CN1852690B - 药物输送系统 - Google Patents
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Abstract
治疗人类患者阴道疾病的药物制剂，所述制剂包含：至少一种活性剂；释放调节剂，该释放调节剂在通过阴道施用于所述患者后提供抗感染剂的延长释放；并且其中所述制剂当以活性剂计包含约25μg～约500mg的抗感染剂总剂量时将产生曲线下面积(AUC)小于约600ng/mL.hr的血浆浓度对时间的曲线(ng/ml对小时)。
Description
技术领域
本发明涉及输送系统，所述系统稳定表面活性治疗剂或那些在输送系统中获得表面活性的治疗剂。这些系统适用于阴道腔以及身体的其它粘膜腔。本发明还涉及显示出活性和/或治疗剂的调节、控制、延长或持续释放并使施用所述输送系统后产生效力的施用次数最小化的制剂。
背景技术
医学的一个重要方面是治疗女性生殖系统，以预防、治疗、缓解、诊断和治愈疾病以及预防受孕。通常，这包括将活性剂输送到阴道腔及其周围。实现所述制剂输送的系统通常为凝胶、泡沫、乳膏、栓剂和速溶片剂的形式。不管剂型或制造方法如何，这些输送系统从未可靠地显示出在较长的时间，特别是12小时或更长时间内以受控方式及较低的系统吸收在阴道内输送活性剂的能力。这可能归因于阴道环境以及设计向阴道施用药物的已知剂型。
阴道的条件使之成为疾病和感染的目标；然而，如以前所记录的，在延长的时期内向这一区域输送活性剂是非常困难的。阴道显示为含有分泌腺的水性环境，所述分泌腺的液体形成4.5～5.5范围的酸性pH。由于阴道温暖、潮湿和黑暗，因此其环境有益于各种微生物例如细菌、真菌、酵母和其它微生物的生长。它还是月经残留物和来自性交的残留精液的前庭。阴道腔的缝隙有利于不良细菌、真菌、酵母和其它微生物以及来自月经和性交残留物的滞留。阴道还遭受相当程度的物理形变，例如在性交或插入棉塞的过程中的物理形变。
已经开发并被批准用于治疗阴道腔状况和疾病以及预防受孕的具有药物特性的活性剂。这些活性剂包括杀真菌剂、抗生素、杀精子剂等。由于现有的药物输送系统的不足，因此尽管已开发了药物活性剂，但是还难以从这些药剂中获得最佳的潜在的有效性。目前用作阴道输送系统的大多数凝胶、乳膏、栓剂和片剂几乎在一插入阴道腔后即马上崩解，且对阴道壁具有极小的生物附着性。通常，据信这是由于它们的水可混合性和/或它们在37℃(体温)缺乏物理稳定性。此外，活性/治疗剂本身的特性可使输送系统恶化。这可能是由于活性/治疗剂具有表面活性性质或当放入本领域已知的各种输送系统中时获得表面活性性质的事实。阴道输送系统的例子可在美国专利5,055,303和5,266,329中找到，在此通过参考方式引入这两份专利的全部内容。
许多已知的系统由于它们以非受控方式和快速方式迅速释放其活性剂，因此显示有限的有效性。而且，常规系统还导致活性剂的相对高的系统吸收，这部分可能是由于该系统的不稳定。系统吸收的这种水平是这样的：在血浆浓度对时间的曲线中获得至少约200ng/mL.hr的曲线下面积(AUC)。典型地，AUC会高得多，例如至少约300ng/mL.hr到多达4,500ng/mL.hr。此外，常规剂型常常作为令人讨厌的渗漏物和滴落物与少量的阴道分泌物(这是正常的生理功能)一起排出。目前本领域中已知的一种特殊的磷酸克林霉素阴道制剂作为氯洁霉素
由Pharmacia和Upjohn制造而销售。
克林霉素的药理学在本领域中是已知的。参见例如Aroutcheva，A.等，The inhibitory effect of clindamycin on Lactobacillus in vitro.，Infectiousdiseases in Obstetrics and Gynecology，9，2001，(4)，239-244；和Muli，F.，等，Use of continuous-culture biofilm system to study the antimicrobial susceptibilities of Gardnerella vaginalis and Lactobacillus acidophilus.，Antimicrobial agents and chemotherapy，42，June 1998，(6)1428-1432，在此通过参考的方式引入其全部内容。
克林霉素的毒理学在本领域中也是已知的。参见例如Gray，J.E.，等，The Oral Toxicity of Clindamycin in Laboratory Animals.，Toxicology andApplied Pharmacology 21，1972，516-531；和Bollert，J.A.，等，Teratogenicity and Neonatal Toxicity of Clindamycin 2-Phosphate in Laboratory Animals.，Toxicology and Applied Pharmacology 27，322-329，在此通过参考的方式引入其全部内容。
一种控制释放系统以预定方式输送活性剂到作用、活性、预期活性、吸收或使用位点。这与常规立即释放系统形成对照，常规立即释放系统需要频繁重复地给药以获得所期望的活性剂水平。控制释放系统的一个意想不到的优点是由于阴道腔内的药物水平保持在稳定或控制水平，一天中给药的次数或治疗期间给药的次数少于常规系统。遗憾的是，本领域中已知的控制释放系统不影响治疗疾病所需要的总天数。
本发明是有利的，这是因为本发明提供了一种在延长至少数天的时间内于阴道腔中以受控方式输送活性剂的输送系统。阴道药物输送系统可采取多相液体或半固体的形式，其容易被导入阴道腔中。另外，由于输送系统的生物附着特性，导入阴道腔内的物质没有渗漏或减少以令人讨厌的方式从体腔中渗出的量。相对于采用常规乳膏和软膏的常规阴道药物输送，本技术进一步具有以下优势，即其减少了获得诸如磷酸克林霉素等活性剂的效力所需的施用次数。常规磷酸克林霉素阴道乳膏(CleocinTM Vaginal Cream)需要连续7个晚上每晚施用以达到治疗的效果。而本技术仅需施用一次即达到相同的治疗效果。
除了与通过单剂量施用而获得便利有关的优点外，本技术的特征还在于提供高成本效率的阴道感染治疗，其中与常规乳膏产品需要7个施用器形成对照的是，本技术仅需要1个施用器。另外，由于与需要700mg的活性药物(5.0g的2％施用7次)的常规药膏的全剂量疗法相比，本技术仅需要100mg的活性药物(施用5.0g的2％)，因此还实现活性药物和赋形剂的显著节约。
发明内容
本发明的主题涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：
有效量的至少一种活性剂；释放调节剂，该释放调节剂在通过阴道施用于人类患者后提供所述一种或一种以上活性剂的调节释放，并包含：a)含有至少两相的乳液，一相包含类脂外相，而另一相包含非类脂内相，其中所述类脂相是连续的，而所述非类脂相占所述乳液的至少70体积％，和b)一种或多种主要的稳定表面活性剂，所述稳定表面活性剂选自磷脂、非离子酯及其混合物。
本发明的主题还涉及所述药物组合物在制备用于治疗或预防人类患者阴道疾病的药物中的应用。
本发明的主题还涉及使克林霉素制剂稳定的方法，该方法通过添加选自磷脂、非离子酯以及它们的混合物的一种或多种主要的稳定表面活性剂。
本发明的主题涉及治疗人类患者阴道疾病的药物制剂，该制剂包含：有效量的至少一种活性剂；释放调节剂(modified realse dosage form)，该释放调节剂在对所述患者阴道施用后提供所述一种或一种以上活性剂的调节释放；其中所述制剂当以所述活性剂计包含约25μg～约500mg的各活性剂总剂量时将产生曲线下面积(AUC)小于约600ng/mL.hr的血浆浓度对时间的曲线(ng/ml对小时)；其中所述至少一种活性剂选自：抗菌剂、抗病毒剂、杀精子剂、激素剂、生长促进剂、细胞因子、抗毛滴虫剂、抗原生动物剂、抗支原体剂、抗逆转录病毒剂、核苷类似物、反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、避孕药、磺胺药物(sulfadrug)、磺胺类药(sulfonamide)、砜类、保健剂、微生态剂(probiotic agent)、疫苗剂、抗体剂、肽剂、蛋白质剂、多糖剂、核酸、质粒、脂质体、碳水化合物聚合物、转基因细菌、酵母、化学治疗剂、类固醇剂、生长促进剂、性欲增强剂、产生男性征的物质、几丁质衍生物、环境调节剂例如pH调节剂，以及它们的混合物和组合。
本发明的主题进一步涉及一种药物制剂，该药物制剂包含：具有表面活性剂性质的活性药物；具有至少两相的乳液，一相包含类脂外相，而另一相包含非类脂内相，其中所述类脂相是连续的，而所述非类脂相包含所述乳液的至少70体积％；一种或多种主要的稳定表面活性剂，所述稳定表面活性剂选自磷脂、非离子酯及其混合物；当所述稳定表面活性剂是磷脂时，加入一种或多种辅助的稳定表面活性剂，和当所述稳定表面活性剂是非离子酯时，选择性地加入一种或多种辅助的稳定表面活性剂。
另外，本发明主题涉及治疗阴道感染的组合物，该组合物包含：有效量的至少一种活性剂；释放调节剂，该释放调节剂在通过阴道施用于所述患者后提供所述一种或一种以上活性剂的调节释放；其中所述制剂当以所述活性剂计包含约25μg～约500mg的各活性剂总剂量时将产生曲线下面积(AUC)小于约600ng/mL.hr的血浆浓度对时间的曲线(ng/ml对小时)；其中所述至少一种活性剂选自：抗菌剂、抗病毒剂、杀精子剂、激素剂、生长促进剂、细胞因子、抗毛滴虫剂、抗原生动物剂、抗支原体剂、抗逆转录病毒剂、核苷类似物、反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、避孕药、磺胺药物、磺胺类药、砜类、保健剂、微生态剂、疫苗剂、抗体剂、肽剂、蛋白质剂、多糖剂、核酸、质粒、脂质体、碳水化合物聚合物、转基因细菌、酵母、化学治疗剂、类固醇剂、生长促进剂、性欲增强剂、产生男性征的物质、几丁质衍生物、环境调节剂例如pH调节剂，以及它们的混合物和组合；其中所述组合物以单剂量施用并在统计学上基本等效于常规克林霉素阴道乳膏的7次剂量，在细菌性阴道炎治疗中为2％。
