KR100244729B1

KR100244729B1 - 5-0-데소사미닐에리쓰로노라이드a유도체

Info

Publication number: KR100244729B1
Application number: KR1019940703540A
Authority: KR
Inventors: 아사카토시후미; 카시무라마사토; 미사와요코; 모리모토시게오; 하타야마카츠오
Original assignee: 우에하라 아끼라; 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1992-04-22
Filing date: 1993-04-21
Publication date: 2000-02-15
Anticipated expiration: 2013-04-21
Also published as: CA2118488C; US5631355A; US5591837A; KR950700921A; ATE145212T1; GR3021992T3; EP0638585A4; GR3019787T3; BR1100235A; ES2087737T3; ES2096915T3; WO1993021200A1; KR0166996B1; DE69305987D1; EP0638584A4; EP0638585A1; DK0638584T3; CA2118489C; AU4022393A; DE69305987T2

Abstract

목적 : 강한 항균력을 갖는 새로운 마크로라이드계 항균물질을 제공한다.

구성 : 5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드A 유도체이며, 3위치가 케톤이고, 6위치의 히드록시기가 메틸화된 11-아미노-3,11-디데옥시-3-옥소-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트 및 그의 약학상 허용되는 산부가염.

Description

[발명의 명칭]

5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드 A 유도체

[기술분야]

본 발명은 항생물질 에리쓰로마이신의 신규한 유도체에 관한 것이며, 더 상세히는 5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드 A의 신규 유도체 및 그의 의약상 허용되는 산부가염에 관한 것이다.

[배경기술]

에리쓰로마이신은 그램 양성균, 어떤 종의 그램 음성균, 마이코플라스마에 의해 생기는 감염증의 치료제로서 임상상 널리 사용되고 있는 항생물질이며, 에리쓰로마이신의 많은 유도체가 그의 생물학적 및/또는 약학적 특성을 개량하기 위하여 제조되어 왔다. 5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드 A의 3위치 케톤체에 대해서는 Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol. 6, No. 4, P479(1974) 및 Journal of Medicinal Chemistry Vol. 17, No. 9, P953(1974)에 기재되어 있었으나, 일반적으로 이들 항균활성은 극히 약하다. 본 발명의 목적은 강한 항균력을 갖는 새로운 항생물질을 제공하는 것이다.

[발명의 개시]

본 발명자들은 5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드 A 유도체의 3위치 케톤체의 항균력에 대하여 검토한 결과, 유럽특허 0487411호 공보 명세서 중의 구조식에는 포함되어 있으나, 구체적인 기재가 없는 5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드 A 유도체가 특히 강력한 항균활성을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성했다.

본 발명은 11-아미노-3,11-디데옥시-3-옥소-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드 A 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트 및 그의 약학상 허용되는 산부가염이다.

본 발명에서 약학상 허용되는 산부가염으로서는 예를 들면 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 말레인산염, 타르타르산염, 시트르산염, 스테아린산염, 숙신산염, 에틸숙신산염, 락토비온산염, 글루콘산염, 글루코헵톤산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 라우릴황산염, 말산염, 아스파라긴산염, 글루타민산염, 아디핀산염, 시스테인산염, 염산염, 브롬수소산염, 인산염, 황산염, 요드화수소산염, 니코틴산염, 옥살산염, 피크린산염, 티오시안산염, 운데칸산염, 아크릴산폴리머염, 카르복시비닐폴리머염 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들면 다음과 같이하여 제조할 수 있다.

[제조방법 1] 6-O-메틸에리쓰로마이신 A를 출발원료로 하는 방법.

공정 (1) ; 6-O-메틸에리쓰로마이신 A를 우선 불황성 용매중, 식 R₂O(식중, R은 아세틸기 또는 프로피오닐기이다)로 표시되는 산무수물, 또는 식 RX(식중, R은 전술한 바와 같으며, X는 할로겐원자를 나타낸다)로 표시되는 산할라이드와 염기를 0℃∼30℃에서 반응시켜 2', 4″위치의 히드록시기를 보호하여 식 (a)

(식중, R은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다. 여기서 적당한 불활성 용매로서는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세톤, 피리딘 등이 사용된다. 산무수물 또는 산할라이드로서는 아세트산, 프로피온산 등의 무수물 및 할라이드 등이 사용된다. 염기로서는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘 등이 사용된다.

