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Diese Erfindung betrifft eine Zusammensetzung für die
intravaginale Behandlung bakterieller Vaginose und Trichomoniasis mit
Metronidazolformulierungen, die auf den physiologischen PH-Wert
der Vagina gepuffert sind.
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Bakterielle Vaginose (BV) ist mit einem verstärkten Volumen an
Vaginalausfluß assoziiert, der einen faulen, fischartigen
Geruch hat. Der vaginale PH-Wert ist gegenüber dem normalen
Bereich (pH 3 bis 4) auf Werte von pH> 4,7 erhöht. Geruch und
erhöhter pH-Wert werden durch eine erhöhte Menge an Aminen,
insbesondere Trimethylamin, in der Vagina verursacht. Diese
Amine verflüchtigen sich bei erhöhtem pH-Wert, ebenso wie durch
Zugabe von KOH oder durch Wechselwirkung mit Sperma. Der
Vaginalausfluß ist im Gegensatz zum flockigen Ausfluß bei
Candida vaginitis von homogenem Aussehen. Im Gegensatz zu
Candidiasis und Trichomoniasis ist BV im allgemeinen nicht mit
Juckreiz verbunden. Eine mikroskopische Untersuchung eines nassen
Präparates des Vaginalausflusses bei BV zeigt das Fehlen
polymorphonukleärer Leukozyten (PMNs). Im Gegensatz dazu ist das
Vorliegen vieler PMNs in einem Vaginalausfluß ein Zeichen von
Trichomoniasis, Gonorrhoe oder durch Chlamydien verursachter
Cervicitis.
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Der BV verursachende Organismus ist Gegenstand gewisser
Kontroversen. Gardnerella vaginalis wird bei 98 % der Frauen mit BV
isoliert, er wird jedoch auch in geringerer Anzahl als normale
Flora in der Vagina asymptomatischer Frauen in einer Häufigkeit
von bis zu 68 % erhalten (Totten et al. 1982).
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Bei Erkrankungen, bei denen Gardnerella in höheren
Konzentrationen vorliegt, gibt es eine signifikante Abnahme der Anzahl der
vorliegenden Lactobacilli, verglichen mit der normalen Vagina.
Die normale Vaginalflora besteht vorherrschend aus
Lactobacillus-Spezien mit einem durchschnittlichen pH-Wert von 4,0 (Hill
und Embil, 1986; Bartlett und Polk, 1984). Dieser niedrige pH-
Wert begünstigt Wachstum und Aufrechterhaltung der acidophilen
Lactobacilli (anaerobe und fakultativ anaerobe gram-posltive
Bazillen), die die normale Flora in Konzentrationen von 10&sup8; bis
10&sup9; Lactobacilli pro ml Vaginalsekret beherrschen (Larsen und
Galask, 1982; Rein, 1985). Es ist nicht bekannt, ob eine
Abnahme von Lactobacilli die Vermehrung von Gardnerella erlaubt,
oder ob erhöhte Zahlen von Gardnerella Lactobacilli tatsächlich
inhibieren. In jedem Fall: wenn der vorherrschende
Mikroorganismus in einem nassen Präparat nicht Lactobacillus ist, dann
muß eine BV vermutet werden.
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Bei BV sind Überwucherungen anderer Mikroorganismus beobachtet
worden. Mycoplasma hominis und anaerobe Bakterien
einschließlich Bacteroides, Peptococcus und Mobiluncus, sind ebenfalls
stark mit BV assoziiert (Eschenbach et al., 1988). Bei BV
können G. vaginalis und die Anaerobier in Überwucherungen des
1000- bis 100 000-fachen von der normalen Häufigkeit vorliegen.
Es ist nicht bekannt, ob diese Anaerobier ein Ergebnis der
verringerten Mengen von Lacobacillus oder ob sie für diese
Verminderung verantwortlich sind. Diese Organismen liegen jedoch in
Konzentrationen vor, die als pathogen anzusehen sind (Mead at al, 1986).
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Charakteristischerweise zeigen sich im Naßpräparat bei BV
abnormale, als "Clue"- oder Schlüsselzellen bezeichnete Zellen.
Diese Clue-Zellen sind Epithelzellen der Vagina mit einer so
starken Schicht sie umgebender Bakterien, daß ihre
Umfangsbegrenzung unscharf ist (Eschenbach et al., 1988).
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Peeters und Piot (1985) entwickelten ein Versuchmodell der
Haftung von G. vaginalis an den die "Clue-Zellen" bildenden
vaginalen Epithelzellen. Unter Verwendung dieses Modells fanden
sie, daß der optimale PH-Wert für eine Haftung in vitro 5 bis 6
betrug (der vaginale pH-Wert der Frau mit bakterieller
Vaginose), und daß die Haftung bei pH 3 bis 4, dem normalen PH-Wert
der Vaginalsekrets der Frau ohne Vaginose, begrenzt war. Wenn
dasselbe auch in vivo gilt, ist ein Anstieg des vaginalen pH-
Wertes möglicherweise eine Voraussetzung bei der Pathogenese
von BV und geht der Bildung der Pathognomonischen "Clue-Zellen"
vielleicht voraus.
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Die antibakterielle Aktivität von Lactobacilli gegen andere
Mikroorganismen ist vorgeschlagen worden (Mardh und Soltesy,
1983). Skavin und Sylwan (1986) fanden, daß Lactobacilli-Stämme
das Wachstum bakterieller Stämme inhibierten, die bei Frauen mit
BV in in vitro-Kulturen impliziert und aus diesen isoliert
wurden. Die getesteten Bakterienstämme schlossen ein: Mobiluncus
mulieris, Mobiluncus curtisii, G. vaginalis, Peptococcus
Specien, Peptococcus asaccharolyticus, Peptostreptococcus
anaerobius, gram-positive anaerobe Kokken und Bacteroides Specien.
Sie fanden auch, daß der niedrigste PH-Wert, der noch ein
makroskopisch sichtbares Wachstums dieser Bakterienstämme zuließ,
im Bereich von 5,0 bis 5,5 lag. Diese Daten unterstützen die
Wichtigkeit, das Vorliegen einer vom Lactobacillus-beherrschten
normalen Vaginalflora und eine Umgebung des nötigen PH-Wertes
für ihr Wachtum und die Inhibierung anderer mit BV assoziierter
Bakterien sicherzustellen und aufrechtzuerhalten.
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Eine klinische Diagnose auf BV erfolgt, wenn drei oder mehrere
der folgenden vier klinischen Kriterien vorliegen: (1) ein
homogener Ausfluß; (2) ein pH > 4,7; (3) ein "fischartiger"
Amingeruch nach Zugabe von 10 % KOH zum Ausfluß; (4) das Vorliegen
epithelialer "Clue-Zellen", die 20 % oder mehr der vaginalen
Epithelzellen ausmachen (Eschenbach et al., 1988).
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Die Wirksamkeit von Metronidazol bei der Behandlung von BV
sowie von Trichomoniasis ist bekannt. Eine deutliche
Wirksamkeit (im wesentlichen 100 %) für Metronidazol ist nachgewiesen
worden bei zweimaliger täglicher oraler Gabe von 500 mg sieben
Tage lang. Heilungsraten von 80 bis 90 % durch orale
Verabreichung sind seit dieser Zeit wiederholt berichtet worden
(Pheiffer et al., 1978; Balsdon et al., 1980; Eschenbach et al.,
1983; Purdon et al., 1984; Charles et al., 1985; Swedberg et
al., 1985; Malouf et al., 1981; Amsel et al., 1982, Hagstrom
and Lindstedt, 1983; Mead et al., 1986). Diese Studien
bedienten sich der oralen Verwendung von Metronidazol in Dosen im
Bereich von 400 bis 500 mg zweimal täglich für 3 bis 7 Tage
oder 2 g in einer Einzelsosis. Daher wurde allgemein
akzeptiert, daß die orale Verabreichung von Metronidazol für 5 bis 7
Tage die wirksamste Behandlungweise von BV ist; eine solche
Behandlung ist jedoch von der United States Food and Drug
Administration (FDA) nicht zugelassen. Das Center for Disease Control
empfiehlt eine Dosis von 500 mg Metronidazol zweimal täglich
für sieben Tage zur Behandlung von bakterieller Vaginose (CDC,
1985). Nur eine veröffentlichte Arbeit berichtet die Verwendung
einer intravaginalen Metronidazoltherapie bei BV (Bistoletti et
al., 1986). Die Autoren verglichen die orale Behandlung,
bestehend aus 400 mg Metronidazol zweimal täglich für 7 Tage, mit
der Einführung einer 500 mg Metronidazol enchaltenden
Vaginaltablette einmal täglich für 7 Tage.
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Das Merck Manual (15. Aufl. 1987) gibt auf Seite 244 an, daß
oral verabreichtes Metronidazol eine wirksame Therapie für die
Frau ergibt, wenn es in einer Einzeldosis von 2 g gegeben wird,
obgleich das Arzneimittel durch Injektion verabreicht werden
kann.
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Die Nebenwirkungen aus der oralen Verabreichung von
Metronidazol können jedoch erheblich sein. Für Metronidazol enthält die
"Modern Drug Encyclopedia" (A.3. Lewis, Herausgeber, erschienen
bei Vocke Medical Books, New York, N.Y. [1979]) die folgende
Angabe:
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"Nebenreaktionen: Übelkeit, Kopfschmerz, Anorexie,
Erbrechen, Diarrhoe, epigastrischer Distress, Bauchkrämpfe,
Verstopfung, ein metallischer, scharfer und unangenehmer
Geschmack, pelzige Zunge, Glossitis, Stomatitis, Leukopenie,
Schwindelgefühl, Vertigo, Inkoordination, Ataxie,
konvulsivische Krämpfe, Taubheit oder Paresthesie der
Extremitäten, flüchtige Gelenkschmerzen, Konfusion,
Irritierbarkeit, Depression, Schlaflosigkeit, milde erythematöse
Hautveränderungen, Schwäche, Urticaria, Flush, Trockenheit von
Mund, Vagina oder Vulva, Pruritis, Dysurie, Cystitis,
Druckgefühl im Unterleib, Dyspareunie, Fieber, Polyurie,
Inkontinenz, Abnahme der Libido, nasale Kongestion,
Proctitis, Pyurie und, selten, ein unerklärtes Dunkelwerden der
Farbe des Urins sind berichtet worden. Eine Abflachung der
T-Welle kann sich im EKG zeigen."
