DE69717583T2

DE69717583T2 - 9-N-Ethenylderivate von 9(S)-Erythromycylamin

Info

Publication number: DE69717583T2
Application number: DE69717583T
Authority: DE
Inventors: M.Sc. Kelneric; M.Sc. Kobrehel; D.Sc. Kujundzic; M.Sc. Lazarevski; Dina Pavlovic
Original assignee: Pliva Farmaceutika dd; Pliva Farmaceutska Kemijska Prehrambena I Kozmeticka Industrija dd
Current assignee: Pliva Farmaceutika dd
Priority date: 1996-10-28
Filing date: 1997-10-24
Publication date: 2003-09-25
Anticipated expiration: 2017-10-25
Also published as: HUP9701744A1; SK283535B6; EP0838470B1; CA2217417C; HRP960497A2; DE69717583D1; JPH10182689A; SK144997A3; HU9701744D0; UA54390C2; CZ338997A3; RU2170739C2; BG101996A; CN1182090A; EP0838470A1; HRP960497B1; ATE229028T1; BG63164B1; CN1059212C; US5854219A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 9-N-Ethenylderivate von 9(S)-Erythromycylamin, neue halbsynthetische Antibiotika der Makrolidklasse mit antibakterieller Wirkung, der allgemeinen Formel (I)
worin R¹ eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe der Formel COOR³, worin R³ eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, oder eine Ketogruppe der Formel COR&sup4;, worin R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe ist, bedeutet und worin R² eine Cyano- oder Ketogruppe der Formel COR&sup4;, worin R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, bedeutet, deren pharmazeutisch annehmbare Additionsalze mit anorganischen oder organischen Säuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen.
Erythromycin A ist ein Makrolid-Antibiotikum und dessen Struktur kennzeichnet ein 14-gliedriger Macrolacton-Ring, der in C-9-Stellung eine Carbonylgruppe aufweist. Es wurde von McGuire in 1952 (Antibiot. Chemother., 1952, 2: 281) gefunden und seit 40 Jahren gilt es als ein bewährtes und wirksames antimikrobielles Mittel zur Behandlung von durch gram-positive und einige gram-negative Mikroorganismen bewirkten Krankenheiten. In einem sauren Medium wird es jedoch leicht zu Anhydroerythromycin, einem inaktivem C-6/C-12 Metabolit spiroketaler Struktur, umgesetzt (Kurath P. et al., Experientia 1971; 27: 362). Es is bekannt, dass Spirocyclisierung des Aglykonrings von Erythromycin A durch die chemische Umsetzung der C-9 Ketone oder der Hydroxygruppen in C-6- und/oder C-12- Stellungen erfolgreich verhindert wird. Durch die Oximierung der C-9-Ketone (Djoki S. et al., Tetrahedron Lett., 1967, 1945) und anschliessende Modifikation des erhaltenen 9(E)-Oxims zu 9-[O-(2-Methoxyethoxy)-methyloxim]-erythromycin A (ROXITHROMYCIN) (Ambrieres, G. S., FR 2,473,525/1981) oder zu 9(S)- Erythromycylamin (Egan R. S. et al., J. Org. Chem., 1974, 39: 2492) oder zu dessen komplexerem Oxazinderivat 9-Deoxo-11-deoxy-9,11-{imino[2-(2-methoxyethoxyethyliden]-oxy}-9(S)-erythromycin A (DIRITHROMYCIN) (Lugar P. et al., J. Crist. Mol. Struct., 1979, 9: 329) synthetisiert man neue halbsynthetische Makrolide, die neben einer erhöhten Stabilität in einem sauren Medium als Haupteigenschaften auch eine bessere Pharmakokinetik und eine längere biologische Halbwertszeit im Vergleich zum Stammantibiotikum Erythromycin A aufweisen.
Die erste erfolgreiche Synthese von Erythromycylamin durch katalytische Reduktion von Erythromycinoxim in Eisessig mit Platinoxid wurde von Massey et al. (Tetrahedron Lett., 1970, 157) durchgeführt und neben dem 9(S)-Isomer wurde auch das weniger wirksame 9(R)-Isomer (Massey E. H. et al., J. Med. Chem., 1974, 17: 105) erhalten.
Kobrehel et al. (J. Med. Chem., 1978, 13: 83) synthetisierten eine Reihe von N- substituierten Benzolsulfonylerythromycylaminen. 11,12-zyklische Karbonate (Boyarska-Dahlig H. et al., Pol. J. Chem., 1979, 53: 2551; Sciavolino F. C., US Patent 4,283,527/1982) wurden durch Behandlung von Erythromycylamin mit Ethylenkarbonat über 9(S)-Aminogruppevorschutz hergestellt. Bei der Synthese von Peptiderythromycylamin (LeMahieu R. A, et al., J. Antib., 1982, 35: 10631) wurden Erythromycylaminderivate, die keine antibiotische Aktivität aufweisen, erhalten. Die meisten Erythromycylaminuntersuchungen umfassten die Reaktion von Erythromycylamin mit Aldehyden und Ketonen, wobei Kondensationsprodukte (Massey E. H. et al., J. Med. Chem., 1974, 17: 105) oder 9-N-, 11-O-Oxazinderivate (Maier R. et al., US Patent 4,048,306/1977) erhalten wurden. Durch die Reduktion des Kondensationsproduktes mit NaBH&sub4; wurden 9-N-Alkyl- oder 9-N-Benzylderivate (Wildsmith E. et al., J. Med. Chem., 1973, 16: 1059) erhalten, wobei nichtreduzierbare 9-N,11-O-Oxazinderivate eine Ausnahme darstellten.
Photosensitive Erythromycylaminderivate wurden 1989 durch Kopplung von photoreaktiven Gruppen an Erythromycylamin (Arevalo M. A. et al., J. Med. Chem., 1989, 3: 2200) hergestellt. Ebenso wurden auch zahlreiche Schiffsche Basen von Erythromycylamin hergestellt (Aries R., FR-Patentanmeld. 2311029/1976; Ewans D., GB Patent 1,345,524/1974; Werner R. G. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1978; 83: 1147).
