JPH02262520A - 制御放出性低投与量型医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は約４０から１００■のアスピリンを約５から１
５ｍｇ／ｈｒの速度で溶出する薬剤投与形態およびこの
投与形態を人間における血管閉塞性疾患の治療または予
防に使用することに関する。

本発明は更に錠剤中に圧縮でき、アスピリンを５から８
時間にわたる期間中はぼ零次速度論で溶出するコーティ
ングされた顆粒を生ずるアスピリン顆粒をコーティング
するための水を基部とする処方および方法に関する。本
発明は上記アスピリン顆粒から成る象、速崩壊性錠剤、
上記錠剤の製造方法および上記錠剤のヒト血管閉塞性疾
患の治療および予防への使用方法にも関する。より特定
な面では、本発明はアスピリン顆粒を中性で不溶出の崩
壊剤や抗粘着剤や滑沢剤および優先的に押しつぶされる
顆粒と一緒に圧縮することによってコーティングする方
法および生成物に関する。

アスピリンは血小板中のシクロオキシゲナーゼをアセチ
ル化することにより血小板の粘着力を大きく減すること
は技術的に知られている。この生化学活性はアスピリン
を経口投与した患者間で、血管閉塞性の発生が統計的に
有意に保護されることを明示している。大部分の臨床試
験における投与量では、アスピリンは内皮のシクロオキ
シゲナーゼを阻害することも知られている。これらの二
組風における効果は互いに相殺すると考えられているの
で、内皮細胞によるプロスフサイクリン（ＰＣ）の生産
を抑制することなく血小板によるトロンボキサンＢ！（
ＴＸ）の生産を抑制するのに効果的であるアスピリンの
投与量、供給速度および投与形態が探究されている。

最近レイリー（Ｒｅｉｌｌｙ）とフィツゲラルド（Ｆｉ
ｔｚ−Ｇｅｒａｌｄ）は、もし肝臓による取込みが、低
投与量のアスピリンでは実質−ヒ完全であるならば、低
投与量で繰返して投与すると内皮のシクロオキシゲナー
ゼをアスピリンとの遭遇から保護しながらＴＸを累積的
に前体系（ｐｒｅｓｙｓＬｅｍｉｃ）でｌｉＩ］害しう
ることを示した（ＣＩｉｎｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ
　３２，３２ＯＡ（１９８４））。

彼らはボランティアに１０時間にわたり３０分毎に１ｍ
ｇのアスピリンを投与すると、尿中ＰＣは変らないが血
清ＴＸは１０時間で６６％に減少すると報告している。

同様にヤコブスキーＵａｋｕｂｏｗｓｋ　ｉ）らも顆粒
状の腸溶性コーティングアスピリンを１日に３回２７■
ずつ投与して「継続的低投与性抗血小板養生法」を行な
うとボランティアの体循環中のアスピリンは検出できな
いが血清中ＴＸの生成は９６％阻害されることを報告し
ている（Ｊ、Ｌａｂ、Ｃｌ１ｎ、Ｍｅｄ、　１０８゜６
１６−６２１　（１９８６）　）　、ポフナー（Ｂｏｃ
ｈｎｅｒ）とロイド（Ｌｌｏｙｄ）は一過性虚血性発作
や心筋梗塞や関連する血管閉塞発作を治療したり予防す
るため、低投与量（５０から１００ｍｇ）の徐放性アス
ピリンによる慣習的な臨床試験を示している（ＣＩｉｎ
、Ｓｃｉ、　１ｉ＋６２５−６３Ｎ１．９８６））　。

我々が発見するまでは、アスピリン用の低投与量の制？
ＴＩＨＪ出性の処方は知られておらず、トロンボキサン
阻害とプロスタサイクリン阻害間の最適分化を生ずるた
めの投与量と供給速度との正確な組合せも同様に知られ
ていなかった。文献中の方法や処方は投与形態の問題を
処理する方法を示しているが、我々が大量生産や患者集
団−１の最終的な商業上の流通に必要であると考えてい
る５個の対等な必要条件（以下に示す）を扱うものはな
い；（１）投与形態は低投与量のアスピリンを制御され
ていて直線的にほぼ零次に溶出されなければならない；
薬物溶出が胃腸通過中に起こるｐｌ＋の変化によって左
右されないため、子の溶出はｐｌ＋とは相対的に依存し
ないものでなければならない。（２）コーティングやフ
ィルムを含めた投与形態の成分は相互作用や時間による
変化を起こしてはならない；溶出速度および溶出される
全投与量は保管条件または期間によって影響されてはな
らない。（３）カプセルは許容されつるが、カプセルに
伴なう干渉の危険を避けるため投与形態は錠剤の形態を
優先すべきである。（４）アスピリンによって生ずる胃
の炎症を避けるため最終投与形態は胃に滞在する時間を
最少にすべきである。（５）その投与形態を製造するた
めに用いる方法に非水性溶媒を避けるべきである。非水
性溶媒は周辺の不満足で危険な状態を避けるため大規模
で費用のかかる緩和処置が必要であるが、水性の方法は
水に不安定なアスピリンの安定性と妥協してはならない
。

例えばソスマン（Ｓｏｔｈｍａｎｎ）とマーチラ（Ｍａ
ｒｔｔｉｌａ）はフェニルプロパツールアミンヒドロク
ロリド５０■とへラバミルヒドロクロリド１００ｍｇの
錠剤化できる顆粒をコーティングするためにアクリル酸
エステル／メタクリル酸エステルの共重合体を用いる！
！続溶出性の水を基部とする系を記述している（米国特
許第４．３５１，８２５号）が、薬物が零次速度論で放
出されることは示していないし、３時間以上の期間につ
いても証明していない。方法は詳しくは記述されていな
いが、アスピリンのような水に不安定な薬剤に適用でき
そうもない。更に一体構造（マトリックスとしても知ら
れている）の錠剤が製造され、胃への滞在時間の問題も
論じられていない。

ダン（Ｄｕｎｎ）とランバード（Ｌａｍｐａｒｄ）は６
５０ｍｇと８５０ｆｆｉｇのアスピリン錠剤がインビト
ロで零次溶出を示し、インビボで厳密にほぼ零次吸収を
示すことを記述している（米国特許第４，３０８，２５
１号）が、その錠剤は一体構造であり、特許中に示され
ている崩壊時間は全て２時間以上である；胃への滞在時
間の問題は認識されていない。更に溶出制御剤を好適な
有機）容媒または塩化メチレンと変性アルコール（１：
　１　（Ｖ／Ｖ））のような溶媒混合液に溶かして薬物
錠剤を製造している。他の好適な溶媒としてはメタノー
ル、イソプロパツール、ｎ−プロパツールなどの低級脂
肪族アルコール、アセトンおよびメチルエチルケトンの
ような低級脂肪族ケＩ・ン、クロロホルム、四塩化炭素
、酢酸エチルおよび非塩素化炭化水素が挙げられるがそ
れらに限定される訳ではない。