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Der Bedarf an einer sicheren und wirksamen Behandlung von BV
(ohne beispielsweise die mit der oralen Verwendung von
Metronidazol assoziierten Nebenwirkungen) wird immer akuter und
dringender, wenn man epidemiologischen Trends und möglichen
Folgeerscheinungen ernster Natur Beachtung schenkt. So ist z.B. eine
Vaginalinfektion mit G. vaginalis mit möglichen
Folgeerscheinungen, wie entzündlichen Erkrankungen des Beckens,
Endometritis und vorzeitigen Wehen, assoziiert worden (Mead et al.,
1986), die ein begleitendes signifikantes Morbiditätsprofil
haben. Obgleich es keinen direkten, BV mit diesen Erkrankungen
verbindenden Beweis gibt, ist es nicht unvernünftig anzunehmen,
daß eine Überwucherung von 10 000 bis 100 000 anaeroben
Organismen in der Vagina zu bestimmten Genitalerkrankungen führen
kann (Mead et al., 1986). Ferner gab es im letzten Jahrzehnt
eine Tendenz in Richtung einer Verringerung von Gonorrhoe und
Trichomoniasis, wobei es während des gleichen Zeitraums eine
Verstärkung der sogenannten "nicht spezifischen
Genitalerkrankung" gab (Staerfelt et al., 1983). Ferner kann BV für
insgesamt signifikant mehr Vaginitis-Patienten verantwortlich sein
als Candida oder Trichomoniasis (Mead et al., 1986).
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Da BV ein lokalisiertes Problem ist, sollte die intravaginale
Applikation von Metronidazol im Prinzip klinisch wirksam sein.
Da bei intravaginaler Applikation nicht befallene Organsysteme
signifikant niedrigeren oder nichtfeststellbaren
Metronidazolkonzentrationen unterworfen würden, würden somit seine
Nebenwirkungen minimiert oder eliminiert.
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Eine wünschenswerte Behandlung von BV wäre mit einer
Intravaginalzusammensetzung, die eine wirksame Mindestdosis
Metronidazol abgibt, während sie gleichzeitig den vaginalen PH-Wert
ungefähr auf den normalen physiologischen Bereich einstellt und
ihn aufrechterhält.
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Eine ideale Behandlung von BV wäre daher eine Formulierung, die
ein antimikrobielles Mittel direkt in die Vagina abgeben würde
bei gleichzeitiger Einstellung und Aufrechterhaltung des
vaginalen PH-Wertes im normalen Physiologischen Bereich.
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Die intravaginale Metronidazoltherapie bei BV ist untersucht
worden (Bistoletti et al., 1986). Die Autoren verglichen die
orale Behandlung, bestehend aus 400 mg Metronidazol morgens und
abends für 7 Tage, mit einer Vaginalbehandlung, bestehend aus
der Applikation eines 500 mg des Arzneimittels enthaltenden
Vaginalinsertes, jeweils abends für sieben Tage. Somit erhielten
Behandlungsgruppen eine Gesamtdosis von 5,6 g bei oraler und
von 3,5 g bei vaginaler Behandlung. Die Befunde bei 38 die
Studie beendenden Patientinnen zeigten vier Wochen nach
Therapiebeginn eine Heilungsrate von 15 aus 19 (79 %) für die Gruppe
mit Vaginalbehandlung und von 14 aus 19 (74 %) nach oraler
Behandlung. Die Heilung beruhte auf der Untersuchung von pH-Wert,
Vaginalausfluß, dem 10-%igen KOH-Amintest und der Untersuchung
eines Naßabstrichs auf Clue-Zellen. Die gleichen Autoren
berichteten auch, daß die lactatproduzierende Mikroorganismen
(Lactobacilli und aerobe Streptococci) nach der Vaginalbehandlung
häufiger als nach der oralen Behandlung gefunden werden und
spekulierten, daß dieser Unterschied auf der durch
intravaginale Verabreichung erzielten höheren lokalen
Arzneimittelkonzentration beruhen könnte. Diesbezüglich hat sich eine niedrige
Metronidazolkonzentration im Vaginalsekret nach einer oralen
Einzeldosis von 2 g Metronidazol gefunden (Davis et al., 1984).
Diese Autoren schlossen, daß die topische Verabreichung von
Metronidazol bei der Wiedereinstellung der normalen Mikroflora
der Vagina wirksamer sein könnte. Keine Nebenwirkungen wurden
bei intravaginaler Verwendung von Metronidazol als 500
mg-Insert berichtet. Obgleich diese Studie die Wirksamkeit von
vaginal verabreichtem Metronidazol nachwies, verwendeten diese
Forscher noch immer eine hohe Dosis (3,5 g) und versuchten nicht,
den vaginalen PH-Wert einzustellen und zu regeln.
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Ahnlich wie BV führen Trichomonas vaginalis-Infektionen bei
symptomatischen Frauen zu Beschwerden eines abnormalen
Ausflusses und Geruches zusätzlich zu Pruritis, Dyspareunie oder
Dysurie (Hager et al., 1980). Die Diagnose erfordert die
Identifizierung des Organismus durch mikroskopische Untersuchung des
Ausflusses, das Vorliegen eines grauen oder gelbgrünen
Ausflusses, eines PH-Wertes des Ausflusses über 4,5 und einen
positiven Riechtest auf Geruchproduzierende flüchtige Polyamine
(McCue, 1989). Ein erhöhter vaginaler pH-Wert begünstigt das
Wachstum von Trichomonaden. Foute und Kraus (1980) berichteten,
daß ein vaginaler PH-Wert über 4,5 mit einer trichomonalen
Infektion einhergeht und ein Anzeichen für diese ist. Die
Behandlung besteht im allgemeinen aus der oralen Metronidazoltherapie,
die vom FDA zugelassen ist. Die topische Therapie wird jedoch
als weniger wirksam angesehen (Robbie & Sweet, 1983, McCue,
1989).
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Wo die Behandlung eines resistenten Falles durch orales
Metronidazol versagt, ist eine Kombination von oralem und topischem
(vaginal appliziertem) Metronidazol empfohlen worden (Fouts und
Kraus, 1980). Diese Autoren empfehlen eine Gesamtdosis von 14 g
bis zu 42 g oralem Metronidazol, kombiniert mit einer vaginalen
Dosis von 500 mg, täglich oder ein über den anderen Tag bis zu
14 Tagen. Selbstverständlich wäre eine Alternative zu dieser
extrem hohen Dosierung wünschenswert.
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Aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit von Metronidazol sind
verschiedene Metronidazolzusammensetzungen auf Ölgrundlage
entwickelt worden, die im allgemeinen entweder Cremes
(Öl-in-Wasser-Emulsionen) oder Salben (Zusammensetzungen auf der
Grundlage von Petrolatumgelee) sind, wobei Metronidazol in den
Öl/Wasser-Phasen gelöst/suspendiert ist.
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Das rumänische Patent 80 363, veröffentlicht am 30. Nov. 1982
(auch in C.A. 101:116743c berichtet), beschreibt ein Vaginalgel
mit antibiotischer und entzündungshemmender Aktivität. Dieses
Gel umfaßt Metronidazol, Nystatin mit anderen antibakteriellen
Substanzen, ausgewählt aus Nitrofural, Chloramphenicol, und
Tetracyclin und Camazulen oder Hexoestrolacetat, einverleibt in
Carbopol 940 Wz, einem gelbildenden Polyacrylsäurepolymer, das
von B.F. Goodrich, Cincinnati, Ohio, erhältich ist.
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Diese Gelformulierung hat den Nachteil, daß sie neben
Metronidazol verschiedene aktive antibiotische, antimikrobielle und
antimykotische Mittel umfaßt. Eine solche Gelformulierung wirkt
intravaginal dann auf der Grundlage einer
Breitband-"Schrotflinte" und zerstört nicht nur die mit der "Vaginitis"
assoziierten Schadbakterien, sondern auch die wünschenswerten
Bakterien, wie die Lactobacilli und andere lactatproduzierende
Organismen (z.B. aerobe Streptococci), die in der normalen Vagina
vorliegen. Ferner lehrt das rumänische Patent eine
Gelformulierung zur intravaginalen Verwendung, die bei einem pH von 6 bis
6,5 formuliert ist. Daher ist die Verwendung einer solchen
Vainalgelformulierung von Standpunkt einer sicheren Behandlung
von BV oder Trichomoniasis fragwürdig, weil sie die behandelte
Vagina in abnormalen Zustand zurückläßt, wo eine Reinfektion
oder Infektion durch andere opportunistische Mikroorganismen
mögliche Folgeerscheinungen sind.
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Eine bekannte kommerzielle Vaginalformulierung von
Metronidazol, die derzeit auf dem internationalen Markt, jedoch nicht in
den Vereinigten Staaten, zur Verwendung als Trichomonazid
verfügbar ist, wird von Rhóne-Poulenc Pharma Inc., Montreal, P.Q.,
Kanada, hergestellt. Diese Formulierung ist eine Creme, die 500
mg Metronidazol pro Applikation (5 g) enthält. Die empfohlene
Dosis für Trichomoniasis ist eine Anwendung einmal oder zweimal
täglich für 10 bis 20 Tage. Daher liegt die empfohlene
Gesamtdosis im Bereich von 5 g bis 20 g Metronidazol. Der PH-Wert
dieser Formulierung beträgt laut Test durch ein unabhängiges
Laboratorium 6,1.
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Soweit bekannt, hat bisher niemand Metronidazol zur
intravaginalen Behandlung bei dem Physiologischen PH-Wert der Vagina
(d.h. einem pH im Bereich von etwa 3 bis etwa 4,25) formuliert
oder verwendet. Ferner hat niemand BV oder Trichomoniasis
erfolgreich mit niedrigeren Dosen als mehrere g Metronidazol
behandelt.
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Der Bedarf an einer sicheren und wirksamen Behandlung von
Vaginitis, wie bakterialler Vaginose und Trichmoniasis, die den
invasiven Organismus bei niedriger, sicherer Dosis eliminieren
und die nötige Vaginalumgebung für das Wachstum und die
Aufrechterhaltung lactatproduzierender Organismen ergeben kann,
bleibt bestehen.
