海灵东)，哚达帕胺(乐诺言)，美托拉宗(米克瑞斯)等；袢利尿药，如布美他尼(普麦西)和呋塞米(速尿)，依他尼酸(利尿酸(edecrin))，托塞米(托拉塞米制剂)，等；留钾利尿剂，包括阿米洛利(阿米洛利片剂)，氨苯蝶啶(待瑞尼)，螺内酯(螺内酯制剂)，和噻美尼定(symcor)等；7)酪氨酸羟化酶抑制药，包括甲酪氨酸(甲酪氨酸胶囊)，等；8)中性肽链内切酶抑制药，包括BMS-186716(奥马曲拉)，UK-79300(坎沙曲)，依卡曲尔(sinorphan)，BP-1137(法西多曲)，UK-79300(山帕曲拉)等；以及9)内皮素拮抗剂，包括替唑生坦(RO0610612)，A308165等。
本发明的又一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者高血压的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗高血压药的治疗。
如上所述，式I化合物和它们的药用盐具有有价值的药理学性质。特别地，已经发现本发明的化合物是良好的组胺3受体(H3R)拮抗剂和/或反向激动剂。
进行下列试验以测定式(I)化合物的活性。
与3H-(R)α-甲基组胺的结合测定
使用HR3-CHO膜进行饱和结合实验，如Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 307，213-218所述制备所述HR3-CHO膜。
将适当量的膜(60至80μg蛋白/孔)用递增浓度的3H(R)α-甲基组胺二盐酸盐(0.10至10nM)温育。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐(500nM终浓度)来测定非特异性结合。在室温下进行温育(在深-孔平板中振荡3小时)。每孔中的终体积为250μl。温育后接着在GF/B滤器(用100μl的在Tris 50mM中的0.5％PEI预先浸透，在200rpm振荡2小时)上快速过滤。使用细胞收获器进行过滤，然后将滤板用冰冷的含有0.5M NaCl的洗涤缓冲液洗涤5次。在收获后，将该板在55℃干燥60分钟，然后我们加入闪烁液(Microscint 40，每孔40μl)，在室温下在200rpm振荡平板2小时后，在Packard top-counter中测定滤器上的放射量。
结合缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2x 6H2O pH 7.4。洗涤缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2x 6H2O和0.5M NaClpH 7.4。
H3R反向激动剂的亲和力的间接测量：12个递增浓度(范围从10μM至0.3nM)的所选化合物始终在使用人HR3-CHO细胞系的膜的竞争结合实验中测试。适量的蛋白，例如约500cpm在Kd结合的RAMH，以250μl的终体积在96-孔板中在3H(R)α-甲基组胺(1nM终浓度＝Kd)的存在下室温温育1小时。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐来测定非特异性结合。
所有化合物在单一浓度下一式两份进行测试。显示[3H]-RAMH的抑制超过50％的化合物再次进行试验以在系列稀释实验中测定IC50。Ki′s由基于Cheng-Prusoff方程式的IC50计算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)BiochemPharmacol 22，3099-3108)。
本发明的化合物显示的Ki值的范围为约1nM至约1000nM，优选约1nM至约100nM，更优选约1nM至约30nM。下表显示本发明的一些选择的化合物的测量值。
  Ki(nM)
 实施例1   48.4
 实施例4   22.7
 实施例8   83.1
可以通过本领域中周知的体外、活体外和体内测定，完成本发明化合物的其它生物活性的证实。例如，为了证实药剂对于治疗肥胖相关病症如糖尿病、综合征X或动脉粥样硬化病及相关病症如高甘油三酯血症和高胆固醇血症的功效，可以使用下列测定。
测量血糖浓度的方法
将db/db小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼睛或尾静脉)，并且根据相等的平均血糖浓度进行分组。将它们用试验化合物一天一次地口服给药(在药用赋形剂中，通过管饲)7至14天。此外，将动物再次通过眼睛或尾静脉放血，并且测定血糖浓度。
测量甘油三酯浓度的方法
将hApoAl小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼睛或尾静脉)，并且根据相等的平均血清甘油三酯浓度进行分组。将它们用试验化合物一天一次地口服给药(在药用赋形剂中，通过管饲)7至14天。然后，将动物再次通过眼睛或尾静脉放血，并且测定血清甘油三酯浓度。
测量HDL-胆固醇浓度的方法
为了测定血浆HDL-胆固醇浓度，将hApoAl小鼠放血，并且根据相等的平均血浆HDL-胆固醇浓度分组。将小鼠用赋形剂或试验化合物一天一次地口服给药7至14天，然后在下一天放血。分析血浆的HDL-胆固醇。
式(I)的化合物和它们的药用盐和酯可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是以本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物及其可药用的及合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可以不需要载体)。制备溶液和糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量以数个剂量单位施用是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
a)步骤1：6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将1g(3.7mmol)6-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(根据WO2003/064423 A1中所述的方法制备)和2.8g(18.6mmol)1-环戊基-哌嗪(可商购)的混合物加热至140℃，历时1h。将混合物用isolute吸收，并且由用由正庚烷和乙酸乙酯(0.1％ NEt3)形成的梯度洗脱的二氧化硅快速柱色谱纯化。蒸发产物馏分，得到501mg(39％)的标题化合物，为白色固体。MS：(m/e)：343.4(MH+)。
b)步骤2：6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐
将700mg(2mmol)6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯和0.43g(10mmol)LiOHxH2O在10mL THF、5mL甲醇和5mL水中的混合物加热至65℃，历时16h。将混合物浓缩并且用水和HCl水溶液(浓)处理。将沉淀物滤出，用二乙醚洗涤并且干燥，得到0.63g(88％)的标题化合物，为白色固体。MS：(m/e)：315.3(MH+)。
c)步骤3：[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
将0.63g(1.8mmol)6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸；盐酸盐和1.14g(9mmol)草酰氯在30mL DCM中的混合物于室温搅拌1h。在除去全部挥发物后，将27.4mg(0.08mmol)的剩余物放入2mLDCM中，并且用20.4mg(0.24mmol)哌啶和40.5mg(0.4mmol)NEt3处理。将混合物在室温摇动16h。在蒸发全部挥发物后，将剩余物放入DMF/甲醇/水/NEt3的混合物中，并且进行用乙腈/水(0.05％NEt3)梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化。在蒸发产物馏分后，得到4.0mg(13％)的标题化合物。
MS(m/e)：382.4(MH+)。