セス（Ｓｅｔｈ）はイブプロフェンのマイクロスフェア
をヨートラジット（Ｅｕｄｒａｇｉ　ｔ　＠）Ｅ３０Ｄ
アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルの共重合体でお
おい、６００ｍｇ以上のイブプロフェンを含む錠剤に圧
縮するイブプロフェンのマルチプルユニット投与形態に
ついて記述している（欧州特許出願第２５０，６４８号
）、錠剤は１０時間の間はぼ零次の速度でイブプロフェ
ンを溶出する；錠剤は胃から腸へ連続的にマイクロスフ
ェアの流れを溶出すると言われており、この流れは続い
て生ずる胃の空腹化には大して依存しないと言われてい
る；コーティングしたマイクロスフェアは通過の全期間
中その遅延効果を発揮すると言われている。マイクロス
フェアを製造する技術にはイブプロフェン、微細結晶性
セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの水性混合物を混和し、
生じた混合物を押し出し成形機とスフエロナイザーに入
れ生じた球体を４５“Ｃで乾燥する必要がある。これは
アスピリンのような水に不安定な薬剤には実行できない
方法である；アスピリンの場合、この方法の間に加水分
解によって生成するサリチル酸の量が許容される限度以
上にかなり沈澱すると予想されるウセスは次に純粋のヨ
ートラジットＥ３０Ｄの層をスプレーコーティングする
方法を記述している。この方法は粒子を慎重に固いマイ
クロスフェアにした時には扱いやすいが、市販のスケー
ルのアスピリンのような不ぞろいな顆粒では実行できな
い。更にセスは低投与量の投与形態という重要な問題と
取り組んでいない；出願はセスの発見を満足させるには
３００または４００ｍｇより高い投与量を含む投与形態
が必須であると示している（２ページ、１７−２０行目
）。

スコール（Ｓｃｈｏｒ）らは８時間の間零次溶出し、溶
媒を必要としないヒドロキシプ口ビルメチルセルロース
を用いる６５０ｍｇア久ビリン錠剤について記述してい
る（米国特許第４，３８９，３９３号）、、シかしなが
ら、記述されている最少溶出速度は６５ｍｇ／ｈｒであ
り、その錠剤は一体構造である。溶出速度、錠剤サイズ
、錠剤形状、および薬物の投与量が一体構造錠剤では複
雑な関係を持つことは技術を熟知している人にはよく知
られている；従って、溶出速度を予測できないような変
化を起こさないで（多分それでも零次溶出を妨げる）　
６５０ｍｇマトリックス錠剤を４０から１００ｍｇの投
与量に減することはできない。加えて、スコールは冑へ
の滞在時間の問題を認識していない。

ラージ（Ｌｅｒｋ）は溶媒を必要とせず、５時間までの
間はぼ零次の直線的な溶出速度を起こす錠剤を製造する
一定溶出組成物を記述している（米国特許第４．２４４
，９４１号）。しかしその組成物は水に溶けやすい薬物
にのみ有効である。アスピリンより２倍溶けるスルファ
ニルアミドが供給された例において最も溶けにくい薬物
であり、その溶出速度は実際的でないほど遅い（４５ｍ
ｇ　／　ｈ　ｒ　）。

ボウエル（Ｐｏ誓ｅ１１）とパテル（Ｐａｔｅｌ）は零
次溶出の重要性を明確に叙述し、アスピリンの溶解特性
を持つ薬物を５から８時間の間零次溶出する錠剤組成物
を記述している（米国特許第４，３６１，５４５号）、
零次溶出は一体構造錠剤における制御された表面侵食現
象に依存し、３００■以下の活性成分を含む錠剤につい
ては記述されていない。従って胃への滞在時間の問題も
低投与量へのスケール減少の問題のいずれも取り組んで
いない。

へ−ニンヒ（Ｈｅｎｎｉｇ）とカーラ（Ｋａｒａ）はヨ
ートラジットＦ３０ＤとＰＥＧ６０００の水性分散液に
よる１、Ｏ７ｎｍのアスピリン顆粒のコーティングにつ
いて記述している（伽ｒｍａｚ−ｉｓ　４Ｌ８１４−８
１５（１９８Ｇ）　）　、生成した粒子のうち５００■
は８時間までの間７．１６ｍｇ／ｈｒの零次溶出速度を
示す；しかし８時間でアスピリンは３０から４０％しか
゛）客用されておらず、そのように製造された顆粒を錠
剤中に圧縮できるかは示されていない。

ヘントウラス（Ｖｅｎ　ｔｏｕｒａｓ）はヨートラジッ
トＥ３０Ｄでコーティングした顆粒を錠剤化補助剤と圧
縮した３２０ｍｇと８６０ｍｇのメチルキサンチン薬物
を含む錠剤およびヨートラジットＥ３０Ｄ、乳糖、タル
ク、ポリツルベイトおよび随意に色素でコーティングし
た錠剤について記述している（欧州特許出願第２１３０
８３号）。その錠剤は８時間にわたってメチルキサンチ
ンの零次溶出を示す。ベントウラスは錠剤コーティング
が実施例の乳糖の代わりに他の水溶性充填剤を包含させ
ることによって透過性を制御して変更できることを示し
ている。３ペ一ジ４節で検討された水溶性充填剤として
は塩化ナトリウムまたは特に乳糖や果糖やＤ−マンニト
ールのような砂を店または１ｓｉｃｌまたはソルビトー
ルはポリビニルピロリドンやその誘導体または種々の分
子量のデキストラン［ｓｉｃｌ化合物；ファルマコ−１
・（Ｐｈａｒｍａｃｏａ　ｔ　’　）　−　６０３のよ
うなヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロースなど
の膨潤性充填剤またはタルクのような抗粘着剤またはポ
リツルベイト〔ツイーン（Ｔｖｅｅｎ″）　　８０）の
ような乳化剤またはインジゴチンレイクのような着色剤
または赤色酸化鉄や黄色酸化鉄のような酸化鉄や二酸化
チタンなどの金属酸化物またはラドロール（ＬｕＬｒｏ
ｌ）Ｅ−４００（ＢＡＳＦ）のようなポリエチレングリ
コールなどの可塑剤が挙げられている。ヘントウラスは
アスピリンを投与していないので、胃への滞在時間の問
題に取り組んでおらず、Ｅ３０Ｄでコーティングした錠
剤は一体）ｊ４造のままであろう。

低投与量を投与するため技術的方法を拡大する問題は価
値を認められていない；実際に２投与惜に対する溶出曲
線（欧州特許出願第２１３０８３号の図２および３）は
８６０ｍｇ投与量での約８５％から３２０＋ｎｇ投与量
での約７０％に供給される全薬物が低下することを示す
。