DE-OS 2 515 076 beschrieb neue Erythromycinderivate der algemeinen Formel I
worin
R&sub1; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine durch eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder Benzyloxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C- Atomen, oder eine Benzylgruppe bedeutet,
R&sub2; eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Methoxy-, Benzyloxy- oder Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil oder Benzyloxycarbonylgruppe; eine Phenoxygruppe oder Benzyloxygruppe, eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR&sub3;R&sub4;, worin R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, oder R&sub3; und R&sub4; zusammen mit N-Atom dazwischen eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxo- thiomorpholino-, 1,1-Dioxo-thiomorpholino- oder N-Methylpiperazinogruppe, eine Amidogruppe der allgemeinen Formel -NH-CO-R&sub5;, worin R&sub5; ein H-Atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen oder einen Phenylrest bedeutet, wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methyl- oder Methoxygruppen oder Halogenatomen substituiert ist, und E eine Erythromycylgruppe der Formel
bedeutet, und deren physiologisch annehmbare Säureadditionsalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Es wurde gefunden - und das stellt einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar - dass neue 9-N-Ethenylderivate von 9(S)-Erythromycylamin und deren pharmazeutisch annehmbare Additionsalze mit anorganischen oder organischen Säuren durch Umsetzung von 9(S)-Erythromycylamin mit substituierten Ethoxyethylenderivaten und, falls erforderlich, durch Umsetzung der erhaltenen 9-N- Ethenylderivate von 9(S)-Erythromycylamin mit anorganischen oder organischen Säuren, hergestellt werden können.
Es wurde gefunden, dass die vorliegenden 9-N-Ethenylderivate von 9(S)- Erythromycylamin der allgemeinen Formel (I)
worin R¹ eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe der Formel COOR³, worin R³ eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, oder eine Ketogruppe der Formel COR&sup4;, worin R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe ist, bedeutet und worin R² eine Cyano- oder Ketogruppe der Formel COR&sup4;, worin R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare Additionsalze mit anorganischen oder organischen Säuren durch Umsetzung von 9(S)-Erythromycylamin der Formel (II)
mit Ethoxyethylenderivaten der allgemeinen Formel (III)
worin R¹ eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe der Formel COOR³, worin R³ eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, oder eine Ketogruppe der Formel COR&sup4;, worin R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe ist, bedeutet, und worin R² eine Cyano- oder Ketogruppe der Formel COR&sup4;, worin R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, bedeutet, hergestellt werden können. Die Umsetzung wird in Toluol, Xylol oder einem anderen aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 80ºC durchgeführt.
Pharmazeutisch annehmbare Additionsalze, die auch einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellen, werden durch Umsetzung von 9-N- Ethenylderivaten von 9(S)-Erythromycylamin mit einer Äquimolaremenge einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure wie Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Laurylsulfonsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Bernsteinsäure, Ethylbernsteinsäure, Lactobionsäure, Oxalsäure, Salicylsäure und dergleichen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹, R², R³ und R&sup4; die oben definierten Bedeutungen haben, weisen eine antibakterielle Wirksamkeit in vitro auf und deren Wirkungsspektrum ist demjenigen von Erythromycin ähnlich. Somit können sie für die gleichen Zwecke und in der gleichen Weise wie Erythromycin A verwendet werden.
Im Allgemeinen weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Wirkung in vitro gegen gram-positive Mikroorganismen wie Streptococcus faecalis AZCC 8043, S. epidermidis ATCC 12228 und Staphylococcus aureus ATCC 6538 auf. Ihre Wirkung wird durch die Verdünnungsmethode auf Mikroplatten gemäss Empfehlung von National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS, M7-A2) bewiesen. Aus den erhaltenen, als MIC in ug/ml angegebenen Ergebnissen geht deren potenziale Verwendung als Sterilisationsmittel z. B. für Räume und medizinische Instrumente und als industrielle antimikrobielle Mittel z. B. zur Schutz von Wand- und Holzbelägen hervor.
Verfahren zur Herstellung von 9-N-Ethenylderivaten von 9(S)-Erythromycylamin wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