根据对于实施例1的合成所述的程序，另外的6-哌嗪基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物由6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐(如步骤2中制备)和表1中所述的相应胺合成。实施例编辑于表1中并且包含实施例2至实施例20。
表1
  实施例号 MW 化学名称 原料   测得的MW(MH+)
2 367.5   [6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐和吡咯烷(可商购) 368.3
3 395.6   [6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐和3-甲基-哌啶(可商购) 396.4
4 395.6   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己基酰胺   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐和环己胺(可商购) 396.4
5 395.6   氮杂环庚烷-1-基-[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-甲酮   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐和氮杂环庚烷(可商购) 396.4
  实施例号 MW 化学名称 原料   测得的MW(MH+)
6 395.6   [6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐和2-甲基-哌啶(可商购) 396.2
7 381.5   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环戊基酰胺   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸；盐酸盐和环戊胺(可商购) 382.4
8 383.5   [6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐和3-羟基-吡咯烷(可商购) 384.4
9 409.6   [6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐和3，5-二甲基-哌啶(可商购) 410.3
10 355.5   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸丙基酰胺   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐和丙胺(可商购) 356.3
  实施例号 MW 化学名称 原料   测得的MW(MH+)
11 392.5   (S)-1-[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羰基]-吡咯烷-2-腈   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐和(S)-吡咯烷-2-腈(可商购) 393.3
12 437.6   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己基-异丙基-酰胺   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐和环己基-异丙基-胺(可商购) 438.4
13 383.5   [6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吗啉-4-基-甲酮   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐和吗啉(可商购) 384.4
14 409.6   [6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(2-异丙基-吡咯烷-1-基)-甲酮   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐和2-异丙基-吡咯烷(可商购) 410.4
15 395.6   [6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐和4-甲基-哌啶(可商购) 396.4
  实施例号 MW 化学名称 原料   测得的MW(MH+)
16 417.5   [6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐和4，4-二氟-哌啶(可商购) 418.3
17 417.5   [6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-甲酮   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐和3，3-二氟-哌啶(可商购) 418.3
18 411.5   [6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐和4-甲氧基-哌啶(可商购) 412.4
19 397.5   [6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐和3-羟基-哌啶(可商购) 398.3
20 369.5   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸二乙基酰胺   6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐和二乙胺(可商购) 370.3
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分                 每片
核：
式(I)化合物          10.0mg        200.0mg
微晶纤维素           23.5mg        43.5mg
含水乳糖             60.0mg        70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30    12.5mg        15.0mg
淀粉羟乙酸钠         12.5mg        17.0mg
硬脂酸镁             1.5mg         4.5mg
(核重)               120.0mg       350.0mg
薄膜包衣
羟丙基甲基纤维素     3.5mg         7.0mg
聚乙二醇6000         0.8mg         1.6mg
滑石                 1.3mg         2.6mg
氧化铁(黄色)         0.8mg         1.6mg
二氧化钛             0.8mg         1.6mg
筛分活性成分，与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分                            每胶囊
式(I)化合物                     25.0mg
乳糖                            150.0mg
玉米淀粉                        20.0mg
滑石                            5.0mg
筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物                     3.0mg
明胶                            150.0mg
苯酚                            4.7mg
碳酸钠                          至获得最终pH为7
注射液用水                      加至1.0ml
实施例D
可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物                                5.0mg