공정 (2) ; 다음에 화합물(a)을 적당한 용매중, 실온에서 1,1'-카르보디이미다졸 및 염기를 반응시켜 식 (b)

(식중, R은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다. 여기서 적당한 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합용매 등이 사용된다. 염기로서는 수소화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨비스-트리메틸실릴아미드 등이 사용될 수 있다.

공정 (3) ; 다음에 화합물 (b)를 적당한 용매중, 암모니아와 수소화나트륨을 가하여 반응시켜 11,12-사이클릭카르바메이트 체의 식 (c)

(식중, R은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다. 여기서 적당한 용매로서는 공정 (2)와 동일한 것이 사용될 수 있다.

공정 (4) ; 다음에 화합물 (c)를 산과 반응시켜 식 (d)

(식중, R은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다. 여기서 산으로서는 염산, 브롬산, 황산 등을 의미하며, 바람직하기로는 0.5∼2 규정의 염산이며, 경우에 따라서는 메탄올, 에탄올 등의 저급 알코올과의 혼액도 사용된다.

공정 (5) ; 다음에 화합물 (d)를 불활성 용매중, 크롬산, 크롬산-피리딘, 피리디늄클로로클로메이트, 피리디늄클로메이트, 활성화된 디메틸술폭사이드 등을 사용하여 -78℃∼30℃에서 산화시켜 3위치 케톤체를 얻는다. 이어서 저급 알코올 또는 함수 저급 알코올 중, 여기서 탄산수소나트륨 등의 염기를 가하여도 좋고, 0℃∼100℃, 바람직하기로는 실온∼80℃에서 반응시켜 2'위치의 보호기를 제거하여 식 (e)

로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 여기서, 적당한 불활성 용매로서는 공정 (1)에서 사용되는 것과 동일하다. 디메틸술폭사이드의 활성화제로서는 무수아세트산, 무수트리플루오로아세트산, 옥사릴클로라이드, 오산화인, 피리딘술폰산, 피리딘트리플루오로아세트산, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 등이 사용된다. 여기서, 저급 알코올이란 메탄올, 에탄올, 프로필알코올 등이 사용된다.

[제조방법 2] 5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드 A를 출발원료로 하는 방법

공정 (6) ; 5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드 A를 우선 불활성 용매중, R₂O(식중, R은 전술한 바와 같다)로 표시되는 산무수물과 경우에 따라서는 탄산수소나트륨 등의 약한 염기존재하에 반응시켜 2'위치의 히드록시기만을 보호한다. 다음에 불활성용매중, 빙냉하 포스겐다이머 또는 포스겐트리머 등의 시약과 염기를 반응시킨 후, 반응액에 과잉의 벤질알코올을 가하고, 실온으로 되돌리고 교반함으로써 11,12-사이클릭카르보네이트화와 3위치의 벤질옥시카르보닐화를 동일 용기내에서 행하여 식 (f)

(식중, R은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다. 여기서 불활성 용매로서는 공정 (1)에서 사용된 것과 동일하다. 염기로서는 피리딘, 콜리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸몰포린, 트리에틸아민, 디메틸아닐린 등이 사용된다. 다음에, 이 화합물을 공정 (2)와 동일한 방법으로 반응시켜 식 (g)

(식중 R은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다.

공정 (7) ; 화합물 (g)을 공정 (3)과 동일한 방법으로 반응시켜 11,12-사이클릭카르보네이트체를 얻는다. 다음에 10% Pd-C, 개미산 암모늄을 가하여 교반하고, 3위치의 벤질옥시카르보닐기를 제거한다. 이어서 공정 (5)와 동일한 방법으로 반응시켜 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 투여제형은 정제, 캡슐제, 분제, 트로치제, 연고, 현탁제, 좌제, 주사제 등이며, 이들은 관용의 제제기술에 의해 제조할 수 있다. 투여량은 1mg/kg~5mg/kg이며, 이를 1일 1회∼3회로 나누어 투여한다.