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Zur Befriedigung dieses Bedürfnisses richtet sich die
vorliegende Erfindung auf eine Gelzusammensetzung gemäß Definition in
Anspruch 1, wobei bevorzugte Formulierungen in den
Unteransprüchen dargestellt sind. Die Erfindung bietet somit eine sichere
und wirksame Behandlung der Vagina einer Frau, die an BV oder
Trichomoniasis (im folgenden kollektiv als Vaginitis
bezeichnet) erkrankt ist, bei relativ niedriger Dosis. Die Erfindung
umgeht auch die Notwendigkeit einer oralen oder intravenösen
Verabreichung von Metronidazol bei BV oder Trichomoniasis;
diese Verabreichung kann, wie oben ausgeführt, zu unerwünschten
Nebenwirkungen führen.
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Die Gelzusammensetzung dieser Erfindung kann in eine befallene
Vagina nicht nur eingeführt werden, um eine wirksame Behandlung
von Vaginitis bei relativ niedriger Dosis zu ergeben, sondern
auch, um die günstige und wirksame Wiedereinstellung der
normalen vaginalen Mikroflora, wie Lactobacilli und aerobe
Streptococci, zu begünstigen. Daher liefert die Gelzusammensetzung
nicht nur eine wirksame Vaginitis-Behandlung, sondern auch eine
sichere Behandlung, da sie die behandelte Vagina in normalem
Zustand zurückläßt, der mit zukünftigen
Mikroorganismus-Infektionen fertig werden kann und ihnen widerstebt. Soweit bekannt,
bietet keine andere existierende Vaginitis-Behandlung einen
derartigen Vorteil.
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Es stimmt, daß die EP-A-0 024 023 Metronidazol enthaltende
Tabletten zur intravaginalen Verabreichung offenbart, während
die EP-A-0 257 007 Cremes und Gels zur Behandlung von
Erkrankungen der Vagina offenbart, aber keine dieser beiden früheren
Schriften zieht eine derartige Behandlung mit so niedrig
dosierten Metronidazolzusammensetzungen in Betracht wie die
vorliegende Erfindung.
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Durch die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird
eine verlängerte, im wesentlichen gleichmäßige und
kontrollierte Freisetzungsrate von Metronidazol aus der
Behandlungszusammensetzung in den Vaginalkanal herbeigeführt.
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Bei der derzeit bevorzugten Durchführungsweise dieser Erfindung
wird einer an BV und/oder Trichomoniasis erkrankten Patientin
eine Zusammensetzung, die Metronidazol als einzigen Wirkstoff
zusammen mit einem Puffersystem enthält, das einen gepufferten
PH-Wert im Bereich von 3,75 bis 4,25 ergeben kann, in einer
Gesamtdosis von 375 mg Metronidazol, gegeben in Einheitsdosen
von mindestens je 20 mg, ein- bis dreimal täglich über eine
Dauer von 3 bis 10 Tagen verabreicht. Diese Dosis ist etwa
zehnmal niedriger als die früher für eine wirksame Therapie mit
Metronidazol eingesetzte Dosis. Diese verminderte Dosis steht
vermutlich mit der unterschiedichen Einstellung und
Aufrechterhaltung des PH-Wertes in Verbindung.
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Zahlreiche andere Vorteile und Merkmale der vorliegenden
Erfindung gehen aus der folgenden Beschreibung bevorzugter
Ausführungsformen der Erfindung, den beigefügten Beispielen, den
Zeichnungen und nachfolgenden Ansprüchen hervor.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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In den Zeichnungen, die Teil der Offenbarung sind, bedeuten:
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Fig. 1 eine graphische Darstellung, die die Pufferkapazität
einer Gelzusammensetzung des erfindungsgemäß verwendeten
Typs beim Titrieren mit einer relativ verdünnten starken
Base veranschaulicht, und
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Fig. 2 eine graphische Darstellung, die die Pufferkapazität der
Gelformulierung von Fig. 1 beim Titririen mit einer
relativ konzentrierten starken Base veranschaulicht.
Beschreibüng bevorzugter Ausführungsformen
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Obgleich diese Erfindung vielen verschiedenen Ausführungsformen
zugänglich ist, werden bevorzugte Ausführungsformen der
Erfindung im folgenden im Detail beschrieben. Selbstverständlich
sollen jedoch die vorliegende Offenbarung und die hier
beschriebenen Ausführungsformen als Veranschaulichungen der
Prinzipien dieser Erfindung und nicht als Beschränkung
derselben angesehen werden.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine therapeutisch
wirksame Menge einer gepuffertem Formulierung von Metronidazol, wie
sie im folgenden beschrieben und veranschaulicht ist, in eine
befallene Vagina eingeführt. Die hier verwendete Bezeichnung
"Vagina" soll den Vaginalbereich im allgemeinen, auch
einschließlich der Vulva und der Cervix, einschließen. Die hier
verwendete Bezeichnung "befallene Vagina" oder "Vaginitis" soll
die bakterielle Vaginose (BV), Trichomoniasis und die
verursachenden Mikroorganismen, ausgewählt aus Protozoen, anaeroben
Bakterien und Mischungen davon, einschließen.
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Die als Einzel- oder Einheitsdosis vaginal eingeführte
Metronidazolmenge kann in Abhängigkeit von vielen Variablen, z.B. dem
Alter und physischen Zustand der Patientin, dem Ausmaß des
Befalles, der Häufigkeit der Verabreichung u.dgl., abhängen.
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Die in der Anmeldung und den Ansprüchen verwendete Bezeichnung
"Einheitsdosis" oder "Einheitsdodisform" bezieht sich auf
physikalisch diskrete Einheiten einer derartigen
Gelzusammensetzung, die zur Verwendung als Einheitsdosen durch eine Patientin
geeignet sind. Jede Einheit enthält eine vorherbestimmte Menge
Metronidazol, die berechnet ist, um in Verbindung mit dem
nötigen Pharmazeutischen Träger den gewünschten therapeutischen
Effekt zu ergeben. Die für irgendeine Patientin zu verwendenden
genauen neuen Einheitsdosen der Erfindung werden bestimmt und
sind direkt abhängig von (a) den einmaligen Eigenschaften der
Metronidazolzusammensetzungen und den zu erzielenden speziellen
therapeutischen Effekten und (b) der Charakteristik,
insbesondere der Freisetzungsrate von Metronidazol aus der speziellen
Zusammensetzung, die für die beabsichtigte therapeutische
Verwendung in Betracht kommt, wie dies im Detail in der
vorliegenden Beschreibung offenbart wird; dabei handelt es sich um die
Merkmale der vorliegenden Erfindung.
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Bei der Durchführung dieser Erfindung besteht eine derzeit
bevorzugte Technik im Extrudieren einer Gelzusammensetzung durch
einen rohrformigen Applikator aus einem Vorratsbehältzer, z.B.
einer Spritze oder zusammendrückbaren Tube, in die befallene
Vagina. Das in einem einzigen derartigen Behälter enthaltene
Volumen an Gelzusammenseztung wird zweckmäßigerweise und
vorzugsweise so gewählt, daß es eine Einzeldosis oder zwei Dosen
oder dgl. darstellt, um so die Verabreichung einer gewünschten
kontrollierten Dosis an die Patientin zu erleichtern. Der
Vorratsbehälter ist anfangs verschlossen, wird jedoch zum
Zeitpunkt der Verwendung geöffnet. Wenn mehr als eine Einzeldosis
vorliegt, ist der Behälter vorzugsweise erneut durch geeignete
Verschlußmittel verschließbar.
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Eine andere derzeit bevorzugte Technik ist die Verwendung einer
Einmalpackung (z.B. eine kleine, tütenartige Struktur oder
etwas ähnliches), die eine beabsichtigte Einzeldosis enthält. Die
Packung ist anfangs verschlossen, wird jedoch zum Zeitpunkt der
Verwendung durch Aufreißen, Aufschneiden oder ähnliches am
gewünschten oder geplanten Ort der Packung geöffnet; danach wird
die Packung manuell ausgedrückt, so daß der Inhalt nach Wunsch
direkt verabreichbar ist.
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Die in einer Einheitdosis in einem Gelträger enthaltene
Metronidazoldosis oder -gesamtmenge liegt im Bereich von 20 bis 40
mg. Eine derartige Dosis kann ein- bis dreimal täglich (d.h. in
Zeitabständen innerhalb von 24 h) über einen Zeitraum von 3 bis
10 Tagen gegeben werden. In der Gelform genügt eine tägliche
Dosis von 80 mg. Die übliche Gesamtdosis für die
erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen liegt im Bereich von 300 bis 5 000 mg.
Ein derzeit bevorzugtes Verabreichungsverfahren besteht in der
Verwendung einer Einheitsdosis von 5 g Gel (die eine Dosis von
37,5 mg Metronidazol abgeben), verabreicht zweimal täglich über
einen Zeitraum von 5 Tagen; dadurch wird eine Gesamtdosis von
375 mg abgegeben. Der Fachmann wird erkennen, daß die obigen
Dosisbereiche als Veranschaulichung gegeben werden und daß
höhere oder niedrigere Dosen eingesetzt werden können, ohne von
der vorliegenden Erfindung abzuweichen.
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Derartige Dosen sind signifikant niedriger als die
vergleichbare 7 g-Dosis (500 mg b.i.d., verwendet für 7 Tage, was die
Standard-BV-Dosis ist), die derzeit verwendet und vom CDC
empfohlen wird. Die niedrige tägliche Dosis der besonders
bevorzugten Gelzusammensetzung, die direkt an den Ort der Aktivität
gegeben wird, vermindert die Risiken dosisbezogener
Nebenwirkungen und einer potentiellen systemischen Aktivität. Die
Wirksamkeit dieser neuen niedrig dosierten Therapie steht
vermutlich mit einer Kombination aus Ortsspezifizität, gesteuerter
Freisetzung, pH-Einstellung, Regelung des Vaginalmilieus und
Möglichkeit der Wiederherstellung der nötigen Vaginalflora,
d.h. der lactatproduzierenden Organismen, im Zusammenhang.
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Der Wirkstoff in der vorliegenden Zusammensetzung ist 1-(2-
Hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (Metronidazol). Dieses
Arzneimittel ist in der US-A-2 944 061 (Jacob et al.)
beschrieben und kommerziell erhältlich.
