DE69021224T2

DE69021224T2 - Erosionsgesteuertes Freisetzungssystem für Wirkstoffe sowie Verfahren zu dessen Herstellung.

Info

Publication number: DE69021224T2
Application number: DE69021224T
Authority: DE
Inventors: Halvor Dr Jaeger; Juergen Dr Metzner; Horst Dr Nindel; Zoser B Dr Salama; Udo Prof Dr Wenzel
Original assignee: INT PHARMA AGENTUR
Current assignee: INT PHARMA AGENTUR
Priority date: 1989-01-31
Filing date: 1990-01-31
Publication date: 1996-04-04
Anticipated expiration: 2010-02-01
Also published as: DK0381182T3; NO900427L; FI900469A7; EP0381182A2; RU2079301C1; EP0381182B1; AU4898790A; EP0381182A3; CA2009044A1; HU205850B; ATE125698T1; FI900469A0; NO900427D0; IE69555B1; IE900335L; KR900011455A; DE69021224D1; JPH02282322A; ES2078252T3; KR910007515A

Description

Die Erfindung betrifft ein System zur erosionsgesteuerten Wirkstoff-Freigabe und ein Verfahren zu dessen Herstellung. Das System eignet sich für verschiedenartige Wirkstoffe und wird nachstehend anhand einer bevorzugten Ausführungsform, nämlich der Freigabe eines Arzneistoffes, erläutert. Wenn es sich um ein orales Arzneimittel handelt, kann das System vorzugsweise für verschiedene, insbesondere für schwerlösliche Wirkstoffe eine gesteuerte Freisetzung aus der Arzneiform ermöglichen. Bei einer Kombination schwerlöslicher mit leichtlöslichen Wirkstoffen kann das System letztere nur wenig verzögert freisetzen, was sich vorteilhaft bei einer Kombinationstherapie auswirken kann.
Die ideale perorale Retardarzneiform muß so beschaffen sein, daß die Freisetzung des zu retardierenden Wirkstoffes über einen bestimmten Zeitraum hinweg, der durch therapeutische und physiologische Gesichtspunkte bestimmt ist,
erfolgt und die Aufrechterhaltung der gewünschten Blutkonzentration des oder der Wirkstoffe über diesen Zeitraum hinweg gesichert ist.
In der pharmazeutischen Technologie ist es bekannt, Wirkstoffe so in Zubereitungen einzuarbeiten, daß sie aus diesen Zubereitungen mit einer vorgegebenen Geschwindigkeit freigegeben werden.
Wirkstoffe, die zur therapeutischen Behandlung täglich mehrmals verabreicht werden müssen, weil sie entweder zu schnell aus dem Organismus eliminiert werden oder bei einer geringeren Zahl von Applikationen entsprechend höherer Dosen nicht zu tolerierende Blutspiegelfluktuationen hervorrufen, werden häufig in Zubereitungen mit retardierter Freisetzungscharakteristik überführt.
Die bekannten Verfahren, die in Lehrbüchern, Monografien und Patentschriften (z.B. Pharmazeutische Technologie/hrsg. von H. Sucker; Stuttgart 1978; Voigt; Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Berlin 1988;) beschrieben sind, gestatten je nach Wirkstoffeigenschaften und Dosierung des Wirkstoffes durch den Einsatz spezieller geeigneter hydrophiler Hilfsstoffe (z.B. quellfähiger gelbildender Cellulosederivate wie Methyl-, Hydroxypropylmethyl-, Na-Carboxymethylcellulose, Polyvinylalkohole usw.) oder hydrophober Hilfsstoffe (z.B. Acrylate, Silikone, Fette, Fettsäuren und deren Salze, Polyethylen, PVC usw.) eine Steuerung der Freisetzung. Bei der Einbettung der Wirkstoffe in eine hydrophile Matrix wird deren Freisetzung durch die sich bei Kontakt mit Wasser oder Verdauungsflüssigkeit bildende diffusionsbehindernde Gelschicht gesteuert. Bei der Einbettung oder Umhüllung des Wirkstoffes mit hydrophoben Hilfsstoffen bilden diese die Diffusion behindernde Barrieren aus.
Ganz allgemein gilt die Regel, daß gut wasserlösliche Substanzen mit schlecht löslichen oder abbaubaren Hilfsstoffen und schlecht wasserlösliche Substanzen mit gut löslichen oder abbaubaren Hilfsstoffen verarbeitet werden müssen.
Diese Retardierungshilfsstoffe werden z.T. allein, häufig jedoch mit weiteren Hilfsstoffen, die eine Verarbeitung erst ermöglichen, verwendet. Insbesondere für niedrigdosierte Wirkstoffe ist es erforderlich, geeignete Füllstoffe zur Aufstockung der Masse der Tabletten einzusetzen, die möglichst nur gering die Liberationseigenschaften des inkorporierten Wirkstoffes aus der Normal- oder Retardarzneiform beeinflussen. Weite Verbreitung unter den Füllstoffen für Normalarzneiformen haben neben Lactose die verschiedenen Stärkesorten gefunden. Als besonders geeignete Füllstoffe für die Pulverpressung gelten die mikrokristallinen Cellulosen. Durch den faserigen Aufbau der Cellulose übt diese häufig auch Bindemittelfunktionen aus. Allerdings ergibt mikrokristalline Cellulose Tabletten mit sehr rascher Zerfallszeit (Pharmazeutische Technologie/hrsg. von H. Sucker; Stuttgart 1978, S. 373). Daher ist für den Fachmann der Einsatz dieser mikrokristallinen Cellulosen für Retardarzneiformen nicht sinnvoll. Der Grund dafür ist, daß sie nur begrenztes Quellvermögen aufweisen, das zwar bei Kontakt mit Wasser oder Verdauungsflüssigkeit zum raschen Zerfall der Tabletten führt, nicht aber eine die Freisetzung behindernde Gelbarriere aufbaut, wie beispielsweise substituierte, lösliche stark quellende Cellulosederivate (Methyl-Propyl-, Hydroxypropyl-, Na-Carboxymethylcellulose usw.).
