DE69305987T2

DE69305987T2 - 5-0-desosaminylerythronolide a derivate

Info

Publication number: DE69305987T2
Application number: DE69305987T
Authority: DE
Inventors: Toshifumi Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Toshima-Ku Tokyo 171 Asaka; Katsuo Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Toshima-Ku Tokyo 171 Hatayama; Masato Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Toshima-Ku Tokyo 171 Kashimura; Yoko Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Toshima-Ku Tokyo 171 Misawa; Shigeo Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Toshima-Ku Tokyo 171 Morimoto
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-04-22
Filing date: 1993-04-21
Publication date: 1997-03-06
Anticipated expiration: 2013-04-22
Also published as: KR100244729B1; BR1100235A; AU4022393A; GR3019787T3; CA2118489A1; ATE135707T1; EP0638584B1; ATE145212T1; EP0638584A4; KR950700920A; EP0638585A4; DE69301916T2; GR3021992T3; US5631355A; WO1993021200A1; EP0638584A1; DE69305987D1; CA2118488C; KR0166996B1; KR950700921A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Antibiotikums Erythromycin und insbesondere neue 5-O-Desosaminylerythronolid-A-derivate, die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon und Zwischenprodukte für ihre Herstellung.

Stand der Technik

Erythromycine werden als Antibiotika klinisch vielfach als Mittel zur Behandlung infektiöser Krankheiten, die durch Gram-positive Bakterien, einige Gram-negative Bakterien, Mykoplasmen usw. verursacht werden, verwendet. Zur Verbesserung der biologischen und/oder pharmazeutischen Eigenschaften der Erythromycine wurden viele Erythromycinderivate hergestellt. Es wurden verschiedene Ketonformen in der 3-Stellung von 5-O-Desosaminylerythronolid-A in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Bd. 6, Nr. 4, S. 479 (1974) und Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 17, Nr. 9, S. 953 (1974) beschrieben, aber im allgemeinen besitzen diese eine extrem schwache antibakterielle Aktivität. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Antibiotika mit starker antibakterieller Aktivität zur Verfügung zu stellen.
In der EP-A-0 248 279 werden semisynthetische Antibiotika, hergestellt aus Erythromycin, beschrieben. Diese Literaturstelle betrifft insbesondere Erythromycin-A-11.12-cyclische Carbamatverbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester davon.

Beschreibung der Erfindung

Als Ergebnis verschiedener Forschungen hinsichtlich der antibakteriellen Aktivität von 3-Ketonformen der 5-O-Desosaminylerythronolid-A-derivate haben die genannten Erfinder gefunden, daß tricyclische Carbamate, die durch eine Methoxygruppe in der 6-Stellung substituiert sind, eine starke antibakterielle Aktivität besitzen, und die vorliegende Erfindung wurde somit gemacht.
Gegenstand der Erfindung sind 5-O-Desosaminylerythronolid-A-derivate, die durch die Formel
dargestellt werden, [worin -A die Gruppe -N(R³)-, (worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) bedeutet oder die Gruppe -N= bedeutet, und R¹ und R² je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten] und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
Bei der vorliegenden Erfindung kann die Alkylgruppe, die 1-3 Kohlenstoffatome enthält, geradkettig oder verzweigtkettig sein. Die pharmazeutischen annehmbaren Säureadditionssalze sind beispielsweise das Acetat, Propionat, Butyrat, Formiat, Trifluoracetat, Maleat, Weinsäure, Citrat, Stearat, Succinat, Ethylsuccinat, Lactobionat, Gluconat, Glucoheptonat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Laurylsulfonat, Malat, Aspartat, Glutaminat, Adipat, Cysteinsalz, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Phosphat, Sulfat, Hydroiodid, Nicotinat, Oxalat, Pikrat, Thiocyanat, Undecanoat, Polyacrylat oder Carboxyvinylpolymersalz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise wie folgt hergestellt werden.

[Herstellungsverfahren 1] Verfahren unter Verwendung von 6-O-Methylerythromycin A als Ausgangsmaterial