黄蜡                                       8.0mg
氢化大豆油                                 8.0mg
部分氢化植物油                             34.0mg
大豆油                                     110.0mg
胶囊内容物重量                             165.0mg
明胶胶囊
明胶                                       75.0mg
甘油85％                                   32.0mg
Karion 83                                  8.0mg(干物质)
二氧化钛                                   0.4mg
氧化铁(黄)                                 1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用方法处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊：
式(I)化合物                            50.0mg
乳糖，细粉                             1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)              1400.0mg
羧甲基纤维素钠                         14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                      10.0mg
硬脂酸镁                               10.0mg
调味添加剂                             1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混和，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混和并装入小药囊。

Claims (27)

1.通式I的化合物：
Figure A2006800474560002C1
其中
R1选自：
低级烷基，低级链烯基，低级炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟基烷基，
低级烷氧基烷基，
低级烷硫基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
低级二烷基氨基甲酰基烷基，
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂环基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的，和
低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的；
R2选自：氢，
低级烷基，低级链烯基，低级炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟基烷基，低级烷氧基烷基，
低级烷硫基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
低级二烷基氨基甲酰基烷基，
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂环基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的，和
低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，所述的杂环任选含有另外的选自氮，氧或硫中的杂原子、亚磺酰基或磺酰基，
所述饱和或部分不饱和的杂环
是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，卤代烷基，氰基，羟基，低级羟基烷基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或
是与苯环稠合的，所述的苯环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基和卤素；
R3选自：氢，低级烷基，低级羟基烷基，
低级烷氧基烷基，低级卤代烷基，低级环烷基烷基，
低级烷酰基，低级氰基烷基，低级烷基磺酰基，
苯基磺酰基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，和
未取代的或被一个或两个基团取代的杂芳基，所述的基团独立地选自：低级烷基或卤素；
R4是低级烷基或环烷基；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1选自：氢，
低级烷基，低级链烯基，低级炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟基烷基，
低级烷氧基烷基，
低级烷硫基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
低级二烷基氨基甲酰基烷基，
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂环基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的，和
低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的；
并且R2是氢或低级烷基。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1是低级烷基或环烷基。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，所述的杂环任选含有另外的选自氮，氧或硫中的杂原子、亚磺酰基或磺酰基，
所述饱和或部分不饱和的杂环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，卤代烷基，氰基，羟基，低级羟基烷基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或是与苯环稠合的，所述的苯环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基和卤素。
5.根据权利要求1或4的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述的杂环选自：吗啉，哌啶，2，5-二氢吡咯，吡咯烷，氮杂环庚烷，哌嗪，氮杂环丁烷，硫代吗啉和3，6-二氢-2H-吡啶，所述杂环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，卤代烷基，氰基，羟基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或是与苯环稠合的，所述的苯环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基和卤素。
6.根据权利要求1，4或5中任何一项的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述的杂环选自：吡咯烷，哌啶，吗啉和氮杂环庚烷，其中所述杂环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，卤代烷基，氰基，羟基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基。
7.根据权利要求1或4至6中任何一项的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述的杂环选自：吡咯烷，3-羟基吡咯烷，2-氰基吡咯烷，2-异丙基吡咯烷，吗啉，哌啶，3-甲基哌啶，2-甲基哌啶，3，5-二甲基哌啶，3，3-二氟哌啶，4，4-二氟哌啶，4-甲氧基哌啶，3-羟基哌啶和氮杂环庚烷。