Ｋｊφｒｎａｅｓとリンネマン（Ｌｉｎｎｅｍａｎｎ）
は流動床工程でヨートラジットＥ３０Ｄ，ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースおよびタルクによって塩化カリ
ウム結晶のコニティングを記述している（米国特許第４
，７１３．２４８号）。得られたコーティングした粒子
を錠剤中に圧縮して、１時間でコーティングした粒子と
同パーセントの薬物を溶出する錠剤を供給する。これは
制御溶出コーティングが実質上１割れることなく、粒子
が圧縮されたことを示唆している。　Ｋｊφｒｎａｅｓ
とリンネマンも貯蔵中の安定性の問題を認識しているが
、単一コーティング粒子ではその問題に取り組んでいな
い、彼らは保管安定性を分与し、６時間までほぼ零次溶
出速度論を示す錠剤を供給する熱処理法を記述している
；しかし熱処理された粒子はヨートラジットコートの上
に塗られたＨＰＭＣとタルクの二番目のコーティングを
存する。Ｋｊφｒｎａｅｓらによる第２の特許（米国特
許第４．７１６．０４１号）もヨートラジットＥ３０Ｄ
、　ＨＰＭＣ、タルクおよび随意に疏水性物質を含むコ
ーティングに関して言及している（６列、３１〜３５行
目および５３〜５９行目）。「大部分の場合、上で望ん
だ効果を得るために必要な高温にさらすと内部のフィル
ム層は構成単位が好ましくない凝集を起こして粘着性に
なりがちである一−−−両方の場合、すなわちその物質
をコーティング中に組み込む時も、フィルム形成剤自身
が粘着を起こす時も、高温で抗粘着性を示し、できれば
コーティング構造単位に流動能力を分与する物質または
物、質の混合物から成る追加の保護層による単位を供給
する必要がある。Ｊ実際我々は、もしも塩化ナトリウム
を本発明の処方から除くと、ヨートラジッド、１１Ｐ？
ｌｃおよびタルクのみによってコーティングされたアス
ピリン顆粒は、たとえ貯蔵処理用に加熱しな（でも、流
動床コーティング工程中に凝集する傾向があることを観
察している。

ベントウラスはアクリル酸エチル／メタクリル酸メチル
共重合体（ヨードラジッドＥ３０Ｄ）とエチルセルロー
ス（アクアコートＥＣＤ　−３０）との６：１混合物に
よりメチルキサンチン薬物の化合物をコーティングし、
次にエチルセルロースで表面コーティングして、熱処理
する顆粒について記述している（米国特許第４，７２８
，５１３号）。その顆粒は安定で、溶出壌度は、３５“
Ｃで１ケ月貯蔵では実質的に影響を受けず、５０℃で１
ケ月貯蔵ではわずかたけ抑制された。その顆粒を技術的
に既知の充填剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤を用いる
通常の技法を用いて錠剤中に圧縮する。生じた錠剤はと
ても急速に崩壊し、８時間にわたってメチルキサンチン
をほぼ零次で溶出する；しかし８時間で９００ｍｇ投与
号の杓６５％のみが溶出しただけである。

従って我々の発明までは、低投与量錠剤からアスピリン
の制御溶出（８時間中５から１５ｍｇ／ｈｒ）を効果的
に達成するという問題に取り組んだ者はいなかった。更
に非アスピリン薬物を本質的に零次で５から８時間溶出
するという従来技術に記述されている系は我々の発明に
よって満たされる一個またはそれ以上の必要条件を犯す
ことなくアスピリンの問題に拡大することはできない６
アスピリンに応用されている従来技術に記述されている
全ての系は３００ｍｇを超える投与量を安定で、炎症を
起こさず、または継続溶出するものを探求していた。′
ｍ続溶出生成物は一般的には薬剤の一投与から次の投与
まで治療薬の血中レベルを一定に保つよう試みている。

我々の発明の焦点は継続投与ではなく制御投与である。

我々の発明に従うと、アスピリンの体Ｗｉ環証中レしル
は薬物循環中いつでも約１００■／ｄに上がることはな
い。アスピリンの溶出期間は２個の必要な助変数の相互
作用から生ずる従属変数として間接的にのみ我々の発明
と関連がある：（１）全投与量は血小板トロンボキサン
シンセターゼの治療に有用な割合をアシル化するのに十
分でなければならない、そして（２）溶出速度は事実」
ユ前体系を完全にクリアランスさせるほど低くなければ
ならない。

本発明の一面は約４０から１００ｍｇのアスピリンを約
５から１５　ｍｇ　／　ｈ　ｒの速度で溶出する薬剤投
与形態に関する。

本発明のもう一つの面は錠剤中に圧縮でき、５から８時
間にわたる間はぼ零次溶出速度論を示すコーティングさ
れた顆粒にするためアスピリン顆粒をコーティングする
ための水性を基部とする処方に関する。特に上記顆粒の
溶出速度論が室温で６ケ月貯蔵や４０’Ｃで３ケ月保管
または４０℃で相対湿度７５％に３ケ月貯蔵しても実質
上変わらないことが望ましい。

発明のもう一面は乾燥重量を基にして１０から３５％（
好適なのは約２０％）のメタクリル酸メチル／アクリル
酸エチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（ＨＰＭＣ）、塩化ナトリウムおよびタルクを含む処
方でコーティングした粒子サイズ０．５から１５閾のア
スピリン顆粒の供給である。

凹皿夏皿垂象反皿 図１は実施例１の顆粒および実施例２の錠剤について、
時間に対してプロットした全投与量のパーセントによる
アスピリン溶出を示す。

図２は実施例１の顆粒について製造したばかりのものお
よび室温で４ケ月と６．５ケ月貯蔵した後のものについ
て、時間に対してプロットしたバー図３は実施例１の顆
粒について、環境湿度で峻、３０゜ ８＋＋、４０’Ｃと相対湿度７５％、４０℃で３ケ月貯
蔵した後のものについて、時間に対してプロントしたパ
ーセント溶出によるアスピリン溶出を示す。環境湿度は
２５℃で相対湿度３５−５０％に保たれている。

図４はブラシーボ（対照剤）を受けた被験者と本発明の
錠剤を受けた被験者について、前処理レベルのパーセン
トに対して時間（日数）による尿中トロンボキサン代謝
物の排出を示す。

図５は前処理レヘルのパーセントに対して時間（日数）
によるプラシーボを受けた被験者と本発明の錠剤を受け
た被験者のトロンボキサン血清レベルを示す。

図６は対照と投薬された被験者において、４日目と２１
１日目おけるプロスタサイクリン代謝物の尿への排出を
示す。

発明の一面は錠剤中に圧縮でき、５から８時間にわたる
間５から１５ｍｇ／ｈｒの溶出速度でほぼ零次溶出速度
論を示すコーティングされた顆粒を供給するためにアス
ピリン顆粒をコーティングするための水性を基部とする
処方である。その処方は本質的には（ａ）平均分子量８
００，０００のアクリル酸エチルとメタクリル酸メチル
の７０：３０の共重合体が約４０から約６０の割合、（
ｂ）ＡＳＴＭ粘度が３から１５ｃｐｓのＵＳＰ　２９１
０ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約１０から約
２０の割合；（Ｃ）塩化ナトリウムが約１から約１２の
割合；（ｄ）タルクＵＳＰが約２０から約４５の割合；
および（ｅ）水が約２００から約９００の割合から成る
。