Es besteht somit ein Bedürfnis nach der Bereitstellung einer festen Arzneiform bzw. eines Verfahrens zur Herstellung einer festen Wirkstoffzubereitung, die den inkorporierten Wirkstoff oder Wirkstoffkombinationen über einen gewünschten und physiologisch wie therapeutisch sinnvollen Zeitraum hinweg vollständig und gesteuert freigibt. Bei der Herstellung werden geeignete, industriell verfügbare, pharmazeutisch-technologisch gut zu verarbeitende und nicht toxische Hilfsstoffe eingesetzt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein erosionsgesteuertes Wirkstoff- Freigabesystem und ein Verfahren zu seiner Herstellung zu entwickeln, nach dem eine Retardform für einen schwerlöslichen Wirkstoff, für Kombinationen von schwerlöslichen Wirkstoffen, oder Kombinationen aus mindestens einem schwerlöslichen mit mindestens einem leichtlöslichen Wirkstoff, mit verzögerter Freisetzung für die schwerlöslichen Wirkstoffkomponenten und, falls eingearbeitet, im wesentlichen ungehinderter Freisetzung der leichtlöslichen Wirkstoffkomponenten, hergestellt werden kann.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein erosionsgesteuertes Freigabesystem für pharmazeutische Wirkstoffe, enthaltend mindestens einen schwerlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff, gegebenenfalls mit leichtlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffen, mit verzögerter Freisetzung für die schwerlöslichen Wirkstoffkomponenten und, falls eingearbeitet, nur wenig verzögerter Freisetzung für die leichtlöslichen Wirkstoffkomponenten, dadurch gekennzeichnet, daß es durch Formulierung in an sich bekannter Weise des bzw. der Wirkstoff(e) mit mindestens einem begrenzt quellfähigen Hilfsstoff und mit mindestens einem Hilfsstoff (Quellungscontroler) mit höherer Affinität zu Wasser als der begrenzt quellfähige Hilfsstoff und gegebenenfalls unter Zusatz weiterer üblicher Hilfsstoffe und Verpressen der Formulierung erhältlich ist, ausgenommen eine Formulierung, die 25% Theophilin, 60% mikrokristalline Cellulose und 15% Polyethylenglykol MW 20000 enthält und ausgenommen eine Aspirin-Tablette mit konstanter Freisetzung, umfassend von 85 bis 95 Gew. % Aspirin, von 1 ,5 bis 5 Gew.% mikrokristalline Cellulose, von 1 bis 50 Gew.% Celluloseacetatphthalat, von 0,75 bis 4 Gew.% eines Weichmachers, von 0,75 bis 5 Gew.% Maisstärke und von 0,5 bis 2% eines Gleitmittels.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des erosionsgesteuerten Wirkstoff-Freigabesystems, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den, bzw. die Wirkstoffe mit mindestens einem quellfähigen Hilfsstoff und mit mindestens einem Hilfsstoff (Quellungscontroler) mit höherer Affinität zu Wasser, als der quellfähige Hilfsstoff und gegebenenfalls unter Zusatz weiterer zusätzlicher Hilfsstoffe in an sich bekannter Weise konfektioniert und gegebenenfalls zu Tabletten verpreßt.
In der beiliegenden Zeichnung zeigt Figur 1 den Nifedipin-Plasmaspiegel als Mittelwert von drei Probanden nach Applikation von Tabletten der Rezeptur entsprechend Beispiel 9 (gekennzeichnet als Behandlung A"); Figur 2 die Freisetzung von Nifedipin als Mittelwert aus 6 Bestimmungen aus Tabletten der Rezeptur entsprechend Beispiel 10 (gekennzeichnet als "Behandlung B") und Beispiel 11 (gekennzeichnet als Behandlung C"); Figur 3 den Nifedipin-Plasmaspiegel als Mittelwert von drei Probanden nach Applikation von Tabletten der Rezeptur entsprechend Beispiel 10 (gekennzeichnet als "Behandlung B") und Beispiel 11 (gekennzeichnet als "Behandlung C") im Vergleich zu einem handelsüblichen Referenzpräparat (gekennzeichnet als "Behandlung R"); Figur 4 den Plasmaspiegel des Nifedipin-Hauptmetaboliten NPO als Mittelwert von drei Probanden nach Applikation von Tabletten der Rezeptur entsprechend Beispiel 10 (gekennzeichnet als "Behandlung B") und Beispiel 11 (gekennzeichnet als "Behandlung C") im Vergleich zu einem handelsüblichen Referenzpräparat (gekennzeichnet als "Behandlung R"); Figur 5 und 6 entsprechen der Figur 4 bete auf 4 Stunden (Figur 5) bzw. 2 Stunden (Figur 6) gespreizter Zeitachse ohne Einbeziehung des Referenzpräparates.