VERGLEICHSBEISPIEL

9(S)-N-(β,β-Dicarbethoxyethenyl)erythromycylamin

Ein Gemisch von 9(S)-Erythromycylamin (1,0 g; 1,36 mMol) und Diethylethoxymethylenmalonat (3,2 ml; 16,0 mMol) wurde 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Zum auf eine Temperatur von 0-5ºC gekühlten Reaktionsgemisch wurde Diethylether (14 ml) gegeben und die erhaltene Suspension wurde 15 Minuten bei gleicher Temperatur und weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 0,480 g 9(S)-N-(β,β- Dicarbethoxyethenyl)erythromycylamin erhalten. Die Probe zur Analyse und biologischen Untersuchung wurde durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule in einem Lösungsmittelsystem CHCl&sub3; : MeOH = 9 : 1 gereinigt, wobei 0,27 g 9(S)-N- (β,β-Dicarbethoxyethenyl)erythromycylamin mit den folgenden physikalischchemischen Konstanten erhalten wurden:
IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹; 3500, 2950, 1725, 1670, 1600, 1450, 1380, 1250, 1225, 1170, 1080;
¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 9,55, (1H, 9-NH-CH), 7,79 (9-NH-CH=C), 5,09 (1H, H-1", 4,65 (1H, H-1'), 4,23 (-COOCH&sub2;CH&sub3;), 4,22 (1H, H-3), 4,17 (-COOCH&sub2;CH&sub3;), 3,35 (1H, H- 5), 3,34 (3H, 3"-OCH&sub3;), 3,28 (1H, H-2'), 3,06 (1H, H-4"), 2,65 (1H, H-9), 2,31 6H, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 2,26 (1H, H-10), 1,96 (1H, H-8), 1,32 und 1,28 (-COOCH&sub2;CH&sub3;), 1,16 (3H, 8-CH&sub3;), 1,06 (3H, 10-CH&sub3;);
¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ: 177,7 (C-1), 168,7 (-COOCH&sub2;CH&sub3;), 166,7 (-COOCH&sub2;CH&sub3;), 160,2 (9-NH-CH=C), 132,2 (9-NH-CH=C), 102,2 (C-1'), 95,7 (C-1"), 81,5 (C-5), 79,4 (C-3), 59,2 (-COOCH&sub2;CH&sub3;), 59,1 (-COOCH&sub2;CH&sub3;), 77,3 (C-4"), 70,5 (C-2'), 74,7 (C-9), 48,9 (3"-OCH&sub3;), 40,0 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 32,3 (C-10), 32,3 (C-8), 18,3 (8-CH&sub3;), 14,1 (-COOCH&sub2;CH&sub3;), 13,9 (-COOCH&sub2;CH&sub3;), 13,0 (10- CH&sub3;);
FAB-MS m/z: 906 (M + H)&spplus;.