[산업상의 이용 가능성]

본 발명의 화합물은 에리쓰로마이신 감수성균 및 일부 내성균에 대해 강한 항균활성을 가지며, 체내 흡수성이 좋다. 따라서 본 발명의 화합물은 사람 및 동물 (농원 동물을 포함한다)에서 세균감염증의 치료를 위한 항균제로서 유용하다.

[본 발명을 실시하기 위한 최량의 형태]

이하, 실시예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명한다.

[실시예 1]

(1) 6-O-메틸에리쓰로마이신 500g(0.668몰)을 디클로로메탄 1ℓ에 용해하고, 무수아세트산 220.8㎖(2.34몰)과 4-디메틸아미노피리딘 32.67g(0.267몰)을 가하고, 실온에서 2일간 교반했다. 반응액을 묽은 수산화나트륨용액으로 세정후, 무수 황산 마그네슘에서 건조했다. 용매를 증류하여 얻은 조(粗)결정을 에틸아세테이트로 결정화하여 2',4″-디-O-아세틸-6-O-메틸에리쓰로마이신A 485.2g을 얻었다.

(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 149.77g(0.18몰)을 N,N-디메틸포름아미드 225ml와 테트라히드로푸란 375ml의 혼합액에 용해하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 73.08g(0.45몰)을 가했다. 빙냉하, 60% 수소화나트륨 9.37g(0.23몰)을 5∼7℃에서 가하고, 1시간 교반했다. 실온으로 되돌리고 2.5시간 반응했다. 에틸아세테이트로 추출하여 무색 거품상의 10,11-언하이드로-2',4″-디-O-아세틸-12-O-이미다졸릴카르보닐-6-O-에틸에리쓰로마이신A를 200.79g을 얻었다.

(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 200.79g을 테트라히드로푸란 400㎖에 용해한 액을 드라이아이스 아세톤으로 냉각하 액체 암모니아 500㎖와 테트라히드로푸란 200㎖의 혼합액에 적하하고 실온에서 2시간 교반했다. 이어서 60% 수소화나트륨 2.16g(0.054몰)을 가하고, 3시간 반응시켰다. 에틸아세테이트로 추출하여 무색결정분말의 11-아민-11-데옥시-2',4″-디-O-아세틸-6-O-메틸에리쓰로마이신 A 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트 174.35g을 얻었다.

(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물 174.35g(0.20몰)을 2규정 염산 700ml와 에탄올 350ml의 혼합액에 용해하고, 실온에서 20시간 교반했다. 4규정 수산화나트륨용액 350㎖를 가하여 석출한 조결정을 여과하여 취하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매 ; 헥산 : 아세톤 : 트리에틸아민 = 100 : 50 : 0.2)로 정제하여 2'-O-아세틸-11-아미노-11-데옥시-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트 116.2g을 얻었다.

(5) 상기 (4)에서 얻은 화합물 110.84g(0.16몰)을 디클로로메탄 600㎖에 용해하고, 빙냉하 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드·염산염 76.68g(0.40몰)과 디메틸술폭사이드 90.8㎖(1.28몰)을 가했다. 이어서, 피리디늄트리플루오로아세테이트77.25g(0.40몰)을 가하고, 1.5시간 교반했다. 반응 종료후, 디클로로메탄을 감압증류했다. 잔사를 메탄올 300㎖에 용해하고, 3시간 가열환류했다. 메탄올을 증류하여 얻은 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매 ; 1.5∼8%의 메탄올을 함유하는 클로로포름 용액)로 정제한 후, 메탄올로 재결정함으로서 11-아미노-3,11-디데옥시-3-옥소-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드 A 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트 62.28g을 무색결정으로 얻었다.