Stufe (1); 6-O-Methylerythromycin A wird zuerst mit einem Säureanhydrid, dargestellt durch die Formel R&sup4;&sub2;O (worin R&sup4; die oben gegebene Definition besitzt) oder einem Säurehalogenid, dargestellt durch die Formel R&sup4;X (worin R&sup4; die oben gegebene Definition besitzt und X ein Halogenatom bedeutet) und einer Base in einem inerten Lösungsmittel von 0ºC bis 30ºC zum Schutz der Hydroxylgruppen in den 2'- und 4"-Stellungen gleichzeitig unter Bildung einer Verbindung der Formel (a):
(worin R&sup4; die oben gegebene Definition besitzt) umgesetzt. Bevorzugte Beispiele von inerten Lösungsmitteln, die hier verwendet werden können, sind Dichlormethan, Dichlorethan, Aceton und Tetrahydrofuran. Das Säureanhydrid und Säurehalogenid, die hier verwendet werden können, sind diejenigen der Essigsäure und der Propionsäure. Beispiele der Base, die verwendet werden kann, ist Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin.
Stufe (2); Die Verbindung (a) wird mit 1,1'-Carbonyldiimidazol und einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung, dargestellt durch die Formel (b):
(worin R&sup4; die oben gegebene Definition besitzt), erhalten wird. Beispiele geeigneter Lösungsmittel, die hier verwendet werden können, sind N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Acetonitril und ein Gemisch davon. Beispiele von Basen, die verwendet werden können, sind Natriumhydrid, Kaliumhydroxid und Natriumbistrimethylsilylamid.
Stufe (3); Die Verbindung (b) wird mit einer zugesetzten Verbindung der Formel H&sub2;N-C(R¹)(R²)-CH&sub2;-NH&sub2; (worin R¹ und R² die oben gegebenen Definitionen besitzen), in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (c):
erhalten wird (worin R¹, R² und R&sup4; die oben gegebenen Definitionen besitzen). Das inerte Lösungsmittel, das hier verwendet werden kann, ist das gleiche, wie es bei Stufe (1) verwendet wird. Die Verbindung (c) kann in Anwesenheit einer Säure dem Ringschluß unterworfen werden, wobei eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (d):
erhalten wird (worin R¹, R² und R&sup4; die oben gegebenen Definitionen besitzen). Beispiele der Säure, die hier verwendet werden kann, sind Essigsäure und Ameisensäure. Ein bevorzugtes Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Toluol kann hier verwendet werden, und die Reaktion kann durch Erhitzen beschleunigt werden.
Stufe (4); Die Verbindung (d) wird mit einer Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel (e):
umgesetzt (worin R¹, R² und R&sup4; die oben gegebenen Definitionen besitzen). Beispiele der Säure, die hier verwendet werden kann, sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, bevorzugt 0,5 - 2N Chlorwasserstoffsäure und gewünschtenfalls ein Gemisch aus irgendeiner von diesen Säuren mit einem niedrigen Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol.
Stufe (5); Die Verbindung (e) wird in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Chromsäure, Chromsäure-Pyridin, Pyridiniumchlorchromat, Pyridiniumdichromat, aktiviertem Dimethylsulfoxid und ähnlichen bei -78ºC bis 30ºC unter Bildung der 3-Ketonform oxidiert. Dann wird die Verbindung in einem niedrigen Alkohol oder einem Gemisch aus niedrigem Alkohol mit Wasser, gewünschtenfalls unter Zugabe einer Base, wie Natriumbicarbonat, bei 0ºC bis 100ºC, bevorzugt bei Raumtemperatur bis 80ºC zur Entfernung der Schutzgruppe in der 2'-Stellung umgesetzt, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung, die durch die Formel (f)
dargestellt wird, (worin R¹ und R² die oben gegebenen Definitionen besitzen) erhalten wird. Das hier verwendete Lösungsmittel ist das gleiche, wie es bei der Stufe (1) verwendet wurde. Beispiele für das Aktivierungsmittel für Dimethylsulfoxid sind Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Oxalylchlorid, Phosphorpentachlorid, Pyridinlumsulfat, Pyridiniumtrifluoracetat, 1,3- Dicyclohexylcarbodiimid und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid. Beispiele für den niedrigen Alkohol, der hier verwendet werden kann, sind Methanol, Ethanol und Propylalkohol.

[Herstellungsverfahren 2] Verfahren unter Verwendung von 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid A als Ausgangsmaterial