另一方面，本发明的主题涉及治疗人类患者阴道疾病的药物制剂，该制剂包含：有效量的至少一种活性抗菌剂，通过阴道施用于所述患者的释放调节剂；其中所述活性抗菌剂不是抗真菌剂；其中所述制剂当以所述活性剂计包含约25μg～约500mg的各活性抗菌剂总剂量时将产生曲线下面积(AUC)小于约600ng/mL.hr的血浆浓度对时间的曲线(ng/ml对小时)。
本发明另一个实施方式的主题涉及治疗人类患者阴道疾病的药物制剂，该制剂包含：有效量的所述至少一种活性抗菌剂，通过阴道施用于所述患者的释放调节剂；其中所述活性抗菌剂不是抗真菌剂；其中所述抗真菌剂不是布康唑(butaconazole)；其中所述制剂当以所述活性剂计包含约25μg～约500mg的各活性抗菌剂总剂量时将产生曲线下面积(AUC)小于约600ng/mL.hr的血浆浓度对时间的曲线(ng/ml对小时)。
本发明另一个实施方式的主题涉及通过加入一种或多种主要的稳定表面活性剂来使克林霉素制剂稳定的方法，所述主要的稳定表面活性剂选自磷脂、非离子酯及其混合物；其中当所述稳定表面活性剂是磷脂时，加入一种或多种辅助的稳定表面活性剂，当所述稳定表面活性剂是非离子酯时，选择性地加入一种或多种辅助的稳定表面活性剂。
本发明另一个实施方式的主题涉及治疗或预防患者阴道感染复发的方法，该方法包括向需要的患者施用有效治疗所述阴道疾病的单剂量的的药物制剂，该药物制剂包含具有表面活性剂性质的活性药物。
本发明另一个实施方式的主题涉及通过施用用于阴道施用的药物制剂来治疗阴道感染的方法，所述药物制剂包含：有效量的所述至少一种活性剂；释放调节剂，该释放调节剂在通过阴道施用于所述患者后提供所述一种或一种以上活性剂的调节释放；其中所述制剂当以所述活性剂计包含约25μg～约500mg的各活性剂总剂量时将产生曲线下面积(AUC)小于约600ng/mL.hr的血浆浓度对时间的曲线(ng/ml对小时)；其中所述至少一种活性剂选自：抗菌剂、抗病毒剂、杀精子剂、激素剂、生长促进剂、细胞因子、抗毛滴虫剂、抗原生动物剂、抗支原体剂、抗逆转录病毒剂、核苷类似物、反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、避孕药、磺胺药物、磺胺类药、砜类、保健剂、微生态剂、疫苗剂、抗体剂、肽剂、蛋白质剂、多糖剂、核酸、质粒、脂质体、碳水化合物聚合物、转基因细菌、酵母、化学治疗剂、类固醇剂、生长促进剂、性欲增强剂、产生男性征的物质、几丁质衍生物、环境调节剂例如pH调节剂，以及它们的混合物和组合；其中所述组合物以单剂量施用并在统计学上基本等效于常规克林霉素阴道乳膏的7次剂量，在细菌性阴道炎治疗中为2％。
还有一个实施方式涉及治疗阴道疾病的方法，该方法包括：向阴道粘膜组织位点局部施用包含至少一种活性剂的调节释放的药物制剂，其中所述制剂在阴道腔内保持局部滞留最长达10天；其中所述至少一种活性剂的系统吸收最小。
还有另一个实施方式涉及治疗阴道疾病的方法，该方法包括：向阴道粘膜组织位点局部施用包含至少一种活性剂的调节释放的药物制剂，其中所述制剂在阴道腔内保持局部滞留最长达7天；其中所述至少一种活性剂的系统吸收最小。
另一个实施方式涉及减少活性药物成分制剂的不利影响的方法，该方法包括对需要的患者施用药物制剂，该制剂包含具有表面活性剂性质的活性药物。
在含有治疗细菌性阴道炎的阴道内使用的磷酸克林霉素的现有产品中，常见的输送系统是半固体乳膏。该剂型是常规的，其包含连续水相和非水分散相。活性药物被溶化或分散在水相中，使活性药物成分与需要缓解微生物损伤的表面立即接触。还使产品从这些表面上稀释、冲洗和渗漏，并且没有获得有效地影响那些正在感染周围组织的生物体的生命周期所需的最佳接触时间。基于此，需要每周3～7次的多次施用该产品，以使疾病得到缓解和治愈。使用这一系统的活性药物成分(API)所需的重复施用提高了系统吸收的可能，也提高了组织刺激的可能性。
为了延长API的接触时间以更有效地抵御微生物，同时减少系统吸收和刺激的可能性，减少多剂量是所希望的策略。为了减少剂量需求，必需克服通过由于固有液体和温度引起的稀释、冲洗或渗漏而造成的输送系统的物理损失。以下系统将减少所需的施用次数：该系统附着到粘膜表面上并耐水性液体的冲洗，同时活性药物成分以使系统吸收量最小但保持与感染表面接触足够长的时间以干扰感染生物体的生命周期的速率水平释放。
已开发了具有这一特性的提供阴道输送的系统，该系统以受控方式释放活性剂到吸收或作用位点，并生物附着于阴道表面上。这一系统以受控方式释放活性剂到位点至少3个小时，并且是生物附着性的，其具有类脂连续相和非类脂分散相或内相，并描述在美国专利5,266,329中。然而，如所描述的，当与表现出表面活性剂样性质的化合物一起使用时，该系统物理上变得不稳定，并失去其生物附着特性和抗冲洗的优点。
为了克服这种不稳定，一种策略是添加抵消或调节API性质的影响的表面活性剂。可能的靶向机制可以是分子结构、电荷、界面上的定向、对表面能的影响、任一相中的溶解性、吸附在界面上的分子的平衡偏移、界面分子群的置换和浓度的改变。单独或结合考虑这些变量。虽然确切机制没有完全了解，但是这是本发明制剂获得稳定性的因素。我们的努力意外地集中于与制剂单独或结合使用的非离子表面活性剂和磷脂，该制剂在加入API前是稳定的。
意外地发现磷脂在与来自磷酸克林霉素使之先前不稳定的系统的表面活性剂组合时在物理上变得稳定。
根据这些初始制剂的物理观察和最初使用的磷脂的纯度，确定磷脂组合物需要提纯。发现纯化到90％水平的磷脂酰胆碱产生具有最佳物理特性的乳液。
除含有磷脂的表面活性剂组合物外，还发现单独或结合的表面活性剂，其产生含有磷酸克林霉素的所需乳液。
附图说明
图1显示相对于已知制剂本发明制剂随时间变化的相对生物利用度。
图2显示相对于已知制剂本发明制剂的治疗治愈率。
图3描述相对于已知制剂本发明制剂的一级和二级效力结果的符合方案群体。
图4描述平均血浆克林霉素浓度对时间的线性曲线。
具体实施方式
本发明的目的是使乳液形式中具有表面活性剂样性质的已知活性剂稳定。本发明主要涉及阴道输送系统以及对粘膜组织有效的输送系统，所述粘膜组织例如口腔、咽喉、鼻腔、外阴道和直肠的粘膜。在阴道输送的例子中，系统的特征为在一个延长的时段内它们以受控方式将试剂输送到阴道腔内的特定位点的能力。该系统生物粘附到上皮组织并包含至少两相。当在阴道环境中时，该系统保持其完整性并在阴道腔内在延长的滞留时间内表现出物理稳定性。
如上文所讨论的，阴道腔产生有利于细菌、真菌、酵母和微生物的生长的水性环境。已知系统对于治疗这种疾病并不是最为有效，这或者是由于它们的水互溶性(miscability)、缺乏生物附着性或在37℃的阴道环境中缺乏物理稳定性。本文所述的阴道腔不仅包括阴道，而且还包括相连的女性泌尿道表面，例如尿道口。输送系统是非活性成分的组合，其用来溶解、悬浮、浓缩、稀释、乳化、稳定、保存、保护、着色、调味和塑型活性剂，使其成为可接受和有效的用于安全和方便地输送准确剂量的所述活性剂的制剂。
本文所使用的术语“活性剂”是指选自以下物质的试剂：抗真菌剂、抗菌剂、抗微生物剂、抗传染剂、抗病毒剂、杀精子剂、激素剂、生长促进剂、细胞因子、抗毛滴虫剂、抗原生动物剂、抗支原体剂、抗逆转录病毒剂、核苷类似物、反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、避孕药、磺胺药物、磺胺类药、砜类、保健剂、微生态剂、疫苗剂、抗体剂、肽剂、蛋白质剂、多糖剂、核酸、质粒、脂质体、碳水化合物聚合物、转基因细菌、酵母、化学治疗剂、类固醇剂、生长促进剂、性欲增强剂、产生男性征的物质、几丁质衍生物、环境调节剂例如pH调节剂，以及它们的混合物和组合。
抗菌剂是那些当施用时对细菌生长具有治疗有效作用的试剂。该作用可减缓或抑制所述生长。优选的抗菌剂选自克林霉素、磷酸克林霉素、盐酸克林霉素及其盐、克林霉素碱的复合物及其混合物。抗菌剂还包括硝基咪唑类，例如甲硝唑、替硝唑、尼莫唑、奥硝唑和苄硝唑。其它具有包括抗菌活性在内的混和活性的化合物，也考虑作为用于本发明的抗菌性。这些抗菌剂包括但不限于芬替康唑、环吡酮、益康唑、盐酸布替萘芬和萘咪酮。
本发明另一个方面涉及具有表面活性剂性质的活性剂与不具有这种性质的活性剂的组合的用途。所述制剂的非限制性例子可包括抗菌活性剂和抗真菌活性剂，例如克林霉素以及布康唑。
对于本发明的制剂来说重要的是，输送系统不仅释放活性剂，而且以受控方式将所述试剂释放到最佳吸收和作用位点。也就是说，以足以引起与试剂的本质特性相符的所需要的响应并在所需要的时间内使所述响应保持在适当的水平的量，使试剂在吸收或作用位点可以被吸收、发挥药理学或其它作用。因此，本文描述的系统特征在于，在受体位点、作用位点、吸收位点或使用位点从输送系统控制释放活性物质，并在所述位点获得所需要的效果。本发明的系统在水中是不互溶的，且在阴道中使用是无害的。
本发明系统中重要的是通过剂量的低次数施用，在长时间内，至少约24小时～约96小时以及长达7～10天的时间内，长期的、调节的、控制和/或持续释放的事实。在有些情况下，可以施用少至一次的剂量来涵盖数天的治疗周期。给药可每天一次、每天多次剂量、每隔一天、每两天、三天、四天等进行，这都在本发明的范围内。或者，对于治疗复发疾病，在第一天和第四天给药是可行的。
本系统不仅具有在延长的时段内输送活性药物成分例如活性剂的能力，而且在给药的整个过程中活性剂将保持相对低的血浆浓度(Cmax(最大浓度))。例如，用2％的克林霉素的单剂量所获得的血浆浓度可约为1.000ng/mL～约40.000ng/mL。另外，在对血浆浓度对时间(ng/mL对小时)的比较中，可测定曲线下面积(AUC)并通常保持小于约1,341.76ng/mL.hr。典型地，AUC小于600ng/mL.hr，例如介于约25ng/mL.hr和350ng/mL.hr之间。相对于已知制剂，本产品所显示的血浆浓度和曲线下面积都下降了。
所述系统包含单胞。这些单胞是系统的基础的、不可分的重复单位。所述单胞具有内相和外相，其代表系统的内相和外相。系统可用常规分类来描述，例如乳液、乳液/分散剂、双乳液、乳液中的悬浮剂、栓剂、泡沫、乳膏、卵状小体(ovule)、插入物等。系统通常为具有中等或高的内相比的乳液形式，所述内相比的优选大于70体积％，更优选大于75体积％。输送系统是液体或半固体，其粘度为5,000厘泊～1000,000厘泊，优选为100,000厘泊～800,000厘泊。为了附着到阴道腔，所述系统必须具有足够的粘度以保持它们的完整性。