コーティング処方の好適な実施態様はアクリル酸エステ
ル共重合体が約４８の割合、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースが約１６の割合、塩化ナトリウムが約３．２
の割合、タルクが約３２の割合、水が杓３９６の割合か
ら成る。アクリル酸エステル／メタクリル酸共重合体は
ダルムスタッズ（西ドイツ）のロームファルマ（Ｒｏｈ
ｍ　Ｐｈａｒｍａ）　ＧｍｂＨから有名なヨートラジッ
ドＮ［！３００　（以前はＥ３０Ｄとして知られていた
）が３０％水性分散液として市販されている。好適なヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースは２８−３０％のメ
トキシル基、７−１２％のヒドロキシプロピル基を示し
、２％水溶液が２０℃で５ｃｐｓの粘度を持つような平
均分子量を持つｕＳＰ名称２９１０６ｃｐｓである。こ
の基準に会うヒドロキシプロピルメチルセルロースはダ
ウケミカル社（Ｄｏｎ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎ
ｙ）　（米国）からのメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｅ
および信越化学（日本）からのファルマコート６０６が
人手できる。好適な実施様態のタルクは中央粒子サイズ
が３μｍのもので、シブラスインダストリアルミネラル
ズ社（Ｃｙｐｒｕｓｓ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｍｉｎ
ｅｒａｌｓＣｏｍｐａｎｙ）　（米国）からアルタルク
（Ａ　ｌ　ｔａ　Ｉｃ）　５００が入手できる。

１１ＰＭｃとエチルセルロースから成るコーティング組
成物を５から１５　ｍｇ　／　ｈ　ｒの溶出速度を示す
コーティングされたアスピリン顆粒を製造するのに利用
しようと思っているが、我々は生じたコーティングされ
た顆粒がアスピリンの許容できない大量の初期破裂を起
こさないで５から１５ｍｇ／ｈｒでアスピリンを溶出す
る錠剤中に圧縮することができないことを観察している
。しかしＩＩＰＭＣ／エチルセルロースでコーティング
した顆粒を技術的に通常の方法でカプセルに入れること
はできる。カプセルはコーティングしたアスピリンを４
０から１００■含むことができるが、干渉されやすさが
大きいため、ＴＸ阻害とＰＣ阻害との間の最適分化を生
ずるための正確な速度と投与量の組合せでアスピリンを
分配させる望みは少ない。

更に組成物の面では、発明は乾燥重量を基にして１０か
ら３５％（好適なのは約２０％）の平均分子量８００　
、０００のアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルの７
０　：３０共重合体が約４０から約６０（好適なのは約
４８）の割合、好適な３−１５ｃｐｓ粘度（最も好適な
のは６ｃｐｓ粘度）　（ＤＩＪＳＰ　２９１０　ＨＰ）
’Ｉｃが約１０がら約２゜（好適なのは約１６）の割合
、塩化ナトリウムが約１から約１２（好適なのは約３．
２）の割合、そしてタルクｕｓｐ　（好適な粒子サイズ
は３μｍ）が約２０から４５（好適なのは約３２）の割
合を含む処方でコーティングする粒子サイズ０．５から
１６５Ｍの制御溶出アスピリン顆粒である。

アクリル酸エステル／メタクリル酸エステル共重合体の
機能はｐｌ＋に影響されず、アスピリンと化学的に相互
作用せず、アスピリンの溶解速度を制限しない透過性だ
が不溶性の外殻を供給することである。その低いガラス
状転移温度により変形能が供給される。水性を基部とす
るスプレーコーティング操作に応用することもできる。

それらの特性を持つ他の重合体も許容できる等個物を供
給するであろう。原則としてＨＰ？ＩＣはアクリル酸エ
ステル／メタクリル酸エステル膜を通してアスピリンの
溶出を調整するいかなる水溶性親水性重合体と１１Ｍで
きる。塩化ナトリウムは重合性膜への透過性増進剤およ
び顆粒をコーティングするのに使用される流動床技法に
おける流動床凝集防止のような加工補助剤の両者として
機能するらしい。他の水溶性で薬理学的に悪書な塩も重
合体膜中で結晶性包含物を形成させる塩化ナトリウムの
代わりに機能するであろう。タルクは粘着性を減じたり
容積を与えるのに好適であるが、多くの薬理学的に無害
で水溶性の抗粘着性コーティング補助剤および色素（コ
ロイド状二酸化シリコン、酸化鉄、二酸化ヂタンなと）
が技術的に知られている。

更に組成物の面では、上記のようにしてコーティングし
たアスピリン４０から１００ｍｇと約５から約１５ｍｇ
／ｈｒの溶出速度を保持し、１５分以下の崩壊時間にな
るよう′に他の眼形剤、結合剤、滑沢剤、潤滑剤、希釈
剤、可塑剤、フィルムコーティング剤、錠剤化補助剤、
崩壊増進剤を含む急、速崩壊制御投与量型制御溶出アス
ピリン錠剤である。このような錠剤を製造するのに、我
々は錠剤化の工程に充填剤顆粒を利用するのが有効であ
ることを見い出した。この目的には、コーティングされ
たアスピリン顆粒にサイズが大体匹敵し、打錠の圧縮力
のもとでコーティングされたアスピリン顆粒よりも先に
変形したり破砕するような薬理学的に不活性な顆粒なら
、いかなる物でも使用できる。充填剤顆粒は隙間をふさ
ぎ、機械的に安定な錠剤を供給するのに充分なサイズ分
布を持つものが有利であ・る。

それらの特徴を持つ充填剤顆粒を供給するため、我々は
下記の処方が特に有利であることを見い出している：含
水乳Ｆ［ＩＳＰが３４０の割合、微細結晶性セルロース
ＵＳＰが８８の割合、微細結晶性セルロース中１１％混
合のカルボキシメチルセルロースナトリウムが２５の割
合、］８の割合のｔｌｓＰ　２９１０　）ＩＰＭｃ　１
５Ｃｐｓに結合したゼラチン前処理澱粉ｔｌｓＰ／ＮＦ
が３９の割合。平均粒子サイズが５０μｍの好適な微細
結晶性セルロースｕｓｐはＦＭＣからアビセル（＾ｖｉ
ｃｅ’）ｐｉ（１０１として市販されている。１１±２
．７％のカルボキシメチルセルロースを含む微細結晶性
セルロースはＰ？ＩＣからアビセルＲＣ−５８１として
入手できる。ゼラチン前処理澱粉はカラコン社（Ｇｏｌ
ｏｒｃｏｎ　Ｉｎｃ）　（米国）から入手できる。ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース１５ｃｐｓはダウケミ
カル社（米国）からメトセル（ＭｅＬｈｏｃａｌ）Ｅ、
信越（日本）からはファーマコート６１５が入手できる
。他に、粒子サイズが約１００から４００／／Ｉ！！の
乳Ｐｉ／ＰＶＰ／クロスポビドン顆粒であるルジプレス
（Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ）　（ＢＡＳＦ）のような市販の
充填剤顆粒を利用することもできる。

錠剤の好適な実施態様は上記の充填剤顆粒２１９　ｍｇ
、上記のコーティングされたアスピリン顆粒９２．４ｍ
ｇ、澱粉グリコール酸ナトリウム１３．４ｍｇ、タルク
ＵＳＰ／ＮＦ３．３５ｍｇ、ステアリン酸ＵＳＰ／ＮＦ
６．７■から成る。

澱粉グリコール酸ナトリウムはジエネリケム（Ｇｅｎｅ
ｒｉｃｈｅＩｌｌ）　（米国）からブリモゲル（Ｐｒｉ
ｍｏｇｅｌ）またはメンデル（Ｍｅｎｄｅｌ）　（米国
）からエクスプロタブ（ＥｘρＩｏＴａｂ）が市販され
ている。