Stufe (6); 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid A wird zuerst mit einem Säureanhydrid, dargestellt durch die Formel R&sup4;&sub2;O (worin R&sup4; die oben gegebene Definition besitzt) in einem inerten Lösungsmittel, gewünschtenfalls in Anwesenheit einer Base, wie Natriumbicarbonat, zum Schutz der Hydroxylgruppe in der 2'-Stellung umgesetzt, wobei eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (g)
(worin R&sup4; die oben gegebene Definition besitzt), erhalten wird. Das hier verwendete inerte Lösungsmittel ist das gleiche wie es bei Stufe (1) verwendet wird.
Stufe (7); Die Verbindung (g) wird dann unter Verwendung eines Reagens, wie Phosgendimer oder Phosgentrimer, und einer Base in einem inerten Lösungsmittel unter Eiskühlung umgesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch wird ein Überschuß an Benzylalkohol gegeben, die Reaktionstemperatur kann sich auf Raumtemperatur erhöhen und das Rühren der Ergebnisse ergibt eine 11,12-cyclische Carbonisierung und Benzyloxycarbonylierung in der 3-Stellung in dem gleichen Reaktor, wobei eine Verbindung der Formel (h)
erhalten wird (worin R&sup4; die oben gegebene Definition besitzt). Das inerte Lösungsmittel, das hier verwendet werden kann, ist das gleiche, wie es bei Stufe (1) verwendet wird. Beispiele der Base, die hier verwendet werden kann, sind Pyridin, Collidin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Triethylamin und Dimethylanilin. Diese Verbindung wird dann mit 1,1'-Carbonyldiimidazol und einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (i)
erhalten wird (wobei R&sup4; die oben gegebene Definition besitzt). Das geeignete Lösungsmittel und die Base, die hier verwendet werden können, sind die gleiche, wie sie bei der Stufe (2) verwendet werden. Diese Verbindung wird mit einer zugegebenen Verbindung, dargstellt durch die Formel H&sub2;N-C(R¹)(R²)-CH&sub2;- NH&sub2; (worin R¹ und R² die oben gegebenen Definitionen besitzen) in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt, wobei eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (j)
erhalten wird (worin R¹, R² und R&sup4; die oben gegebenen Definitionen besitzen). Das inerte Lösungsmittel, das hier verwendet wird, ist das gleiche, wie es bei Stufe (1) verwendet wird.
Stufe (8); Die Verbindung (j) wird in einem niedrigen Alkohol zur Entfernung einer Schutzgruppe in der 2'-Stellung erhitzt und wird dann in Anwesenheit einer Säure der Ringschlußreaktion unterworfen. Dann werden 10%iges Pd-C und Ammoniumformiat zugegeben, und anschließend wird zur Entfernung der Benzyloxycarbonylgruppe in der 3-Stellung gerührt, wobei eine Verbindung der Formel (k)
erhalten wird (wobei R¹ und R² die oben gegebenen Definitionen besitzen). Der hier verwendete niedrige Alkohol ist der gleiche, wie er bei Stufe (5) verwendet wird, und die hier verwendete Säure ist die gleiche, wie sie bei Stufe (3) verwendet wird.
Stufe (9); Die Verbindung (k) wird auf gleiche Weise wie bei der Stufe (6) umgesetzt, um die Hydroxylgruppe in der 2'-Stellung zu schützen, und anschließend wird die gleiche Reaktion wie bei Stufe (5) durchgeführt, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung, dargestellt durch die Formel (1)
erhalten wird (worin R¹ und R² die oben gegebenen Definitionen besitzen).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral in Dosisformen, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lutschbonbons, Pastillen, Salben, Suspensionen, Suppositorien oder Injektionen, verabreicht werden, die alle nach an sich bekannten Herstellungsverfahren hergestellt werden können. Die tägliche Dosis beträgt von 1 mg/kg bis 50 mg/kg, die als Einzeldosis oder in zwei oder drei unterteilten Dosiseinheiten verabreicht wird.

Industrielle Verwendung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber Erythromycin-empfindlichen Bakterien und bestimmten dagegen resistenten Bakterien, und sie sind im Körper gut absorbierbar und haben eine überlegene Verteilung in dem Gewebe. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher als antibakterielle Mittel für die Behandlung infektiöser Krankheiten, die durch Bakterien in Menschen und Tieren verursacht werden (einschließlich von Nutztieren) nützlich.
Bestes Verfahren zur Durchführung der Erfindung
Die folgenden Beispiele erläuteren die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von 11-Amino-9-N,11-N-cyclisches-ethylen-9-desoxo-3,11- didesoxy-3-oxo-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-imin-11-N,12-O-cyclisches Carbamat