单胞具有可以是非连续的和非类脂的内相。该相的非类脂特征使其可与水互溶。优选内相包括水、甘油、山梨醇溶液或其组合。通常希望内相具有高的渗透压。内相可以是多相的，并可以是溶液、悬浮液、乳液或其组合，并包含活性剂的至少一部分。此外，内相可含有悬浮的固体、乳液、渗透增强剂、补充剂和稀释剂，以及芳香剂、色料、调味剂和缓冲剂。
溶液抗添加少量酸或碱后氢离子浓度的变化被称为缓冲作用。具有这种特性的溶液被称为缓冲液。也就是具有储备酸度和储备碱度。缓冲液通常由含有弱酸及其钠盐或钾盐或弱碱及其盐的混合物的溶液组成。因此缓冲液通常是酸及其共轭碱的混合物。
含有等浓度的酸及其盐的溶液，或者酸的半中和溶液具有最大的缓冲能力。其它混合物也具有相当大的缓冲能力，但pH与半中和酸稍有不同。
如果知道具有适当解离常数的酸(或碱)，具有确定pH的缓冲液的制备是相对简单的过程。根据以下方程通过改变酸与盐的浓度比例可以获得pH的细微变化：
pH＝pka+log[盐]/酸]
阴道腔显示为含有分泌腺的水性环境，所述分泌腺的液体形成范围为4.5～5.5的酸性pH。因此，为了产生pH值约为4.5的缓冲液，需要pKa值近似为该值的酸。例如，一元乙酸的pKa值为4.74，来自柠檬酸的前两个可电离质子的值分别为3.13和4.76。乳酸是另外一个例子，其pka值约为3.9。
尽管酸和盐的理论值可以从以上公式中推导出，但是在为许多溶解物质的复杂混合物的制剂中，更为可行的是，用已知浓度的氢氧化钠或氢氧化钾溶液来滴定一定量的酸(通常为柠檬酸或乙酸)直至在实际制剂中获得所需要的pH值。
单胞还具有外相，该相是类脂的并且是所述系统的连续相。术语“类脂的”适用于包括以下物质的有机化合物的任意一种：中性脂肪、脂肪酸、蜡、磷脂、凡士林、一元醇的脂肪酸酯以及矿物油，上述物质具有以下共同性质：不溶于水，可溶于醇、醚、氯仿或其它油脂溶剂，并且表现出滑溜的感觉。适用于这些输送系统的油的例子是粘度为5.6厘沲～68.7厘沲，优选为25厘沲～65厘沲的矿物油和举例如下的植物油：椰子、棕榈仁、可可脂、棉籽、花生、橄榄、棕榈、向日葵籽、芝麻、谷物、红花、油菜籽、大豆以及经分馏的短链(来自天然)脂肪酸的液体甘油三酸酯。这一外相还可以包含芳香剂、色料、调味剂和缓冲剂。外相中特别感兴趣的是磷脂或非离子酯的使用，它们可以稳定系统，防止相分离，并且对所得产品很少或没有赋予颜色。在这方面，尤其优选的是精制形式的卵磷脂。尽管不受任何特定理论的限制，但据信精制形式的卵磷脂可以发挥驻留在油和水的接触点上的作用以特别是在包含具有表面活性剂性质的药物的系统中赋予稳定性，所述具有表面活性剂性质的药物可以破坏水和油的界面。该稳定性可以归结为界面内分子间引力的增加，以及由此产生的保护界面免受表面活性药物的破坏的物理屏障。精制卵磷脂可以具有极高百分比的磷脂酰胆碱，其中，与其它磷脂相比，该分子的带电一端较大。由于磷脂酰胆碱的亲水性，因此它们还可能在系统界面的水相侧变为部分可溶，而该分子的油脂端被锚定在油相中。因此，分子的大亲水端可以提供吸收具有表面活性剂性质的活性成分的屏障。优选地，精制卵磷脂将包含不小于约70％的磷脂酰胆碱，更优选不小于约80％。精制卵磷脂可以包含高达约96％的磷脂酰胆碱，典型地，食品级卵磷脂是不可接受的，但当通过本领域普通技术人员已知方法对所述制剂进行改进时则可以使用。根据本发明，American Lecithin Company生产的Phospholipon 90是优选的精制卵磷脂。
活性剂可以是经许可或被用于以下的任何活性剂：治疗、预防、治愈或缓解阴道、泌尿道、子宫颈或其它女性生殖器官的任何疾病或诱导受孕；用于美容或化妆用途，用于诊断目的；用于全身药物治疗；或者用于下一代的性别决定。当施用于全部或部分阴道表面时该药剂必须具有实用性。潜在的试剂通常由于它们需要政府的批准或民众的使用，因而是众所周知的。通常，活性剂的至少一部分必须包含在内相中，以获得系统的释放特性。
已经发现，当将包含抗生素例如克林霉素的活性剂用作活性剂的一部分时，常规治疗周期或试剂用量至少减少25％。通常，控制释放的药物系统减少了每天必须施用药物的次数。然而，这并不影响治疗的整体长度。对于某些活性剂，已经发现本文所描述的药物输送系统使治疗周期至少减少25％。利用克林霉素对细菌性阴道炎如加德诺菌属(Gardnerella)形态型所进行的测试已经证明了这一意外结果。据信用其它抗细菌剂和抗真菌剂可以获得这一效果。因此，利用本发明的系统可以以少得多的时间或明显较少的药物实现对微生物的治疗。
相邻的单胞具有共同的外相，单胞的外相提供了系统的连续相。单胞可以利用乳化剂。优选地，乳化剂在类脂或外相中是可溶的。适合的乳化剂是那些可用于食物、药品、和/或化妆品的与油互溶的表面活性复合物。所述乳化剂的例子是已用脂肪酸或脂肪酸酯酯化的低分子量聚甘油，或者单酸甘油酯和二酸甘油酯的单独混合物或添加金属皂例如硬脂酸铝的所述混合物。金属皂似乎显示改善了一些乳液的特性。
使用常规施用器或其它涂布或喷雾方法可以将所述系统导入到阴道内。尽管所述系统在生理温度(约为37℃)下是可变形的，但其并不以已知系统相同方式失去完整性。与已知系统不同的是，本输送系统在系统插入后没有令人讨厌地从阴道腔泄漏的特性。由于本系统的崩解经历一个很长的时期，非水组分或者被吸收，或者以不明显的速度从阴道腔中释放，从而不会造成正常分泌物的大量增加。
这些系统的特征是它们在阴道环境下固有完整性的结果。由于活性剂的扩散、单胞的破裂和/或两种机制的结合，使得系统在阴道腔中释放活性剂。活性剂的这种释放可以是线性的或者是非线性的，这取决于系统的组成。影响释放速度的因素为包含在各相中的活性剂的百分比；和系统的类型，例如乳液、双乳液、悬浮液；外膜的厚度；外相中乳化剂的量和性质；内相的渗透压；内相的pH值；活性物质通过外相膜的扩散能力等。在阴道腔的生理环境中，所有存在的化学力和物理力，包括流动性、酶、pH、化学平衡、温度、来自身体移动的剪切力，都影响到系统的崩解速度。这些力据信不以与其他已知系统相同的速度破坏所述系统的完整性。
所述系统可以通过公知的连续或批量法进行制备。当使用常规乳液进行加工时，通过使用均质器、磨、撞击表面(impingement surface)、超声波、摇动或振动而将剪切力施加于系统组分。与常规乳液不同的是，为了防止加工中由于过量的能而破坏系统，混合剪切力应该是低水平的。温度通常不是系统制备中的关键因素。所使用的温度取决于所期望的最终产品。相的结合通常在环境温度进行。
所述系统可以在带有反向旋转混合器的平铲(sweep blade)的行星式搅拌机中，通过将水相泵入油相中而使内相与外相混合来制备。系统制备的另一个方式是通过使用包含多个叶轮的连续搅拌器。首先将外相导入到连续搅拌器中直到其达到搅拌室内最低叶轮的水平，然后在其叶轮或叶轮组旋转而将剪切力施加于各组分时，以适当的比例通过搅拌器的底部将两个相同时导入。完成的产品通过搅拌器的顶部显现。叶轮或叶轮组的实际速度会根据所生产的产品的变化而变化，两相的流速也会变化。在一些制备中，两种方法都被用到。乳液是在具有反向旋转的平铲的行星式搅拌器中制备。该乳液被泵送通过连续搅拌器以增加乳液的粘度。
根据活性药物的活性成分的特性例如溶解性等，可以将活性成分加入到水相或油相中。在任一情况下，可以将活性成分加入到适当的相中以保持其治疗性质和活性。在活性成分为水和油可溶的或水微溶的和/或可溶的时候，可以将活性成分分散到获得物理和化学上最大程度稳定产品或获得成本效率和/或简化生产过程的相中。
以下实施例是本发明的优选实施方式的示例，不能被理解为是对本发明主题的限制。所有的聚合物的分子量是平均分子量。除非另有说明，所有的百分比是基于所制备的最终输送系统或制剂的重量百分比，并且总量为100重量％。
实施例1
这个例子说明根据本发明主题的制剂的制备。
Wt％(重量百分比)
水，纯化的，USP 45.3
山梨醇溶液 36.8
乙二胺四乙酸二钠，USP 0.05
磷酸克林霉素，USP 2.80
矿物油，USP 7.00
聚甘油基-3-油酸酯 2.70
单异硬脂酸甘油酯 2.70
卵磷脂，Phospholipon 90G 1.00
二氧化硅，疏水性的 1.00
微晶蜡，NF 0.40
羟苯甲酸甲酯，NF 0.20
羟苯甲酸丙酯，NF 0.05
分析： 目标 结果
克林霉素 20mg/g 目标的104％
羟苯甲酸甲酯 2.0mg/g 目标的97.5％
羟苯甲酸丙酯 0.5mg/g 目标的96.9％
粘性 在加工中 860,000cps
注意：每批所加的活性成分和水的量是根据原料的测定和水含量进行计算的。
一般的制备方法(按比例增加/提交批次)
水相制备
1.将下面的所列物质装入带盖的且可变速的不锈钢搅拌器中，在室温下搅拌直到所有的固体溶解：在水和山梨醇混合后，此时如果使用缓冲剂，即柠檬酸盐或其他物质，则将它们加入到溶液中并溶解：
水，纯化的
山梨醇溶液
乙二胺四乙酸二钠
2.向所述溶液中加入磷酸克林霉素并搅拌直到溶解。
油相的制备
3.将下面所列物质加入到不锈钢套锅中，该套锅具有平铲和可变速的搅拌器，在70℃～75℃搅拌直到所有固体溶解：
矿物油
聚甘油基-3-油酸酯
单异硬脂酸甘油酯
微晶蜡
4.将步骤3中的一部分物质从锅中导出，放进一个较小的不锈钢容器中。然后加入Phospholipon 90G并在80℃～85℃搅拌该混合物，直到Phoshpolipon 90G完全溶解。
5.在Phoshpolipon 90G溶解后，将步骤4中溶液返回到步骤3中的锅中，加入羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯，并在70℃～75℃溶解。
6.在搅拌过程中，将二氧化硅(疏水性的)加入到锅中并搅拌，以产生初始分散液。
7.在搅拌过程中，通过胶体磨将步骤6中的物质转移到配有反向旋转叶片和平铲的不锈钢套锅中。
相的结合
8.在搅拌第7步中的油相的过程中，以可控方式通过输送泵添加第2步中的水相，直至完成该相的加入。然后继续搅拌预定时间，以形成第一乳液。