本発明の実施には必要ではないが、錠剤は機械的な破損
を最少にし、患者にとってより容易に飲み込める投与形
態にするためのフィルムコーティングがある。胃中にお
ける粒子の溶出速度論または錠剤の崩壊速度に干渉しな
いでＮ械的破損を最少にし、容易に飲み込める投与形態
を供給するようなフィルムコーティングは、いかなるも
のも適当であろう、しかし、我々は約１に／錠剤の速度
で適用する時には、６　ＣＧＩｓ粘度のＵＳＰ　２９１
０ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約６２の割合
、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）　８００ｔｉＳＰ
／ＮＦが約１２の割合、二酸化チタンＵＳＰが約２１の
割合、タルクｕＳＰが約４の割合から成るコーティング
が特に有利であることを見い出している。このフィルム
コーティングを適用すると、本発明の好適な錠剤が得ら
れる：それは約７５■のアスピリン、約８．５ｍｇのア
クリル酸エステル共重合体、約０．５６■の塩化ナトリ
ウム、約９．２＋ａｇのヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、約５．６■の５００メツシュ（３μｍ）タルク
、約１４６ｍｇの乳糖、約３８■の微細結晶性セルロー
ス、約ＩＬｍｇの微細結晶性セルロース中１１％カルボ
キシメチルセルロース、約１０■のゼラチン前処理澱粉
、および約１３＋＋＋ｇの澱粉グリコール酸ナトリウム
を含み、約６．２５■のＨＰＭＣ１約１．２２ｍｇのＰ
ＥＧ３０００、約２．１３ｍｇの二酸化チタンおよび約
０．４ｍｇのタルクによってコーティングされる。

方法の面では、発明は粒子サイズ０．５から１．５胴が
好適であるアスピリン顆粒を分子１８００．０００のア
クリル酸エチルとメタクリル酸メチルの７０　：　３０
共重合体約４０から約６０（好適なのは４８）の割合、
ＵＳＰ　２９１０　ＨＰＭＣ（好適なのは６ｃｐｓ　ｔ
ｌＰＭｃ）が約１０から約２０（好適なのは約１６）の
割合、塩化ナトリウムが約１から約１２（好適なのは約
３．２）の割合、タルク（好適なのは約３μｍの中央粒
子サイズのもの）が約２０から約４５（好適なのは約３
２）の割合のものを本釣２００から約９００（好適なの
は約３９６）の割合に懸濁させた液による水性スプレー
コーティングを特徴とするほぼ零次の制御溶出アスピリ
ン顆粒の製造方法にある。その方法により、乾燥後コー
ティングが顆粒重量の約１０から約３５％（好適なのは
約２０％）からなる制御溶出コーティングが供給される
。

更に方法の面では、発明は急、速崩壊制御投与量型制御
溶出アスピリン錠剤に関する。その方法は（１）本釣９
０から約１８０の割合に３から１５ｃρＳ粘度のＵＳＰ
　２９１０ヒドロキシプロピルメチルセルロース約１０
から約２０の割合で溶かした液と、水約４０から約８０
の割合に塩化ナトリウム約１から約１２の割合を溶かし
た液に中央粒子サイズ３μ閑のタルクＵＳＰ約２０から
約４５の割合で懸濁した液の両方をアクリル酸エチルと
メタクリル酸メチルの’１０　：　３０の共重合体の３
０％水性乳濁液約１３０から約２００の割合と混合し、
別個のコーティングした顆粒を供給するための適当なエ
アサスペンションコーティング法によって２０−３０メ
ツシュのアスピリン顆粒約５８０の割合に上記のコーテ
ィング用混合液を塗布し；（２）薬剤的に不活性で（１
）のアスピリン顆粒とサイズがほぼ匹適する充填剤を供
給し；（３）上記の充填剤顆粒が約６０から約９０の割
合と、上記のコーティングされたアスピリン顆粒が約２
７の割合と、１５分以内に崩壊し、５から１５ｍｇ／ｈ
ｒの速度でアスピリンを供給し、約４０から約１００■
のアスピリンを含む錠剤を製造するのに必要であるよ、
うな他の滑沢剤、崩壊剤、加工補助剤から成る均一な混
合物を圧縮し；（４）上記錠剤を急速に水に溶けるフィ
ルムで随意にフィルムコーティングする工程から成る。

充填剤顆粒は購入〔例えばルジプレス（Ｌｕｄｉｐｒｅ
ｓｓ）　）することもできるし、含水孔１３　Ｕ　Ｓ　
Ｐを約３４０の割合と、平均粒子サイズ５０μｍの微細
結晶性セルロースｕＳＰを約８８の割合と、微細結晶性
セルロース中１１％カルボキシメチルセルロース混合物
を約２５の割合と、ゼラチン前処理ＧｔｎＵＳＰ／ＮＦ
を約３９の割合にして流動床造粒機中で混合し、３５−
５０℃で水約２３９の割合に１５ｃｐｓ粘度のＵＳＰ　
２９１０ヒドロキシプロピルメチルセルロースを約１８
の割合にした結合剤を用いて製造することもできる。

圧縮錠剤の製造に好適な崩壊剤は約４の割合の澱粉グリ
コール酸ナトリウムであり、好適な滑沢剤は約２の割合
のステアリン酸ＮＦであり、好適な製造補助剤は約１の
割合のタルクＵＳＰである。

好適なフィルムコーティング工程は約５０−６５℃で本
釣９００の割合に６　ｃｐｓ粘度のＵＳＰ　２９１０ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース約６２の割合と、ポ
リエチレングリコール８０００ＵＳＰ／ＮＦ約１２の割
合と、二酸化チタンＵＳＰ約２１の割合と、タルクＵＳ
Ｐ約４の割合に混合した均−液で随意に上記錠剤をフィ
ルムコーティングし、各錠剤の被膜の重量が約ｌＯ■で
あるものを特徴とする。

以下の実施例で発明を例証するが、それは限定される訳
ではない。

実−］１−■−」− 水（４，９５２ｆ’）を７０℃に加熱し、攪拌しなから
６ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ
ＭＣ）２９１０（１，２３８ｋｇ）を添加し、）ＩＰＭ
ｃの１０％溶液を作製した。次に冷水（４，９５２ｆｆ
ｉ）を添加し、塊りのない溶液が得られるまで攪拌を続
けた。その溶液を脱気し、室温に冷した。水（１２，１
０ｆ　）に塩化ナトリウム（０，２４７５ｋｇ）を添加
した。その塩化ナトリウムを溶かす時、タルクｔｌｓＰ
　３μ＋＊（２，４７５ｋｇ）を攪拌しながら添加して
均一な分散液を作る。ヨートラジッドＮＥ３０Ｄ　（１
２，３８ｋｇ）を４０メツシエのふるいを通して適当な
容器に入れ、脱気して冷した１０％ＨＰＭＣ溶液を穏や
かに攪拌しながら添加し、次にタルク／塩化ナトリウム
分散液を同様にして添加した、コーティングの前にその
混合物を少なくとも３０分間攪拌した。コーティング工
程中、穏やかに攪拌を続けた。