융점 : 245∼247℃

Mass(FAB) m/z : 613 [MH]⁺

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ (ppm) :

1.32(3H, s), 1.48(3H, s), 2.29(6H, s), 2.61(3H, s)

¹³C-NMR(75MHz, CDCl₃)δ (ppm) :

40.3 [3'-N(CH₃)₂], 49.4(6-OCH₃), 158.0(11-NCOO-12), 204.5(C-3)

[실시예 2]

(1) 5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11.78g(0.02몰)을 아세톤 100㎖에 용해하고, 빙냉하 무수아세트산 2.27㎖(0.024몰)을 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 감압하 아세톤을 증류하고, 잔사를 디클로로메탄으로 추출했다. 디클로로메탄층을 포화탄산수소나트륨 용액, 이어서 포화식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한 후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 에테르-n-헥산으로 재결정함으로써 2'-O-아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 12.17g을 백색분말로서 얻었다.

융점 : 158∼160℃

Mass(FAB) m/z : 632 [MH]⁺

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃)δ (ppm) :

2.07(3H, s), 2.26(6H, s), 2.95(3H, s), 3.26(1H, s), 3.96(1H, s)

IR(KBr, cm^-1) : 3469, 1750, 1733, 1693

(2) 상기 (1)과 같은 방법으로 얻은 화합물 42.5g(67.3밀리몰)을 디클로로메탄 230㎖에 용해하고, 빙냉하 피리딘 81.4㎖(0.1몰)을 가했다. 동일온도에서 트리클로로메틸크로로포르메이트 20.2㎖(168밀리몰)의 디클로로메탄 용액 20㎖를 적하하고, 3시간 교반 후 벤질알코올 72.7㎖(673밀리몰)을 30분에 걸쳐 적하했다. 실온에서 16시간 교반한 후, 얼음조각을 소량씩 가하고, 수산화나트륨 용액으로 pH 10으로 했다. 감압하, 디클로로메탄을 증류하고, 잔사를 에틸아세테이트로 추출했다. 에틸아세테이트층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하 용매를 300㎖까지 농축했다. 석출한 결정을 여과하여 2'-O-아세틸-3-O-벤질옥시카르보닐-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11,12-사이클릭카르보네이트 38.7g을 얻었다.

Mass(FAB) m/z : 792 [MH]⁺

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ (ppm) :

1.49(3H, s), 2.07(3H, s), 2.25(6H, s), 2.99(3H, s), 4.70(1H, s), 5.21(2H, s)

7.35∼7.46(5H, m)

IR(KBr, cm^-1) : 1821, 1746, 1715, 1267, 1241

(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 10g(12.6밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드-테트라히드로푸란 (1:1) 100㎖에 용해하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 8.18g(50.4밀리몰) 및 60% 수소화나트륨 1.11g(27.8밀리몰)을 가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 감압하, 테트라히드로푸란을 증류하고, 잔사에 물을 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 증류하여 백색 거품상 물질의 2'-O-아세틸-10,11-언히드로-3-O-벤질옥시카르보닐-12-O-이미다졸릴카르보닐-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11.5g을 얻었다.

(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물 5g(5.9밀리몰)을 아세토니트릴 50㎖-테트라히드로푸란 5㎖에 용해하고, 25% 암모니아수 3㎖를 가하고, 실온에서 4시간 교반 후, 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 증류하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출용매 ; 클로로포름 : 아세톤 = 3 : 1)로 정제하여 1.8g의 환상 카르바메이트체를 얻었다. 이어서 메탄올중, 2시간 가열하여 2'위치의 아세틸기가 제거된 화합물 0.95g을 얻었다.

(5) 상기 (4)에서 얻은 화합물 0.85g(1.14밀리몰)을 메탄올 10㎖에 용해하고, 10% Pd-C 0.17g(20%중량비) 및 포름산암모늄 358mg(5.70밀리몰)을 가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응액을 여과 후, 여액을 농축하고, 이어서 감압하, 메탄올을 증류하고, 잔사에 물을 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 증류하여 3위치가 히드록시기인 화합물 0.64g을 얻었다.