9.然后利用输送泵以预定流速和混合速度将第一乳液输送通过第二搅拌室，以获得最终的粘度。
10.然后将该物质转移到用于装入到单个施用器的集装容器中。
实施例2
水，纯化的，USP 41.978
山梨醇溶液 39.600
乙二胺四乙酸二钠，USP 0.0500
磷酸克林霉素，USP 2.6900
矿物油，USP 10.000
PEG-30双多羟基硬脂酸酯 5.0000
微晶蜡，NF 0.4250
羟苯甲酸甲酯，NF 0.1800
羟苯甲酸丙酯，NF 0.0500
分析： 目标 结果
克林霉素 20mg/g 目标的76.8％
羟苯甲酸甲酯 2.0mg/g 目标的98.5％
羟苯甲酸丙酯 0.5mg/g 目标的96.5％
粘性 初始 224,000cps
注意：每批所加的活性成分和水的量是根据原料的测定和水含量进行计算的。
该制剂根据本文所提供的一般方法加以制备。
实施例3
水，纯化的，USP 45.23
山梨醇溶液 30.00
乙二胺四乙酸二钠，USP 0.250
磷酸克林霉素，USP 2.690
矿物油，USP 8.000
失水山梨糖醇单异硬脂酸酯 8.000
失水山梨糖醇单硬脂酸酯 4.000
二氧化硅，疏水性的 1.000
微晶蜡，NF 0.600
羟苯甲酸甲酯，NF 0.180
羟苯甲酸丙酯，NF 0.050
分析： 目标 结果
克林霉素 20mg/g 目标的101％
对羟基苯甲酸甲酯 2.0mg/g 目标的99.9％
对羟基苯甲酸丙酯 0.5mg/g 目标的100.7％
粘性 初始 400,000cps
注意：每批所加的活性成分和水的量是根据原料的测定和水含量进行计算的。
该制剂根据本文所提供的一般方法加以制备。
实施例4
实施例4的制剂包括柠檬酸盐缓冲的克林霉素，柠檬酸盐缓冲的甲硝唑以及非缓冲的甲硝唑。这些制剂可以根据实施例1中所描述的方法进行制备。
该制剂有望以治疗有效量施用于被治疗的患者。
缓冲的克林霉素
水，纯化的，USP 45.300
山梨醇溶液，USP 36.100
乙二胺四乙酸二钠，USP 00.050
柠檬酸，USP，无水的 00.490
氢氧化钾 00.240
磷酸克林霉素，USP 2.800
矿物油，USP 7.000
聚甘油基3-油酸酯 2.700
单异硬脂酸甘油酯 2.700
卵磷脂，Phospholipon 90G 1.000
二氧化硅，疏水性的 1.000
微晶蜡，NF 0.400
对羟基苯甲酸甲酯，NF 0.200
对羟基苯甲酸丙酯，NF 0.050
缓冲的甲硝唑
水，纯化的，USP 42.810
山梨醇溶液，USP 40.149
乙二胺四乙酸二钠，USP 00.250
柠檬酸，USP，无水的 00.490
氢氧化钾 00.230
甲硝唑，USP 0.750
矿物油，USP 8.032
失水山梨糖醇单异硬脂酸酯 4.000
失水山梨糖醇三硬脂酸酯 1.426
二氧化硅，疏水性的 1.013
微晶蜡，NF 0.600
羟苯甲酸甲酯，NF 0.200
羟苯甲酸丙酯，NF 0.050
非缓冲的甲硝唑
水，纯化的，USP 42.810
山梨醇溶液，USP 40.869
乙二胺四乙酸二钠，USP 00.250
甲硝唑，USP 0.750
矿物油，USP 8.032
失水山梨糖醇单异硬脂酸酯 4.000
失水山梨糖醇三硬脂酸酯 1.460
二氧化硅，疏水性的 1.013
微晶蜡，NF 0.600
羟苯甲酸甲酯，NF 0.200
羟苯甲酸丙酯，NF 0.050
微晶蜡，NF 0.400
实施例5
水 41.310
70％山梨醇 40.869
EDTA，二钠，USP 00.250
甲硝唑 00.750
Gloria矿物油，USP 8.032
氢化蓖麻油 1.500
失水山梨糖醇单异硬脂酸酯 4.000
失水山梨糖醇单硬脂酸酯 1.426
疏水性二氧化硅 1.013
微晶蜡 0.600
羟苯甲酸甲酯，NF 0.200
羟苯甲酸丙酯，NF 0.050
该制剂根据本文提供的一般方法进行制备。
实施例6
水 41.310
70％山梨醇 40.869
EDTA，二钠，USP 00.250
甲硝唑 00.750
Gloria矿物油，USP 8.032
蜂蜡，NF 1.500
失水山梨糖醇单异硬脂酸酯 4.000
失水山梨糖醇单硬脂酸酯 1.426
疏水性二氧化硅 1.013
微晶蜡 0.600
羟苯甲酸甲酯，NF 0.200
羟苯甲酸丙酯，NF 0.050
该制剂根据本文提供的一般方法进行制备。
实施例7
水 41.881
70％山梨醇 35.869
EDTA，二钠，USP 00.250
甲硝唑 00.750
Gloria矿物油，USP 7.000
凡士林 6.000
失水山梨糖醇单异硬脂酸酯 5.000
失水山梨糖醇单硬脂酸酯 1.400
疏水性二氧化 1.000
微晶蜡 0.600
羟苯甲酸甲酯，NF 0.200
羟苯甲酸丙酯，NF 0.050
该制剂根据本文提供的一般方法进行制备。
生物学数据
将实施例1中的制剂作为2％克林霉素阴道乳膏与2％氯洁霉素阴道乳膏进行比较。根据两种治疗、两个周期、两种顺序随机的交叉设计给20名健康女性施用实施例1和参考制剂中的5gm单剂量，在所述周期间设置两周的间歇时间。施药前以及施药后的1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16、20、24、30、36、48、72和96小时采集用来测量血浆克林霉素浓度的血样。使用定量下限为0.2ng/mL的经验证的LC/MS/MS法来测定血浆克林霉素浓度。
在施用两种制剂后血浆浓度和药物动力学参数的变化非常大。实施例1和参考制剂的药物动力学参数的系数变化范围分别为88％～154％和51％～127％。在阴道内施用后，根据Cmax和曲线下面积的平均值，本发明的乳膏制剂的血浆克林霉素的平均浓度显著小于施用氯洁霉素
后的平均浓度。来自本发明乳膏制剂的克林霉素的生物利用度以Cmax计为氯洁霉素
所获得的生物利用度的7.52％，并且以AUC0-t或AUC∞计为氯洁霉素所获得的生物利用度的12.4％。参见图1中的结果。
结果显示，在阴道内施用本发明的2％阴道乳膏后对克林霉素的系统接触约为施用2％氯洁霉素阴道乳膏后的系统接触的12％。
在患有细菌性阴道炎(BV)的患者中，对实施例1的制剂，也就是2％克林霉素阴道乳膏，与2％氯洁霉素
阴道乳膏进行比较。该研究包括对540名患者进行多中心性(multicenter)、随机、单盲的平行组研究。
在所述研究中，治疗治愈被定义为符合全部的4个Amsel标准(正常阴道排出，阴道pH值＜4.7，根据湿渍镜检(wet mount)线索细胞＜20％，以及“Whiff”测试呈阴性)，并且在研究终点Nugent值小于4。在所述研究中，治疗治愈率是对患者的一级效力结果。
研究的结果如下所示并包括1)治疗治愈率-参见图2，和2)一级和二级的效力结果-参见图3。
这一研究的结果表明，以所有分析群体(符合方案(per protocol)、改进的意向处理(modified Intent-to-Treat，mITT)和意向处理(Intent-to-Treat，ITT))的治疗治愈率计，在治疗细菌性阴道炎中，实施例1制剂(2％克林霉素阴道乳膏)的一个剂量在统计学上基本等效于7个剂量的2％氯洁霉素
阴道乳膏。
关于另外的效力比率，临床治愈、Nugent治愈以及调查人治愈率(Investigator cure rate)证明了研究中二级效力成果。临床治愈被定义为在研究终点符合所有的4个Amsel标准。Nugent治愈被定义为在研究终点具有小于4的Nugent值。调查人治愈被定义为在研究终点调查人对以下问题：“在你看来，此时患者需要另外的BV治疗吗？”的回答为“否”。结果如图3所示。
另外，本研究结果表明，根据所有分析群体(符合方案、改进的意向处理和意向处理)的临床治愈、Nugent治愈以及调查人治愈，在治疗细菌性阴道炎中，本发明制剂的一个剂量在统计学上基本等效于7个剂量的2％氯洁霉素阴道乳膏。
该研究还表明，相对于7天期间接受2％氯洁霉素阴道乳膏给药的1325名患者中的2.7％，3天期间接受本发明制剂给药的600名患者中的1.8％由于与药物有关的不利事件而中断治疗。
Claims (59)
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
有效量的至少一种活性剂；
释放调节剂，该释放调节剂在通过阴道施用于人类患者后提供所述一种或一种以上活性剂的调节释放，并包含：a)含有至少两相的乳液，一相包含类脂外相，而另一相包含非类脂内相，其中所述类脂相是连续的，而所述非类脂相占所述乳液的至少70体积％，和b)一种或多种主要的稳定表面活性剂，所述稳定表面活性剂选自磷脂、非离子酯及其混合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述稳定表面活性剂为磷脂，并且在所述药物组合物中加入一种或多种辅助的稳定表面活性剂。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述稳定表面活性剂为非离子酯，并且在所述药物组合物中选择性地加入一种或多种辅助的稳定表面活性剂。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性剂具有表面活性剂的性质。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述活性剂选自红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、青霉素、头孢菌素、杆菌肽、多粘菌素、甲硝唑和链霉素。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述活性剂是甲硝唑。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述至少一种活性剂选自：抗菌剂、抗病毒剂、杀精子剂、激素剂、生长促进剂、细胞因子、抗毛滴虫剂、抗原生动物剂、抗支原体剂、抗逆转录病毒剂、核苷类似物、反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、避孕药、磺胺药物、磺胺类药、砜类、保健剂、微生态剂、疫苗剂、抗体剂、肽剂、蛋白质剂、多糖剂、核酸、质粒、脂质体、碳水化合物聚合物、转基因细菌、酵母、化学治疗剂、类固醇剂、生长促进剂、性欲增强剂、产生男性征的物质、几丁质衍生物、环境调节剂，以及它们的混合物和组合。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述的环境调节剂为pH调节剂。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性剂是抗菌剂。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述抗菌剂是布康唑。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述抗菌剂选自克林霉素、磷酸克林霉素、盐酸克林霉素、及它们的盐、克林霉素碱的复合物以及它们的混合物。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述抗菌剂是磷酸克林霉素。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其中以所述克林霉素计，所述抗菌剂以小于5重量％的量存在。