BEISPIEL 1

9(S)-N-(β-Cyano-β-carbethoxyethenyl)erythromycylamin

Ein Gemisch von 9(S)-Erythromycylamin (0,5 g; 0,68 mMol) und Ethylethoxymethylencyanoacetat (0,2 g; 1,18 mMol) in Toluol (20 ml) wurde 60 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und bis zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen gelben Kristalle des Rohproduktes (0,5 g) wurden durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung des Lösungsmittelsystems EtOAc : Me&sub2;CO = 1 : 1 gereinigt, wobei 0,14 g 9(S)-N-(β- Cyano-β-carbethoxyethenyl)erythromycylamin mit den folgenden physikalischchemischen Konstanten erhalten wurden:
IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹: 3500, 2950, 2200, 1730, 1675, 1625, 1450, 1380, 1250, 1225, 1170, 1080;
¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 9,46 (1H, 9-NH-CH), 7,05 (9-NH-CH=C), 5,07 (1H, H-1"), 4,61 (1H, H-1'), 4,22 (1H, H-3), 4,19 (-COOCH&sub2;CH&sub3;), 3,76 (1H, H-5), 3,34 (3H, 3"- OCH&sub3;), 3,25 (1H, H-2'), 2,29 [6H, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 2,20 (1H, H-10), 1,96 (1H, H-8), 1,31 (-COOCH&sub2;CH&sub3;), 1,14 (3H, 8-CH&sub3;), 1,05 (3H, 10-CH&sub3;);
¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ: 177,5 (C-1), 167,6 (-COOCH&sub2;CH&sub3;), 159,1 (9-NH- CH=C), 119,4 (-CN), 117,5 (9-NH-CH=C), 101,7 (C-1'), 95,2 (C-1"), 80,8 (C-5), 78,9 (C-3), 60,1 (-COOCH&sub2;CH&sub3;), 77,5 (C-4"), 70,7 (C-2"), 75,5 (C- 9), 49,1 (3"-OCH&sub3;), 40,1 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 32,1 (C-10), 32,7 (C-8), 18,4 (8-CH&sub3;), 14,2 (-COOCH&sub2;CH&sub3;), 13,2 (10-CH&sub3;);
FAB-MS m/z: 858 (M + H)&spplus;.