In bekannten erosionsgesteuerten Freigabesystemen wird die Freigabe von schwerlöslichen Arzneistoffen durch die langsame Auflösung eines geeigneten Hilfsstoffes, durch die langsame Erosion eines Gels oder durch den Abbau eines verdaulichen Hilfsstoffes gesteuert. Im System der Erfindung kann dagegen die Erosion eines solchen Systems durch Zugabe eines Quellungscontrolers steuerbar gemacht werden. Der Quellungscontroler ermöglicht es, die Volumenzunahme der quellfähigen Hilfsstoffe zu steuern. Das Wasser oder die Verdauungsflüssigkeit, die mit dem System in Berührung kommen, werden anfänglich durch den Quellungscontroler gebunden. Dies bedeutet, daß eine konzentrierte oder gesättigte "Lösung" des Quellungscontrolers im Inneren des Systems erzeugt wird. Dadurch wird der quellfähige Hilfsstoff dort am Quellen gehindert. Im Gegensatz dazu löst sich Quellungscontroler im äußeren Bereich des Systems. Dies bedeutet, daß dort genug Wasser für die Quellung des quellfähigen Hilfsstoffes verfügbar ist und die Arzneimittelform auf diese Weise zu erodieren beginnt. Diese Erosion schreitet im System von außen nach innen fort und wird durch das Verhältnis von Quellungscontroler zu quellfähigem Hilfsstoff und durch die Anwesenheit von benetzungsbeeinflussenden Stoffen, zum Beispiel hydrophobisierenden Hilfsstoffen, beeinflußt. Das System der Erfindung gestattet die Verwendung von Hilfsstoffen mit begrenzter Quellfähigkeit, wie mikrokristalline Cellulose und Stärke, die derzeit vorzugsweise in rasch freisetzenden oralen Präparaten, in erosionsgesteuerten Arzneimitteln verwendet werden.
Der Zusatz von Hilfsstoffen, die den Flüssigkeitsaustausch zwischen dem Inneren der Tabletten und dem umgebenden Volumen beinflussen, erweitert die Möglichkeiten dieser Erfindung für die Freisetzungssteuerung des Wirkstoffes. Beispielsweise bietet der Einbau von die Benetzung beeinflussenden Stoffen (hydrophobisierenden oder benetzenden Stoffen) und löslichen Hilfsstoffen weitere Wege zur Veränderung des Freisetzungsmusters des Arzneimittels. Diese Hilfsstoffe steuern das Auslaugen und somit die Abnahme der Konzentration des Quellungscontrolers in der Matrix, indem sie den Flüssigkeitsaustausch entweder positiv oder negativ beeinflussen.
Im Hinblick auf die Löslichkeit der Wirkstoffe wird unter "schwerlöslich" ein Stoff verstanden, bei dem zur Lösung von 1 Masseteil mehr als 30 Masseteile Lösungsmittel (Wasser) erforderlich sind. Entsprechend sind zur Lösung eines leichtlöslichen Stoffes weniger als 30 Masseteile Lösungsmittel erforderlich; vgl. Arzneibuch der DDR, Akademie-Verlag Berlin, 1985, I/II/4.0.
Unter quellfähigen Hilfsstoffen versteht der Fachmann solche Substanzen, die bei Kontakt mit Lösungsmittel, speziell Wasser bzw. Verdauungsflüssigkeiten, durch Solvatation zu einer Volumenzunahme befähigt sind. Begrenzt quellfähige Hilfsstoffe sind dadurch charakterisiert, daß die Volumenzunahme dann beendet ist, wenn die Bindungs-/Kohäsionskräfte im Molekül oder Molekülverband gleich den Kräften sind, die durch die Sorption/Bindung des Wassers die Volumenzunahme bewirken. Bei unbegrenzt quellfähigen Substanzen sind diese durch die Wechselwirkung des Lösungsmittels mit dem Makromolekül entstehenden Kräfte größer als die Bindungs-/Kohäsionskräfte des Moleküls/Molekülverbandes. Bei ausreichend vorhandenem Solvatisierungsmittel löst sich der unbegrenzt quellfähige Stoff unter intermediärer Entstehung einer mehr oder weniger ausgeprägten Gelphase auf.
Stoffe mit einer höheren Affinität zu Wasser als die quellfähigen Hilfsstoffe sind dadurch charakterisiert, daß sie bei begrenzter Verfügbarkeit von Wasser, z.B. in einer gesättigten oder hochkonzentrierten (> 50%) Lösung des Quellungscontrolers in Wasser eine Hydratisierung der quellfähigen Hilfsstoffe verhindern oder hydratisierte quellfähige Hilfsstoffe dehydratisieren.
Überraschend und für den Fachmann nicht vorhersehbar war, daß durch das erfindungsgemäße Vorgehen Formlinge erhalten wurden, die nur sehr langsam und kontrolliert erodieren, statt wie zu erwarten gewesen wäre, rasch zu zerfallen und den Wirkstoff sofort für die Resorption zur Verfügung zu stellen.