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Die in dieser Beschreibung und den Ansprüchen verwendete
Bezeichnung "Metronidazol" schließt nicht nur 1-(2-Hydroxyethyl)-
2-methyl-5-nitroimidazol, sondern auch Analoge und Derivate von
Metronidazol (Salze, Ester u.dgl.) ein, die in den wäßrigen
oder Ölphasen der hier beschriebenen Zusammensetzungen löslich
sind und bei Verwendung gemäß der Lehre der vorliegenden
Erfindung therapeutische Aktivität zeigen. Ein physiologisch
tolerierbares Medium in Gelform wird als Freigabevehikel für
Metronidazol verwendet.
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Die hier verwendete Bezeichnung "physiologisch tolerierbares
Medium" bezieht sich auf ein oder mehrere viskose bis feste
Gelmaterialien, die für den Vaginalbereich nicht irritierend
sind. Während ein gegebenes derartiges Medium in einer derzeit
in Betracht gezogenen Zusammensetzung aus einem einzigen
Material bestehen kann, kann auch eine Vielzahl von Komponenten ein
derartiges Medium bilden. Beispiele der Komponenten schließen
ein: Wasser, Öl, oberflächenaktive Mittel,
Konservierungsmittel, Penetrationsverbesserer u.dgl., wie sie im folgenden
beschrieben und veranschaulicht werden. Um Probleme eines
Zusammen- oder Wegfließens zu vermeiden, ist das Physiologisch
tolerierbare Medium vorzugsweise durch eine Viskosität bei
Umgebungsbedingungen (z.B. 25ºC, 760 mm Hg) gekennzeichnet, wobei
Metronidazol und das Puffersystem darin gelöst und/oder
dispergiert sind; dies genügt zumindest, um die
Produktzusammensetzung dieser Erfindung in nichtfließbarem Zustand zu halten.
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Die hier verwendete Bezeichnung "Puffersystem" oder "Puffer"
bezieht sich auf ein oder mehrere gelöste Mittel, die beim
Lösen in Wasser die Lösung gegen eine wesentliche Veränderung
des PH-Wertes (oder der Wasserstoffionenkonzentration)
stabilisieren, wenn Säuren oder Basen dazugefügt werden. Gelöste
Mittel, die somit für eine Beständigkeit gegen eine
pH-Veränderung vom gepufferten Ausgangs-pH-Wert im oben angegebenen
Bereich verantwortlich sind, sind bekannt.
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So kann man z.B. einen pH von 4,024 mit einer Lösung von 0,05 M
saurem Kaliumphthalat erhalten. In ähnlicher Weise kann ein pH
von 4,0 mit einem Essigsäure-Natriumacetat-Puffer erreicht
werden. Ein pH von 4,0 kann z.B. auch mit 50 ml 0,1 M
Kaliumhydrogenphthalat plus 0,1 ml 0,1 M HCl erhalten werden, und ein pH
von 4,1 kann z.B. mit 50 ml 0,1 M Kaliumhydrogenphthalat plus
1,3 ml 0,1 M NaOH erhalten werden. Verschiedene andere Puffer
sind zur Erzielung der gewünschten pH-Werte erhältlich, wie
z.B. DL-Valin (pH 4,0). Es kann praktisch jedes pharmazeutisch
annehmbare Puffersystem verwendet werden, das einen PH-Wert in
dem zur topischen Anwendung angegebenen Bereich liefert.
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Metronidazol kann zu mit Gelierungsmitteln hergestellten
gepufferten Gelen formuliert werden. Einige Beispiele dieser
Gelierungsmittel sind:
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Carboxyvinylpolymere - vernetzte Acrylsäurepolymere, die z.B.
von B.F. Goodrich Co., Akron, Ohio, unter der Bezeichung
CARBOPOL Wz erhältlich sind.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen diese Systeme, der
Fachmann wird jedoch erkennen, daß die speziellen Komponenten
ersetzt, ergänzt und/oder weggelassen werden können. Die
folgende Liste veranschaulicht alternative Komponenten, die in
diesen Beispielen mitverwendet werden könnten:
Oberflächenaktive Mittel
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Wie oben angegeben, können die gepufferten Formulierungen
dieser Erfindung ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel
enthalten. Geeignete oberflächenaktive Mittel schließen an ionische,
kationische, amphotere und nichtionische Mittel ein, die
pharmazeutisch bei topischen Anwendungen annehmbar sind. Es können
ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel der obigen
Charakteristik verwendet werden. Repräsentative Beispiele geeigneter
oberflächenaktiver Mittel, die in den erfindungsgemäßen
Formulierungen verwendet werden können, sind in Martin und Cook,
Remingtons's Practice of Pharmacy, 12. Aufl. 1961, Seiten 219-
226, R.G. Harry, Cosmetics: Their Principles and Practices
(1965), Seiten 396-398 und 413-417, und E. Sagarin, Cosmetics
Science and Technology, (1957), Seiten 329-333, 1060-1063 und
1254, beschrieben. Repräsentative verwendbare oberflächenaktive
Mittel schließen ein:
A. Anionische Mittel
-
1. Natrium-, Kalium- und Ammoniumseifen, abgeleitet von
Fettsäuren mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen, und mehrwertige
Metallseifen (Magnesium, Calcium, Zink, Aluminium und Blei),
abgeleitet von Fettsäuren mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen.
-
2. Aminseifen, abgeleitet von Fettsäuren mit 10 bis 22
Kohlenstoffatomen, und primäre, sekundäre und tertiäre Amine,
wie Monoethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin, und
cyclische Amine, wie Morpholin. Ein Beispiel ist
Triethanolaminstearat.
-
3. Naturharzseifen, z.B. Natriumsalze von Naturharzsäuren,
wie Abietinsäure.
-
4. Alkalimetallsalze von Sulfatverbindungen, die durch die
Formel ROSO&sub3;H dargestellt werden können, worin die Gruppe R
eine organische Gruppe ist, wie z.B. ein Fettalkoholrest mit
bis zu 22 Kohlenstoffatomen. Beispiele schließen ein:
Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat,
Natriummonolaurylglycerylsulfat, ein Öl, z.B. sulfatiertes Rizinus-, Oliven-, Teesamen-,
"neat s foot-", Baumwollsamen-, Raps-, Mais- und Reisöl.
-
5. Alkjalimetallsalze sulfonierter Verbindungen, die durch
die Formel RSO&sub3;H dargestellt werden können, worin die Gruppe R
8 bis 22 Kohlenstoffatome haben kann. Diese schließen ein:
Alkansulfonate, wie Dioctylnatriumsulfosuccinat, oxyethyliertes
Alkylarylsulfat, alkylaromatische Sulfonate, wie
Natriumisopropylnaphthalinsulfonat, Natriumdodecylbenzolsulfonat und
Natriumsulfonaphthylstearat.
B. Kationische Mittel
-
1. Aminsalze (z.B. Hydrochloride und Acetate), abgeleitet
von geradkettigen Fettaminen mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen.
Ein Beispiel ist Octadecylaminhydrochlorid
-
2. Quaternäre Ammoniumsalze, gebildet durch Alkylierung
von Fettaminen mit Methylchlorid, Dimethylsulfat und
Benzylchlorid. Diese Verbindungen können durch die Formel
[RR'R"R'"N]Y dargestellt werden, worin R, R', R" und R'"
jeweils bedeuten: eine langkettige aliphatische Gruppe mit 8
bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Fettsäureamidrest; eine kurze
aliphatische Gruppe, wie Methyl, Ethyl oder Propyl; eine
aromatische Gruppe, z.B. einen Phenyl oder Benzylrest; oder eine
heterocyclische Gruppe, z.B. einen Pyridin oder Piperidinrest;
und Y ein anorganisches oder niedriges organisches Kation
bedeutet, z.B. einen Chlorid-, Bromid- oder Acetatrest. Beispiele
schließen ein: Triethanolaminstearat,
Cetyltrimethylammoniumbromid, Benzalkoniumchlorid.
C. Nichtionische Mittel
-
1. Ether, z.B. Kondensationsprodukte von Alkylphenolen mit
6 bis 20 Mol Ethylenoxid, wobei diese Phenole mit
Alkylseitenketten mit 5 bis 18 Kohlenstoffatomen monoalkyliert,
dialkyliert oder polyalkyliert sind, und die entsprechenden
Naphthalin- oder Diphenylverbindungen. Beispiele schließen ein:
Polyoxyethylen, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere.
-
2. Ester, z.B. Verbindungen, die durch die Formel RCOOR'
dargestellt werden können, worin R eine von einer Fettsäure mit
12 bis 22 Kohlenstoffatomen abgeleitete lange
Kohlenwasserstoffkette ist, und R' von einem mehrwertigen Alkohol
abgeleitet ist. Beispiele schließen ein: Glycerylmonostearat,
Diethylenglykolmonolaureat, Sorbitanfettsäureester, die z.B. von
Laurin-, Palmitin-, Stearin- und/oder Ölsäure abgeleitet sind.
-
3. Ether-Ester, bei denen man Polyoxyethylenketten mit
einer nicht umgesetzten Hydroxygruppe von Estern von Fettsäuren
und mehrwertigen Alkoholen antrifft.
-
4. Fettsäureamide, wie Lauroyldiethanolamid.
D. Ampholytische Mittel
-
1. Oberflächenaktive Mittel, z.B. solche mit Amino- und
Carboxygruppen Beispiele schließen ein: Dodecyl-B-alanin,
Imidazolinderivate, wie die sogenannten "Miranole".