Herstellungsverfahren I

(1) Zu einer Lösung von 11,78 g (0,02 mol) 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid A in 100 ml Aceton wurden 2,27 ml (0,024 mol) Essigsäurean hydrid unter Eiskühlung gegeben, und anschließend wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Das Aceton wurde bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bei verringertem Druck wurde der Rückstand aus Ether - n-Hexan umkristallisiert, wobei 12,17 g 2'-O-Acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A als farbloses Pulver erhalten wurden.
Fp.: 158 160ºC
Masse (FAB) m/z: 632 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,07 (3H, s), 2,26 (6H, s), 2,95 (3H, s), 3,26 (1H, s), 3,96 (1H,s)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3469, 1750, 1733, 1693
(2) Zu einer Lösung aus 42,5 g (67,3 mmol) der oben erwähnten Verbindung in 230 ml Dichlormethan wurden 81,4 ml (1,01 mol) Pyridin unter Eiskühlung zugegeben. Eine Lösung aus 20,2 ml (168 mmol) Trichlormethylchlorformiat in 20 ml Dichlormethan wurden tropfenweise bei der gleichen Temperatur zugegeben, und nach dem Rühren während 3 Stunden wurden 72,7 ml (673 mmol) Benzylalkohol tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Nach dem Rühren während 16 Stunden bei Raumtemperatur wurden allmählich Eisstücke zugegeben, und der pH des Gemisches wurde mit Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt. Das Dichlormethan wurde bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde auf 300 ml bei verringertem Druck konzentriert. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfutriert, wobei 38,7 g 2'-O-Acetyl-3-O-benzyloxycarbonyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-11,12-cylisches Carbonat erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 792 [MHJ&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,49 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,99 (3H, s), 4,70 (1H, s), 5,21 (2H, s), 7,35 7,46 (5H, m)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1821, 1746, 1715, 1267, 1241
(3) Zu einer Lösung aus 10 g (12,6 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (2) oben, in 100 ml N,N-Dimethylformamid - Tetrahydrofuran (1:1) wurden 8,18 g (50,4 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol und 1,11 g (27,8 mmol) 60%iges Natriumhydrid zugegeben, und anschließend wurde bei Raumtemperatur während 0,5 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde bei verringertem Druck verdampft, und Wasser wurde zu dem Rückstand gegossen, und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab 11,5 g 2'-O-Acetyl-10,11-anhydro-3-O-benzyloxycarbonyl-12-O-imidazolylcarbonyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A als weißen Schaum.
(4) Zu einer Lösung aus 5 g (5,9 mmol) der oben bei (3) erhaltenen Verbindung in 50 ml Acetonitril wurden 4,0 ml (59,8 mmol) Ethylendiamin gegeben, und anschließend wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bei verringertem Druck wurde der Rückstand auf gleiche Weise, wie oben bei (3) beschrieben, aufgearbeitet, wobei 5,4 g 2'-O- Acetyl-11-(2-aminoethyl)amino-3-O-benzyloxycarbonyl-11-desoxy-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-11-N,12-O-cyclisches Carbamat erhalten wurden.
(5) Eine Lösung aus 5,4 g (6,5 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (4) oben, in 50 ml Methanol wurde am Rückfluß 1 Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, und der entstehende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform : Methanol : 25%iges wäßriges Ammoniak = 10:1:0,1) gereinigt, wobei eine Verbindung, die in der 2'-Stellung entacetyliert war, erhalten wurde. Zu einer Lösung aus 4,4 g (5,6 mmol) dieser Verbindung in 40 ml Ethanol wurden 0,64 ml (11,2 mmol) Essigsäure gegeben, und anschließend wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, und zu dem Rückstand wurden 2N Natriumhydroxidlösung und Wasser zugegeben, und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel Chloroform : Methanol : 25%iges wäßriges Ammoniak = 10:1:0,1) gereinigt, wobei 3,66 g 11-Amino-3-O-benzyloxycarbonyl-9-N,11-N-cyclisches-ethylen-9-desoxo-11-desoxy-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A- 9-imin-11-N,12-O-cyclisches Carbamat erhalten wurden.
(6) Zu einer Lösung aus 3,61 g (4,7 mmol) der oben bei (5) erhaltenen Verbindung in 30 ml Methanol wurden 0,72 g (20% Gewichtsverhältnis) 10%iges Pd-C und 2,94 g (46,7 mmol) Ammoniumformiat gegeben, und anschließend wurde bei Raumtemperatur während 45 Minuten gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat wurde konzentriert, und ZN Natriumhydroxidlösung und Wasser wurden zu dem Rückstand zugegeben, und anschließend wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde auf gleiche Weise, wie oben bei (3) beschrieben, aufgearbeitet, wobei 3,26 g 11-Amino-9-N,11-N-cyclischesethylen-9-desoxo-11-desoxy-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-imin- 11-N,12-O-cyclisches Carbamat erhalten wurden.
(7) Zu einer Lösung aus 1,9 g (3,0 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (6) oben in 20 ml Aceton, wurden 0,46 ml (4,9 mmol) Essigsäureanhydrid gegeben, und anschließend wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Aceton wurde bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde auf gleiche Weise, wie oben bei (3) beschrieben, aufgearbeitet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, wobei 1,64 g 2'-O-Acetyl-11-amino-9- N,11-N-cyclisches-ethylen-9-desoxo-11-desoxy-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-imin-11-N,12-O-cyclisches Carbamat erhalten wurden.
(8) Zu einer Lösung aus 1,64 g (2,34 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (7) oben, in 16 ml Dichlormethan wurden 1,7 ml (23,4 mmol) Dimethylsulfoxid, 1,4 g (7,30 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 1,4 g (7,25 mmol) Pyridiniumtrifluoracetat zugegeben, und an schließend wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 2N Natriumhydroxidlösung und Wasser gegeben, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und auf gleiche Weise, wie oben bei (3) beschrieben, aufgearbeitet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und 10 ml Methanol wurden zu dem entstehenden Rückstand zugegeben, und anschließend wurde am Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Das Methanol wurde verdampft, und der Ruckstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel Chloroform : Methanol : 25%iges wäßriges Ammoniak = 20:1:0,1) gereinigt und dann aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Dichlormethan kristallisiert, wobei 970 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
Fp.: 243 245ºC
Masse (FAB) m/z: 638 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,48 (3H, s), 2,26 (6H, s), 2,73 (3H, s),
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
40,3 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 42,4, 49,6 (NCH&sub2;CH&sub2;N), 49,1 (6-OCH&sub3;), 156,1 (11-NCOO-12), 204,2 (C-3)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3411, 2938, 2778, 1759, 1737, 1712, 1650