Das Verfahren garantiert die komplikationslose Herstellung der Arzneiform nach an und für sich bekannten pharmazeutisch-technologischen Verfahrensschritten. Das erfindungsgemäße Wirkstoff-Freigabesystem und das Verfahren zu dessen Herstellung sichert eine optimale Bioverfügbarkeit der inkorporierten Wirkstoffe.
Spezielle Beispiele für schwerlösliche Wirkstoffe, die sich für das Freigabesystem der Erfindung eignen, sind Theophyllin, Nifedipin, Prazosin, Ibuprofen und Carbamazepin. Nach der Lehre dieser Anmeldung ermöglicht jeder dieser Wirkstoffe die Herstellung vorteilhafter erosionsgesteuerter Freigabesysteme, wenn die Hilfsstoffe in den definierten Verhältnissen eingesetzt werden.
Beispiele für leichtlösliche Wirkstoffe sind Salbutamol, Terbutalin und Pholedrin.
Beispiele für begrenzt quellfähige Hilfsstoffe sind mikrokristalline Cellulosen wie die Handelsprodukte Heweten (VEB Freiberger Zellstoff- und Papierfabrik, Weißenborn, DDR), Avicel (FMC Corp. Philadelphia, PA 19103), Elcema (Degussa, 6000 Frankfurt/M., BRD) und Vitacel (J. Rettenmeier + Söhne, 7091 Holzmühle, BRD); und Stärken.
Bevorzugte mikrokristalline Cellulosen weisen eine Quellfähigkeit von bis zu 100 % ihres Volumens in Wasser auf. Bevorzugte Stärken besitzen eine Gelbildungstendenz von weniger als 100 % des durch die Wasseraufnahme gequollenen Volumenanteils. Dies bedeutet, daß Stärke in Wasser eine Volumenzunahme erfährt und das Volumen der dabei entstehenden Gelphase geringer ist als die erwähnte Volumenzunahme (Bedingungen: Umgebungstemperatur 22-25ºC, Messung nach 24 Std.).
Beispiele für unbegrenzt quellfähige Hilfsstoffe sind bekannte Cellulosederivate, wie Methylcellulose, Cellulosegummi, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose; vgl. "Pharmazeutische Technologie", H. Sucher (Herausg.), Stuttgart (1978), S. 321-354).
Der Hilfsstoff mit höherer Affinität zu Wasser als die quellfähige Rezepturkomponente wird hier als Quellungscontroler bezeichnet. Spezielle Beispiele sind Polyethylenglycole unterschiedlicher Molmassen, vorzugsweise 400 bis 35 000, oder stark hydratisierende, d.h. sehr gut und schnell in Wasser lösliche anorganische Salze, wie Kaliumsulfat, Kaliumchlorid oder Natriumchlorid.
Die Verarbeitung des Wirkstoff-Freigabesystems der Erfindung zu Tabletten erfolgt nach dem Galeniker bekannten, üblichen Verfahren, beispielsweise durch Mischen der Rezepturbestandteile und Direkttablettierung oder Tablettierung nach vorhergehender Granulierung. Dabei kann der Quellungscontroler in der zur Granulation der Rezepturkomponenten verwendeten Lösung enthalten sein. Spezielle Beispiele für Tablettierungshilfsstoffe sind Talc und übliche, die Benetzung beeinflussende Stoffe, z.B. hydrophobierende Hilfsstoffe, wie Fettsäuren, Metallsalze von Fettsäuren und/oder Silikone und Netzmittel. Diese Hilfsstoffe haben auch die Funktion von Schmier- und Gleitmitteln. Sie sind in einer Menge von 0 bis 50 Massenprozent, vorzugsweise 0 bis 10 Massenprozent, bezogen auf die Gesamtmasse, vorhanden.
Der quellfähige Hilfsstoff und der Quellungscontroler sind in einem Massenverhältnis von 1:3 bis 100:1, vorzugsweise 1:1 bis 50:1, insbesondere 2:1 bis 25:1 im System der Erfindung vorhanden Die Mengenverhältnisse der übrigen Bestandteile des Systems (Wirkstoffe und weitere Hilfsstoffe) zueinander und zu den quellfähigen Hilfsstoffen und dem Quellungscontroler sind nicht kritisch. Sie können vom Fachmann in Abhängigkeit von den praktischen Erfordernissen der Herstellung und Therapie (Dosis, pharmakokinetisches Profil, therapeutische Ziele) festgelegt werden.
Das System der Erfindung kann in Form von üblichen Zubereitungsformen, wie Tabletten oder Kapseln vorliegen ("single unit"-Arzneiform). Es kann auch eine Mehrkompartimentform oder ein Teil einer solchen sein und, z.B. in einer Kapsel, abgefüllt vorliegen. Die Mehrkompartimentform bedeutet eine Aufteilung der Gesamtdosis in mehrere kleinere Einheiten (Mikroformen, wie Mikrokapseln, Pellets und Mikrotabletten, kleine Mikroeinheiten, gewöhnlich mit einer Größe unter 3mm, erhalten durch verschiedene Herstellungsverfahren wie Koazervierung, Extrusion, Kompression, Tablettierung).
Nachfolgende Beispiele und Vergleichsbeispiele sollen die Zusammensetzung und das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen anhand von Theophyllin als exemplarisch schwerlöslichen Wirkstoff erläutern. Die Tabletten werden nach den herkömmlichen Tablettierungsverfahren hergestellt.