14.如权利要求11所述的药物组合物，其中以所述克林霉素计，所述抗菌剂以等于或小于2重量％的量存在。
15.如权利要求11所述的药物组合物，其中以所述克林霉素计，所述抗菌剂以等于或小于1重量％的量存在。
16.如权利要求1所述的药物组合物，该药物组合物具有至少一种抗菌剂并且进一步包含抗真菌剂。
17.如权利要求1、5或11所述的药物组合物，该药物组合物进一步含有酸缓冲相。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述酸缓冲相是等渗、高渗或低渗的。
19.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述酸缓冲相是高渗的。
20.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述酸缓冲相包含选自以下的成员：弱酸及其共轭碱、柠檬酸、乙酸、柠檬酸盐或乙酸盐及它们的混合物。
21.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH在为3和为6之间。
22.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH在为4和为5之间。
23.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为4.5。
24.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述磷脂选自卵磷脂、精制的卵磷脂以及它们的混合物。
25.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述主要的稳定表面活性剂包含小于95％的磷脂酰胆碱。
26.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述主要的稳定表面活性剂包含90％的磷脂酰胆碱。
27.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述主要的稳定表面活性剂含有小于75％的磷脂酰胆碱。
28.如权利要求2或3所述的药物组合物，其中所述辅助的稳定表面活性剂选自聚甘油基-3-油酸酯、单异硬脂酸甘油酯和它们的混合物。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述辅助的稳定表面活性剂以为2重量％～15重量％的量存在于所述药物组合物中。
30.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物当以所述活性剂计包含25μg～500mg的各活性剂总剂量时，将产生曲线下面积小于600ng/mL.hr的血浆浓度对时间的曲线。
31.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述药物组合物当含有所述抗菌剂的总剂量为100mg时，将产生曲线下面积介于25ng/mL.hr～350ng/mL.hr之间的血浆浓度对时间的曲线。
32.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物所产生的血浆浓度对时间的曲线具有0.4ng/mL～100ng/mL的最大浓度。
33.如权利要求32所述的药物组合物，其中所述最大浓度为75.00ng/mL。
34.如权利要求32所述的药物组合物，其中达到所述最大浓度的时间为0.5小时～90小时。
35.如权利要求34所述的药物组合物，其中所述时间为20小时～30小时。
36.如权利要求34所述的药物组合物，其中所述时间平均为26小时。
37.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有25.00ng/mL.hr～600.00ng/mL.hr的曲线下面积。
38.如权利要求1、10或11所述的药物组合物，其中所述活性剂产生小于50ng/ml的血浆浓度对时间的曲线。
39.如权利要求1或34所述的药物组合物，其中所述活性剂产生小于10ng/ml的血浆浓度对时间的曲线。
40.如权利要求1、5、11或31所述的药物组合物，其中所述药物组合物为单剂量形式。
41.如权利要求1、5、11或31所述的药物组合物，其中所述药物组合物为多剂量形式。
42.如权利要求1～41任一项所述的药物组合物在制备用于治疗或预防人类患者阴道疾病的药物中的应用。
43.如权利要求42所述的应用，其中所述阴道疾病是阴道感染。
44.如权利要求42所述的应用，其中所述阴道疾病是阴道感染复发。
45.如权利要求42所述的应用，其中所述阴道疾病是细菌性阴道炎。
46.如权利要求42所述的应用，其中所述药物用于阴道施用。
47.如权利要求42所述的应用，其中所述药物为单剂量形式。
48.如权利要求42所述的应用，其中所述药物为多剂量形式。
49.如权利要求42所述的应用，其中所述活性剂在延长的时期内从所述药物中释放。
50.如权利要求43所述的应用，其中所述药物通过阴道以单剂量施用并在统计学上基本等效于常规克林霉素阴道乳膏的7次剂量，在细菌性阴道炎治疗中为2％。
51.如权利要求43所述的应用，其中所述药物在治疗所述阴道疾病时按治疗有效量施用，并且产生曲线下面积小于600ng/mL.hr的血浆浓度对时间的曲线。
52.如权利要求43所述的应用：其中所述药物当以所述活性剂计包含100mg的所述抗菌剂总剂量时，将产生曲线下面积在25ng/mL.hr和350ng/mL.hr之间的血浆浓度对时间的曲线。
53.如权利要求43所述的应用，其中所述药物以治疗有效的单剂量施用于需要的患者，所述活性剂具有表面活性剂性质，并且所述阴道感染的治疗采用所述单剂量实现。
54.如权利要求44所述的应用，其中所述药物以有效治疗所述阴道感染复发的单剂量施用于需要的患者，并且所述活性剂具有表面活性剂性质。
55.如权利要求42所述的应用，其中所述药物通过向阴道粘膜组织位点局部施用；
其中所述药物在阴道腔内保持局部滞留最长达10天；以及
其中所述至少一种活性剂的系统吸收最小。
56.如权利要求55所述的应用，其中所述药物在阴道腔内保持局部滞留最长达7天。
57.使克林霉素制剂稳定的方法，
该克林霉素制剂包含释放调节剂，该释放调节剂在通过阴道施用于人类患者后提供所述一种或一种以上活性剂的调节释放，并包含：a)含有至少两相的乳液，一相包含类脂外相，而另一相包含非类脂内相，其中所述类脂相是连续的，而所述非类脂相占所述乳液的至少70体积％，和b)一种或多种主要的稳定表面活性剂，所述稳定表面活性剂选自磷脂、非离子酯及其混合物，
该方法通过添加选自磷脂、非离子酯以及它们的混合物的一种或多种主要的稳定表面活性剂进行。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述稳定表面活性剂是磷脂，并且其中加入一种或多种辅助的稳定表面活性剂。
59.如权利要求57所述的方法，其中所述稳定表面活性剂是非离子酯，并且其中选择性地加入一种或多种辅助的稳定表面活性剂。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP2008540534A (ja) * | 2005-05-09 | 2008-11-20 | ドラッグテック コーポレイション | 放出調節薬学組成物 |
| AU2006280002A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Drugtech Corporation | Estrogen compositions and therapeutic methods of use thereof |
| EA200870153A1 (ru) * | 2006-01-05 | 2008-12-30 | Драгтек Корпорейшн | Композиция и способ ее использования |
| AU2006332520A1 (en) * | 2006-01-05 | 2007-07-12 | Drugtech Corporation | Drug delivery system for bioadhesion to a vulvovaginal surface |
| WO2008005783A2 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Drugtech Corporation | Treatment of non- infectious inflammatory vulvovaginitis with a bioadhesive clindamycin composition |