(6) 이중 0.6g(0.98밀리몰)을 아세톤 6㎖에 용해하고, 무수 아세트산 0.15㎖(2.28밀리몰)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하고, 이어서 감압하 아세톤을 증류하고, 상기 (5)와 동일한 방법으로 후처리하여 0.58g의 2'-O-아세틸체를 얻었다.

(7) 상기 (6)에서 얻은 화합물 0.29g(0.44밀리몰)을 디시클로메탄 3㎖에 용해하고, 디메틸술폭시드 0.3㎖(4.23밀리몰), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디미이드 염산염 0.254g(1.32밀리몰) 및 피리디늄트리폴로오로아세테이트 0.256g(1.33밀리몰)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 2규정 수산화나트륨용액 및 물을 가하고, 디클로로메탄을 추출했다. 상기 (5)와 동일한 방법으로 후처리했다. 용매를 증류후, 얻어진 잔사에 메탄올 10㎖를 가하고, 2시간 가열 환류했다. 메탄올을 증류한 후, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매 ; 클로로포름 : 메탄올 : 25% 암모니아수 = 30 : 1 : 0.1)로 정제했다. 디클로로메탄-n-헥산의 혼합용매로 결정화하여 11-아미노-3,11-디데옥시-3-옥소-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트 0.16g을 얻었다.

[시험예 1] (인 비트로 항균활성)

감수성 디스크용 배지(일본,榮硏化學제)를 사용하여, 본 발명 화합물의 각종 시험균에 대한 인비트로 항균력을 일본화학요법학회 MIC 측정법에 준하여 측정했다. 비교약제로서 다음 화합물을 사용했다.

비교약제 1 : 3-데옥시-11-{2-[메틸(벤질)아미노]에틸}아미노-3-옥소-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트(유럽특허 0487411호에 기재).

비교약제 2 : 3-데옥시-3-옥소-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11,12-사이클릭카르바메이트(유럽특허 0487411호 기재).

비교약제 3 : 6-O-메틸에스리쓰로마이신A

비교약제 4 : 아지쓰로마이신

그 결과를 MIC치(미생물 생육 최소저지농도 mcg/㎖)로 표시하여 표 1에 나타냈다.

[표 1]

인비트로 항균활성 MIC치(mcg/㎖)

화합물 1 : 본 발명의 화합물

(11-아미노-3,11-디데옥시-3-옥소-5-O-데소사미닐-6-O-

메틸에리쓰로노라이드A 11-N, 12-O-사이클릭카르보네이트)

[시험예 2] (인 비보 항균활성)

감염균(S. aureus Smith4)에 대한 본 발명의 화합물의 감염방어 효과를 마우스(ICR계, 수컷, 4주령, 1군 8마리)를 사용하고, 비교약제 1, 비교약제 2 및 비교약제 3(비교약제는 시험예 1에서 사용한 것과 동일함)을 사용하여 수행했다. 감염균(S. aureus Smith4)을 18시간 배양후, 5% 뮤틴함유 생리식염수, 하트인퓨전배지에서 희석한 것의 0.5㎖를 마우스 복강내에 접종했다. 균접종 1시간 후에 약제를 5% 아라비아 검에 현탁하고 경구 투여하고, 7일간 생사판정했다. 그 결과를 표2에 나타냈다.

[표 2]

생존수(n=8)

[시험예 3] (마우스의 혈청중 농도)

마우스 혈청중에서 본 발명의 화합물의 농도를 측정했다. ICR계 마우스(수컷, 4주령, 1군 10마리)를 사용하고, 비교약제 2 및 비교약제 3(비교약제는 시험예 1에서 사용한 것과 동일)을 사용하여 수행했다. 마우스에 5% 아라비아 검에 현탁한 약제를 투여하고, 경시적으로 채혈하고, 혈청을 분리했다. 혈청중의 약제농동의 측정은 검정균으로서 M. luteus ATCC9341를 사용하고, 페이퍼 디스크 법으로 수행했다. 그 결과를 표 3에 나타냈다.

[표 3]

Claims

11-아미노-3,11-디데옥시-3-옥소-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11-N, 12-O-사이크릭카르바메이트 및 그의 약학상 허용되는 산부가염.