Vergleichsbeispiel 1:

Theophyllin 200,0 mg
Heweten 12* 100,0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg * mikrokristalline Cellulose
Liberationsdaten (Mittelwert aus n = 5 Bestimmungen; bestimmt nach MOLDENHAUER, KALA und ERBE, Pharmazie, Bd. 30 (1975), S. 720): ¹ at% = die aus der Arzneiform nach t Stunden freigesetzte Wirkstoffmenge, bezogen auf die eingebaute Dosis ²s = Standardabweichung
Die Tabletten des Vergleichsbeispiels 1 zeigen das für den Fachmann zu erwartende Verhalten. Der Wirkstoff wird infolge der Anwesenheit der mikrokristallinen Cellulose mit ihren bekannten zerfallsfördernden Eigenschaften rasch und vollständig aus der Arzneiform freigesetzt.

Vergleichsbeispiel 2:

Theophyllin 200,0 mg
Heweten 12 20,0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg Liberationsdaten (als Mittelwert, n = 5):
Geringere Heweten-Anteile in der Rezeptur verringern die Liberation, da die geringe Löslichkeit des Theophyllins die dominierende Komponente für das Freigabeverhalten des Wirkstoffes ist.
Es war für den Fachmann nicht zu erwarten, daß durch den Zusatz von Substanzen wie Polyethylenglycolen, die als Lösungsvermittler und zur Löslichkeitsverbesserung schwerlöslicher Wirkstoffe eingesetzt werden, eine Verzögerung der Wirkstoff-Freisetzung schwerlöslicher Wirkstoffe aus den in den Vergleichsbeispielen 1 und 2 angeführten Systemen zu erreichen ist.

Beispiel 1:

Theophyllin 200,0 mg
Heweten 12 100,0 mg
PEG 35000* 5,0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg *PEG 35000 = Polyethylenglycol mit mittlerer Molmasse von 35000 Liberationsdaten (als Mittelwert, n = 5).
Eine Erhöhung des Anteils an gut wasserlöslichem PEG 35000 führt zu einer weiteren Verzögerung der Liberation.

Beispiel 2:

Theophyllin 200,0 mg
Heweten 12 100,0 mg
PEG 35000 15,0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg Liberationsdaten (als Mittelwert, n = 5):

Beispiel 3:

Theophyllin 200,0 mg
Heweten 12 100,0 mg
PEG 35000 50,0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg Liberationsdaten (als Mittelwert, n = 5):
Auch geringere Anteile an mikrokristalliner, begrenzt quellfähiger Cellulose können in Kombination mit einem stärker hydratisierendem Hilfsstoff einen Retardeffekt für schwerlösliche Wirkstoffe hervorrufen (vergl. Vergleichsbeispiel 2).