| GB0613333D0 (en) | 2006-07-05 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Hydrophilic polyurethane compositions |
| GB0613638D0 (en) | 2006-07-08 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Polyurethane elastomers |
| US20080160065A1 (en) * | 2006-07-12 | 2008-07-03 | Janet Anne Halliday | Drug delivery polymer with hydrochloride salt of clindamycin |
| US20080085877A1 (en) * | 2006-08-10 | 2008-04-10 | Drugtech Corporation | Therapeutic methods of using estrogen compositions |
| GB0620685D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Controlled Therapeutics Sct | Bioresorbable polymers |
| WO2008089405A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Neurosci, Inc. | Composition of multiple hormones delivered vaginally in a single cream |
| WO2008143889A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-27 | Research Foundation Of State University Of New York | Induction of a physiological dispersion response in bacterial cells in a biofilm |
| US20080287408A1 (en) * | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Drugtech Corporation | Endometriosis treatment |
| TW200927141A (en) * | 2007-11-22 | 2009-07-01 | Bayer Schering Pharma Oy | Vaginal delivery system |
| PT3256138T (pt) | 2015-02-10 | 2022-05-23 | Axsome Therapeutics Inc | Composições farmacêuticas compreendendo meloxicam |
| US11207509B2 (en) | 2017-06-15 | 2021-12-28 | Wiesman Holdings, LLC | Method and device for delivery of a solution into a body orifice |
| US10285998B1 (en) | 2018-04-04 | 2019-05-14 | The Menopause Method, Inc. | Composition and method to aid in hormone replacement therapy |
| USD918388S1 (en) | 2018-06-15 | 2021-05-04 | Wiesman Holdings, LLC | Solution diffusing head |
| US10568758B1 (en) * | 2018-12-20 | 2020-02-25 | Michael Peikoff | Prophylactic device(s) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1082894A (zh) * | 1991-07-26 | 1994-03-02 | L·C·药物有限公司 | 阴道给药的抗病毒药物组合物 |
| US6267985B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1525120A (en) * | 1974-12-19 | 1978-09-20 | Nelson Res & Dev | Topical antimicrobial compositions |
| US4018918A (en) * | 1975-05-20 | 1977-04-19 | The Upjohn Company | Topical clindamycin preparations |
| JPS6027646B2 (ja) * | 1979-10-31 | 1985-06-29 | 花王株式会社 | 化粧料 |
| EP0047804A1 (en) * | 1980-09-15 | 1982-03-24 | Unilever Plc | Water-in-oil emulsions and process for preparing same |
| US4342741A (en) * | 1981-04-27 | 1982-08-03 | Dental Chemical Co., Ltd. | Dentifrice compositions |
| US4551148A (en) * | 1982-09-07 | 1985-11-05 | Kv Pharmaceutical Company | Vaginal delivery systems and their methods of preparation and use |
| US4683243A (en) * | 1984-02-08 | 1987-07-28 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same |
| ATE68686T1 (de) * | 1985-10-31 | 1991-11-15 | Kv Pharm Co | System zum freigeben von stoffen in der vagina. |
| US5266329A (en) * | 1985-10-31 | 1993-11-30 | Kv Pharmaceutical Company | Vaginal delivery system |
| AU7031887A (en) * | 1986-01-31 | 1987-08-25 | Nelson Research & Development Company | Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes and their uses |
| GB8607159D0 (en) * | 1986-03-22 | 1986-04-30 | Smith & Nephew Ass | Pharmaceutical composition |
| US5536743A (en) * | 1988-01-15 | 1996-07-16 | Curatek Pharmaceuticals Limited Partnership | Intravaginal treatment of vaginal infections with buffered metronidazole compositions |
| US4943389A (en) * | 1988-04-04 | 1990-07-24 | Emulsion Technology, Inc. | Emulsifier for water-in-oil emulsions |
| US5008037A (en) * | 1988-04-04 | 1991-04-16 | Emulsion Technology, Inc. | Emulsifier for water-in-oil emulsions |
| US4895934A (en) * | 1988-08-22 | 1990-01-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for the preparation of clindamycin phosphate |
| US5055303A (en) * | 1989-01-31 | 1991-10-08 | Kv Pharmaceutical Company | Solid controlled release bioadherent emulsions |
| CA1337279C (en) | 1989-06-06 | 1995-10-10 | Robert J. Borgman | Intravaginal treatment of vaginal infections with buffered metronidazole compositions |
| US5143934A (en) * | 1990-11-21 | 1992-09-01 | A/S Dumex (Dumex Ltd.) | Method and composition for controlled delivery of biologically active agents |
| US5085856A (en) * | 1990-07-25 | 1992-02-04 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Cosmetic water-in-oil emulsion lipstick comprising a phospholipid and glycerol fatty acid esters emulsifying system |