Herstellungsverfahren (II)

(1) Zu einer Lösung aus 53,56 g (84,8 mmol) der gemäß (1) oben erhaltenen Verbindung des Herstellungsverfahrens (1) in 500 ml Dichlormethan wurden 102,6 ml (1,27 mol) Pyridin zugegeben, und anschließend wurde unter Eiskühlung gerührt. Eine Lösung aus 25,4 ml (212 mmol) Trichlormethylchlorformiat in 40 ml Dichlormethan wurde bei 5 - 10ºC zugegeben. Das Gemisch wurde unter Kühlung mit Eis 1 Stunde und dann bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 50 g Eisstücke allmählich zugegeben, und der pH der Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 8 eingestellt. Dann wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der entstehende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel Aceton : n-Hexan : Triethylamin = 6-10:10:0,2) gereinigt, wobei 41,93 g 2'-O-Acetyl-5-O-desosaminyl-6-O- methylerythronolid-A-11,12-cyclisches Carbonat als weißer Schaum erhalten wurden.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,05 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,92 (3H, S), 4,57 (1H, d, J=9Hz), 4,74 (1H, s), 4,75 (1H, dd, J=10Hz, 9Hz), 5,13 (1H, dd, J=12Hz, 2Hz)
(2) Zu einer Lösung aus 6,04 g (9,19 mmol) der gemäß (1) oben erhaltenen Verbindung in 80 ml Dichlormethan wurden 5,285 9 (27,57 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 7,5 ml (91,9 mmol) Dimethylsulfoxid gegeben. 5,326 9 (27,57 mmol) Pyridiniumtrifluoracetat wurden allmählich zugegeben, und anschließend wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzlich wurden 1,495 g (7,80 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyi)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid und 1,81 ml (26,00 mmol) Dimethylsulfoxid zugegeben. 1,506 g (7,80 mmol) Pyridiniumtrifluoracetat wurden allmählich unter Eiskühlung zugegeben, und dann wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit wäßrigem Ammoniak bis zur basischen Reaktion versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel Aceton : n-Hexan : Triethylamin = 4:10:0,1) gereinigt, wobei 1,62 g Ketonform in der 3-Stellung als weißer Schaum erhalten wurden. Eine Lösung von 770 mg (1,18 mmol) der entstehenden Verbindung in einem Gemisch aus 15 ml Methanol und 10 ml Wasser wurde am Rückfluß 21 Stunden erhitzt. Das Methanol wurde bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, und das Rohprodukt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel Chloroform : Methanol : 25%iges wäßriges Ammoniak = 20:1:0,1) gereinigt, wobei 350 mg 10,11-Anhydro-3-desoxy-3-desoxo- 5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A als weißer Schaum erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 570 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,02 (3H, s), 2,40 (6H, s), 2,92 (3H, s), 4,22 (1H, d, J=8Hz), 4,28 (1H, d, J=7Hz), 5,02 (1H, dd, J=12Hz, 3Hz), 6,64 (1H, s)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
40,2 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 50,4 (6-OCH&sub3;), 138,3 (C-10), 142,9 (C-11), 169,7 (C-1), 204,2 (C-3), 206,8 (C-9)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3436, 1747, 1712, 1669, 1458, 1380
Nach dem Schutz der Hydroxylgruppe in der 2'-Stellung der oben erwähnten Verbindung mit einer Acetylgruppe werden die Reaktionen auf gleiche Weise wie oben bei (3), (4) und (5) des Herstellungsverfahrens (I) durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Herstellungsverfahren (III)