１８“ワースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）カラムを装着した
ブラット（Ｇｌａｔｔ）ＣＰＣＧ−６０流動化床コ一テ
イング機を予め約４５℃に加熱しておいた。カラムに２
０−３０メツツユのアスピリン顆粒（３３ｋｇ）を充填
し、適切なレベル（５００６００ｃｕ、ｆｔ、／ｗｉｎ
）で流す。上記のようにして作製したコーディング用懸
濁液（３８，３５ｋｇ）を生成物温度を約２５℃に保持
するように１６０２００ｇ／ｗｉｎ、の速度で１．２ｆ
ｆｎノズルから２．０バールの空気圧によって霧状にし
て塗布した。コーティング用懸濁液を完全に使い尽した
ら、導入口の空気温度を５５℃に高め、６０分間乾燥し
て硬化させた。

コーティングした顆粒を流動床から降ろし、塊りを調べ
るため１６メツシュのふるいを通し、錠剤にする必要が
くるまで貯蔵した。

充ｕｎ江辺」」直刻１法 水（３０ｋｇ）を７０℃に加熱し、１５ｃｐｓのヒドロ
キシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）２９１０（３，０
０ｋｇ）を速く攪拌しながら添加して７％ＩＩＰＭｃ結
合剤溶液を作製した。冷水（１０ｋｇ）を添加し、塊り
のない溶液が得られるまで混合し続けた。その溶液を脱
気し、３５゛Ｃ以下に冷した。乳１！　（５５，２ｋｇ
）、微細結晶性セルロース（１４，４ｇ）、アビセル（
Ａｖｉｃｅｌ）Ｉ？Ｃ５８１（微細結晶性セルロース中
カルボキシメチルセルロースナトリウムの１１％混合物
）　（４，０ｋｇ）、およびゼラチン前処理澱粉１５０
０（６，４ｋｇ）をそれぞれ別々に２０メツシュのステ
ンレススチールのふるいを通し、大きな粒子を除いた。

流動床造粒機（ブラットＧＰ（：Ｇ　−６０）を４０℃
に加熱し、その予熱した造粒機に乳糖、微細結晶性セル
ロース、アビセルＲＣ５８１、および澱粉１５００を移
した。その物質を２分間流動化し、ＨＰＭＣ結合剤溶液
を導入口空気温度３５−５０℃にした３個の１．８罷ノ
ズルから６５０　８５０ｇ／ｓｉｎで塗布した。塗布が
完了したら、「乾燥での喪失」試験が水分３％以下を示
すまで８０゛Ｃで乾燥した。乾燥後、その充填剤顆粒を
１４メツシュのふるいに通し、錠剤化の必要がくるまで
貯蔵した。

賀」トビ 〜扮グリコール酸（エクスプロタブ低ｐＨ（Ｅｘｐｌｏ
ｔａｂＬｏ鍔ｐＨ））　（５，４４ｋｇ）を３０メツシ
ュのふるいに通して塊りを除き、次に実施例１からのコ
ーティングしたアスピリン顆粒（３７，５ｋｇ）と混合
した。その混合物をツインシェルブレンダーでｌＯ０分
間混し、６０メツシュのふるいを通したｕＳＰタルク（
１，３６ｋｇ）を添加して更に４または５分混合した。

６０メツシュのふるいを通したステアリン酸ＵＳＰ（２
，７２ｋｇ）をその混合物に添加し、更に５分間混合し
た。その混合物を３７８＃欅準凹形工具を付けたマネス
ティベータプレス（Ｍａｎｅｓｔｙ　Ｂｅｔａｐｒｅｓ
ｓ）上で錠剤に圧縮すると、３から１０ｋＰの硬度と０
．１７５±０．００５インチの厚さを持つ３３５±１０
　ｃｐｓの重量の錠剤ができた。

フ　ルムコー−ング 水（１２，８ｊ！’）を７０℃に加熱し、ポリエチレン
グリコール８０００ＵＳＰ　（カルボワックス（Ｃａｒ
ｂｏｗａｘ）８００　）（５２２ｇ）、次にヒドロキシ
プロピルメチルセルロース２９１０６ｃｐｓ　（）、ア
ルマコート６０６）を攪拌しながら添加した。攪拌を続
けながら冷水（２５，７Ｅ）を添加した。その溶液の一
部を二酸化チタンＩＩｓＰ（９１２ｇ）と混合し、ｏ、
ｏｏｓインチでエラペンバッハ（Ｅｐｐｅｎｂ　ａ　ｃ
　ｈ　）均一化製粉機を通して、その混合物を分散均一
化した。その均一化混合物を残りの溶液と再混合して混
合した。コーティングしていない錠剤（１３２ｋｇ）を
４Ｂインチのコーティング皿（アクセラコータ（Ａｃｃ
ｅｌａ　Ｃｏｔａ））に入れ、４０−５０″Ｃに予熱し
た。５０から６５℃で２，０００立方フＩ　　）／ｍｉ
ｎの導入空気によって９から１２ｒｐｍで回転する錠剤
上に、ノズルサイズ０．０４３インチ、針０．０３３イ
ンチの２個の噴霧器の各々からフィルムコーティングを
１７５から２２５ｇ／ｗｉｎで連続的にスプレーした。

錠剤当たり約１０ｍｇのフィルムが塗布されて３４５±
１００１ｇの重量の錠剤が得られた。

使用した一般的方法と装置はＵＳＰ　ＸＸＩ（７１１）
装置２、回転パドルに記述されている。水（１６００ｍ
）と８５％リン酸（１３，５〆）と塩化ナトリウム（１
５，１２ｇ）からｐＨ６，０の溶液を作製し、５Ｎ水酸
化ナトリウムでρ１１６．０±０．０５に調整した。標
準は、５０■のアスピリンを１ｍｌのエタノールを溶か
し、ｐ）１６．０緩衝液で１００ｍｆｆ１に希釈して作
製した。アスピリン約０．１５ａ＋ｇ／ｍρの標準希釈
液を作製するには、前述の溶液１５．０ｒｎｆｌをｐ１
１６．０！１衝液で５０ｍ１に希釈した。分析は３７±
０　、５　”Ｃで、１００ｒｐｓの速度で攪拌するパド
ルを用いてｐＨ６，０緩衝液（５００ｆｆｉＩり中で行
なった。アスピリン７５ｍｇに相当する顆粒試料を、そ
の装置内に入れ、１０．０ｍｆｆ１の部分ずつを１時間
間隔で８時間にわたって採取した。その部分中のアスピ
リンの量をｌ　ｃｍセル中２６６ｎｍで標準希釈液との
分光的な比較によって決定した。図１は実施例１の顆粒
について時間に対する％溶出のプロットを示している。

溶出グラフはｐＨ１，４，５または７．４で大して差が
ない。

図２と３は種々の時間種々の条件下貯蔵した俊の実施例
１の顆粒について時間に対する％溶出のプロットを示し
ている。

災−施一朋−」 °の　　　の 実施例３に記述した方法を用いるが、顆粒試料を７５ｍ
ｇのアスピリンを含む錠剤に置き換えた。実施例２に従
って錠剤から導びかれる曲線を図１に示す。

実施例２に従って製造した錠剤の崩壊速度はディスク法
と出現液体として水を用いるＵＳＰ　ＸＸＩ（７０１）
の手順を用いて分析した。実施例２に従って製造した錠
剤の崩壊時間は５分以下である。