| AU1797592A (en) | 1991-04-12 | 1992-11-17 | Upjohn Company, The | Vaginal drug delivery device |
| IT1253711B (it) * | 1991-12-17 | 1995-08-23 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche vaginali contenenti rifaximin e loro uso nel trattamento delle infezioni vaginali |
| IL101387A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-30 | Pharmos Ltd | Emulsion with enhanced topical and/or transdermal systemic effect utilizing submicron oil droplets |
| ZA932947B (en) * | 1992-04-28 | 1993-10-27 | Schering Plough Healthcare | Applicator for semisolid medications |
| WO1994008536A1 (en) * | 1992-10-21 | 1994-04-28 | Gynetech Laboratories, Inc. | Vaginal sponge delivery system |
| US6113921A (en) * | 1993-03-23 | 2000-09-05 | Pharmos Corp. | Topical and transdermal delivery system utilizing submicron oil spheres |
| WO1994023749A1 (en) * | 1993-04-19 | 1994-10-27 | Institute For Advanced Skin Research Inc. | Microemulsion preparation containing difficultly absorbable substance |
| GB9318641D0 (en) * | 1993-09-08 | 1993-10-27 | Edko Trading Representation | Compositions |
| EP0717674B1 (de) | 1993-09-10 | 1997-07-16 | Battenfeld Kunststoffmaschinen Ges.m.b.H. | Holmlose kunststoff-spritzgiessmaschine |
| JP3566739B2 (ja) * | 1993-09-30 | 2004-09-15 | 三省製薬株式会社 | 皮膚外用剤の安定化方法 |
| US6228383B1 (en) * | 1994-03-03 | 2001-05-08 | Gs Development Ab | Use of fatty acid esters as bioadhesive substances |
| JP3487633B2 (ja) | 1994-04-28 | 2004-01-19 | 祐徳薬品工業株式会社 | 皮膚疾患治療乳剤 |
| TW438601B (en) * | 1994-05-18 | 2001-06-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | New mucoadhesive emulsion compositions and a process for the preparation thereof |
| US5554380A (en) * | 1994-08-04 | 1996-09-10 | Kv Pharmaceutical Company | Bioadhesive pharmaceutical delivery system |
| US5589177A (en) * | 1994-12-06 | 1996-12-31 | Helene Curtis, Inc. | Rinse-off water-in-oil-in-water compositions |
| US5618522A (en) * | 1995-01-20 | 1997-04-08 | The Procter & Gamble Company | Emulsion compositions |
| DE19536504C2 (de) * | 1995-09-29 | 1999-09-23 | H Meinert | Verwendung fluorierter Alkane |
| US6267895B1 (en) * | 1996-05-14 | 2001-07-31 | Germiphene Corporation | Catalytic dental water apparatus |
| GB9610359D0 (en) | 1996-05-17 | 1996-07-24 | Edko Trading Representation | Pharmaceutical compositions |
| IT1284874B1 (it) * | 1996-08-02 | 1998-05-22 | Farmigea Spa | Complessi bioadesivi di polycarbophil e farmaci antifungini o antiprotozoari azolici |
| US5993856A (en) * | 1997-01-24 | 1999-11-30 | Femmepharma | Pharmaceutical preparations and methods for their administration |
| US6416778B1 (en) * | 1997-01-24 | 2002-07-09 | Femmepharma | Pharmaceutical preparations and methods for their regional administration |
| US6416779B1 (en) * | 1997-06-11 | 2002-07-09 | Umd, Inc. | Device and method for intravaginal or transvaginal treatment of fungal, bacterial, viral or parasitic infections |
| US6150400A (en) * | 1997-06-30 | 2000-11-21 | Presutti Laboratories | Method for treating vulvar vestibulitis |
| US20040234606A1 (en) * | 1997-09-12 | 2004-11-25 | Levine Howard L. | Localized vaginal delivery without detrimental blood levels |
| US5888523A (en) * | 1997-09-22 | 1999-03-30 | Biocontrol, Inc. | Topical non-steroidal anti-inflammatory drug composition |
| ES2165139T3 (es) * | 1998-04-30 | 2002-03-01 | Vesely Renata Maria Cavaliere | Composiciones farmaceuticas que contienen lactobacillus brevis y lactobacillus salivarius para el tratamiento de infecciones vaginales. |
| EP1109563A4 (en) * | 1998-08-04 | 2009-07-22 | Madash Llp | HEAT-SENSITIVE HYDROGELS WITH MODIFIED TERMINATION |
| AU1239100A (en) * | 1998-11-03 | 2000-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Skin moisturizer compositions containing a sebum control agent |
| US6316433B1 (en) * | 1998-12-18 | 2001-11-13 | Kaneka Corporation | Method for treatment of bacterial infections with once or twice-weekly administered rifalazil |
| FR2792642B1 (fr) * | 1999-04-21 | 2001-06-08 | Oreal | Composition cosmetique contenant des particules de resine de melamine-formaldehyde ou d'uree-formaldehyde et ses utilisations |
| DE19934943B4 (de) * | 1999-07-26 | 2007-08-02 | Beiersdorf Ag | Kosmetische und dermatologische Zubereitungen auf der Grundlage von O/W-Emulsionen |