(1) Zu einer Lösung aus 10 g (13,37 mmol) 6-O-Methylerythromycin A in 30 ml Dichlormethan wurden 6,00 ml (46,8 mmol) Propionsäureanhydrid und 0,65 9 (5,35 mmol) 4-Dimethylaminopyridin gegeben, und anschließend wurde bei Raumtemperatur während eines Tages gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der entstehende Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und einem Gemisch aus gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und das entstehende kristalline Pulver wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei 8,73 g 2',4"-Di-O-propionyl-6-O-methylerythromycin A in Form farbloser Kristalle erhalten wurden.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,36 (3H, s), 2,27 (6H, s), 3,01 (3H, s), 3,35 (3H, s), 4,99 (1H, d, J=5Hz), 5,07 (1H, dd, J&sub1;=11Hz, J&sub2;=2Hz)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
40,8 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 49,3 (3"-OCH&sub3;), 50,5 (6-OCH&sub3;), 173,2 (-OCOEt), 173,9 (-OCOEt), 175,5 (C-1), 221,1 (C-9)
(2) Zu einer Lösung aus 8,35 g (9,71 mmol) der oben unter (1) erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus 25 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Dimethylformamid wurden 4,72 g (29,1 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 0,58 g (14,6 mmol) 60%iges Natriumhydrid unter Eiskühlung zugegeben, und anschließend wurde 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels bei verringertem Druck ergab 9,13 g 10,11-Anhydro-2',4"-di-O-propionyl-12-O-imidazolylcarbonyl-6-O-methylerythromycin A als farblosen Schaum.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,78 (3H, s), 1,85 (3H, s), 2,27 (6H, s), 3,15 (3H, s), 3,34 (3H, s), 5,83 (1H, dd, J&sub1;=10Hz, J&sub2;=3Hz), 6,66 (1H, s), 7,07 (1H, m), 7,36 (1H, m), 8,08 (1H, m)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
40,7 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 49,5 (3"-OCH&sub3;), 50,8 (6-OCH&sub3;), 130,9, 137,0, 137,9 (Imidazolring), 138,8 (C-10), 204,7 (C-9)
(3) Durchführung der Reaktion unter Verwendung der Verbindungen, erhalten gemäß (2) oben und Ethylendiamin auf gleiche Weise, wie in Herstellungsverfahren (I), (4) und (5) aufeinanderfolgend von Beispiel 1 beschrieben, ergab die Titelverbindung.

Beispiel 2

Herstellung von 11-Amino-9-N,11-N-cyclischem-(1,1-dimethyl)ethylen- 9-desoxo-3,11-didesoxy-3-oxo-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-imin-11-N,12-O-cyclisches Carbamat

(1) Zu einer Lösung aus 6,45 g (7,7 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Herstellungsverfahren (I) (3) von Beispiel 1, in 60 ml Acetonitril wurden 8,0 ml (76,3 mmol) 1,2-Diamino-2-methylpropan gegeben, und anschließend wurde bei 50ºC während 2 Stunden und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde auf gleiche Weise, wie bei Herstellungsverfahren (I) (4) von Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, wobei 6,8 9 g 2'-O-Acetyl-11- [(2-amino-2-methyl)propyl]amino-3-O-benzyloxycarbonyl-11-desoxy-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-11-N,12-O-cyclisches Carbamat als weißer Schaum erhalten wurden.
(2) 6,8 g (7,9 mmol) der gemäß (1) oben erhaltenen Verbindung wurden in 60 ml Methanol gelöst und auf gleiche Weise, wie bei Herstellungsverfahren (I) (5) von Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt, wobei 6,4 g der Verbindung, entacyliert in der 2'-Stellung, erhalten wurden. 6,4 g (7,8 mmol) dieser Verbindung wurden in 60 ml Ethanol gelöst und 0,89 ml (15,5 mmol) Essigsäureanhydrid wurden zugegeben, und anschließend wurde am Rückfluß 50 Stunden erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Gemisch auf gleiche Weise, wie in Beispiel 1 (5) beschrieben, aufgearbeitet, wobei 3,3 g 11-Amino-3-O-benzyloxycarbonyl- 9-N,11-N-cyclisches-(1,1-dimethyl)ethylen-9-desoxo-11-desoxy-5-O-desosaminyl- 6-O-methylerythronolid-A-9-imin-11-N,12-O-cyclisches Carbamat erhalten wurden.
(3) Zu einer Lösung aus 3,3 g (4,1 mmol) der oben unter (2) erhaltenen Verbindung in 30 ml Methanol wurden 660 mg 10%iges Pd-C (Verhältnis 20 Gew.-%) und 2,7 g (42,9 mmol) Ammoniumformiat gegeben, und das Gemisch wurde auf gleiche Weise, wie in Herstellungsverfahren (I) (6) von Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt, wobei 2,7 g 11-Amino-9-N,11-N-cyclisches-(1,1-dimethyl)ethylen-9-desoxo-11-desoxy-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9- imin-11-N,12-O-cyclisches Carbamat erhalten wurden.
(4) Zu einer Lösung aus 2,7 g (4,0 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (3) oben, in 30 ml Aceton, wurden 0,66 ml (7,0 mmol) Essigsäureanhydrid gegeben, und das Gemisch wurde auf gleiche Weise, wie bei Herstellungsverfahren (I) (7) von Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt, wobei 2,5 g 2'-O-Acetyl- 11-amino-9-N,11-N-cyclisches-(1,1-dimethyl)ethylen-9-desoxo-11-desoxy-5-O- desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-imin-11-N,12-O-cyclisches Carbamat erhalten wurden.
(5) 1,0 g (1,4 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (4) oben, wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst, und unter Verwendung von 1 ml (14 mmol) Dimethylsulfoxid, 0,81 g (4,23 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 0,82 g (4,25 mmol) Pyridiniumtrifluoracetat auf gleiche Weise, wie bei Herstellungsverfahren (I) (8) von Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt, wobei 0,69 g der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 666 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,29 (3H, s), 1,48 (3H, s), 2,27 (6H, s), 2,70 (3H, s),
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
40,3 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 49,3 (6-OCH&sub3;), 53,4 [NCH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;N], 156,6 (11- NCOO-12), 204,0 (C-3)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3436, 2971, 2938, 1762, 1651