４８名の男性ボランティアを無作為に４個のグループに
分けた：（１）グループＡは２１日間毎朝アスピリン１
５ａｇ＠溶液として経口で投与された；（２）グループ
Ｂは２１日間毎朝アスピリン７５ｍｇを含む本発明の錠
剤１個を経口で投与された：（３）グループＣは２１日
間毎朝アスピリン５０ｍｇを含む本発明の錠剤１個を経
口で投与された；（４）グループＤは２１日間毎朝ブラ
セーボの錠剤１個を経口で投与された。

その錠剤を４オンスの水と一緒に飲み込んだ；溶液は２
オンスの水で与えられ、次に第２の２オンスの水を与え
られる。

各個人の尿を１．８．１５および２２日目に２４時間集
めた。ためておく尿試料は２４時間収集の間中０−１０
’Ｃで貯蔵し、次に各個人の２４時間試料収集物をため
て、分析するまで一２０℃で貯蔵した。

各個人の前腕から血液的２　ｍｌを２．９．１６および
２３日目のアスピリン投与の直前に静脈穿刺によって採
取した。血液を３７℃で４５から６０分処理して凝固さ
せ、血清を吸引し、次に遠心分離した。分析するまで一
２０℃で貯蔵した。

第２の研究では、５２名の男性はボランティアを無作為
に３個のグループに分けた：（１）グループＥ（ｎ＝］
、６）は４日間毎朝前チューブで５０−のアスピリン巨
丸薬を溶液にして直接十二指腸に投与された；（２）グ
ループＦ（ｎ＝２０）は４日間毎朝５時間かけて、５０
ｍ１のアスピリン溶液を点滴にして十二指腸内に投与さ
れた；（３）グループＧ（ｎ−１６）は４日間毎朝１０
時間かけて５０ｄのアスピリン溶液を点滴にして十二指
腸内に投与された。尿を上記と同享袈にして５日目と１
０日目に集めて、ため分析するまで一２０℃で貯蔵した
。

尿中２．３−ジノルトロ ーソン（Ｌａｗｓｏｎ）らの方法 １ｉ！１Ｌ４６３−４７０　（１９８５）　）尿中２，
３−ジノル−６−ケ Ｆ、αの分析はフィッツジェ の方法（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ ンボキサンＢ２の分析は口 （Ａｎａｌ　ｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｊｓｔｒを若
干変更して行なった。

トブロスタグランジン ラルド（ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ）ら Ｐｒｏｓｔａ　Ｉａｎｄｉｎ、Ｔｈｒｏｍｂａｘａｎｅ
ａｎｄ　　ＬｅｕｋｏＬｒｉｅｎｅ　　Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈ　　１５．　８１　　９０（１９８５））の方法を若
干変更して行なった。血清トロンボキサンＢ２の分析は
ローソンらの方法〔ハエす畠１゜Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ達
１皿１．９８−２０５（１９８５））で行なった。

図４はクループＡ−Ｄの各群中の被験者の尿中２．３−
ジノル−トロンボキサンＢ、の量を８．１５および２２
日目について前処理レベルの百分率として示している。

２，３−ジノルトロンボキサンＢｔはトロンボキサンＡ
２の代謝物である。トロンボキサンＡｔは主に血小板シ
クロオキシゲナーゼから生ずるが、ｌＸ中２．３−ジノ
ル−トロンボキサンＢ８のうち２０％までは血小板由来
ではない。

図５は被験者の血清中のトロンボキサンＢｔＯ量を２．
９．１６および２３日目について前処理レベルの百分率
として示している。トロンボキサンＢ２はトロンボキサ
ンＡ２の代謝物であり、血清中では主に血小板シクロオ
キシゲナーゼにより生ずる。

図６は被験者の尿中の２．３−ジノル−６−ゲトブロス
タグランジンＦ、αの量を第１研究の２２日目と第２研
究の５日目について前処理レベルの百分率として示して
いる。２，３−ジノル−６−ケドプロスクグランジＦ、
αはプロスタサイクリン（プロスタグランジンｂ）の代
謝物である。

図４と５と６を比較すると、アスピリン溶液（７５ｍｇ
　）と同様に本発明の制御溶出アスピリン（７５■）も
尿中トロンボキサンを前処理レベルの約２５％（実質的
に血小板シクロオキシゲナーゼを完全に抑制している）
に低下させることが明らかである。制御溶出アスピリン
（５０■）は尿中ＴＸを前処理レベルの約４０％に低下
させる。同様の結果が血清ＴＸレベルの場合にも見られ
る。ただしその抑制は血清中の残りの非血小板性ＴＸが
少ないためより明らかである。対照的に、尿中のプロス
タグランジンレベルは制御溶出処方（７５■）によっテ
約２５％減少するだけなのに対して、可溶性アスピリン
は約５０％も減少させている。従って約４０■から約１
００ｍｇ　（好適なのは約７５■）のアスピリンを約５
ｍｇ／ｈｒから約１５ｍｇ／ｈｒ　（好適なのは約８ｆ
ｆ１ｇ／ｈｒから約ｌＯｍｇ／ｈｒ）の速度で供給する
投与量が内皮シクロオキシゲナーゼの阻害と血小板シク
ロオキシゲナーゼの阻害を最適に分化させる。

【図面の簡単な説明】

図１は実施例１０顆粒および実施例２の錠剤について、
時間に対してプロットした全投与量のパーセントによる
アスピリン溶出を示す。 図２は実施例１の顆粒について製造したばかりのものお
よび室温で４ケ月と６．５ケ月貯蔵した後のものについ
て、時間に対してプロットしたパーした後のものについ
て、時間に対してプロットしたバーセンＩ−溶出による
アスピリン？客用を示す。 環境湿度は２５℃で相対湿度３５−５０％に保たれてい
る。 図４はブラシーボ（対照剤）を受けた被験者と本発明の
錠剤を受けた被験者について、前処理レベルのパーセン
トに対して時間（日数）による尿中トロンボキサン代謝
物の排出を示す。 図５は前処理レベルのパーセントに対して時間（日数）
によるブラシーボを受けた被験者と本発明め錠剤を受け
た被験者のトロンボキサン血清レベルを示す。 図６は対照と投薬された被験者において、４日目と２１
日目におけるプロスタサイクリン代謝物の尿への排出を
示す。 図３は実施例１の顆粒について、環境湿度で世、榊、４
０℃とは相対湿度７５％、４０℃で３ケ月貯蔵図面の浄
書 ＦＩＧ。 日４１’５（１間　ン ＦＩＧ。 ｇ１ｒ判（１閏う ＦＩＧ。 １闇（８４間う ＦＩＧ、　Ｑ 石升ψし日甚欠 ＦＩＧ、　６ ＦＩＧ、　５ 灯り！、 ？嘱峨