Beispiel 4:

Theophyllin 200,0 mg
Heweten 12 20,0 mg
PEG 35000 5,0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg Liberationsdaten (als Mittelwert, n = 5):
Es zeigt sich deutlich, daß nicht, wie für den Fachmann zu erwarten gewesen wäre, eine Beschleunigung der Freigabe des Theophyllins durch den Zusatz von Polyethylenglycol erfolgt, sondern vielmehr eine weitere Verzögerung der Liberation festzustellen ist.
Der Einfluß von weiteren Hilfsstoffen wird beispielhaft an der Kombination von
- begrenzt quellendem Hilfsstoff/Quellungscontroler/Benetzungsbeeinflusser - demonstriert.

Beispiel 5:

Theophyllin 200,0 mg
Heweten 12 100,0 mg
PEG 35000 5,0 mg
Magnesiumstearat 0,0 mg Liberationsdaten (als Mittelwert, n = 5):

Beispiel 6:

Theophyllin 200,0 mg
Heweten 12 100,0 mg
PEG 35000 5,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg Liberationsdaten (als Mittelwert, n = 5):

Beispiel 7:

Theophyllin 200,0 mg
Heweten 12 100,0 mg
PEG 35000 5,0 mg
Magnesiumstearat 10,0 mg Liberationsdaten (als Mittelwert, n = 5):

Beispiel 8:

Theophyllin 200,0 mg
Heweten 12 100,0 mg
PEG 35000 5,0 mg
Magnesiumstearat 50,0 mg Liberationsdaten (als Mittelwert, n = 5):
Auch die Auswirkungen des Zusatzes von unbegrenzt quellfähigen Hilfsstoffen sei unter Ausnutzung des erfindungsgemäßen Vorgehens am Beispiel einer Nifedipin- Retardarzneiform dargestellt. Hierzu wurden nach üblichem fachgerechten Vorgehen Tabletten entsprechend den Rezepturen der Beispiele 9, 10 und 11 hergestellt und in-vitro und in-vivo auf ihr Freigabeverhalten untersucht.

Beispiel 9:

Nifedipin 20,0 mg
Avicel PH 101 150,0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg
PEG 35000 5,0 mg

Beispiel 10:

Nifedipin 20,0 mg
Avicel PH 101 70,0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg
Methylcellulose 400 5,0 mg
PEG 35000 10,0 mg Liberationsdaten (als Mittelwert, n=6):

Beispiel 11:

Nifedipin 20,0 mg
Avicel PH 101 55,0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg
Methylcellulose 400 20,0 mg
PEG 35000 10,0 mg Liberationsdaten (als Mittelwert, n=6):
Beispiel 9 zeigt, daß mit dem System der Erfindung die Liberation des Wirkstoffes aus der Arzneiform in vivo so sehr verzögert werden kann, daß die nach Einmalapplikation an drei gesunden freiwilligen Probanden im Alter zwischen 18 und 40 Jahren zu beobachtenden Plasmakonzentrationen für eine effektive Therapie zu niedrig liegen (Blutentnahmezeiten und Analytik vergleiche weiter unten).

Figur 1: Nifedipin-Plasmaspiegel nach Applikation von Tabletten der Rezeptur entsprechend Beispiel 9 ("Behandlung A")