Beispiel 3

Herstellung von 11-Amino-9-N,11-N-cyclisches-(1-methyl)ethylen-9- desoxo-3,11-didesoxy-3-oxo-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-imin- 11-N,12-O-cyclisches Carbamat

(1) Zu einer Lösung aus 500 g (0,668 mol) 6-O-Methylerythromycin A in 1 l Dichlormethan wurden 220,8 ml (2,34 mol) Essigsäureanhydrid und 32,67 g (0,267 mol) 4-Dimethylaminopyridin zugegeben, und anschließend wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und die entstehenden rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat kristallisiert, wobei 485,2 g 2',4"-Di-O-acetyl-6-O- methylerythromycin A erhalten wurden.
(2) Zu einer Lösung aus 149,77 g (0,18 mol) der Verbindung erhalten gemäß (1) oben in einem Gemisch aus 225 ml N,N-Dimethylformamid und 375 ml Tetrahydrofuran wurden 73,08 g (0,45 mol) 1,1'-Carbonyldiimidazol gegeben. 9,37 g (0,23 mol) 60%iges Natriumhydrid wurden unter Eiskühlung bei 5 - 7ºC zugegeben, und anschließend wurde 1 Stunde gerührt. Die Temperatur konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, und die Reaktion wurde während 2,5 Stunden durchgeführt. Die Extraktion mit Ethylacetat ergab 200,79 g 10,11-Anhydro-2',4"-di-O-acetyl-12-O-imidazolylcarbonyl-6-O-methylerythromycin A als farblosen Schaum
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,06 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,33 (6H, s), 3,14 (3H, s), 3,34 (3H, s), 7,07 (1H, m), 7,36 (1H, m), 8,07 (1H, m)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
40,6 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 49,5 (3"-OCH&sub3;), 50,8 (6-OCH&sub3;), 130,9, 137,0, 137,8 (Imidazolring), 138,9 (C-10), 204,6 (C-9)
(3) Zu einer Lösung aus 6 g (6,61 mmol) der Verbindung erhalten gemäß dem obigen (2) in 50 ml Acetonitril wurden 2,82 ml (33,1 mmol) 1,2-Diaminopropan gegeben, und anschließend wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde auf gleiche Weise, wie bei Herstellungsverfahren (I) (4) von Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, wobei 6,5 g 11-(2-Aminopropyl)amino-2',4"-di-O-acetyl-11-desoxy-6-O-methylerythromycin-A-11-N,12-O-cyclisches Carbamat als weißer Schaum erhalten wurden.
(4) 6,5 g der Verbindung, erhalten gemäß oben (3) wurden in 50 ml Methanol gelöst und auf gleiche Weise wie bei Herstellungsverfahren (I) (5) von Beispiel 1 umgesetzt, wobei 5,7 g der Verbindung, bei der die Schutzgruppe in der 2'-Stellung entfernt war, erhalten wurden.
(5) Zu einer Lösung aus 5,7 g (6,54 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (4) oben, in 40 ml Ethanol wurden 20 ml 2N Chlorwasserstoffsäure gegeben, und anschließend wurde bei 60ºC während 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde bei verringertem Druck konzentriert, durch Zugabe von 2N wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch (pH 9) gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol : 25%iges wäßriges Ammoniak = 20:1:0,1) gereinigt, wobei 3,9 g 11-(2-Aminopropyl)amino-11-desoxy-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-11-N,12-O-cyclisches Carbamat erhalten wurden.
(6) Zu einer Lösung aus 3,9 g (5,81 mmol) der Verbindung erhalten gemäß (5) oben in 40 ml Toluol wurden 0,66 ml (11,5 mmol) Essigsäureanhydrid zugegeben, und anschließend wurde bei 100ºC während 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf gleiche Weise, wie bei Herstellungsverfahren (I) (5) von Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und dann an der 2'-Stellung mit einer Acetylgruppe unter Verwendung von 0,84 ml (8,89 mmol) Essigsäureanhydrid auf gleiche Weise, wie bei Herstellungsverfahren (I) (7) von Beispiel 1 beschrieben, geschützt, wobei 3,0 g 2'-O-Acetyl-11-amino-9-N,11-N-cyclisches-(1-methyl)ethylen-9-desoxo-11-desoxy-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9- imin-11-N,12-O-cyclisches Carbamat erhalten wurden.
(7) 3,0 g (4,31 mmol) der Verbindung erhalten gemäß oben (6) wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst und unter Verwendung von 6,2 ml (87,4 mmol) Dimethylsulfoxid, 3,16 g (16,5 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 5,0 g (25,9 mmol) Pyridiniumtrifluoracetat auf gleiche Weise, wie in Herstellungsverfahren (I) (8) von Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt, wobei ein Gemisch der beiden Epimeren in der cyclischen Ethylengruppierung der Titelverbindung erhalten wurde. Das Gemisch wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol : 25%iges wäßriges Ammoniak = 20:1:0,1) gereinigt, wobei 1,20 g Epimeres A mit niedriger Polarität und 0,76 g Epimeres B mit hoher Polarität erhalten wurden.