BEISPIEL 2

9(S)-N-(β,β-Diacetylethenyl)erythromycylamin

Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden durch die Reaktion von 9(S)-Erythromycylamin (0,5 g; 0,68 mMol) und Ethoxymethylenacetylaceton (1,0 ml; 6,88 mMol) in Toluol (20 ml) unter Erhitzung bei einer Temperatur von 50ºC während 90 Minuten 0,54 g des Rohproduktes erhalten. Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung des Lösungsmittelsystems EtOAc : Me&sub2;CO = 1 : 1 wurden 0,21 g 9(S)-N-(β,β-Diacetylethenyl)erythromycylamin mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹: 3500, 2950, 1725, 1610, 1550, 1450, 1375, 1320, 1170, 1080;
¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 10,89 (1H-9-NH-CH), 5,14 (1H, H-1"), 4,71 (1H, H-1'), 3,84 (1H, H-3), 3,70 (1H, H-5), 3,35 (3H, 3" -OCH&sub3;), 3,30 (1H, H-2'), 2,31 [6H, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 2,21 (1H, H-10), 1,99 (1H, H-8), 1,96 (3H, -COCH&sub3;), 1,87 (3H, -COCH&sub3;), 1,20 (3H, 8-CH&sub3;), 1,06 (3H, 10-CH&sub3;);
¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ: 193,4 (-COCH&sub3;), 176,8 (C-1), 163,1 (9-NH-CH=C), 101,9 (C-1'), 95,2 (C-1"), 79,1 (C-5), 78,2 (C-3), 77,6 (C-4"), 70,7 (C-2'), 65,5 (C-9), 48,9 (3" -OCH&sub3;), 40,0 [3'N(CH&sub3;)&sub2;], 32,9 (C-10), 33,4 (C-8), 28,2 (-COCH&sub3;), 19,1 (-COCH&sub3;), 18,3 (8-CH&sub3;), 12,5 (10-CH&sub3;).

BEISPIEL 3

9(S)-N-(β,β-Dicyanoethenyl)erythromycylamin

Ein Gemisch von 9(S)-Erythromycylamin (0,5 g; 0,68 mMol) und Ethoxymethylenmalondinitril (0,18 g; 1,47 mMol) in Toluol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur etwa 30 Minuten gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde eingedampft und die erhaltenen gelben Kristalle (0,65 g) wurden durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung des Lösungsmittelsystems CHCl&sub3; : MeOH = 9 : 1 gereinigt, wobei 0,26 g 9(S)-N-(β,β-Dicyanoethenyl)erythromycylamin mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten wurde:
IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹ : 3500, 2950, 2200, 1725, 1625, 1550, 1450, 1375, 1320, 1175, 1050, 750;
¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 8,22 (1H, 9-NH-CH), 7,13 (1H, 9-NH-CH=), 5,04 (1H, H-1"), 4,59 (1H, H-1'), 3,82 (1H, H-3), 3,68 (1H, H-5), 3,29 (3H, 3"-OCH&sub3;), 3,23 (1H, H-2'), 2,31 [6H, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 2,22 (1H, H-10), 1,94 (1H, H-8), 1,13 (3H, 8-CH&sub3;), 1,05 (3H, 10-CH&sub3;);
¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ: 177,1 (C-1), 160,4 (9-NH-CH=), 132,2 (9-NH- CH=C), 116,1 (-CN), 114,6 (-CN), 101,6 (C-1') 95,4 (C-1"), 80,8 (C-5), 78,9 (C-3), 77,3 (C-4"), 70,5 (C- 2'), 74,4 (C-9), 49,0 (3"-OCH&sub3;), 40,0, [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 31,8 (C-10), 32,5 (C-8), 18,9 (8-CH&sub3;), 13,6 (10- CH&sub3;);
FAB-MS m/z: 811,5 (M + H)&spplus;.

BEISPIEL 4

9(S)-N-(β-Acetyl-β-carbethoxyethenyl)erythromycylamin

Gemäss dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden durch die Reaktion von 9(S)-Erythromycylamin (0,5 g; 0,68 mMol) und Ethylα-(ethoxymethylen)acetoacetat (1,0 ml; 5,77 mMol) in Toluol (20 ml) 0,54 g eines Harzrückstandes erhalten. Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung des Lösungsmittelsystems CHCl&sub3; : MeOH = 9 : 1 wurden 0,29 g 9(S)-N-(β-Acetyl-β- carbethoxyethenyl)erythromycylamin mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹: 3500, 2950, 1725, 1680, 1640, 1570, 1450, 1380, 1250, 1170, 1080;
¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 11,15 (1H, 9-NH-CH=), 7,74 (1H, 9-NH-CH=), 5,11 (1H, H-1"), 4,74 (1H, H-1'), 4,21 (1H, H-3), 3,71 (1H, H-5), 4,18 (3H, -COOCH&sub2;CH&sub3;), 3,34 (3H, 3"-OCH&sub3;), 3,24 (1H, H-5), 2,45 (3H, -COCH&sub3;), 3,23 (1H, H-2'), 2,34 [6H, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 2,22 (1H, H-10), 1,94 (1H, H-8), 1,27 (3H, -COOCH&sub2;CH&sub3;), 1,15 (3H, 8-CH&sub3;), 1,04 (3H, 10-CH&sub3;);
¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ: 198,5 (-COCH&sub3;), 177,1 (C-1), 167,7 (-COOCH&sub2;CH&sub3;), 159,8 (9-NH-CH=), 132,2 (9-NH- CH=C), 101,7 (C-1'), 95,3 (C-1"), 80,9 (C-5), 78,8 (C-3), 58,9 (-COOCH&sub2;CH&sub3;), 77,4 (C-4"), 70,5 (C- 2'), 75,1 (C-9), 48,8 (3"-OCH&sub3;), 39,9 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 32,1 (C-10), 33,2 (C-8), 30,4 (-COCH&sub3;), 18,1 (8- CH&sub3;), 14,0 (-COOCH&sub2;CH&sub3;), 12,9 (10-CH&sub3;);
FAB-MS m/z: 875,2 (M + H)&spplus;.

Claims

1. 9-N-Ethenylderivate von 9(S)-Erythromycylamin der allgemeinen Formel (I)

worin R¹ eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe der Formel COOR³, worin R³ eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, oder eine Ketogruppe der Formel COR&sup4;, worin R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe ist, bedeutet und worin R² eine Cyano- oder Ketogruppe der Formel COR&sup4;, worin R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare Additionsalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ eine Carboxylgruppe der Formel COOR³ und R² eine Cyanogruppe bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R³ eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe eine Ethylgruppe ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ und R² gleich sind und eine Ketogruppe der Formel COR&sup4; bedeuten.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe bedeutet.

7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe eine Methylgruppe ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ und R² gleich sind und eine Cyanogruppe bedeuten.

9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ eine Carboxylgruppe der Formel COOR³ und R² eine Ketogruppe der Formel COR&sup4; bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R³ eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe bedeutet.

11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe eine Ethylgruppe ist.

12. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe bedeutet.

13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe eine Methylgruppe ist.

14. Verfahren zur Herstellung der 9-N-Ethenylderivate von 9(S)-Erythromycylamin der allgemeinen Formel (I)

worin R¹ eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe der Formel COOR³, worin R³ eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, oder eine Ketogruppe der Formel COR&sup4;, worin R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe ist, bedeutet und worin R² eine Cyano- oder Ketogruppe der Formel COR&sup4;, worin R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbarer Additionsalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass 9(S)-Erythromycylamin der allgemeinen Formel (II)

einer Umsetzung mit Ethoxyethylenderivaten der allgemeinen Formel (III)

worin R¹ eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe der Formel COOR³, worin R³ eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, oder eine Ketogruppe der Formel COR&sup4;, worin R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe ist, bedeutet und worin R² eine Cyano- oder Ketogruppe der Forme COR&sup4;, worin R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, bedeutet, in Toluol, Xylol oder einem anderen aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 80ºC und anschließend, falls erforderlich, einer Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren unterworfen wird.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine antibakteriell wirksame Menge von Verbindungen nach Anspruch 1.

16. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von bakteriellen Infektionen.