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、錠剤へと圧縮でき、５から８時間にわたる期間中５
   から１５ｍｇ／ｈｒの溶出速度でほぼ零次放出速度論を
   示すコーティング顆粒を供給する目的でアスピリン顆粒
   をコーティングするための水性を基部とする処方で、本
   質的には（ａ）平均分子量８００，０００のアクリル酸
   エチルとメタクリル酸メチルとの７０：３０の共重合体
   が約４０から約６０の割合；（ｂ）ＡＳＴＭ粘度が３か
   ら１５ｃｐｓでヒドロキシプロピル含量が７から１２重
   量パーセントでメトキシル含量が２８から３０重量パー
   セントであるヒドロキシプロピルメチルセルロースが約
   １０から約２０の割合；（ｃ）塩化ナトリウムが約１か
   ら約１２の割合；（ｄ）タルクＵＳＰが約２０から約４
   ５の割合；および（ｅ）水が約２００から約９００の割
   合；から成る組成物。 ２、本質的には上記アクリル酸エステル共重合体が約４
   ８の割合、ＡＳＴＭ粘度が６ｃｐｓのヒドロキシプロピ
   ルメチルセルロースが約１６の割合、塩化ナトリウムが
   約３．２の割合、中央粒子サイズ３μｍの上記タルクが
   約３２の割合および水が約３９６の割合から成る特許請
   求の範囲第１項記載の組成物。 ３、特許請求の範囲第１または２項記載の組成物で乾燥
   重量を基にして１０から３０％の量でコーティングされ
   た顆子サイズ０．５から１．５ｍｍの制徐溶出性アスピ
   リン顆粒。 ４、特許請求の範囲第１または２項記載のコーティング
   でおおわれた４０から１００ｍｇのアスピリン顆粒から
   成る急速崩壊性低投与型制御溶出性アスピリン顆粒。 ５、１５分以内に崩壊し、約５から約１５ｍｇ／ｈｒの
   速度でアスピリンを溶出する特許請求の範囲第４項記載
   のアスピリン錠剤。 ６、アスピリン約７５ｍｇ、上記アクリル酸エステル共
   重合体約８．５ｍｇおよび塩化ナトリウム約０．５６ｍ
   ｇから成る特許請求の範囲第４または５項記載の錠剤。 ７、更に充填剤顆粒約２１９ｍｇから成る特許請求の範
   囲第６項記載の錠剤。 ８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約９．２ｍｇ
   、中央粒子サイズ３μｍのタルク約５．６ｍｇ、乳糖約
   １４６ｍｇ、微細結晶性セルロース約３８ｍｇ、微細結
   晶性セルロース中１１％カルボキシメチルセルロースナ
   トリウム約１１ｍｇ、ゼラチン前処理澱粉約１０ｍｇ、
   および澱粉グリコール酸ナトリウム約１３ｍｇを含む特
   許請求の範囲第６項記載の錠剤。 ９、約５から約１５ｍｇ／ｈｒの速度で約４０から約１
   ００ｍｇのアスピリンを溶出する薬剤投与形態。 １０、約８から約１０ｍｇ／ｈｒの速度で約７５ｍｇの
   アスピリンを溶出する特許請求の範囲第９項記載の投与
   形態。 １１、分子量８００，０００のアクリル酸エチルとメタ
   クリル酸メチルとの７０：３０典型合体が約４０から約
   ６０の割合、ＵＳＰ２９１０ヒドロキシプロピルメチル
   セルロースが約１０から２０の割合、塩化ナトリウムが
   約１から約１２の割合およびタルクが約２０から約４５
   の割合を水が約２００から約９００の割合に懸濁させた
   液によりアスピリン顆粒を水性スプレーコーティングす
   ることからなるほぼ零次の制御溶出性アスピリン顆粒を
   製造する方法。 １２、上記アスピリン顆粒をおおう乾燥固形スプレーの
   全重量が上記顆粒の重量の約１０から約３５％である特
   許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３、乾燥固体の重量が上記アスピリン顆粒の重量の約
   ２０％である特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １４、（１）水約９０から約１８０の割合に３から１５
   ｃｐｓ粘度のＵＳＰ２９１０ヒドロキシプロピルメチル
   セルロースを約１０から約２０の割合で溶かし、水約４
   ０から約５８０の割合に塩化ナトリウム約１から約１２
   の割合を溶かした液に中央粒子サイズが３μｍのタルク
   ＵＳＰを約２０から約４５の割合で懸濁させ、その両液
   をアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルの７０：３０
   典型合体の３０％水性乳濁液約１３０から約２００の割
   合と混合し、別個のコーティングした顆粒を供給するた
   めに適切なエアサスペンションコーティング法によって
   ２０−３０メッシュのアスピリン顆粒約５８０の割合の
   ものにコーティング用混合液を塗布し； （２）薬剤的に不活性で、（１）のアスピリン顆粒とサ
   イズがほぼ匹敵する充填剤顆粒を供給し；（３）上記の
   充填剤顆粒が約６５から約９０の割合、上記のコーティ
   ングされたアスピリン顆粒が約２７の割合、および１５
   分以内で崩壊し、５から１５ｍｇ／ｈｒの速度でアスピ
   リンを供給し、約４０から約１００ｍｇのアスピリンを
   含む錠剤を製造するのに必要であるような他の滑沢剤、
   崩壊剤、加工補助剤から成る均一な混合物を圧縮する； 操作を特徴とする低投与量型急速崩壊性制御溶出性アス
   ピリン錠剤の製造方法。 １５、（１）水約１４４の割合に６ｃｐｓ粘度のＵＳＰ
   ２９１０ヒドロキシプロピルメチルセルロースを約１６
   の割合で溶かし、水約１４０の割合に塩化ナトリウム約
   ３．２の割合で溶かした液に中央粒子サイズが３μｍの
   タルクＵＳＰを約３２の割合で懸濁し、その両液をアク
   リル酸エチルとメタクリル酸メチルの７０：３０典型合
   体の３０％水性乳濁液の１６０の割合と混合し、そのコ
   ーティング混合液を約５７６の割合の２０−３０メッシ
   ュのアスピリン顆粒に塗布し、 （２）含水乳糖ＵＳＰを約３４０の割合と、平均粒子サ
   イズ５０μｍの微細結晶性セルロースＵＳＰを約８８の
   割合と、微細結晶性セルロース中カルボキシメチルセル
   ロースの１１％混合物を約２５の割合と、流動床造粒機
   中でゼラチンで前処理した澱粉を約３９の割合で混和し
   、３５から５０℃で水約２３９の割合に１５ｃｐｓ粘度
   のＵＳＰ２９１０ヒドロキシプロピルメチルセルロース
   約１８の割合の結合剤を塗布して充填剤顆粒を製造し、 （３）上記の充填剤顆粒が約６５の割合、上記のコーテ
   ィングされたアスピリン顆粒が約２７の割合、澱粉グリ
   コール酸ナトリウムＵＳＰが約４の割合、タルクＵＳＰ
   が約１の割合、ステアリン酸ＮＦが約２の割合の均一混
   合物を標準の錠剤圧縮機中で圧縮して約３３５ｍｇの重
   量で各々約７５ｍｇのアスピリンを含む錠剤を製造する
   ； 操作を特徴とする特許請求の範囲第１４項記載の方法。 １６、（４）水にすみやかに溶けるフィルムで上記錠剤
   をコーティングするフィルム を含む特許請求の範囲第１４または１５項記載の方法。 １７、（４）６ｃｐｓ粘度のＵＳＰ２９１０ヒドロキシ
   プロピルメチルセルロースが約６２の割合と、ポリエチ
   レングリコール８０００ＵＳＰ／ＮＦが約１２の割合と
   、二酸化チタンＵＳＰが約２１の割合と、タルクＵＳＰ
   が約２１の割合を約５０−６５℃で約９００の割合の水
   に均一化した混合物で上記錠剤をフィルムコーティング
   する ことを特徴とする特許請求の範囲第１６項記載の方法。