8.根据权利要求1至7中任何一项的式I化合物，其中R3是氢。
9.根据权利要求1至8中任何一项的式I化合物，其中R4是环烷基。
10.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中R4是环戊基。
11.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中R4是低级烷基。
12.根据权利要求1的式I化合物，选自：
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己基酰胺，
氮杂环庚烷-1-基-[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环戊基酰胺，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸丙基酰胺，
(S)-1-[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，
6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸环己基-异丙基-酰胺，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(2-异丙基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-(3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸二乙基酰胺，及其药用盐。
13.一种用于制备根据权利要求1至12中任何一项的化合物的方法，该方法包括：
将式II化合物，
Figure A2006800474560007C1
其中R4如权利要求1中定义，
与式III的胺在碱性条件下偶合，
H-NR1R2    III
其中R1和R2如权利要求1中定义，
得到式IA化合物，
Figure A2006800474560007C2
其中R3是氢，并且任选转化为式IB化合物，
Figure A2006800474560008C1
其中R3是如权利要求1中定义的除氢以外的基团，
并且如果需要，
将所得到的化合物转化为药用酸加成盐。
14.通过根据权利要求13的方法制备的根据权利要求1至12中任何一项的化合物。
15.药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任何一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
16.根据权利要求15的药物组合物，其用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
17.根据权利要求1至12中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。
18.根据权利要求1至12中任何一项的化合物，其用作治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
19.一种治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的方法，该方法包括向需要它的人或动物施用治疗有效量的根据权利要求1至12中任何一项的化合物的步骤。
20.根据权利要求1至12中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
21.根据权利要求20的应用，用于治疗和/或预防肥胖病。
22.一种治疗或预防人或动物肥胖病的方法，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至12中任何一项的式I化合物与治疗有效量的选自脂酶抑制剂，食欲抑制剂，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂和刺激身体脂肪代谢的药剂中的化合物组合或联合施用。
23.一种治疗或预防人或动物II型糖尿病的方法，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至12中任何一项的式I化合物与治疗有效量的抗糖尿病药组合或联合施用。
24.根据权利要求1至12中任何一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者肥胖病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用脂酶抑制剂的治疗。
25.根据权利要求1至12中任何一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者II型糖尿病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用抗糖尿病药的治疗。
26.根据权利要求1至12中任何一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者异常脂肪血症的药物中的应用，所述的患者还在接受使用降脂剂的治疗。
27.基本上如上所述的新化合物、工艺和方法以及这些化合物的应用。
CNA2006800474567A 2005-12-16 2006-12-06 用作H3受体调节剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 Pending CN101331131A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05112317 2005-12-16
EP05112317.2 2005-12-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101331131A true CN101331131A (zh) 2008-12-24

Family

ID=37698129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800474567A Pending CN101331131A (zh) 2005-12-16 2006-12-06 用作H3受体调节剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7351708B2 (zh)
EP (1) EP1971605B1 (zh)
JP (1) JP2009519293A (zh)
KR (1) KR101015666B1 (zh)
CN (1) CN101331131A (zh)
AT (1) ATE467632T1 (zh)
AU (1) AU2006326067A1 (zh)
BR (1) BRPI0619985A2 (zh)
CA (1) CA2631695A1 (zh)
DE (1) DE602006014305D1 (zh)
ES (1) ES2344077T3 (zh)
IL (1) IL191763A0 (zh)
WO (1) WO2007068641A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102952139A (zh) * 2011-08-30 2013-03-06 上海药明康德新药开发有限公司 反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物及其制备方法

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AR074467A1 (es) 2008-12-05 2011-01-19 Sanofi Aventis Tetrahidropiran espiro pirrolidinonas y piperidinonas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las contienen y uso de las mismas en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades del snc ,tales como alzheimer y parkinson, entre otras.