Epimeres A

Masse (FAB) m/z: 652 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,47 (3H, s), 2,29 (6H, s), 2,71 (3H, s)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
40,3 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 49,0 (6-OCH&sub3;), 156,1 (12-OCON-), 169,5 (C-1), 178,1 (C-9), 204,2 (C-3)

Epimeres B

¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,46 (3H, s), 2,28 (6H, s), 2,68 (3H, s)

Beispiel 4

Herstellung von 11-Amino-9-N,11-N-cyclisches-ethylen-9-desoxo-3,11- didesoxy-3-oxo-5-O-desosaminylerythronolid-A-9-amin-11-N,12-O-cyclisches Carbamat

Zu einer Lösung aus 0,76 g (1,19 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 1, in 60 ml Ethanol wurden 0,136 ml (2,38 mmol) Essigsäure und 300 mg (4,77 mmol) Natriumcyanoborhydrid gegeben, und anschließend wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, wobei 0,68 g kristallines Pulver erhalten wurden, welches dann aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, wobei 0,374 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten wurden.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,27 (6H, s), 2,90 (3H, s), 3,72 (1H, s), 3,85 (1H, q, J=7Hz), 4,96 (1H, dd, J&sub1;=11Hz, J&sub2;=2Hz)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
40,3 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 49,0 (6-OCH&sub3;), 156,3 (11-NCOO-12), 169,9 (C- 1), 204,0 (C-3)

Beispiel 5

Herstellung von 11-Amino-9-N,11-N-cyclisches-ethylen-9-desoxo-3,11- didesoxy-3-oxo-5-O-desosaminylerythronolid-A-9-(N-methyl)amin-11-N,12-O-cyclisches Carbamat

Zu einer Lösung aus 0,40 g (0,625 mmol) der Verbindung gemäß Beispiel 4 in 10 ml Ethanol wurden 0,11 ml (1,25 mmol) 35%ige Formaldehydlösung, 157 mg (2,50 mmol) Natriumcyanoborhydrid und 0,107 ml (1,88 mmol) Essigsäure zugegeben, und anschließend wurde bei Raumtemperatur während 15 Stunden gerührt. Eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung wurde zugegeben, das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der entstehende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel Chloroform, enthaltend 4%iges Methanol) gereinigt, wobei 0,37 g der Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 654 [MH]&spplus;

Versuch (antibakterielle in-vitro-Aktivität)

Die antibakterielle in-vitro-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber verschiedenen experimentellen Mikroorganismen wurde unter Verwendung sensitiver Scheibenmedien (hergestellt von Eiken Chemical Co.) gemäß dem MIC-Meßverfahren, das von der Japanischen Chemotherapeutischen Gesellschaft spezifiziert wird, bestimmt. 6-O-Methylerythromycin A wurde als Vergleichsarzneimittel verwendet. Die Ergebnisse sind als MIC-Werte (minimale Inhibitorkonzentration ng/ml) aufgeführt und sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Antibakterielle in-vitro-Aktivität MIC-Wert (ng/ml)

Claims

1. 5-O-Desosaminylerythronolid-A-derivat der Formel

[worin -A die Gruppe -NR³, worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylqruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet oder die Gruppe -N= bedeutet, und R¹ und R² je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten] und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.