In einer offenen, randomisierten, dreifach cross-over Studie ist der Einfluß der Rezepturänderung (Veränderung des Anteils von unbegrenzt quellfähigem Hilfsstoff) auf die zeitliche Arzneistoffverfügbarkeit, die Plasmakonzentration des Arzneistoffes Nifedipin und, zur Kontrolle, seines Hauptmetaboliten NPO im Vergleich zu einem handelsüblichen Retardpräparat gleicher Dosierung nach Einmalgabe jeweils einer Tablette (20 mg) miteinander verglichen worden. Dabei gelten für den Versuchsplan und die Figuren 3 bis 6 folgende Präparatezuordnungen:
- Referenzpräparat/"Behandlung R": 20 mg Retardtablette (handelszugelassenes Präparat) Wirkstoffgehalt 20 mg Nifedipin
- Testpräparat/Behandlung B": Nifedipin retard 20 mg, Tabletten, Rezeptur entsprechend Beispiel 10; Wirkstoffgehalt 20 mg Nifedipin
- Testpräparat/"Behandlung C": Nifedipin retard 20 mg, Tabletten, Rezeptur entsprechend Beispiel 11; Wirkstoffgehalt 20 mg Nifedipin
Die quantitative Bestimmung von Nifedipin und seinem Hauptmetaboliten NPO erfolgte aus dem Plasma mittels einer spezifischen, validierten HPLC-Methode mit einer unteren Quantifizierungsgrenze von 1 ng/ml Plasma. Versuchsteilnehmer waren drei freiwillige, gesunde, männliche Probanden im Alter zwischen 42 und 47 Jahren, von denen alle die Studie protokollgemäß abschlossen. Bei der offenen randomisierten dreifach cross-over Studie nahmen die Versuchsteilnehmer an drei Terminen, getrennt durch zwei Auswaschphasen, das jeweilige, durch den Randomisierungsplan festgelegte Nifedipin-Präparat ein.
Zehn Stunden vor bis vier Stunden nach der jeweiligen Medikamentenverabreichung war Nahrungskarenz einzuhalten. Unmittelbar vor der Medikamenteneinnahme (predose) und nach 20, 40, 60, 90, 120, 150 Minuten, 3, 4, 6, 8, 11, und 15 Stunden wurden jeweils 10 ml Blut venös entnommen und Plasma zur Bestimmung der Konzentration von Nifedipin und NPO gewonnen.
Aus den Verlaufskurven der mittleren Plasmaspiegel von Nifedipin (Figuren 3, 5, 6) und des Hauptmetaboliten NPO (Figur 4) ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäß hergestellten Arzneiformen eine Steuerung der Wirkstoff-Freisetzung im gewünschten und therapeutisch vorteilhaften Bereich gestatten.
Wie aus den dargestellten Ergebnissen hervorgeht, vermag die Einarbeitung eines stärker quellenden und löslichen Hilfsstoffes (hier z.B. Methylcellulose 400) die Liberation zu beschleunigen.
Dieses so für den Fachmann nicht zu erwartende Resultat (-Methylcellulose zeigt allein und in Kombination mit schwerer löslichen Polymeren durch die Ausbildung einer die Diffusion behindernden Gelschicht einen deutlichen Retardeffekt, dessen Ausnutzung weit verbreitet ist-) ist auf eine deutliche Lockerung der Bindungsstrukturen durch die Quellung und Auflösung der Methylcellulose zurückzuführen, da bei steigendem Anteil von löslichen, hier auch gelbildenden Hilfsstoffen, eine Beschleunigung der Liberation und damit Verbesserung der in-vivo Verfügbarkeit nachweisbar ist.
Das Verhalten von Arzneiformen der beiden Beispielrezepturen 10 und 11 sei in den folgenden Figuren dargestellt.
Figur 2: Freisetzung von Nifedipin aus Tabletten der Rezeptur entsprechend Beispiel 10 (Freigabe B) und Beispiel 11 (Freigabe C)
Figur 3: Plasmaspiegel von Nifedipin nach Applikation von Tabletten der Rezeptur entsprechend Beispiel 10 (Behandlung B) und Beispiel 11 (Behandlung C) im Vergleich zur einem handelsüblichen Referenzpräparat
Figur 4: Plasmaspiegel des Nifedipinhauptmetaboliten NPO nach Applikation von Tabletten der Rezeptur entsprechend Beispiel 10 (Behandlung B) und Beispiel 11 (Behandlung C) im Vergleich zu einem handelsüblichen Referenzpräparat
Die auftretende und steuerbare lag-Phase in der Wirkstofffreisetzung (deutlich aus den in anderem Maßstab dargestellten Plasmaspiegelverläufen in Figur 5 und 6 ersichtlich) kann für spezifische Einsatzgebiete vorteilhaft ausgenutzt werden.
Figur 5: Plasmaspiegel von Nifedipin nach Applikation von Tabletten der Rezeptur entsprechend Beispiel 10 (Behandlung B) und Beispiel 11 (Behandlung C) für den Zeitraum bis zu 4 Stunden nach der Applikation.
Figur 6: Plasmaspiegel von Nifedipin für den Zeitraum bis zu 2 Stunden nach Applikation von Tabletten der Rezeptur entsprechend Beispiel 10 (Behandlung B) und Beispiel 11 (Behandlung C)
Leicht lösliche Wirkstoffe werden durch das erfindungsgemäße Prinzip der Retardierung in ihren Liberationsdaten wenig beeinflußt, so daß sich für eine Reihe Indikationen besonders vorteilhafte Anwendungsgebiete eröffnen.
Am Beispiel der Kombination von Theophyllin mit Salbutamol sei das erfindungsgemäße Prinzip mit seinen Vorteilen für die Steuerung des Liberationsverhaltens zweier unterschiedlich löslicher Wirkstoffe dargestellt.

Beispiel 12:

Theophyllin 250,0 mg
Salbutamolsulfat 9,6 mg
Avicel PH 101 60,0 mg
PEG 35000 10,0 mg
Magnesiumstearat 10,0 mg Liberationsdaten (als Mittelwert, n = 5): Salbutamol Theophyllin
Der gut lösliche Wirkstoff wird bereits in der 1. Stunde zu über 50 % freigesetzt. Die Liberation des Salbutamol ist nach vier Stunden nahezu vollständig, während Theophyllin annähernd mit einer Kinetik 0. Ordnung gleichmäßig verzögert freigesetzt wird.
Die beschriebenen Systeme sind prinzipiell für verschiedene Wirkstoffe geeignet. Neben Wirkstoffen der Agrarchemie, wie Düngemitteln, Pflanzenschutzmitteln, z. B. Insektizide und Wachstumsregulatoren, läßt es sich bevorzugt für Arzneistoffe in der Human- und Veterinärmedizin verwenden.