AR074466A1 (es) * 2008-12-05 2011-01-19 Sanofi Aventis Piperidina espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidas y su uso terapeutico en enfermedades mediadas por la modulacion de los receptores h3.
US8222416B2 (en) * 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
PE20160122A1 (es) 2013-03-13 2016-02-12 Forma Therapeutics Inc Compuestos nobles y composiciones para la inhibicion de fasn
KR102161787B1 (ko) * 2018-07-02 2020-10-06 한국기초과학지원연구원 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
WO2020092395A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Forma Therapeutics, Inc. SOLID FORMS OF (4-(2-FLUORO-4-(1-METHYL-1 H-BENZO[d]IMIDAZOL-5-YL)BENZOYL) PIPERAZIN-1-YL)(1-HYDROXYCYCLOPROPYL)METHANONE

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
US5246960A (en) 1984-12-21 1993-09-21 Hoffmann-La Roche Inc. Oxetanones
CA1270837A (en) 1984-12-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Limited Oxetanones
CA1328881C (en) 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
CA2035972C (en) 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
US5274143A (en) 1991-07-23 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
US6004996A (en) 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
DE69924999T2 (de) 1998-08-14 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Lipasehemmer enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
TR200100472T2 (tr) 1998-08-14 2001-07-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Lipaz inhibitörleri ile sitozan içeren farmasötik bileşimler
GB9902047D0 (en) 1999-01-29 1999-03-17 Cerebrus Ltd Chemical compounds XI
GB0202015D0 (en) 2002-01-29 2002-03-13 Hoffmann La Roche Piperazine Derivatives
EP1560582A4 (en) * 2002-10-09 2008-03-12 Scios Inc AZAINDOL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF THE p38 KINASE
GB0224084D0 (en) * 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2004104001A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Prosidion Limited Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phoshorylase
EP1735278B1 (en) * 2004-04-01 2010-01-06 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102952139A (zh) * 2011-08-30 2013-03-06 上海药明康德新药开发有限公司 反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL191763A0 (en) 2008-12-29
JP2009519293A (ja) 2009-05-14
WO2007068641A1 (en) 2007-06-21
AU2006326067A1 (en) 2007-06-21
KR20080068132A (ko) 2008-07-22
BRPI0619985A2 (pt) 2011-10-25
US7351708B2 (en) 2008-04-01
DE602006014305D1 (de) 2010-06-24
CA2631695A1 (en) 2007-06-21
ATE467632T1 (de) 2010-05-15
ES2344077T3 (es) 2010-08-17
KR101015666B1 (ko) 2011-02-22
US20070142358A1 (en) 2007-06-21
EP1971605B1 (en) 2010-05-12
EP1971605A1 (en) 2008-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101331131A (zh) 用作H3受体调节剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
CN101326187A (zh) 吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物
CN101316840B (zh) 1,5-取代的吲哚-2-基酰胺衍生物
CN101107227B (zh) 5-氨基吲哚衍生物
CN101374825A (zh) 环己基哌嗪基甲酮衍生物及它们作为组胺h3受体调节剂的应用
CN101421235A (zh) 5-酰氨基-2-酰胺吲哚
CN101312969A (zh) 氮杂吲哚-2-甲酰胺衍生物
CN101243078A (zh) 噻唑基哌啶衍生物
CN101448820A (zh) 哌啶基嘧啶衍生物
CN101316835A (zh) 5-取代的吲哚-2-甲酰胺衍生物
CN101316838A (zh) 用作h3调节剂的1,1-二氧代-硫代吗啉基吲哚基甲酮衍生物
CN101611027A (zh) 吲哚-2-基-哌嗪-1-基-甲酮衍生物
JP2010518044A (ja) ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしての５−アミド−（１ｈ−インドール−２−イル）ピペラジン−１−イル−メタノン誘導体
JP2010518042A (ja) 肥満症の処置のための、（インドール−４−イル）−又は（インドール−５−イル）−ピペラジニルメタノン誘導体
CN101547926A (zh) 作为h3调节剂的4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物
MX2008007546A (en) Pyrrolo [2 , 3-b]pyridine derivatives as h3 receptor modulators
MX2008007545A (es) Derivados de pirrolo[2,3-c]piridina

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20081224

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned