DE69022251T2

DE69022251T2 - Niedrigdosiertes Aspirin mit gesteuerter Freigabe.

Info

Publication number: DE69022251T2
Application number: DE69022251T
Authority: DE
Inventors: William Neil Charman; Garret Adare Fitzgerald; Steven Edgar Frisbee
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1989-01-03
Filing date: 1990-01-02
Publication date: 1996-05-02
Anticipated expiration: 2010-01-03
Also published as: FI900017L; HK35396A; PT92780B; NO177127B; JP2966871B2; DK0377439T3; CA2006975C; MX174376B; AU622254B2; ATE127690T1; JPH02262520A; NO900009L; IE69270B1; NO900009D0; IL92854A0; IL92854A; FI95776B; AR244548A1; CA2006975A1; IE894120L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Überzugsformel zum Überziehen von Aspirinkörnchen, so daß das Aspirin mit einer Geschwindigkeit von etwa 5 bis 15 mg/Stunde freigesetzt wird, und zwar im besonderen bei einer Dosierung von 40 bis 100 mg Aspirin. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung daraus gestalteter überzogener Körnchen bzw. Tabletten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bzw. zur Vorbeugung von Gefäßverschlußkrankheiten beim Menschen.
Die Erfindung betrifft desweiteren ein Verfahren zum Überziehen von Aspirinkörnchen, wobei sich überzogene Körnchen ergeben, die zu Tabletten gepreßt werden können und die Aspirin über einen Zeitraum von fünf bis acht Stunden mit einer ungefähren Kinetik nullter Ordnung freisetzen. Die Erfindung betrifft ferner sich schnell auf lösende Tabletten, die überzogene Aspirinkörnchen umfassen sowie ein Verfahren zur Herstellung der genannten Tabletten. Die Erfindung betrifft gemäß einem spezifischeren Aspekt der Erfindung Verfahren sowie Produkte zum Überzug bzw. aus dem Überzug von Aspirinkörnchen mit einem neutralen, unlöslichen und doch durchlässigen, elastischen Film sowie die Erzeugung von Tabletten aus den genannten überzogenen Körnchen, und zwar durch Pressen mit Abbaumitteln, Antihaftmitteln, Schmiermitteln und vorzugsweise zerdrückbaren Körnchen.
Es ist im Fach allgemein bekannt, daß Aspirin die Plättchen- Anhaftungsfähigkeit durch azetylierende Zyklooxygenase in Plättchen wesentlich vermindert. Diese biochemische Wirkungsweise manifestiert sich in dem statistisch bedeutsamen Schutz vor Gefäßverschlüssen bei Patienten, die oral mit Aspirin versorgt worden sind. Es ist ferner bekannt, daß Aspirin in den Dosierungsmengen, die bei den meisten Klinikversuchen angewandt werden, eine endotheliale Zyklooxygenase hemmt. Da davon ausgegangen wird, daß sich die Auswirkungen in diesen beiden Geweben entgegenwirken, wurde nach einer Dosierung, einer Zufuhrgeschwindigkeit und einer Dosierungsform für Aspirin gesucht, um die Erzeugung von Thromboxan B&sub2; (TX) durch Plättchen zu unterdrücken, ohne daß die Erzeugung von Prostacyclin (PC) durch Endothelzellen unterdrückt wird.
Reilly und Fitzgerald (Clinical Research 32, 320A(1984)) machten den Vorschlag, dar bei der Vollendung der hepatischen Extraktion bei geringen Aspirindosen die wiederholte Verabreichung geringer Dosen eine kumulative presystemische Hemmung von TX ermöglichen kann, wobei die endotheliale Zyklooxygenase vor einer Aspirinexposition geschützt wird. Reilly und Fitzgerald berichteten, daß die Verabreichung von 1 mg Aspirin alle 30 Minuten über einen Zeitraum von 10 Stunden bei freiwilligen Testpersonen nach 10 Stunden eine Serum TX Verminderung von 66% zur Folge hatte, während das urinausscheidende PC unverändert blieb. Jakubowski u.a. (J. Lab. Clin. Med. 108, 616-621 (1986)) berichteten ebenfalls, daß kornförmiges, darmlösliches Aspirin bei einer dreimal täglichen Verabreichung von Dosen von 27 mg zur Bereitstellung eines "kontinuierlichen, niedrigdosierten Antiplättchen-Dosierungsschemas" zur einer 96% Hemmung der Serum TX Erzeugung führte, ohne daß feststellbare Aspirinmengen in dem Systemkreislauf der freiwilligen Testpersonen vorhanden waren. Bochner und Lloyd (Clin. Sci. in, 625-631 (1986) berichteten über formelle Klinikversuche mit niedrigdosiertem (50 bis 100 mg) Aspirin mit geringer Freisetzungsgeschwindigkeit zur Behandlung bzw. zur Verhütung von vorübergehenden ischämischen Angriffen, von Myokardinfarkten und von verwandten Gefäßverschlußkrankheiten.
In dem U.S. Patent US-A-4.866.046 ist eine Tablette beschrieben, die etwa 30 mg bis etwa 190 mg Aspirin aufweist, wobei sich die Tablette bei oraler Einnahme vorzugsweise unter der Zunge schnell auflösen kann, so daß das Aspirin aus dem Speichel schnell in dem Blutkreislauf aufgenommen werden kann. In diesem Patent werden keine überzogenen Aspirinkörnchen, keine Kinetik nullter Ordnung, keine Freisetzungsgeschwindigkeiten und kein Copolymer aus Ethylacrylat und Methylmethacrvlat oder Hydroxypropylmethylzellulose als Überzugsstoff für das Aspirin oder als wäßriger Spritzüberzug für das Aspirin beschrieben, so daß in diesem Patent nicht die hierin beschriebene und beanspruchte Erfindung nahegelegt wird.
Bis zu der gegenständlichen Entdeckung war keine Formel für ein Aspirin mit niedriger Dosierung und gesteuerter Freisetzung bekannt, und wobei die genaue Kombination aus Dosierung und Zufuhrgeschwindigkeit zur Erzeugung der optimalen Unterscheidung zwischen der Hemmung von Thromboxan und der Hemmung von Prostacyclin ebenfalls unbekannt gewesen ist. In der Literatur auftretende Verfahren und Formeln bezogen sich auf Möglichkeiten zur Lösung der Dosierungsform, wobei sich jedoch kein Vorschlag auf die fünf parallelen Voraussetzungen bezieht, von denen wir ausgehen, daß sie für die Massenproduktion und den kommerziellen Vertrieb an die Patienten erforderlich sind:
(1) Eine Dosierungsform muß eine gesteuerte, lineare Freisetzung von geringen Aspirindosen bei nahezu nullter Ordnung vorsehen; wobei die Freisetzung des Medikaments von dem pH-Wert relativ unabhängig ist und auch nicht von den Veränderungen des pH-Werts bestimmt wird, die beim Magendarmdurchgang auftreten. (2) Die Bestandteile der Dosierungsform, welche sämtliche Überzüge und Filme umfassen, dürfen im Verlauf der Zeit weder zusammenwirken noch sich verändern; wobei die Freisetzungsgeschwindigkeit und die freigesetzte Gesamtdosis nicht durch die Bedingungen und die Dauer der normalen Lagerung beeinträchtigt werden dürfen. (3) Kapseln sind als Dosierungsform zwar zulässig, doch werden Tabletten bevorzugt um die bei Kapseln gegebenen Gefahren des Mißbrauchs zu vermeiden. (4) Die finale Dosierungsform muß eine minimale Verweilzeit im Magen aufweisen, so daß durch das Aspirin auftretende Magenreizungen vermieden werden. (5) Bei dem zur Herstellung der Dosierungsform verwendeten Verfahren sollten nichtwäßrige Lösungsmittel vermieden werden, welche umfassende und teuere Linderungsmaßnahmen erforderlich machen um umweltschädliche oder gefährliche Zustände zu vermeiden, wobei das wäßrige Verfahren die Stabilität des wasserempfindlichen Aspirins nicht gefährden darf.
Von Sothmann und Marttila (U.S. Patent US-A-4.351.825) wird ein langzeitwirkendes System auf Wasserbasis beschrieben, bei dem ein Acrylat-/Methacrylat-Copolymer für den Überzug von tablettierbaren Körnchen aus 50 mg Phenylpropanolaminhydrochlorid und 100 mg Verapamilhydrochlorid verwendet wird, wobei jedoch weder ein Anzeichen dafür existiert, daß das Medikament mit einer Kinetik nullter Ordnung freigesetzt wird noch werden keine längeren Zeiträume als 3 Stunden dargestellt. Das Verfahren wird zwar nicht im Detail beschrieben, jedoch hat es den Anschein als ob es bei wasserempfindlichen Medikamenten, wie etwa bei Aspirin, nicht anwendbar ist. Ferner werden monolithische (auch als Matrix bekannte) Tabletten erzeugt, wobei die Magenverweilzeit somit nicht angegangen wird.
Bei Dunn und Lampard (U.S. Patent US-A-4.308.251) sind Aspirintabletten mit 650 mg und 850 mg beschrieben, welche in vitro eine Freisetzung nullter Ordnung aufweisen und welche in vivo eine Absorption nahezu nullter Ordnung aufweisen, wobei die Tabletten jedoch monolithisch sind, und wobei die in dem Patent dargestellten Zerfallszeiten allesamt länger sind als zwei Stunden; wobei das Problem der Magenverweilzeit nicht behandelt wird. Die Tabletten werden ferner dadurch vorbereitet, daß "das Mittel zur Steuerung der Freisetzung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bzw. in einer Lösungsmittelmischung wie etwa in Methylenchlorid und denaturiertem Alkohol[1:1(v/v)] aufgelöst wird. Zu anderen geeigneten Lösungsmitteln gehören: niedrige aliphatische Alkohole, wie etwa Methanol, Isopropanol, n-Propanol, usw., Azeton und niedrige aliphatische Ketone, wie etwa Methylethylketon, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ethylazetat und ungechlorte Kohlenwasserstoffe."
Bei Seth (Europäische Anmeldung 250.648) ist eine Mehrfacheinheiten-Dosierungsform von Ibuprofen beschrieben, wobei Zentrosome von Ibuprofen mit dem Ethylacrylat-/Methylmelhacrylat- Copolymer Eudragit E30D überzogen und zu Tabletten gepreßt werden, die mindestens 600 mg Ibuprofen aufweisen. Die Tabletten setzen Ibuprofen über einen Zeitraum von zehn Stunden ungefähr mit einer Geschwindigkeit nullter Ordnung frei; es wird davon ausgegangen, daß die Tabletten einen Zentrosomenstrom aus dem Magen kontinuierlich in den Darm freisetzen, wobei dieser Strom von einer späteren Entleerung des Magens unabhängig ist; wobei davon ausgegangen wird, daß die überzogenen Zentrosome ihren Verzögerungseffekt über die gesamte Durchgangsdauer aufweisen. Die Technik zur Herstellung der Zentrosome setzt das Mischen einer wäßrigen Mischung aus Ibuprofen, Mikrokristallinzellulose, Carboxymethylzellulose und Hydroxypropylmethylzellulose voraus, wobei die resultierende Mischung durch einen Extruder und eine Einrichtung zur Gestaltung von Kügelchen geführt wird, und wobei die resultierenden Kügelchen bei 45ºC getrocknet werden. Dabei handelt es sich um ein Verfahren, das bei wasserempfindlichen Medikamenten, wie etwa bei Aspirin, nicht angewandt werden kann; in bezug auf Aspirin wird davon ausgegangen, daß die während dem Verfahren durch die Hydrolyse erzeugte Menge der Salicylsäure außerhalb der zulässigen Grenzen liegt. Seth beschreibt ein Verfahren zum Spritzüberzug einer Schicht von reinem Eudragit E30D. Dieses Verfahren eignet sich zwar wenn Partikel über einen längeren Zeitraum in harte Zentrosome umgestaltet werden, wobei es jedoch bei ungleichmäßigen Körnchen, wie etwa bei Aspirin, nicht kommerziell angewandt werden kann. Seth berücksichtigt ferner nicht die eindeutigen Probleme der niedrigdosierten Dosierungsformen. In der Anmeldung wird festgestellt, daß die Entdeckung von Seth die Nachfrage nach einer Dosierungsform erfüllt, die höhere Dosierungen als 300 bzw. 400 mg aufweist (Seite 2, Zeilen 17-20). Seth beschäftigt sich ferner nicht mit der Frage nach der langfristigen Stabilität der Freisetzungsgeschwindigkeit.
Bei Schor u.a. (U.S. Patent US-A-4.389.393) sind Aspirintabletten mit 650 mg beschrieben, bei denen Hydroxypropylmethylzellulose dazu verwendet wird über einen Zeitraum von 8 Stunden eine Freisetzung fast nullter Ordnung vorzusehen, und wobei kein Lösungsmittel erforderlich ist. Jedoch beträgt die geringste Freisetzungsgeschwindigkeit 65 mg pro Stunde, wobei die Tabletten ferner monolithisch sind. Dem Fachmann ist es allgemein bekannt, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit, die Tablettengröße, die Tablettenform und die Dosierung des Medikaments bei monolithischen Tabletten in einer komplexen Beziehung zueinander stehen. Demgemäß kann eine Matrixtablette von 650 mg nicht auf eine Dosis von 40 bis 100 mg reduziert werden ohne dabei die Freisetzungsgeschwindigkeit zu verändern - und vielleicht sogar die Freisetzung nullter Ordnung zu verhüten. Schor erkennt ferner nicht das Problem der Magenverweilzeit.
Lerk (U.S. Patent US-A-4.244.941) beschreibt eine Zusammensetzung mit konstanter Freisetzung, welche Tabletten erzeugt, die kein Lösungsmittel voraussetzt und die über einen Zeitraum von bis zu fünf Stunden eine lineare Freisetzung nahezu nullter Ordnung vorsieht. Die Zusammensetzung ist jedoch nur in Verbindung mit stark wasserlöslichen Medikamenten einsatzfähig. Bei Sulfanilamid, das doppelt so löslich ist wie Aspirin, handelt es sich um das löslichste vorgesehene Medikamentenbeispiel, wobei dessen Freisetzungsgeschwindigkeit ungeeignet niedrig ist (4,5 mg/Stunde).
Powell und Patel (U.S. Patent US-A-4.361.545) beschreiben die Bedeutung der Freisetzung nullter Ordnung sowie eine Tablettenzusammensetzung, die über Zeiträume von 5 bis 8 Stunden bei Medikamenten mit den Löslichkeitseigenschaften von Aspirin eine Freisetzung nullter Ordnung vorsieht. Die Freisetzung nullter Ordnung hängt von dem Phänomen der gesteuerten Oberflächenerosion bei einer monolithischen Tablette ab. In diesem Patent sind nur Tabletten mit weniger als 300 mg aktiver Bestandteile beschrieben. Folglich wird weder das Problem der Magenverweilzeit noch das Problem der Herabdosierung auf eine niedrige Dosis beschrieben.
Hennig und Kala (Pharmazie 41, 814-815 (1986)) beschreiben den Überzug von 1,07 mm großen Aspirinkörnchen mit einer wäßrigen Dispersion aus Eudragit E30D und PEG 6000. Eine Teilmenge von 500 mg der resultierenden Partikel weist über einen Zeitraum von bis zu 8 Stunden eine Freisetzungsgeschwindigkeit nullter Ordnung von 7,16 mg pro Stunde auf; wobei nach 8 Stunden nur 30 bis 40% des Aspirins freigesetzt worden sind, und wobei es kein Anzeichen dafür gibt, daß die auf diese Weise erzeugten Körnchen zu einer Tablette gepreßt werden können.
Ventouras (Europäische Anmeldung 213083) beschreibt Tabletten mit 320 und 860 mg einer Zusammensetzung aus Methylxanthinmedikamenten in Körnchen, die mit Eudragit E30D überzogen, mit Tablettierungshilfsmitteln gepreßt und mit Eudragit E30D, Laktose, Talk, Polyoxyethylensorbitanester und optinal mit Pigmenten überzogen werden. Die Tabletten weisen über einen Zeitraum von 8 Stunden eine Freisetzung von Methylxanthinen nullter Ordnung auf. Ventouras stellt fest, daß der Tablettenüberzug so modifiziert werden kann, daß die Durchlässigkeit durch den Einschluß anderer wasserlöslicher Füllstoffe an Stelle der Laktose des Beispiels gesteuert wird. Zu diesen wasserlöslichen Füllstoffen, die auf Seite 3, Absatz 4 beschrieben sind, gehören: "Natriumchlorid oder Zucker, insbesonder Laktose, Fruktose oder D-Mannit, [sic] oder D-Sorbit oder Polyvinylpyrrolodin bzw. ein Derivat dessen, oder Dextran [sic] Zusammensetzungen unterschiedlicher Molekulargewichte; oder ein schwellbarer Füllstoff, wie z.B. Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyethylzellulose oder Hydroxypropylzellulose wie z.B. Pharmacoat -603, oder ein Antihaftmittel wie z.B. Talkum, oder ein Emulgator wie zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanester (Tween -80), oder ein Farbmittel wie etwa ein Indigofarbstoff oder ein Metalloxid, wie z.B. Eisenoxid wie etwa Roteisenoxid, Gelboxid oder Titandioxid; oder ein Plastifizierungsmittel wie etwa Polyethylenglykol wie etwa Lutrol E-400 (BASF)." Da Ventouras kein Aspirin verwendet, beschäftigt er sich auch nicht mit der Magenverweilzeit, und wobei eine mit E30D überzogene Tablette ein Monolith bleibt. Das Problem der Ausweitung der Technologie auf die Verwendung niedriger Dosen wird außer Acht gelassen: vielmehr zeigen die Freisetzungskurven für die 2 Dosen (Figuren 2 und 3 der Europäischen Patentanmeldung 213083) einen Rückgang des insgesamt zugeführten Medikaments von etwa 85% bei der Dosis von 860 mg auf etwa 70% bei der Dosis von 320 mg.
Kjornaes und Linnemann (U.S. Patent US-A-4.713.248) beschreiben den Überzug von Kaliumchloridkristallen in einem Fließbettverfahren mit Eudragit E30D, Hydroxypropylmethylzellulose und Talk. Die resultierenden überzogenen Partikel können zu Tabletten gepreßt werden, so daß Tabletten vorgesehen werden, die innerhalb von einer Stunde den gleichen Medikamentenanteil freisetzen wie die überzogenen Partikel, wodurch angezeigt wird, daß die Partikel ohne ein größeres Zerbrechen des die Freisetzung steuernden Überzugs gepreßt werden. Kjornaes und Linnemann beziehen sich ferner auf das Problem der Lagerstabilität, wobei sie dieses Problem nicht in bezug auf ein Partikel mit nur einem Überzug berücksichtigen. Sie beschreiben den Wärmebehandlungsvorgang, der für die Lagerstabilität sorgt und der Tabletten mit einer Freisetzungskinetik nullter Ordnung von bis zu sechs Stunden vorsieht; die wärmebehandelten Partikel weisen jedoch einen zweiten Überzug aus HPMC und Talk auf, der über den Eudragit - Überzug aufgetragen wird. In einem zweiten Patent an Kjornaes u.a. (U.S. Patent US-A-4.716.041) wird in bezug auf die Überzüge mit Eudragit E30D, HPMC, Talk und optional einer hydrophoben Substanz folgendes festgestellt (Spalte 6, Zeilen 31 bis 35 und Zeilen 53 bis 59): "In den meisten Fällen wurde festgestellt, daß die innere Filmschicht bei den für die Erzielung des obengenannten Effekts erforderlichen hohen Temperaturen klebrig (haftend) wird, wodurch eine unerwünschte Agglomeration der Einheiten bewirkt wird. In beiden Fällen, d.h. wenn die in dem Überzug vorhandene Substanz und wenn der Filmbildner die Adhäsion verursachen, ist es somit erforderlich, daß die Einheiten mit einer zusätzlichen Schutzschicht versehen werden, die aus einer Substanz bzw. aus einer Mischung von Substanzen besteht, die bei erhöhten Temperaturen nichthaftend ist und die den überzogenen Einheiten eine Fließfähigkeit verleiht." Tatsächlich konnte von uns festgestellt werden, daß ein Weglassen des Natriumchlorids aus der erfindungsgemäßen Formel zur Folge hat, daß die nur mit Eudragit , HPMC und Talk überzogenen Aspirinkörnchen dazu neigen während dem Fließbett-Überzugverfahren zu agglomerieren, selbst wenn zum Härten keine zusätzliche Wärme zugeführt wird.
Ventouras (U.S. Patent US-A-4.728.513 beschreibt wärmebehandelte Körnchen einer Mischung aus Methylxanthin-Medikamenten, die mit einer 6:1 Mischung aus einem Ethylacrylat-/Methylmethacrylat- Copolymer (Eudragit E30D) und Ethylzellulose (Aquacoat ECD-30) und danach mit einem oberen Überzug aus Ethylzellulose überzogen worden sind. Die Körnchen sind stabil und die Freisetzungsgeschwindigkeit wird bei einer Lagerung von einem Monat bei 35ºC im wesentlichen nicht beeinträchtigt, und wobei die Freisetzungsgeschwindigkeit bei einer Lagerung von einem Monat bei 50ºC nur geringfügig verringert wird. Die Körnchen werden auf herkömmliche Weise zu Tabletten gepreßt, wobei im Fach bekannte Füllmittel, Bindemittel, Abbaumittel und Schmiermittel verwendet werden. Die resultierenden Tabletten lösen sich sehr schnell auf und sie setzen Methylxanthine ungefähr bei nullter Ordnung über 8 Stunden frei; wobei in den acht Stunden jedoch nur etwa 65% der 900 mg Dosis freigesetzt werden.
Demgemäß ist die vorliegende Erfindung die erste Erfindung, die sich auf das Problem der effizienten Erzielung einer gesteuerten Freisetzung (5 bis 15 mg/Stunde über 8 Stunden) von Aspirin aus einer niedrigdosierten Tablette bezieht. Die gemäß dem Stand der Technik beschriebenen Systeme, die bezüglich aspirinfremden Medikamenten über 5 bis 8 Stunden eine Freisetzung nahezu nullter Ordnung vorsehen, können nicht auf die Schwierigkeit bei Aspirin ausgedehnt werden, ohne daß dabei eine oder mehrere Bedingungen veletzt werden, die durch die vorliegende Erfindung erfüllt werden.
Alle gemäß dem Stand der Technik beschriebenen Systeme bezüglich Aspirin verlangten nach einer stabilen, nicht-reizenden bzw. langzeitwirkenden Freisetzungen von Dosen von mehr als 300 mg. Das Ziel von langzeitwirkenden Produkten ist allgemein der Versuch der Erzeugung konstanter Blutspiegel eines therapeutischen Mittels von einer Anwendung des Mittels zu der nächsten. Gemäß der vorliegenden Erfindung steigen die systemischen Blutspiegel von Aspirin zu keinem Zeitpunkt während dem Behandlungszyklus über 100 ng/ml an. Die Dauer der Aspirinfreisetzung ist bei der vorliegenden Erfindung nur indirekt von Bedeutung, da es sich dabei um eine abhängige Variable handelt, die sich aus dem Zusammenspiel von zwei erforderlichen Parametern ergibt:
(1) Die Gesamtdosis muß ausreichen um einen therapeutisch nützlichen Anteil der Plättchen-Thromboxansynthease zu azylieren, und (2) die Freisetzungsgeschwindigkeit muß so niedrig sein, daß im wesentlichen eine vollständige presystemische Freigabe möglich ist.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Formel auf Wasserbasis zum Überzug von Aspirinkörnchen, so daß überzogene Körnchen vorgesehen werden, die bei Freisetzungsgeschwindigkeiten von 5 bis 15 mg/Stunde über einen Zeitraum von fünf bis acht Stunden eine Freisetzungskinetik von ungefähr Null aufweisen. Es ist besonders wünschenswert, daß die Freisetzungskinetik der Körnchen über eine sechsmonatige Lagerung bei Zimmertemperatur, eine dreimonatige Lagerung bei 40ºC oder eine dreimonatige Lagerung bei 40ºC und bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75% im wesentlichen unverändert bleibt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Aspirinkörnchen mit einer Partikelgröße von 0,5 bis 1,5 mm vorgesehen, die auf Trockengewichtsbasis mit 10 bis 35% und vorzugsweise mit 20% einer Formel überzogen sind, die ein Methylmethacrylat-/Ethylacrylatcopolymer, Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), Natriumchlorid und Talk umfaßt.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Es zeigen:
Figur 1 die Aspirinfreisetzung als prozentualer Anteil der Gesamtdosis relativ zu der Zeit in Stunden für die Körnchen aus Beispiel 1 und die Tabletten aus Beispiel 2;
Figur 2 die Aspirinfreisetzung in Prozent relativ zu der Zeit in Stunden für die Körnchen aus Beispiel 1 gemäß der ursprünglichen Herstellung und nach einer vier-, sechseinhalbmonatigen Lagerung bei Zimmertemperatur;
Figur 3 die Aspirinfreisetzung in Prozent relativ zu der Zeit in Stunden für die Körnchen aus Beispiel 1 nach einer dreimonatigen Lagerung bei 25º, 30º, 40ºC bei Umgebungsluftfeuchtigkeit sowie bei 40ºC bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75%; wobei die Umgebungsluftfeuchtigkeit bei 25ºC bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 35 bis 50% aufrechterhalten wird;
Figur 4 die Ausscheidung eines urinausscheidenden Thromboxanmetabolits als eine Funktion der Zeit in Tagen gegenüber dem prozentualen Anteil der Vorbehandlungspegel für Testpersonen, die ein Placebo empfangen sowie für Testpersonen, die die erfindungsgemäßen Tabletten empfangen;
Figur 5 die Serumpegel von Thromboxan in Testpersonen, die ein Placebo und erfindungsgemäße Tabletten empfangen als eine Funktion der Zeit in Tagen gegenüber dem prozentualen Anteil der Vorbehandlungspegel; und
Figur 6 die Urinausscheidung eines Prostacyclinmetabolits nach 4 Tagen und 21 Tagen unter Kontrolle bei behandelten Testpersonen als prozentualer Anteil der Vorbehandlungspegel.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Formel auf Wasserbasis zum Überzug von Aspirinkörnchen, so daß überzogene Körnchen vorgesehen werden, die zu Tabletten gepreßt werden können und die bei Freisetzungsgeschwindigkeiten von 5 bis 15 mg/Stunde über einen Zeitraum von 5 bis 8 Stunden ungefähr eine Freisetzungskinetik nullter Ordnung aufweisen. Die Formel umfaßt im wesentlichen: (a) 40 bis 60 Anteile eines 70:30 Copolymers aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 800.000; (b) 10 bis 20 Anteile Hydroxypropylmethylcellulose mit einer ASTM-Viskosität von 3-15 mPa (3-15 cps) und mit einem Hydroxypropylgehalt von 7 bis 12 Gewichtsprozent und mit einem Methoxylgehalt von 28 bis 30 Gewichtsprozent; (c) 1 bis 12 Anteile Natriumchlorid; (d) 20 bis 45 Anteile Talk USP; und (e) 200 bis 900 Anteile Wasser.
Ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel der Überzugsformel umfaßt etwa 48 Teile Acrylatpolymer, etwa 16 Teile Hydroxypropylmethylzellulose, etwa 3,2 Teile Natriumchlorid, etwa 32 Teile Talk und etwa 396 Teile Wasser. Das Acrylat/Methacrylatcopolymer ist als 30% wäßrige Dispersion von Rohm Pharma GmbH, Darmstadt (Bundesrepublik Deutschland) unter dem Warenzeichen Eudragit NE30D (früher als E30D bekannt) erhältlich. Die bevorzugte Hydroxypropylmethylzellulose trägt die USP- Bezeichnung 2910 mit 6 mPa (6 cps), was etwa 28-30 Gewichtsprozent Methoxylgruppen anzeigt, 7-12 Gewichtsprozent Hydroxypropylgruppen und ein durchschnittliches Molekulargewicht, so daß eine 2-prozentige wäßrige Lösung bei 20ºC eine ASTM- Viskosität von 6 mPa (6 cps) aufweist. Diesen Kriterien entsprechende Hydroxypropylmethylzellulosen sind von der Dow Chemical Company (USA) als Methocel E und von Shin-etsu Limited (Japan) als Pharmacoat 606 erhältlich. Der Talk des bevorzugten Ausführungsbeispiels weist eine mittlere Partikelgröße von 3 um auf und ist als Altalc 500 von der Cypruss Industrial Minerals Company (USA) erhältlich.
Es wird erwägt, daß Überzugszusammensetzungen, die HPMC und Ethylzellulose umfassen, für die Erzeugung überzogener Aspirinkörnchen verwendet werden können, die eine Freisetzungsgeschwindigkeit von 5 bis 15 mg/Stunde aufweisen, wobei wir jedoch festgestellt haben, daß die resultierenden überzogenen Körnchen nicht zu Tabletten gepreßt werden können, die das Aspirin mit 5 bis 15 mg/Stunde freisetzen, ohne daß anfangs ein unzulässig großer Aspirinausbruch auftritt. Die mit HPMC und Ethylzellulose überzogenen Körnchen können jedoch durch im Fach übliche Verfahren in Kapseln gegeben werden. Eine Kapsel mit 40 bis 100 mg des überzogenen Aspirins ist aufgrund der größeren Mißbrauchsmöglichkeit zwar weniger wünschenswert, jedoch wäre sie so funktionsfähig, daß das Aspirin mit der korrekten Geschwindigkeit und Dosis zugeführt wird um die optimale Unterscheidung zwischen der Hemmung von TX und der Hemmung von PC vorzusehen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Zusammensetzung umfaßt die Erfindung ein Aspirinkörnchen mit gesteuerter Freigabe mit einer Partikelgröße von 0,5 bis 1,5 mm, das auf Trockengewichtsbasis mit 10 bis 35% und vorzugsweise mit 20% einer Formel überzogen ist, die auf Trockengewichtsbasis 40 bis 60 und vorzugsweise 48 Anteile eines 70:30 Copolymers aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 800.000 umfaßt, sowie etwa 10 bis etwa 20 und vorzugsweise 16 Anteile USP 2910 HPMC, mit einer Viskosität von 3 bis 15 mPa (3 bis 15 cps) und vorzugsweise mit einer Viskosität von 6 mPa (6 cps). Ferner umfaßt die Formel etwa 1 bis 12 und vorzugsweise etwa 3,2 Anteile Natriumchlorid und etwa 20 bis 45 und vorzugsweise ungefähr 32 Anteile Talk USP mit einer bevorzugten Partikelgröße von 3 um.
Die Aufgabe des Acrylat-/Methacrylatcopolymers oder eines anderen Überzugpolymers der Überzugsformel ist es eine durchlässige und doch unlösliche Schale vorzusehen, die durch den pH-Wert unbeeinflußt bleibt, die nicht in chemische Reaktion mit dem Aspirin tritt und die die Zerfallsgeschwindigkeit des Aspirins einschränkt. Bei der Verwendung zur Erzeugung einer Tablette sieht die niedrige Glasumwandlungstemperatur eine Verformbarkeit vor. Die Überzugsformel kann bei einem Sprühüberzugsverfahren auf Wasserbasis angewandt werden. Andere Polymere mit diesen Eigenschaften würden zulässige Äquivalente zur Folge haben. Die HPMC könnte grundsätzlich durch ein beliebiges wasserlösliches, hydrophiles Polymer ersetzt werden um die Freisetzung des Aspirins durch den Acrylat-/Methacrylatüberzug zu modulieren. Das Natriumchlorid scheint als Permeabilitätshilfsmittel für den polymeren Überzug sowie als Verarbeitungshilfsmittel bei der für den Überzug der Körnchen verwendeten Fließbettechnik geeignet zu sein; wobei eine Agglomeration des Fließbetts vermieden wird. An Stelle des Natriumchlorids können auch andere wasserlösliche, pharmakologisch unschädliche Salze verwendet werden, solange sie in dem polymeren Überzug Kristallineinschlüsse bilden. Zur Verminderung der Haftfähigkeit und zur Erzeugung von Volumen wird zwar Talk bevorzugt, doch sind im Fach viele pharmakologisch unschädliche, wasserunlösliche, nichthaftende Überzugshilfsstoffe und Pigmente bekannt: wie etwa kolloidales Siliziumdioxid, Eisenoxid, Titandioxid, usw.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Zusammensetzung umfaßt die Erfindung eine sich schnell auflösende, niedrigdosierte Aspirintablette mit gesteuerter Freisetzung, die eta 40 bis 100 mg des oben beschriebenen überzogenen Aspirins aufweist sowie andere Arzneimittelträger, Bindemittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Verdünnungsmittel, Plastifizierungsmittel, Filmüberzüge, Tablettierhilfsstoffe und Zerfallsbeschleunigungsmittel, die dazu erforderlich sein können, die Freisetzungsgeschwindigkeit von etwa 5 bis etwa 15 mg/Stunde aufrecht zu erhalten und eine Zerfallszeit von weniger als 15 Minuten vorzusehen. Bezüglich der Erzeugung einer derartigen Tablette haben wird festgestellt, daß die Verwendung von Füllstoffkörnchen für den Tablettierungsvorgang nützlich ist. Zu diesem Zweck können alle pharmazeutisch inerten Körnchen verwendet werden, die in der Größe grob mit den überzogenen Aspirinkörnchen vergleichbar sind und die unter den Druckkräften der Tablettierung eher verformbar bzw. zerdrückbar sind als die überzogenen Aspirinkörnchen. Eine entsprechende Größenverteilung der Füllkörnchen ist von Vorteil, so daß die Zwischenräume gefüllt werden und eine mechanisch stabile Tablette vorgesehen wird.
Für die Bereitstellung von Füllkörnchen mit diesen Eigenschaften und Merkmalen haben wir festgestellt, daß sich die folgende Formel besonders eignet: 340 Anteile wasserhaltige Laktose USP, 88 Anteile Mikrokristallinzellulose USP, 25 Anteile einer 11- prozentigen Mischung aus Natrium-Carboxymethylzellulose und Mikrokristallinzellulose und 39 Anteile vorgelatinierter Stärke USP/NF, die mit 18 Anteilen USP 2910 HPMC 15 mPa (15 cps) gebunden ist. Die Mikrokristallinzellulose USP mit einer bevorzugten durchschnittlichen Partikelgröße von 50 um ist von FMC als Avicel PH101 erhältlich. Die Mikrokristallinzellulose, die 11± 2,7% Carboxymethylzellulose aufweist, ist als Avicel RC-581 von FMC erhältlich. Die vorgelatinierte Stärke ist von Colorcon Inc. (USA) erhältlich. Die Hydroxypropylmethylzellulose 15 mPa (15 cps) ist als Methocel E von der Dow Chemical Company (USA) und als Pharmacoat 615 von Shin-etsu (Japan) erhältlich. Alternativ dazu kann ein im Handel erhältliches Füllkörnchen verwendet werden, wie etwa Ludipress (BASF), ein Laktose-/PVP- /Crospovidonkörnchen mit einer Partikelgröße von etwa 100 bis 400 um.
Ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel der Tablette umfaßt 219 mg der oben beschriebenen Füllkörnchen, 92,4 mg der oben beschriebenen überzogenen Aspirinkörnchen, 13,4 mg Natriumstärkeglykolat, 3,35 mg Talk USP/NF und 6,7 mg Stearinsäure USP/NF. Das Natriumstärkeglykolat ist von Generichem (USA) als Primogel bzw. von Mendel (USA) als ExploTab erhältlich.
Die Tabletten können zur Minimierung eines mechanischen Versagens und zur Bereitstellung einer für den Patienten einfacher zu schluckenden Dosierungsform einen Filmüberzug aufweisen, der für die Ausführung der Erfindung jedoch nicht erforderlich ist. Dafür eignet sich jeder Filmüberzug, der ein mechanisches Versagen minimiert und der eine leicht zu schluckende Dosierungsform vorsieht ohne dabei die Freisetzungskinetik der Partikel oder die Zersetzungsgeschwindigkeit der Tablette in dem Magen zu beeinträchtigen. Bei einer Anwendung von etwa 10 mg pro Tablette hat sich jedoch ein Überzug als besonders geeignet herausgestellt, wobei dieser Überzug folgendes umfaßt etwa 62 Anteile USP 2910 Hydroxypropylmethylzellulose mit einer Viskosität von 6 mPa (6 cps), etwa 12 Anteile Polyethylenglykol (PEG) 8000 USP/NF, etwa 21 Anteile Titandioxid USP und etwa 4 Anteile Talk USP. Bei der Anwendung dieses Filmüberzugs erhält man eine erfindungsgemäß bevorzugte Tablette; diese umfaßt etwa 75 mg Aspirin, etwa 8,5 mg Acrylatcopolymer, etwa 0,56 mg Natriumchlorid, etwa 9,2 mg Hydroxypropylmethylzellulose, etwa 5,6 mg Talk mit einer Größe von 3 um (Maschenzahl 500), etwa 146 mg Laktose, etwa 38 mg Mikrokristallinzellulose, etwa 11 mg 11- prozentiger Natriumcarboxymethylzellulose in Mikrokristallinzellulose, etwa 10 mg vorgelatinierter Stärke und etwa 13 mg Natriumstärkeglykolat, wobei diese Formel mit etwa 6,25 mg HPMC, etwa 1,22 PEG 8000, etwa 2,13 mg Titandioxid und etwa 0,4 mg Talk überzogen wird.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Aspirinkörnchen mit einer Ordnung von nahezu Null und mit gesteuerter Freisetzung, wobei das Verfahren den Wasserspritzüberzug der Aspirinkörnchen, die vorzugsweise eine Partikelgröße zwischen 0,5 bis 1,5 mm aufweisen, mit einer Suspension vorsieht, die folgendes umfaßt: 40 bis 60 und vorzugsweise 48 Anteile eines 70:30 Copolymers aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 800.000 umfaßt, sowie etwa 10 bis etwa 20 und vorzugsweise 16 Anteile USP 2910 HPMC, vorzugsweise HPMC mit einer Viskosität von 6 mPa (6 cps). Ferner umfaßt die Formel etwa 1 bis 12 und vorzugsweise etwa 3,2 Anteile Natriumchlorid und etwa 20 bis 45 und vorzugsweise ungefähr 32 Anteile Talk USP mit einer bevorzugten mittleren Partikelgröße von 3 um; in etwa 200 bis 900 und vorzugsweise in etwa 396 Anteilen Wasser. Das Verfahren sieht einen Überzug mit gesteuerter Freisetzung vor, der nach dem Trocknen etwa 10 bis etwa 35% und vorzugsweise etwa 20% des Körnchengewichts ausmacht.
Gemäß einem weiteren Aspekt sieht die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer niedrigdosierten, sich schnell auflösenden Aspirintablette mit gesteuerter Freisetzung vor. Das Verfahren umfaßt die folgenden Schritte: (1) Vorbereitung überzogener Aspirinkörnchen durch Auflösen von 10 bis 20 Anteilen USP 2910 Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 3 bis 15 mPa (3 bis 15 cps) in 180 Anteilen Wasser, wobei 20 bis 45 Anteile Talk USP mit einer mittleren Partikelgröße von 3 um in einer Lösung von 1 bis 12 Anteilen Natriumchlorid in 40 bis 580 Anteilen Wasser aufgelöst werden, wobei beide mit 130 bis 200 Anteilen einer 30-prozentigen wäßrigen Emulsion eines 70:30 Copolymers aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat verbunden werden, und wobei die Überzugsmischung auf 500 Anteile von Aspirinkörnchen mit einer Maschengröße von 0,84014-0,59436 mm (20-30 Maschenzahl) aufgetragen wird, und zwar durch ein geeignetes Luftsuspensionsverfahren, so daß diskrete, überzogene Körnchen vorgesehen werden; (2) Bereitstellung von Füllkörnchen, die pharmazeutisch inert sind und in der Größe grob mit den Aspirinkörnchen aus Teil (1) vergleichbar sind; (3) Komprimierung einer homogenen Mischung von 65 bis 90 Anteilen der genannten Füllkörnchen, 27 Anteilen der genannten überzogenen Aspirinkörnchen und der Gleitmittel, Zerfallsmittel und Verarbeitungshilfsstoffe, die zur Erzeugung von Tabletten erforderlich sind, die sich in weniger als 15 Minuten auflösen, die Aspirin mit einer Geschwindigkeit von 5 bis 15 mg/Stunde zuführen und die jeweils 40 bis 100 mg Aspirin aufweisen; und (4) Überzug der Tabletten mit einem in Wasser schnellöslichen Film. Die Füllkörnchen können gekauft (z.B. Ludipress ) oder durch Mischen von etwa 340 Anteilen wasserhaltiger Laktose USP, etwa 88 Anteilen Mikrokristallinzellulose USP mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 50 um, etwa 25 Anteilen einer 11-prozentigen Mischung aus Natriumcarboxymethylzellulose in Mikrokristallinzellulose und etwa 39 Anteilen vorgelatinierter Stärke USP/NF in einem Fließbettgranulator gemischt werden, und wobei ein Bindemittel von etwa 18 Anteilen USP 2910 Hydroxypropylmethylzellulose mit einer Viskosität von 15 mPa (15 cps) bei 35 - 50º in etwa 239 Anteile Wasser gegeben wird.
Das bevorzugte Abbaumittel für die Erzeugung gepresster Tabletten beträgt etwa 4 Anteile Natriumstärkeglykolat; wobei es sich bei dem bevorzugten Gleitmittel um etwa 2 Anteile Stearinsäure NF handelt; und wobei es sich bei dem bevorzugten Verarbeitungshilfsstoff um 1 Anteil Talk USP handelt.
Das bevorzugte Filmüberzugsverfahren umfaßt den optionalen Filmüberzug der Tabletten mit einer homogenen Mischung aus etwa 62 Anteilen USP 2910 Hydroxypropylmethylzellulose mit einer Viskosität von 6 mPa (6 cps), etwa 12 Anteilen Polyethylenglykol 8000 USP/NF, etwa 21 Anteilen Titandioxid USP und etwa 4 Anteilen Talk USP in etwa 900 Anteilen Wasser bei ungefähr 50-65ºC, so daß das Trockengewicht des Filmüberzugs auf jeder Tablette etwa 10 mg beträgt.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung, ohne diese dabei einzuschränken.

Beispiel 1

Eine 10-prozentige Lösung aus Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC) wurde durch Erwärmung von 4,952 Liter Wasser auf 70ºC und die Zufuhr von 1,238 kg HPMC 2910 mit einer Viskosität von 6 mPa (6 cps) unter Rühren vorbereitet. Weitere 4,952 Liter kalten Wassers wurden hinzugefügt, und das Rühren wurde solange fortgeführt, bis eine klumpenfreie Lösung erreicht worden war. Die Lösung konnte danach bei Zimmertemperatur auslüften und abkühlen. In 12,10 Liter Wasser wurden 0,2475 kg Natriumchlorid gegeben. Nach der Auflösung des Natriumchlorids wurden unter Rühren 2,475 kg Talk USP mit einer Partikelgröße von 3 um hinzugefügt um eine gleichmäßige Dispersion zu erzeugen. 12,38 kg Eudragit NE30D wurden durch ein Sieb mit einer einer Maschengröße von 0,4191 mm (Maschenzahl 40) in einen geeigneten Behälter gesiebt, und die entlüftete und abgekühlte 10-prozentige HPMC-Lösung wurde unter mäßigem Rühren hinzugefügt, gefolgt von der Talk- /Natriumchloriddispersion. Die Mischung wurde vor dem Überzug mindestens 30 Minuten lang gerührt. Während dem Überzugsvorgang wurde das langsame Rühren aufrechterhalten.
Ein mit einer 18" Wurster-Säule ausgerüsteter Wirbelsinterapparat Glatt CPCG-60 wurde auf etwa 45ºC vorgewärmt. Die Säule wurde mit 33 kg von Aspirinkörnchen mit einer Größe von 0,84074 bis 0,59436 mm (Maschenzahl 20-30) gefüllt und in geeignetem Maße fluidifiziert (500-600 Quadratfuß/Minute). 38,35 kg der oben beschriebenen Überzugssuspension wurden durch eine Düse mit einer Größe von 1,2 mm (durch einen Luftdruck von 2,0 bar zerstäubt) mit einer Geschwindigkeit von 160-200 Gramm/Minute aufgetragen, so daß eine Produkttemperatur von etwa 25ºC aufrechterhalten werden konnte. Nachdem die Überzugssuspension vollständig verbraucht worden war wurde die Temperatur der Einlaßluft auf 55ºC erhöht und das Material wurde 60 Minuten lang getrocknet und gehärtet. Die überzogenen Körnchen wurden aus dem Fließbett entfernt und durch ein Sieb der Maschengröße 1,1913 mm (Maschenzahl 16) geleitet um die Körnchen auf Agglomerate zu untersuchen. Danach wurden die Körnchen solange gelagert, bis sie für die Tablettisierung gebraucht wurden.

Beispiel 2

Herstellung der Tabletten Fließbettherstellung der Füllkörnchen

Eine 7-prozentige Hydroxypropylmethylzellulose-Bindemittellösung wurde durch Erwärmen von 30 kg Wasser auf 70ºC und die Zufuhr von 3 kg HPMC 2910 15 mPa (15 cps) unter schnellem Rühren hergestellt. Danach wurden zehn kg kalten Wassers hinzugefügt, wobei solange weitergerührt wurde, bis sich eine klumpenfreie Lösung ergeben hatte. Die Lösung konnte danach entlüften und bis auf unter 35ºC abkühlen. 55,2 kg Laktose, 14,4 kg Mikrokristallinzellulose, 4,0 kg Avicel RC 581 (eine 11- prozentige Mischung aus Natriumcarboxymethylzellulose in Mikrokristallinzellulose) und 6,4 kg vorgelatinierter Stärke 1500 wurden getrennt durch ein Edelstahlsieb mit einer Maschengröße von 0,84074 mm (Maschenzahl 20) gesiebt um große Teilchen zu entfernen. Ein Fließbettgranulator (Glatt GPCG-60) wurde auf 40ºC erwärmt und die Laktose, die Mikrokristallinzellulose, Avicel RC581 und Stärke 1500 wurden in den vorgewärmten Granulator gegeben. Das Material wurde 2 Minuten lang fluidifiziert, und die HPMC-Bindemittellösung wurde mit einer Geschwindigkeit von 650 - 850 g/Minute durch drei Düsen von 1,8 mm aufgetragen, und zwar bei einer Einlaßlufttemperatur von 35 - 50ºC. Nach Beendigung des Auftragevorgangs wurde das Produkt bei 80ºC solange getrocknet, bis ein "Trockungsverlusttest" eine Feuchtigkeit von weniger als 3% zeigte. Nach dem Trocknen wurden die Füllkörnchen durch ein Sieb mit der Maschengröße von 1,4097 mm (Maschenzahl 14) gesiebt und solange gelagert, bis eine Tablettierung verlangt wurde.

Tablettierung

5,44 kg Natriumstärkeglykolat (Explotab Low pH) wurden durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,59436 (Maschenzahl 30) gesiebt um Agglomerate zu entfernen, wobei danach eine Verbindung mit 37,5 kg überzogener Aspirinkörnchen aus Beispiel 1 und 88,9 kg der Füllkörnchen erfolgte. Die Mischung wurde 10 Minuten lang in einem Zwillingstrommelmischer gemischt, wobei 1,36 kg USP Talk zugeführt und 4 bzw. 5 Minuten lang gemischt wurden, die vorher durch ein Sieb mit der Maschengröße 0,24892 mm (Maschenzahl 60) gesiebt worden waren. 2,72 kg Stearinsäure USP wurden durch ein Sieb mit der Maschengröße 0,24892 mm (Maschenzahl 60) gesiebt, der Mischung hinzugefügt und weitere 5 Minuten lang vermischt. Die Mischung wurde danach auf einer Manesty Betapress mit einem 3/8" Standard-Hohlwerkzeug zu Tabletten gepreßt, so daß Tabletten mit einem Gewicht von 335± 10 mg erzeugt werden, die eine Härte von 3 bis 10 KP und eine Dicke von 0,445 cm ± 0,013 cm (0,175 Inch ± 0,005 Inch) aufweisen.

Filmüberzug

12,8 Liter Wasser wurden auf 70ºC erwärmt und 522 g Polyethylenglykol 8000 USP (Carbowaxº 606) wurden unter Rühren hinzugefügt, gefolgt von 2,68 kg Hydroxypropylmethylzellulose 2910 6 mPa (6 cps) (Pharmacoat 606). Unter andauerndem Rühren wurden 25,7 Liter kaltes Wasser hinzugefügt. Ein Teil der Lösung wurde mit 912 g Titandioxid USP verbunden und durch eine Eppenbach-Homogenisationsmühle mit 0,013 cm (0,005 Inch) geführt, um die Mischung zu dispergieren und zu homogenisieren. Die homogenisierte Mischung wurde wieder mit der verbleibenden Lösung wiedervereinigt und vermischt. 132 kg Tabletten ohne Überzug wurden in eine Überzugswanne mit einer Größe von 121,9 cm (48 Inch) (Accela Cota ) gegeben und auf 40 bis 50ºC vorgewärmt. Der Filmüberzug wurde durch zwei Kanonen mit einer Düsengröße von 1,092 mm (0,043 Inch) und einer Nadel von 0,838 (0,033 Inch) mit 175 bis 225 g/Minute kontinuierlich durch jede Kanone auf die Tabletten gesprüht, die mit einer Geschwindigkeit von 9 bis 12 Umdrehungen in der Minute gedreht wurden, und zwar bei einer Einlaßluft von 50 bis 65ºC und 2.000 Quadratfuß pro Minute. Ein Film mit ungefähr 10 mg pro Tablette wurde aufgetragen, so daß sich Tabletten mit einem Gewicht von 345 ± 10 mg ergaben.

Beispiel 3

Analytische Bestimmung der Freisetzungsgeschwindigkeit der Körnchen

Das allgemein verwendete Verfahren und die Vorrichtung sind in USP XXI(711) Vorrichtung 2, Drehschaufel beschrieben. Ein Puffer mit einem pH-Wert von 6,0 wurde aus 1600 Millilitern Wasser, 13,5 Millilitern einer 85-prozentigen Phosphorsäure und 15,12 g Natriumchlorid hergestellt, das mit 5N Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 6,0 ± 0,05 angepaßt worden ist. Ein Standard wurde durch Auflösen von 50 mg Aspirin in 1 Milliliter Ethanol und durch Verdünnung auf 100 Milliliter mit einem Puffer mit pH-Wert 6,0 hergestellt. Zur Herstellung einer Standardverdünnung von etwa 0,15 mg Aspirin je Milliliter wurden 15,0 Milliliter der vorstehenden Lösung mit einem Puffer mit pH-Wert 6,0 auf 50 Milliliter verdünnt. Die Probe wurde in 500 Millilitern eines Puffers mit pH-Wert 6,0 bei 37±0,5º mit einer Schaufelrührgeschwindigkeit von 100 U/min. ausgeführt. Eine Körnchenprobe, die 75 mg Aspirin entsprach, wurde in die Vorrichtung gegeben und Teilmengen von 10 Milliliter wurden über einen Zeitraum von 8 Stunden in zeitlichen Abständen von 1 Stunde entnommen. Der Aspirinanteil in der Teilmenge wurde durch einen spektalphotometrischen Vergleich mit der Standardverdünnung in Zellen von 1 cm bei 266 um ermittelt. Die Figur 1 zeigt für die Körnchen aus Beispiel 1 eine Darstellung der prozentualen Freisetzung relativ zu der Zeit in Stunden. Das Freisetzungsprofil unterschied sich bei pH-Werten von 1, 4,5 bzw. 7,4 nicht wesentlich. Die Figuren 2 und 3 zeigen bezüglich der Körnchen aus Beispiel 1 nach der Lagerung unter verschiedenen Bedingungen über unterschiedliche Zeiträume eine Darstellung der prozentualen Freisetzung relativ zu der Zeit.

Beispiel 4

Analytische Bestimmung der Freisetzungsgeschwindigkeit aus den Tabletten

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde verwendet, wobei die Körnchenprobe jedoch durch eine Tablette mit 75 mg Aspirin ersetzt worden ist. In Figur 1 ist die gemäß Beispiel 2 von den Tabletten abgeleitete, resultierende Kurve dargestellt.

Beispiel 5

Analytische Bestimmung der Zerfallsgeschwindigkeit der Tablette

Die Zerfallsgeschwindigkeit einer Tablette wurde gemäß Beispiel 2 vorbereitet und unter Verwendung des Verfahrens aus USP XXI (701) analysiert, wobei das Scheibenverfahren und Wasser als Emersionsflüssigkeit verwendet wurden. Die Zerfallszeit der gemäß dem Beispiel 2 hergestellten Tabletten beträgt weniger als 5 Minuten.

Beispiel 6

Bestimmung der Hemmung von TX und PC im Menschen

Achtundvierzig männliche Testpersonen wurden nach dem Zufallsprinzip in vier Gruppen unterteilt: (1) die Gruppe A nahm über einen Zeitraum von 21 Tagen jeden morgen oral 75 mg Aspirin als Lösung ein; (2) die Gruppe B nahm über einen Zeitraum von 21 Tagen jeden morgen oral eine erfindungsgemäße Tablette ein, die 75 mg Aspirin aufwies; (3) die Gruppe C nahm über einen Zeitraum von 21 Tagen jeden morgen oral eine erfindungsgemäße Tablette ein, die 50 mg Aspirin aufwies; (4) die Gruppe D nahm über einen Zeitraum von 21 Tagen jeden morgen oral eine Placebotablette ein. Die Tabletten wurden jeweils mit 113,7 Milliliter (vier Unzen) Wasser eingenommen; die Lösung wurde in 56,83 ml Wasser (zwei Unzen) verabreicht, auf die noch einmal zwei Unzen Wasser folgten.
Der Urin jeder Person wurde über einen Zeitraum von 24 Stunden an den Tagen 1, 8, 15 und 22 entnommen. Die Urinproben wurden gemeinsam während der vierundzwanzigstündigen Aufnahme bei 0 bis 10ºC gelagert, wobei die vierundzwanzigstündige Probenansammlung jeder Person danach zusammengelegt und bis zur Analyse bei -20ºC gelagert wurde.
An den Tagen, 2, 9, 16 und 23 wurden jeder Person vor der Verabreichung des Aspirins durch Venenpunktion aus dem Unterarm ungefähr 2 Milliliter Blut entnommen. Das Blut konnte danach über einen Zeitraum von 45 bis 60 Minuten bei 37ºC gerinnen, wobei das Serum nach einer Zentrifugation entzogen wurde. Dieses wurde bis zur Analyse bei -20ºC gelagert.
Bei einer zweiten Untersuchung wurden 52 männliche freiwillige Testpersonen in drei Gruppen unterteilt: (1) die Gruppe E (n=16) bekam über einen Zeitraum von vier Tagen jeden morgen eine 50 mg Bolusdosis Aspirin als Lösung über einen Magenschlauch direkt in den Zwölffingerdarm verabreicht; (2) die Gruppe F (n=20) bekam über einen Zeitraum von vier Tagen jeden morgen über fünf Stunden eine 50 mg Dosis einer Aspirinlösung als Infusion intraduodenal verabreicht; (3) die Gruppe G (n=16) bekam über einen Zeitraum von vier Tagen jeden morgen über zehn Stunden eine 50 mg Dosis einer Aspirinlösung als Infusion intraduodenal verabreicht. Der Urin wurde wie vorstehend am 5. Tag und am 10. Tag entnommen, gesammelt und bis zur Analyse bei -20ºC gelagert.
Die Analyse des urinausscheidenden 2,3-Dinorthromboxan B&sub2; wurde mit geringen Modifikationen durch das Verfahren von Lawson u.a. [Analytical Biochemistry 150, 463-470 (1985)] durchgeführt. Die Analyse des urinausscheidenden 2,3-Dinor-6-ketoprostaglandin F1α wurde mit geringen Modifikationen durch das Verfahren von Fitzgerald u.a. durchgeführt [Advances of Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research 15, 87-90 (1985)]. Die Analyse des Serum-Throinboxan B&sub2; wurde durch das Verfahren von Lawson u.a. durchgeführt [Analytical Biochemistry 155, 198-205 (1985)]. Figur 4 zeigt die Menge von 2,3-Dinor-thromboxan B&sub2; in dem Urin der Testpersonen in jeder der Gruppen A-D als prozentualer Anteil der Vorbehandlungspegel an den Tagen 8, 15 und 22. Bei 2,3-Dinorthromboxan B&sub2; handelt es sich um ein Metabolit des Thromboxan A&sub2;. Es ergibt sich hauptsächlich durch die Plättchen-Zyklooxygenase, wobei sich jedoch bis zu 20% des urinausscheidenden 2,3-Dinor-thromboxan B&sub2; aus plättchenfremden Quellen ergibt.
Figur 5 zeigt die Menge von Thromboxan B&sub2; in dem Serum der Testpersonen als prozentualer Anteil der Vorbehandlungspegel an jedem der Tage 2, 9, 16 und 23. Thromboxan B&sub2; ist ein Metabolit von Thromboxan A&sub2;, das in dem Serum hauptsächlich durch die Plättchen-Zyklooxygenase entsteht.
Figur 6 zeigt die Menge von 2,3-Dinor-6-ketoprostaglandin F1α in dem Urin der Testpersonen als prozentualer Anteil der Vorbehandlungspegel am 22. Tag der ersten Untersuchung und am 5. Tag der zweiten Untersuchung. 2,3-Dinor-6-ketoprostaglandin F1α ist ein Metabolit von Prostacyclin (Prostaglandin-I&sub2;).
Ein Vergleich der Figuren 4, 5 und 6 zeigt, daß 75 mg des erfindungsgemäßen Aspirin mit gesteuerter Freisetzung sowie 75 mg einer Aspirinlösung das Harnthromboxan auf etwa 25% der Vorbehandlungswerte senken, wobei es sich so gut wie um eine vollständige Unterdrückung der Plättchen-Zyklooxygenase handelt. Fünfzig Milligramm des Aspirins mit gesteuerter Freisetzung senken das Harn-TX auf etwa 40% der Werte vor der Behandlung. Ein ähnliches Ergebnis wird bei den Serum-TX-Werten beobachtet, obwohl die Unterdrückung aufgrund des geringeren Restes von plättchenfremdem TX in dem Serum deutlicher ist. Im Gegensatz dazu werden die urinausscheidenden Prostaglandinwerte durch die 75 mg Formel mit gesteuerter Freisetzung nur um etwa 25% verringert, wohingegen das lösliche Aspirin eine Reduzierung um etwa 50% bewirkt. Die Dosis von etwa 40 mg bis etwa 100 mg und von vorzugsweise 75 mg Aspirin mit einer Zufuhrgeschwindigkeit von etwa 5 mg/Stunde bis etwa 15 mg/Stunde und von vorzugsweise 8 mg/Stunde bis etwa 10 mg/Stunde, sieht eine optimale Trennung der Hemmung der Plättchen-Zyklooxygenase von der Hemmung der endothelialen Zyklooxygenase vor.

Claims

1. Verwendung einer Formel auf Wasserbasis zum Überzug von Aspirinkörnchen, so daß überzogene Körnchen vorgesehen werden, die bei Freisetzungsgeschwindigkeiten von 5 bis 15 mg/Stunde über einen Zeitraum von fünf bis acht Stunden eine Freisetzungskinetik von ungefähr Null aufweisen, wobei die Formel im wesentlichen folgendes umfaßt: (a) 40 bis 60 Anteile eines 70:30 Copolymers aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 800.000; (b) 10 bis 20 Anteile Hydroxypropylmethylcellulose mit einer ASTM-Viskosität von 3-15 mPa (3-15 cps) und mit einem Hydroxypropylgehalt von 7 bis 12 Gewichtsprozent und mit einem Methoxylgehalt von 28 bis 30 Gewichtsprozent; (c) 1 bis 12 Anteile Natriumchlorid; (d) 20 bis 45 Anteile Talk USP; und (e) 200 bis 900 Anteile Wasser.

2. Aspirinkörnchen mit einer Partikelgröße von 0,5 bis 1,5 mm, die auf Trockengewichtsbasis mit 10 bis 35% einer Formel gemäß Anspruch 1 überzogen sind.

3. Schnell auflösende, niedrigdosierte Aspirintablette mit gesteuerter Freisetzung, die 40 bis 100 mg Aspirinkörnchen umfaßt, die mit einer Formel gemäß Anspruch 1 überzogen sind.

4. Aspirintablette nach Anspruch 3, die einen oder mehrere der folgenden Bestandteile aufweist: Bindemittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Verdünnungsmittel, Plastifizierungsmittel, Filmüberzüge, Tablettierhilfsstoffe, Zerfallsbeschleunigungsmittel und Füllkörnchen, so daß sich die Tablette innerhalb von 15 Minuten auflöst und eine Freisetzungsgeschwindigkeit des Aspirins von 5 bis 15 mg pro Stunde aufweist.

5. Verfahren zur Herstellung von Aspirinkörnchen mit einer Ordnung von nahezu Null und mit gesteuerter Freisetzung, wobei das Verfahren den Wasserspritzüberzug der Aspirinkörnchen mit einer Suspension vorsieht, die folgendes umfaßt: 40 bis 60 Anteile eines 70:30 Copolymers aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat mit einem Molekulargewicht von 800.000, 10 bis 20 Anteile USP 2910 Hydroxypropylmethylcellulose, 1 bis 12 Anteile Natriumchlorid und 20 bis 45 Anteile Talk in 200 bis 900 Anteilen Wasser.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Gesamtgewicht der auf die Aspirinkörnchen gespritzten Trockenstoffe 10 bis 35 Gewichtsprozent der Körnchen darstellt.

7. Verfahren zur Herstellung einer niedrigdosierten, sich schnell auf lösenden Aspirintablette mit gesteuerter Freisetzung, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt

(1) Vorbereitung überzogener Aspirinkörnchen durch Auflösen von 10 bis 20 Anteilen USP 2910 Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 3 bis 15 mPa (3 bis 15 cps) in 180 Anteilen Wasser, wobei 20 bis 45 Anteile Talk USP mit einer mittleren Partikelgröße von 3 um in einer Lösung von 1 bis 12 Anteilen Natriumchlorid in 40 bis 580 Anteilen Wasser-aufgelöst werden, wobei beide mit 130 bis 200 Anteilen einer 30-prozentigen wäßrigen Emulsion eines 70:30 Copolymers aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat verbunden werden, und wobei die Überzugsmischung auf 500 Anteile von Aspirinkörnchen mit einer Maschengröße von 0,84014-0,59436 mm (20-30 Maschenzahl) aufgetragen wird, und zwar durch ein geeignetes Luftsuspensionsverfahren, so daß diskrete, überzogene Körnchen vorgesehen werden;

(2) Bereitstellung von Füllkörnchen, die pharmazeutisch inert sind und in der Größe grob mit den Aspirinkörnchen aus Teil (1) vergleichbar sind; und

(3) Komprimierung einer homogenen Mischung von 65 bis 90 Anteilen der genannten Füllkörnchen, 27 Anteilen der genannten überzogenen Aspirinkörnchen und der Gleitmittel, Zerfallsmittel und Verarbeitungshilfsstoffe, die zur Erzeugung von Tabletten erforderlich sind, die sich in weniger als 15 Minuten auflösen, die Aspirin mit einer Geschwindigkeit von 5 bis 15 mg/Stunde zuführen und die jeweils 40 bis 100 mg Aspirin aufweisen.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Verfahren ferner folgendes umfaßt

(4) Überzug der Tabletten mit einem in Wasser schnellöslichen Film.

9. Überzogene Aspirinkörnchen, wobei die Aspirinkörnchen mit einer Formel überzogen worden sind, die ein Überzugspolymer umfaßt, das eine durchlässige und doch unlösliche Schale vorsieht, die durch den pH-Wert nicht beeinträchtigt wird, die mit den Aspirinkörnchen nicht in chemische Reaktion tritt und die die Zerfallsgeschwindigkeit der Aspirinkörnchen begrenzt; ein wasserlösliches, hydrophiles Polymer, das die Freisetzung des Aspirins durch die durchlässige und doch unlösliche Schale moduliert; ein wasserlösliches, pharmakologisch unschädliches Salz, so daß in der Schale Kristalleinschlüsse vorgesehen werden; und einen unschädlichen, wasserunlöslichen, nicht-haftenden Überzugshilfsstoff, um die Haftung bei der Gestaltung der unlöslichen Schale zu reduzieren; und Wasser in einer solchen Menge, daß eine Formel auf Wasserbasis zum Überzug der Schale auf den Aspirinkörnchen vorgesehen wird, wobei die Bestandteile in der Formel so ausgewählt und in solchen Mengen verwendet werden, daß die Aspirinkörnchen über einen Zeitraum von fünf bis acht Stunden mit einer Geschwindigkeit von 5 bis 15 mg/Stunde freigesetzt werden.

10. Überzogene Aspirinkörnchen nach Anspruch 9, die in Tablettenform gestaltet worden sind, wobei das Überzugspolymer, das eine durchlässige und doch unlösliche Schale vorsieht, eine niedrige Glasumwandlungstemperatur aufweist, so daß die Schale verformbar ist.

11. Verwendung von Aspirinkörnchen bzw. von Aspirintabletten nach einem der Ansprüche 2-4, 9 und 10 oder gemäß einem Verfahren nach einem der Ansprüche 5-8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bzw. zur Vermeidung von Gefäßverschlußkrankheiten bei Menschen.