-
2. Oberflächenaktive Mittel, die Amino- und Schwefelsäure
oder Sulfonsäuregruppen enthalten, gebildet durch Kondensieren
eines Alkansulfonamids mit Formaldehyd und Methyltaurin
-
Geeignete repräsentative 0berflächenaktive Mittel aus den oben
angegebenen vier allgemeinen Klassen schließen ein:
Sorbitantrioleat, Sorbitantristearat, Sorbitansesquioleat,
Glyerolmonostearat, Sorbitanmonostearat, Sorbitanmonopalmitat,
Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylenlaurylether, Polyethylenglykol-400-
Monostearat, Triethanolaminoleat, Polyoxyethylenglykol-400-
Monolaurat, Polyoxyethylensorbitanmonostearat,
Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat,
Natriumoleat,
Kaliumoleat, Natriumlaurylsulfat, Lauroylimidazolin,
Natriumdodecylbenzolsulfonat, Natriummonoglyceridsulfat,
Natriumalkaralkylpolyglykolsulfat, Natriumoleyltaurat,
Natriumdioctylsulfosuccinat, Laurylpolyglykolether,
Natriumdibutylnaphthalinsulfonat, Alkylphenolpolyglykolether,
Sorbitanmonolauratpolyglykolether, sulfoniertes Rizinusöl, Tallölpolyglykolester,
Alkyldimethylbenzylammoniumchlorid,
Alkylnaphthalinpyridiniumchlorid, Cetyldimethylethylammoniumbromid,
Alkyldimethylchlorbenzylammoniumchlorid, Dibutylphenylphenolsulfonat, den Ester
von Colaminoethylformylmethylpyridiniumchlorid, Sulfoniertes
Methyloleylamid, Sorbitanmonolauratpolyglykolether,
Polyglykololeat, Natriumlaurylsulfoacetat, Natrium-2-ethylhexanolsulfat,
Natrium-7-ethyl-2-methylunddecanol-4-sulfat,
Natrium-3,9-diethyltridecanol-6-sulfat, Natriumlauryl- und
-myristylcollamidsulfonat und N-(Natriumsulfoethyl)-oleamid.
Konservierungsmittel
-
Wie oben angegeben, können die gepufferten Zusammensetzungen
dieser Erfindung geeignete Bakteriostaten, Konversierungsmittel
und Inhibitoren enthalten, wie Methyl-, Ethyl, Propyl- und
Butylester der Parahydroxybenzoesäure, Propylgallat, Sorbinsäure
und deren Natrium und Kaliumsalze, Propionsäure und deren
Calcium- und Natriumsalze, "Dioxin"
(6-Acetoxy-2,4-dimethyl-m-dioxan), "Bronopol" (2-Brom-2-nitropropan-1,3-diol) und
Salicylanilide, wie Dibromsalicylanilid, Tribromsalicylamilide,
"Cinaryl" 100 und 200 oder "Dowicil" 100 und 200 [cis-Isomer von 1-
(3-Chlorallyl-3-5-7-triaza-1-azanidadamantanchlorid)]
Hexachlorophen, Natriumbenzoat, Zitronensäure,
Ethylendiamintetraessigsäure und deren Alkali- und Erdalkalisalze, Butylhydroxyanisol,
Butylhydroxytoluol, Phenolverbindungen, wie Chlor- und
Bromkresole und Chlor- und Bromoxylenole, quaternäre
Ammoniumverbindungen, wie Benzalkoniumchlorid, aromatische Alkohole, wie
Phenylethylalkohol, Benzylalkohol u.dgl., Chlorbutanol,
Chinolinderivate, wie Iodochlorhydroxychinolin und ähnliche.
Andere Hilfs-/Colösungsmittel
-
Andere Hilfsmittel, die einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung
einverleibt werden können, schießen ein: Wachse, wie
Bienenwachs, Walrat, Paraffinwachse und Fettsäuren, Alkohole und
Amide mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen.
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Einwertige Alkohole können verwendet werden, z.B. solche mit 1
bis 22 Kohlenstoffatomen pro Molekül, wie Methanol, Ethanol,
Propanol, Isopropanol, Butanol, Hexanol, Cetylalkohol und
Stearylalkohol.
-
Zweiwertige und mehrwerige Alkohole können verwendet werden,
z.B. solche mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen pro Molekül, wie
Propylenglykol, Glycerin, Hexantriole, z.B. 1,2,6-Hexantriol,
Sorbitol, 1,3-Butandiol und 2,3-Butandiol.
-
Polyethylenglykole und Polypropylenglykole können verwendet
werden, z.B. solche mit einem Molekulargewicht im Bereich von
etwa 100 bis etwa 20 000.
-
Ester aliphatischer ein- und zweibasischer Säuren können
verwendet werden, z.B. solche mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen
pro Molekül, mit (1) einwertigen Alkoholen mit 1 bis 20
Kohlenstoffatomen pro Molekül, (b) zwei- und mehrwertigen Alkoholen
mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen pro Molekül und (c)
Zuckeralkoholen. Beispiele schließen ein: Isopropylmyristat,
Myristylmyristat, Cetylstearat, Methylstearat, Isopropylsebacat,
Methylsebacat, Saccharosemonolaurat, Saccharosemonostearat und
ähnliche.
-
Sterole, wie Cholesterol.
Puffermittel
-
Im allgemeinen und wie oben angegeben schließen Puffermittel
für die vorliegenden Zusammensetzungen jede physiologisch
annehmbare organische Säure (und deren entsprechendes Salz) in
flüssiger oder fester Form (was von der Verwendung abhängt) mit
einem pKa-Wert um 3 bis 5 ein, wie Essig-, Fumar-, Milch-,
Zitronen-, Propion-, Apfel-, Bernstein- und Weinsäure.
Gase
-
Erfindungsgemäße Zusasmmensetzungen können Luft oder ein
anderes medizinisch/Pharmazeutisch/kosmetisch annehmbares Gas
enthalten, das in der flüssigen Phase einer solchen
Zusammensetzung zur Bildung eines Schaumes emulgiert ist.
Beispiele von gepufferten Metronidazolzusammensetzungen
-
Vorteilhafterweise umfaßt eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
im allgemeinen mindestens 0,1 Gew.-% Metronidazol, bezogen auf
das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Das Metronidazol liegt
vorzugsweise in einer Menge von 0,25 bis 1,0 Gew.-%,
insbesondere von 0,75 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der
Zusammensetzung, vor. Typischerweise enthält die Zusammensetzung
nicht mehr als etwa 3 % Metronidazol. Es können höhere und
niedrigere Metronidazolgehalte verwendet werden, ohne von dieser
Erfindung abzuweichen.
-
Im wesentlichen ölfreie, wäßrige, Metronidazol enthaltende
Zusammensetzungen, in denen dieses Arzneimittel in einem
einphasigen wäßrigen Gel löslich gemacht ist, sind eine in der Praxis
dieser Erfindung bevorzugte Klasse von Ausführungsbeispielen.
-
Die gesamten Vorteile dieser wäßrigen Gelzusammensetzungen bei
der Behandlung von BV wurden oben diskutiert und werden in
größerem Detail im folgenden dargestellt und veranschaulicht.
-
Die tatsächliche Metronidazolkonzentration in irgendeiner
derartigen Zusammensetzung kann in Abhängigkeit von Variablen, wie
der Natur und dem Maß der behandelten BV, der Dauer der
beabsichtigten therapeutischen Behandlung und der Größe der zu
verabreichenden speziellen Einheitsdosis, variieren.
-
In den bevorzugten Zusammensetzungen befindet sich das
Metronidazol in einer wäßrigen Lösung eines hochmolekuaren
polycarboxylierten
Vinylpolymers. Das Polymer verleiht der
Zusammensetzung beim Mischen mit Metronidazol und Wasser eine
wünschenswerte viskose gelierte Konsistenz. Die bevorzugten
Gelzusammensetzungen enthalten mindestens etwa 95 Gew.% Wasser, bezogen
auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und haben die
erforderliche Metronidazolkonzentration und damit die
thermodynamische Aktivität für eine wirksame topische Abgabe und
Bioverfügbarkeit des Metronidazols in der Vagina. Die bevorzugten
Gelzusammensetzungen haben auch, wie oben beschrieben, die nötigen
therapeutischen Aktivitäten.
-
Das beim Mischen derartiger Zusammensetzungen geeignete
gelbildende Polymer kann jedes geeignete Polyacrylsäurepolymer
sein, das hydrophil und in Wasser dispergierbar ist, freie
Carboxylgruppen und eine relativ hohe Basenbindekapazität
aufweist und beim Neutralisieren mit einer Base ein gepuffertes
Gel einer im wesentlichen gleichmäßigen Konsistenz bildet. Das
Molekulargewicht des Polymers liegt wünschenswerterweise im
Bereich von etwa 1 250 000 bis etwa 4 000 000 Dalton. Geeignete
Polyacrylsäurepolymere schließen sein, ohne darauf beschränkt
zu sein: Polyacrylsäurepolymere, die mit einem
Polyalkenylpolyether geringfügig vernetzt sind, wie z.B. die kommerziell von
G.F. Goodrich, Cincinnati, Ohio, unter den Handelsmarken
Carbopol 934, 940, 050 und 941 erhältlichen Produkte. Carbopol
934 Wz ist ein bei der Durchführung dieser Erfindung besonders
bevorzugtes Polymer.
-
Das Polymer liegt in ausreichender Menge vor, um das Gelieren
einer bevorzugten Zusammensetzung zu bewirken und der
erhaltenen topischen Formulierung die gewünschte viskose Konsistenz zu
verleihen. Zusätzlich und in bedeutender Weise wird das Polymer
in Konzentrationen verwendet, die die für dieses Verfahren
nötige Pufferkapazität und den PH-Bereich ergeben. Die
Metronidazolzusammensetzungen umfassen vorteilhafterweise etwa 0,2 bis
etwa 7,0 Gew.-% des Polymers, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa
2,5 % und insbesondere etwa 2,0 Gew.-% des Polymers, bezogen
auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
-
Wäßrige Lösungen dieser Gele bilden beim Neutralisieren mit
einer Base Gele. Wasserlösliche Basen, die zum beschleunigten
Gelieren von Polymeren, wie den "Carbopolen", verwendet worden
sind, schließen z.B. ein: anorganische Basen, z.B. eine wäßrige
Lösung von Ammoniak, NaOH, und organische Amine, z.B.
Alkylamine, wie Methylamin und Ethylamin, Dialkylamine, Trialkylamine,
Alkanolamine und Dialkanolamine. Vorzugsweise wird eine starke
Base verwendet. Die pharmazeutisch wirksame Komponente der
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, Metronidazol, ist selbst
ausreichend basisch, um das saure Polymer in wäßriger Lösung
bis zum gewünschten Grad partiell zu neutralisieren und die
Gelierung zu beschleunigen.
-
Fakultativ kann eine bevorzugte Gelzusammensetzung ferner einen
Löslichmacher, d.h. ein Mittel, umfassen, das die Penetration
des Aktivstoffes in die Mikroorganismen begünstigt. Diese
Löslichmacher schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein:
Dimethylsulfoxid (DMSO) und Propylenglykol, wobei letzteres
bevorzugt wird. Die Zusammensetzung schließt vorteilhafterweise
1,0 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 5 Gew.-% und insbesondere
3 Gew.-% dieses Löslichmachers, bezogen auf das Gesamtgewicht
der Zusammensetzung, ein.