| TWI232111B (en) | 1999-08-06 | 2005-05-11 | Upjohn Co | Intravaginal clindamycin ovule composition |
| US6479545B1 (en) * | 1999-09-30 | 2002-11-12 | Drugtech Corporation | Formulation for menopausal women |
| JP2001151662A (ja) * | 1999-11-25 | 2001-06-05 | Lion Corp | 乾燥性皮膚疾患治療薬 |
| FR2802097B1 (fr) * | 1999-12-14 | 2002-12-13 | Invest S Therapeutiques Essais | Composition sous forme de gel prevue pour recevoir un principe actif en solution ou en suspension, notamment pour application sur une muqueuse et procede de fabrication |
| BR0007360A (pt) | 1999-12-23 | 2001-08-14 | Johnson & Johnson | Composição de liberação controlada |
| DE10015463B4 (de) | 2000-03-29 | 2008-01-10 | Heide, Peter Edgar, Dr. | Creme in Form einer überwässerten Wasser-in-Öl-Emulsion |
| US6387383B1 (en) * | 2000-08-03 | 2002-05-14 | Dow Pharmaceutical Sciences | Topical low-viscosity gel composition |
| US6660306B2 (en) * | 2000-10-12 | 2003-12-09 | Mickey L. Peshoff | Wound healing compound |
| US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| US8093446B2 (en) * | 2001-04-11 | 2012-01-10 | Playtex Products, Inc. | Fibrous absorbent articles having malodor counteractant |
| ATE502657T1 (de) * | 2001-05-01 | 2011-04-15 | Av Topchiev Inst Petrochemical | Zweiphasige, wasserabsorbierende bioadhäsive zusammenstezung |
| ITMI20010913A1 (it) | 2001-05-04 | 2002-11-04 | Univ Pavia | Composizioni a rilascio controllato di acido lattico a livello vaginale |
| US20030083286A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-05-01 | Ching-Leou Teng | Bioadhesive compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption |
| DE10143963A1 (de) * | 2001-09-07 | 2003-03-27 | Basf Ag | Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von W/O-Emulsionen, enthaltend ein aminosubstituiertes Hydroxybenzophenon |
| US20030091540A1 (en) * | 2001-10-16 | 2003-05-15 | Nawaz Ahmad | Compositions and methods for delivering antibacterial, antifungal and antiviral ointments to the oral, nasal or vaginal cavity |
| US6998384B2 (en) * | 2001-12-12 | 2006-02-14 | The Penn State Research Foundation | Surfactant prevention of lung complications from cancer chemotherapy |
| JP2003212747A (ja) * | 2002-01-15 | 2003-07-30 | Nisshin Oillio Ltd | 油中水型乳化皮膚外用剤 |
| US6899890B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-05-31 | Kv Pharmaceutical Company | Bioadhesive drug delivery system |
| JP2005531570A (ja) * | 2002-05-23 | 2005-10-20 | ユーエムディー， インコーポレイテッド | 貫粘膜薬物送達及び凍結保護のための組成物及び方法 |
| US20030219465A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-11-27 | Suresh Kumar Gidwani | Composition for delivery of dithranol |
| US20040167223A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-08-26 | Popp Karl F. | Topical antibacterial formulations |
| BR0315194A (pt) * | 2002-10-31 | 2005-08-23 | Umd Inc | Composições terapêuticas para liberação de droga para a, e através da, cobertura epitelial |
| US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
| CA2523859C (en) | 2003-04-29 | 2011-08-02 | The General Hospital Corporation | Methods and devices for the sustained release of multiple drugs |
| ES2237298B1 (es) | 2003-07-16 | 2006-11-01 | Italfarmaco, S.A. | Formulaciones mucoadhesivas semisolidas. |
| WO2005013906A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Sri International | pH-RESPONSIVE FILM FOR INTRAVAGINAL DELIVERY OF A BENEFICIAL AGENT |
| CN1852690B (zh) | 2003-09-19 | 2010-04-14 | 制药技术有限公司 | 药物输送系统 |
| JP3983218B2 (ja) * | 2003-10-23 | 2007-09-26 | 株式会社神戸製鋼所 | 延性に優れた極細高炭素鋼線およびその製造方法 |
| GB0405406D0 (en) | 2004-03-10 | 2004-04-21 | Edko Pazarlama Tanitim Ltd Sti | Anti-vaginitis compositions |
| JP4500365B2 (ja) * | 2009-12-08 | 2010-07-14 | 株式会社ナビタイムジャパン | 情報処理装置および経路処理方法 |
-
2004
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-
2012
- 2012-07-23 US US13/555,472 patent/US9789057B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1082894A (zh) * | 1991-07-26 | 1994-03-02 | L·C·药物有限公司 | 阴道给药的抗病毒药物组合物 |
| US6267985B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US9789057B2 (en) | 2017-10-17 |
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| WO2005027807A1 (en) | 2005-03-31 |
| BRPI0414500A (pt) | 2006-11-07 |
| US20050095245A1 (en) | 2005-05-05 |
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| JP2007505927A (ja) | 2007-03-15 |
| US20130102548A1 (en) | 2013-04-25 |
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