Claims

1. Erosionsgesteuertes Freigabesystem für pharmazeutische Wirkstoffe, enthaltend mindestens einen schwerlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff, gegebenenfalls mit leichtlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffen, mit verzögerter Freisetzung für die schwerlöslichen Wirkstoffkomponenten und, falls eingearbeitet, nur wenig verzögerter Freisetzung für die leichtlöslichen Wirkstoffkomponenten, dadurch gekennzeichnet, daß es durch Formulierung in an sich bekannter Weise des bzw. der Wirkstoff(e) mit mindestens einem begrenzt quellfähigen Hilfsstoff und mit mindestens einem Hilfsstoff (Quellungscontroler) mit höherer Affinität zu Wasser als der begrenzt quellfähige Hilfsstoff und gegebenenfalls unter Zusatz weiterer üblicher Hilfsstoffe und Verpressen der Formulierung erhältlich ist, ausgenommen eine Formulierung, die 25% Theophilin, 60% mikrokristalline Cellulose und 15% Polyethylenglykol MW 20000 enthält und ausgenommen eine Aspirin-Tablette mit konstanter Freisetzung, umfassend von 85 bis 95 Gew.% Aspirin, von 1,5 bis 5 Gew.% mikrokristalline Cellulose, von 1 bis 10 Gew.% Celluloseacetatphthalat, von 0,75 bis 4 Gew.% eines Weichmachers, von 0,75 bis 5 Gew.% Maisstärke und von 0,5 bis 2 % eines Gleitmittels.

2. Erosionsgesteuertes Wirkstoff-Freigabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der begrenzt quellfähige Hilfsstoff eine mikrokristalline Cellulose ist.

3. Erosionsgesteuertes Wirkstoff-Freigabesystem nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die mikrokristalline Cellulose eine Quellfähigkeit von bis zu 100% ihres Volumens in Wasser aufweist.

4. Erosionsgesteuertes Wirkstoff-Freigabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der begrenzt quellfähige Hilfsstoff Stärke ist.

5. Erosionsgesteuertes Wirkstoff-Freigabesystem nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Stärke Gelbildungstendenz von weniger als 100% des durch die Wasseraufnahme gequollenen Volumenanteils aufweist.

6. Erosionsgesteuertes Wirkstoff-Freigabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Quellungscontroler ein Polyethylenglycol, vorzugsweise mit einer mittleren relativen Molmasse von 400 bis 35000 enthält.

7. Erosionsgesteuertes Wirkstoff-Freigabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Quellungscontroler mindestens eine stark hydratisierte anorganische Verbindung enthält.

8. Erosionsgesteuertes Wirkstoff-Freigabesystem nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als stark hydratisierte anorganische Verbindung Kaliumsulfat enthält.

9. Erosionsgesteuertes Wirkstoff-Freigabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als weitere Zusätze übliche hydrophobierende Hilfsstoffe enthält.

10. Erosionsgesteuertes Wirkstoff-Freigabesystem nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es als hydrophobierende Hilfsstoffe Fettsäuren, Metallsalze von Fettsäuren und/oder Silikone enthält.

11. Erosionsgesteuertes Wirkstoff-Freigabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Massenverhältnis zwischen begrenzt quellfähigem Hilfsstoff und Quellungscontroler von 1:3 bis 100:1 aufweist.

12. Erosionsgesteuertes Wirkstoff-Freigabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es bezogen auf die Gesamtmasse 0 bis 50 Massenprozent hydrophobierende Hilfsstoffe enthält.

13. Erosionsgesteuertes Wirkstoff-Freigabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Tabletten vorliegt.

14. Erosionsgesteuertes Wirkstoff-Freigabesystem nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens zu einem Teil als Mehrkompartimentform vorliegt.

15. Erosionsgesteuertes Wirkstoff-Freigabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es als Mikroform vorliegt.

16. Verfahren zur Herstellung des erosionsgesteuerten Wirkstoff-Freigabesystems nach einem der Ansprüche 1 bis 15, umfassend die Formulierung in an sich bekannter Weise des bzw. der Wirkstoffe mit mindestens einem quellfähigen Hilfsstoff und mit mindestens einem Hilfsstoff (Quellungscontroler) mit höherer Affinität zu Wasser als der quellfähige Hilfsstoff und gegebenenfalls unter Zusatz weiterer zusätzlicher Hilfsstoffe und verpressen der Formulierung.