-
Derartigen Gelzusammensetzungen können fakultativ
Konservierungsmittel in einer Menge einverleibt werden, die zum
Inhibieren des Wachstums von Mikroben, wie Hefen, Schimmelpilzen und
Bakterien, während der Lagerung der Gelzusammensetzung wirksam
sind. Es kann jedes übliche Konservierungsmittel verwendet
werden, wobei Parabene bevorzugt sind. Eine Mischung von
Methylparaben und Propylparaben hat sich als Konservierungsmittel als
besonders wirksam erwiesen. Am meisten bevorzugt umfaßt eine
derartige Zusammensetzung 0,08 Gew.-% Methylparaben und 0,02
Gew.-% Propylparaben, bezogen auf das Gesamtgewicht der
Gelzusammensetzung.
-
Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder eines ihrer Salze
werden üblicherweise dermatologischen Präparaten zugefügt und
können
der Gelzusammensetzung fakultativ einverleibt werden. EDTA
chelatisiert bestimmte Metalle, die in der Formulierung
vorliegen können, was zweckmäßig ist, weil manche Patientinnen
Abwehrreaktionen gegen Präparate zeigen, die
Metallverunreinigungen enthalten. EDTA inhibiert auch ein unerwünschtes
"Braunwerden" der Zusammensetzung, das im Lauf der Zeit bei
Zusammensetzungen mit einem niedrigen PH-Wert, z.B. einem pH von 3,0 bis
4,5, auftreten kann. Vorteilhafterweise umfaßt die
Gelzusammensetzung fakultativ auch 0,01 bis 0,1 Gew.-%, insbesondere 0,05
Gew.%, EDTA, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
-
Die End-pH-wert einer Gelzusammensetzung kann innerhalb eines
physiologisch kompatiblen Bereiches varrieren.
Vorteilhafterweise ist der End-pH-wert physiologisch kompatibel, d.h.
biologischem Gewebe unschädlich, er stellt das Vaginamilieu auf den
normalen gesunden Bereich und ist sauer. Der pH-Wert beträgt 3
bis 4,25, vorzugsweise 3,74 bis 4,25. Jedes geeignete Verfahren
zum Einstellen des pH-Wertes wäßriger Lösungen kann angewendet
werden. Vorteilhafterweise wird Natriumhydroxid (NaOH) der
Zusammensetzung zugefügt, um den End-pH auf den gewünschten Wert
zu bringen. Die Gelzusammensetzungen sind bei PH-Werten, die
sich der Neutralität nähern, viskoser als bei den stärker
sauren PH-Werten innerhalb des bevorzugten Bereiches, d.h. die
Viskosität nimmt zu, wenn das Polymer im Gel stärker
neutralisiert wird, z.B. mit NaOH.
-
Die oben aufgeführten Bestandteile können in jeder Reihenfolge
und Weise zur Herstellung einer Zusammensetzung kombiniert
werden, die Metronidazol darin gelöst und gleichmäßig in einem
einphasigen wäßrigen Gel der gewünschten Konsistenz und des
gewünschten pH-Wertes dispergiert enthält. Ein geeignetes
Verfahren zur Herstellung derartiger Zusammensetzungen bedient sich
der Herstellung einer wäßrigen Lösung des Polymers, die als
"Teil A" bezeichnet wird. Vorteilhafterweise umfaßt diese
Lösung das Polymer in destilliertem Wasser. Ein "Teil B" wird
hergestellt, der Metronidazol umfaßt. Das Mischen der Teile A
und B führt zum Gelieren der Zusammensetzung. Fakultative
Löslichmacher und Konservierungsmittel werden vorzugsweise in Teil
B eingebracht. Wenn der Formulierung EDTA zugefügt werden soll,
wird es vorzugsweise in Teil A eingebracht. Der PH-Wert kann
dann wie gewünscht eingestellt werden, z.B. durch Zugabe von
NaOH.
-
Die anfallenden homogenen, gepufferten Gele mit einem pH im
angegebenen Bereich besitzen die oben beschriebenen vorteilhaften
Eigenschaften einschließlich der Verwendung
nichtentzündungsverursachender und nichtirrigierender Bestandteile. Die höhere
spezifische Aktivität von Metronidazol beruht auf der
verstärkten Diffusion über die Membranen, auf der Freisetzung aus dem
Träger und auf dem kontrollierten PH-Wert. Daraus resultiert
eine bessere therapeutische Wirksamkeit bei Verwendung einer
geringeren Metronidazolmenge. Eine Formulierung hat eine
wünschenswerte Konsistenz, die ein unerwünschtes Zusammen- und
Weglaufen von Metronidazol verhindert. Hohe Konzentrationen
gewebeaustrocknender Bestandteile (z.B. Alkohole und Aceton),
die z.B. in gewissen Präparaten zur besseren
Arzneimittellöslichkeit angetroffen werden, werden ebenfalls vermieden. Diese
Bestandteile können in hoher Konzentration die Vaginawand einer
Patientin extrem austrocknen, was zu Unannehmlichkeiten führt.
-
Wie oben angegeben, wird durch das beschriebene Einführen einer
oben beschriebenen Gelzusammensetzung in eine befallene Vagina
eine längere und überraschend gleichmäßige und geregelte
Freisetzungsrate von Metronidazol aus der Gelzusammensetzung in das
Vaginalmilieu erreicht. Ein Zusammen- oder Weglaufen wird
minimiert. Die Freisetzungsrate oder Abgabe dauert eine längere Zeit
an.
-
Die Freisetzungsrate ist so bemessen, daß die dem Vaingalgewebe
während der Freisetzungsdauer abgegebene Arzneimittelmenge auf
dem therapeutisch wirksamen Mindestwert oder leicht darüber
liegt.
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Die Gelzusammensetzung hat auch eine ungewöhnliche und sehr
zweckmäßige Pufferkapazität, die zusätzlich und in
Zusammenarbeit
mit der gewünschten bakteriziden Aktivität von
Metronidazol zur Erzielung der therapeutischen Wirksamkeit, die mit
der Praxis dieser Erfindung assoziiert ist, erwünscht und
wichtig ist. Diese Kombination ermöglicht die therapeutische
Wirksamkeit der neuen, niedrig dosierten Metronidazolformulierung
durch Einstellen und Steuern des PH-Wertes des Vaginalmilieus.
-
Daher widerstehen die Gelzusammensetzungen, wie dies für eine
erfindungsgemäße gepufferte Zusammenseztung generell
charakteristisch ist, Veränderungen des pH-Wertes, wenn sie in der
Verwendungsumgebung einer Säure oder Base ausgesetzt werden. Bei
der Herstellung einer Gelzusammensetzung wird, wie oben
erläutert, eine starke Base (z.B. Natriumhydroxid) vorzugsweise dem
Carbopol Wz-Polymer (in schwach saurer Form) zugefügt. Diese
Neutralisierung verdickt die Formulierung unter Bildung der
gewünschten Gelkonsistenz. Sie produziert auch die Mischung von
Komponenten, die zur Bildung eines gepufferten Systems nötig
sind.
-
Wenn ein Teil einer Gelformulierung durch eine starke Base
(z.B. Natriumhydroxid) titriert wird, wobei aufeinanderfolgend
jeweils eine konzentrierte Lösung der Base und eine verdünnte
Lösung der Base verwendet wird, so daß das Gesamtvolumen an
Base erheblich erhöht (z.B. verdoppelt) wird, dann wurde, wie
das im folgenden vorgelegte exemplarische Material zeigt,
gefunden, daß es nicht nur einen signifikanten, der
Gelformulierung inhärenten Puffereffekt gibt, sondern daß es auch nur
einen sehr geringen Effekt auf die Pufferkraft der
Gelformulierung aufgrund einer Verdünnung gibt.
-
Diese Ergebnisse sind für die topische Behandlung von z.B. BV
nach der erfindungsgemäßen Praxis signifikant. Erstens zeigen
diese Ergebnisse, daß die in der Vagina erfolgende inhärente
Verdünnung einer Einheitsdosis der Gelzusammensetzung deren
Fähigkeit nicht beeinflußt, die unerwünschte Alkalisierung des
Vaginalgewebes zu verhindern oder zu behandeln. die durch
Infektionen von BV-Typ hervorgerufen wird. Andererseits zeigen
diese Ergebnisse, daß Vaginalgewebe auf einem pH-Wert unter
etwa 4,5 gehalten werden kann, was zum Inhibieren der Aktivität
des BV-Organismus erwünscht ist und was die Kolonienbildung und
Entwicklung bestimmter wünschenswerter und normaler Bakterien,
wie Lactobacilli und ähnlichen, begünstigt. Ferner zeigen diese
Ergebnisse, daß die verlängerten Freisetzungsraten aus der
Gelzusammensetzung in der Vagina durch die Verdünnung der
Einheitsdosis weitgehend unbeeinflußt sind.
-
Die Durchführung der vorliegenden Erfindung wird in den
folgenden Beispielen dargestellt. Diese Beispiele sollen die
Erfindung veranschaulichen. Variationen bei der Behandlung von
Gelzusammensetzungen, die die Wirksamkeit von Metronidazol nicht
beeinträchtigen, sind dem Fachmann vertraut. In die
Zusammensetzungen können z.B. zusätziche Bestandteile, wie Färbemittel,
eingebracht werden, solange die erhaltene Zusammensetzung die
oben beschriebenen wünschenswerten Eigenschaften bewahrt. Falls
nicht anders angegebene wird jede Zusammensetzung durch
übliches Vermischen der jeweils angegebenen Komponenten
hergestellt. Falls nicht anders angegeben, wird ferner jede
Zusammensetzung unter Verwendung eines Puffers (Puffersystems), der
in der Praxis einen pH-Wert im Bereich von 3 bis 4,25 ergibt,
hergestellt.
Beispiel 1: Gelherstellung
-
Eine 30 kg-Charge einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung wurde
wie folgt hergestellt: 600 g Carbopol 914P Wz (2,0 Gew.-% des
Endgewichtes der Zusammensetzung) wurde in 16,5 l destilliertem
Wasser, die 15 g
Ethylendiamintetraessigsäure(EDTA)-dinatriumdihydrat enthielten, gelöst. Eine ausreichende Menge einer 10
gew.-%igen Natriumhydroxid(NaOH)-lösung wurde zugefügt, um den
pH-Wert auf etwa 3,75 bis 3,9 zu bringen. Diese wäßrige
Polymerlösung wurde als "Teil A" bezeichnet. "Teil B" wurde durch
Mischen von 900 g Propylenglykol (3 Gew.-% des Endgewichtes der
Zusammensetzung), 24 g Methylparaben (0,08 Gew.-% des
Endgewichtes der Zusammensetzung) und 6,0 g Propylparaben (0,02
Gew.-% des Endgewichtes der Zusammensetzung) hergestellt. Die
Mischung wurde zu 225 g Metronidazol, in 11,4 l destilliertem
und auf 50ºC gehaltenem Wasser dispergiert, zugefügt. Die Teile
A und B wurden dann gründlich gemischt, und es erfolgte das
Gelieren der Zusammensetzung. Dann wurde eine kalte wäßrige NaOH-
Lösung verwendet, um den End-pH-wert auf 4,0 zu bringen.
Anschließend wurde destilliertes Wasser zugefügt, um die
gewünschten 30 kg Endgewicht zu erhalten. NaOH und Wasser wurden
gründlich in das viskose Gel gemischt.
Beispiel 2: wäßrige Lösungen oder Suspensionen
Zusammensetzung I
(gepufferte Metronidazolgelzusammensetzung;
bevorzugte Ausführungsform)
-
Bestandteil Gew. -%
-
Metronidazol 0,1-1
-
"Carbopol 934 P" 1-2
-
EDTA-dinatrium 0,05
-
Propylenglyol 0-15
-
Methylparaben 0, 08
-
Propylparaben 0,02
-
10-%ige NaOH-Lösung (q.s.) pH 3,75-4,25
-
Wasser (q.s.) 100
-
Eine aus dem Puffersystem und dem physiologisch tolerierbaren
Medium, jedoch ohne Metronidazol, bestehende Zusammensetzung
ist auch als Mittel zum Ansäuern der Vagina verwendbar Eine
derartige Zusammensetzung ist unten dargestellt
Beispiel 3: Pufferwirkung der
Metronidazolgelformulierung
-
Zur Bestimmung und zum Nachweis der Wirksamkeit der
Gelzusammensetzung als Puffer wurde wie folgt gearbeitet:
Verfahren:
-
Die in der folgenden Tabelle I dargestellte Gelformulierung
wurde mit Ausnahme der dort beschriebenen Natriumhydroxidzugabe
nach dem Verfahren des obigen Beispiels 1 hergestellt, worauf
durch Zugabe einer starken Base titriert wurde. Eine Titration
erfolgte mit jeweils zwei getrennten Chargen der Formulierung.
In einem Fall war das Titrationsmittel eine konzentrierte
wäßrige Natriumhydroxidlösung (2,5N). Diese Lösung erhöhte das
erhaltene Gesamtvolumen der Zusammensetzung nur um etwa 8 cm³. Im
anderen Fall wurde eine verdünnte Natriumhydroxidlösung (0,1N)
als Titrationsmittel verwendet, was zur Verdoppelung des
erhaltenen Volumens der Zusammensetzung von etwa 100 cm² auf 200 cm³
führte. Dieses Verfahren ermöglichte die Untersuchung der
Wirkung von Verdünnungen auf die Pufferkraft des Produktes.
Tabelle I
Metronidazolgelformulierung
Komponente % Gew./Gew.
Metronidazol
Propylenglykol
Propylparaben
Methylparaben
Dinatrium-EDTA
Carbopol 934P
Natriumhydroxid
destilliertes Wasser (q.s.)
a Natriumhydroxid wurde aus dieser Formulierung weggelassen, so
daß die Titration erfolgen konnte
Ergebnisse:
-
Die durch Verwendung von 0,1N Natriumhydroxid erhaltenen
Titrationsdaten sind in der folgenden Tabelle II und in der
beiliegenden Fig. 1 dargestellt. Der pH-Bereich, über den eine
signifikante Pufferung erfolgte, liegt zwischen etwa 4 bis 7,5. Der
Anstieg in diesem Bereich beträgt 0,228. Der Kehrwert des
Anstiegs, 4,39, ist die Pufferkapazität. Dies bedeutet, daß 4,39
mEq Base nötig sind, um den pH um eine Einheit zu verändern.
Der Anstieg im pH-Bereich von 4,05 auf 4,92 beträgt 0,285, und
die Pufferkapazität in diesem Bereich ist bei 3,51 geringfügig
kleiner. Der Anstieg im pH-Bereich von 4,92 auf 6,89 ist 0,213
und die Pufferkapazität 4,69.
-
Die Titrationsdaten unter Verwendung von 2,5N Natriumhydroxid
sind in Tabelle III und in Fig. 2 dargestellt. Wiederum gibt es
eine signifikante Pufferwirkung über einen PH-Bereich von etwa
4 bis 7,5. Der Anstieg der Titrationskurve in diesem Bereich
ist 0,230 und die Pufferkapazität 4,36. Der Anstieg von pH 4,08
auf 4,89 ist 0,324 und die Pufferkapazität 3,09. Der Anstieg im
PH-Bereich von pH 4,89 auf 6,79 ist 0,0220 und die
Pufferkapazität 4,55. Diese Daten sind den Titrationsdaten unter
Verwendung des stärkter verdünnten Titrationsmittels sehr ähnlich.
Schlußfolgerungen:
-
1. Es gibt eine signifikante Pufferwirkung durch die
Komponenten der Metronidazolformulierung über einen pH-Bereich von 4
bis 7.5.
-
2. Es gibt sehr wenig Wirkung auf die Pufferkraft der
Formulierung nach Verdünnung. Dies ist signifikant, weil die
Formulierung bei der Verwendung verdünnt wird, jedoch nicht ihre
Fähigkeit verliert, die Alkalinisierung des Milieus zu
verhindern oder zu behandeln, die durch Infektionen des mit
Metronidazol behandelten Typs verursacht wird.
Tabelle II
Titrationsdaten unter Verwendung von 0,1N Natriumhydroxid
mEq Base
Tabelle III
Titrationsdaten unter Verwendung von 2,5N Natriumhydroxid
mEq Base
Beispiele 4 und 5: Klinische Versuche: BV
-
Zur Untersuchung der Wirksamkeit des erfindungsgemäßen
Verfahrens bei der Behandlung von BV wurden die folgenden klinischen
Versuche durchgeführt:
-
Es wurden zwei Gruppen von Patientinnen aufgestellt. Eine
Gruppe wurde 3 Tage behandelt. Die zweite Gruppe wurde 7 Tage
behandelt.
-
Alle an diesen Versuchen teilnehmenden Patientinnen wurden
vorher ausgewählt und litten aufgrund positiver Tests bei jeder
Patientin bei mindestens drei der vier Kriterien des klinischen
Standardtests, der zur Diganose von BV angewendet wird, an BV,
und zwar
-
(1) Clue-Zellen machen mindestens 20 % der Epithelzellen der
Vagina aus,
-
(2) homogener Vaginalausfluß,
-
(3) vaginaler pH-Wert höher als oder gleich 4,7 und
-
(4) nach Zugabe von 10 % KOH zum vaginalen Ausfluß erscheint
ein fischartiger Amingeruch.
-
Jede Patientin war, wie auf der Grundlage einer körperlichen
Untersuchung und der angegebenen Anamnese festgestellt wurde,
ansonsten von guter Gesundheit.
-
Zu diesen Studien wurden nur Patientinnen zugelassen, die laut
Diagnose allein an BV litten. Somit waren Patientinnen
ausgeschlossen, bei denen Candica- oder Trichomoniasis-Vaginitis
vorlag - ob gleichzeitig mit BV oder nicht -, ebenso wie
Patientinnen, die (a) innerhalb von 14 Tagen bezüglich des
Beginns dieser Studien irgendeine gleichzeitige
Antibiotikumtherapie wegen irgendeiner Erkrankung erhalten hatten, oder (b)
innerhalb von 30 Tagen bezüglich des Beginns dieser Studien
irgendein Arzneimittel für Untersuchungszwecke verabreicht
bekommen hatten. Ferner waren Patientinnen mit einer Vorgeschichte
der Hypersensitivität gegen Metronidazol oder Parabene, die
schwanger waren, die stillende Mütter waren, die zum Zeitpunkt
der Diagnose menstruierten und/oder die nicht gewillt waren,
während der Behandlungsphase der Studien auf Geschlechtsverkehr
zu verzichten, ausgeschlossen.
-
Das verwendete Vaginalgel war nach dem Verfahren des (obigen)
Beispiels 1 hergestellt und enthielt somit 0,75 Gew.-%
Metronidazol. Einheitdosisformen von 5 g Gel wurden morgens und
abends zweimal täglich verabreicht. Somit enthielt jede Einheit
37,5 mg Metronidazol.
-
Jede Patientin wurde unterwiesen, sich täglich zwei
Dosiseinheiten, eine morgens und eine abends, für die angegebene
Behandlungsdauer selbst zu verabreichen.
-
Jede Patientin wurde am Ende der ihr zugeordneten
Behandlungsdauer untersucht. Das Vorliegen von drei der oben gegebenen
vier klinischen Standardkriterien für die Diagnose von BV
zeigte ein Versagen der Behandlung. Das Fehlen von drei der
oben angegebenen vier klinischen Standardkriterien für die
Diagnose von BV zeigte den Erfolg der Behandlung. Jede
Patientin wurde ferner auch das Vorliegen lokaler oder systemischer
Nebenwirkungen aufgrund der Behandlung untersucht.
-
Bei der 3-tägigen Behandlung von 10 behandelten Patientinnen
wurde eine Erfolgsrate von 70 % beobachtet.
-
Bei der 7-tägigen Behandlung von 11 behandelten Patientinnen
wurde eine Erfolgsrate von 100 % beobachtet.
-
Von keiner Patientin wurden während dieser Versuche
irgendwelche lokalen oder systemischen Nebenwirkungen berichtet.
-
Die Daten aus der 3-tägigen Behandlungsreihe sind in den
folgenden Tabellen IV und V (siehe die Titel der Tabellen)
angegeben.
Tabelle IV
PH-Werte der Vagina bei BV-Patientinnen, die
3 Tage mit 0,75 5 Metronidazolgel behandelt worden waren
PH-Wert der Vagina
Patientin
(Grundlinie)
Visite
nicht gemacht
abgeschlossen
¹ berichtet als Bereich 3,5 bis 4,0
² berichtet als Bereich 4,0 bis 4,5
Tabelle V
Zusammenfassung der Ergebnisse bei BV-Patientinnen, die
3 Tage mit 0,75% Metronidazolgel behandelt wurden
Visite
Patientin
Tage seit Grundlinienvisite
Behandlungserfolg od. -versagen
Tage seit letzter Visite
Erfolg
Versagen
Tage
* gram-Färbung zeigte das Vorliegen von gram-positiven Stäbchen, die ein Anzeigen für
Lactobacillus sind
≠ keine gram-Färbung vorgenommen
Tabelle VI
Vaginale PH-Werte bei BV-Patientinnen, die
7 Tage mit 0,75 % Metronidazolgel behandelt worden sindvaginaler pH-Wert
(Grundlinie)
Patientin
VisiteBemerkungen
fallengelassen
¹ berichtet als Bereich 3,5 is 4,0
Tabelle VII
Zusammenfassung der Ergebnisse bei BV-Patientinnen, die
7 Tage mit 0,75% Metronidazolgel behandelt wurden
Patientin
Alter
Visite 2, Tage seit letztem Behandlungstag
Behandlungserfolg od. -versagen
Visite 3, Tage seit letztem Behandlungstag
Erfolg
Jahre
Tage
-
º fallengelassen: während der Studie Behandlung wegen
Chlamydia
-
+ fallengelassen: während der Studie Behandlung wegen
Candida
-
* gram-Färbung zeigte das Vorliegen gram-positiver Stäbchen,
die ein Anzeichen für Lactobacillus sind
-
# gram-Färbung nicht gemacht
Beispiel 6 - Klinische Versuche
Behandlung von Trichomonas vaginalis
-
Zwei Patientinnen mit T. vaginalis-Infektionen wurden unter
Verwendung der Gelzusammensetzung des obigen Beispiels 1 7 Tage
lang mit einer Gesamtdosis von nur 525 mg Metronidazol
behandelt. Jede Patientin erhielt zweimal täglich eine Einheitsdosis
von 3,75 mg Metronidazol.
-
Bei einer Patientin wurde bei der zweiten Nachfolgeuntersuchung
11 Tage nach dem letzten Behandlungstag der Erfolg der
Behandlung festgestellt.
-
Bei der zweiten Patientin wurde bei der zweiten
Nachfolgeuntersuchung 18 Tage nach der letzten Behandlung das Versagen der
Behandlung festgestellt. Ob dieses Versagen auf einer
ineffektiven Therapie beruhte und es daher einen Rückfall gab oder auf
einer Reinfektion durch einen Sexualpartner, wurde nicht
festgestellt.
-
Aufgrund dieser ermutigenden begrenzten Daten scheint es, daß
die gleiche Kombination von niedrig dosiertem Metronidazol,
verabreicht in einer Formulierung, die den vaginalen PH-Wert
einstellen und aufrechterhalten kann, bei der Behandlung von T.
vaginalis-Infektionen zweckmäßig ist.
Tabelle VIII
Zusammenfassung der Ergebnisse by Trichominiasis-Patientinnen, die
7 Tage mit 0,75 % Metronidazolgel behandelt wurden
Patientin (Alter)
Visite 2, Tage seit letztem Behandlungstag
Behandlungserfolg od. -versagen
Visite 2, Tage seit letztem Behandlungstag
Erfolg
Versagen
Bibliographie
-
Amsel R. Crithclow CW, Spiegel CA, Chen KCS, Eschenbach D,
Smith K, Holmes KK. Herausgegeben von S.M. Finegold, W.L.
Goerge und R.D. Rolfe. Vergleich von Metronidazol, Ampicillin
und Amoxicillin zur Behandlung von bakterieller Vaginose
(nichtspezifischer Vaginitis): mögliche Erklärung für die
größere Wirksamkeit von Metronidazol. Sitzungsberichte der ersten
U. S. Metronidazol-Konferenz. Biomedical Information
Corporation, 1982.
-
Amsel R. Crithclow CW, Spiegel CA, Chen KCS, Eschenbach D,
Smith K, Holmes KK. "Comparison of metronidazol, ampicillin,
and amoxicillin for treatment of bacterial vaginosis
(nonspecific vaginitis): possible explanation for the greater
efficacy of metronidazole." In den Sitzungsberichten der ersten
U.S. Metronidazol-Konferenz: Seite 225-242. Herausgegeben von
S.M. Finegold, W.L. George und R.D. Rolfe. N.Y.: Biomedical
Information Corporation, 1982.
-
Balsdon MJ, Pead L, Taylor GE et al. "Corynebacterium vaginale
and vaginitis: a controlled trial of treatment." Lancet 1, 501,
1980.
-
Bartlett JG, Polk BF. Bakterielle Flora der Vagina:
quantitative Studie. Rev Infect Des, (Ergänz. 1) 6, 567-572, 1984.
-
Bistoletti P, Fredricsson B, Hagstrom B, Nord CE. "Comparison
Bistoletti P, Fredricsson B, Hagstrom B, Nord CE. "Comparison
of oral and vaginal metronidazole therapy for nonspecific
bacterial vaginosis." Gycenol Obstet Invest, 21, 144-149, 1986.
-
Centers for Disease Control. MMWR Ergänzung. "1985 STD treatment
guidelines." Band 34 (45), 18. Okt. 1985
-
Charles D, Glover DD. Antimikrobrielle Behandlung infektiöser
Vaginopathien. Die Patientin, 10, 25-42, 1985.
-
Davis B. Glover D, Larson B. Analyse der
Metronidazolpenetration in die Vaginalflüssigkeit durch
Umkehrphasen-Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie. Am J. Obstet Gync., 194,
802-803, 1984.
-
Eschenbach DA, Critchlow CW, Watkins H, Smith K, Spiegel CA,
Chen KCS, Homes KK. "A dose-duration Study of metronidazole for
the treatment of nonspecific vaginosis." Scand j Infect Dis,
(Ergänz.) 40, 73-80, 1983.
-
Eschenbach DA, Hillier s, Critchlow CW, Stevens C, DeRoven T,
Homes KK. Diagnose and klinische Manifestationen bakterieller
Vaginose. Am J of Obstet & Gynecol, 158, 819-829, 1988.
-
Fouts AL, Kraus sj, Trichomonas vaginalis: Neubewertung seiner
klinischen Präsentation und Labordiagnose. J Infect Dis, 141,
1347-143, 1980.
-
Hager WD, Brown ST, Kraus SJ et al. Metronidazol für vaginale
Trichomoniasis; sieben Tage- gegen
Einzeldosis-Behandlungspläne. JAMA, 244, 1219-1220, 1980.
-
Hagstrom B, Lindstedt J. "Comparison of two different regimens
of metronidazole in the treatment of nonspecific vaginitis."
Scand j Infect Dis, (Ergänz.) 40, 95-96, 1983.
-
Hill, LVH, Embil JA. Vaginitis derzeitige mikrobiologische und
klinische Konzepte. Can Med Assoc J, 134, 321-331, 1986.
-
Larsen b, Galask RP. Vaginale mikrobielle Flora:
Zusammensetzung und Einfluß der Wirtsphysiologie. Ann Intern Med, 96, 926-
930, 1982.
-
Malouf M, Fortier M, Morin G, Dube J-L. "Treatment of
Hemophilus vaginalis vaginitis." Obstet Gynecol, 57 (6), 711-714,
1981.
-
Mardh, P, Soltesy LV. In vitro-Wechelswirkungen zwischen
Lactobacilli und anderen in der Vaginalflora vorkommenden
Mikroorganismen. Scand J Infect Dis, (Ergänz.) 40, 47-51, 1983.
-
McCue JD. Bewertung and Behandlung von Vaginitis. Arch Intern
Med, 149, 565-568, 1989.
-
Mead PB, Thomson JL, Ledger WJ, Eschenback DA. "Establishing
bacterial vaginosis." Contemp OB/GYN, 27, 186-203, Feb. 1986.
-
Peeters M, Piot P. Haftung von Gardnerella vaginalis an
Epithelzellen der Vagina: Variablen, die die Haftung und
Inhibierung durch Metronidazol beeinflussen. Genitourin Med, 61,
391-395, 1985,
-
Pheifer TA, Forsyth PS, Durfee MA, Pollock Hf4, Holmes KK.
"Nonspecific vaginitis: role of Haemophilus vaginalis and treatment
with metronidazole." New Eng J Med, 298 (26), 1429-1434, 1978.
-
Purdon A, Hanna JH, Morse DL et al. Eine Bewertung der
Einzeldosis-Metronidazolbehandlung bei Gardnerella
vaginalis-Vaginitis. Obste Gynecol, 64, 271, 1984.
-
Rein MF. Vulvovaginitis and Cervicitis, in Mandell GL, Douglas
RD, Bennett TE (herausgeber). Prinzipien und Praxis infektiöser
Erkrankungen, 2. Aufl., New York, John Wiley & Sons Inc., Seite
729-738.
-
Robbie MO, Sweet RL. "Metronidazole use in obstetrics and
gynecology: A review." Am. J. Obstet. Gynecol. 145, 865-881, 1983.
-
Skavin A, Sylwan J. Vaginale Lactobacilli, die das Wachstum von
Gardnerella vaginalis, mobiluncus and anderen aus dem
Vaginalinhalt von Frauen mit bakterieller Vaginose kultivierten
Bakterienspezien inhibieren. Acta Path Microbiol Immunol Scand,
Section B, 94, 399-402, 1986.
-
Staarfelt, F, Gundersen TJ, Halsos AM, Barlinn C, Johansen AG,
Norregaard KM, Eng, J. Ein Überblick genitaler Infektionen bei
Patienten, die eine Klinik wegen sexuell übertragener
Erkrankungen aufsuchen. Scand J Infect Dis, 40, 53-57, 1983.
-
Swedberg J, Steiner JF, Deiss F, Steiner S, Driggers DA.
"Comparison of single dose versus one week course of metronidazole
for Symptomatic bacterial vaginosis." JAMA, 258 (8), 1046-1049,
19854
-
Totten PA, Amsel R, Hales J. Piot P, Holmes KK. Selektive
Differentialmedien von Menschenblutfilagen zur Isolierung von
Gardnerella vaginalis. J Clin Microbiol, 15, 141-147, 1982.