DE10015463B4

DE10015463B4 - Creme in Form einer überwässerten Wasser-in-Öl-Emulsion

Info

Publication number: DE10015463B4
Application number: DE2000115463
Authority: DE
Inventors: Peter Edgar Heide
Original assignee: Individual
Current assignee: Heide Peter Edgar Dr 72147 Nehren De
Priority date: 2000-03-29
Filing date: 2000-03-29
Publication date: 2008-01-10
Anticipated expiration: 2020-03-30
Also published as: DE10015463A1

Abstract

Creme in Form einer überwässerten Wasser-in-Öl-Emulsion (W/O-Emulsion) mit einem Wassergehalt von mindestens 30 Gewichtsprozent, bestehend aus
a. Lecithin mit einem Gehalt an Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin,
b. einem kurzkettigen zwei- oder dreiwertigen Alkohol,
c. einem Öl,
d. Wasser, und
e. einem Wirkstoff,
wobei die Creme sterilfiltriert.

Description

Die Erfindung betrifft eine Creme in Form einer überwässerten Wasser-in-Öl-Emulsion (W/O-Emulsion) mit einem Wassergehalt von mindestens 30 Gewichtsprozent.
Derartige Cremes in Form einer überwässerten W/O-Emulsion sind in "Pharmazie in unserer Zeit", Heft 1, 1981 S. 8 bis 17. Acta Pharm. Technol. 26, S. 172 und 227 (1980) beschrieben. Darin sind Verfahren zum Herstellen von W/O-Emulsionen mit Hilfe des Emulgators Soja-Lecithin beschreiben, wobei der Wassergehalt zwischen 30 und 80 % liegt, ohne dass die W/O-Emulsion ihren cremeartigen Charakter verliert. Die darin beschriebene Herstellungstechnik ist sehr aufwendig und die Stabilität der erhaltenen Creme ist nicht zufriedenstellend. Zur Erhöhung der Stabilität ist es bekannt geworden, weitere oberflächenaktive Emulgatoren, so genannte Co-Emulgatoren, zuzusetzen, die jedoch pharmazeutisch nicht unbedenklich sind.
Für die Erhöhung der Haltbarkeit wurden Konservierungsmittel zugesetzt. Es wurde nun festgestellt, dass ca. 60 bis 70 % der Nebenwirkungen dermatologischer Zubereitungen nicht auf den applizierten Wirk- bzw. Arzneistoff sondern auf Konservierungsstoffe zurückzuführen sind.
Aus der DE 692 29 779 T2 sind W/O-Mikroemulsionen in flüssiger Form bekannt, die jedoch neben dem Emulgator, der Lecithin sein kann, noch Co-Emulgatoren benötigen, wobei in der Druckschrift dafür Tenside der TWEEN-Reihe offenbart sind, die bei Hautkrankheiten nicht eingesetzt werden können. In List P. H., v. Kleinsorgen "Herstellung überwässerter W/O-Emulsionen mit Hilfe von Lecithin", Acta Pharm. Tech. 26 (3), 1980, S. 172–197 sind Emulsionen bestehend aus Wasser, Öl und Lecithin bekannt, die jedoch sehr aufwendig in der Herstellung sind. Es muss zunächst eine Primäremulsion angefertigt werden, die 10 Stunden gekühlt ruhen muss, bevor die restliche Wasserphase langsam zugeführt werden kann. Die Notwendigkeit von zwei Arbeitsstufen birgt mikrobielle Risiken in sich. Ferner sind in diesen bekannten überwässerten W/O-Emulsionen Wirkstoffe wie z. B. Hydrocortison nur wenig löslich.
In Yakuzaigaku (1985), 45 (1), 14–20, AN: 1985: 459 19.0: CAPLUS sind W/O-Emulsionen mit hydriertem Lecithin beschrieben, das nur mit Hilfe eines Hochdruckhomogenisators seine Emulgatorwirkung entfalten kann. Cremes sind damit nicht herstellbar. Eine Konservierung der Emulsion ist nicht erwähnt.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Creme in Form einer überwässerten Wasser-in-Öl-Emulsion zu schaffen, die einfach herstellbar ist, möglichst einfach aufgebaut ist und Nebenwirkungen aufgrund der galenischen Zubereitungsstoffe weitgehend ausschließt.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, dass die Creme aus folgenden Bestandteilen zusammengesetzt ist, nämlich

a. Lecithin mit einem Gehalt an Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin,
b. einem kurzkettigen zwei- oder dreiwertigen Alkohol,
c. einem Öl,
d. Wasser, und
e. einem Wirkstoff,

Die stark polaren Gruppen im Phosphatidylcholin und im Phosphatidylethanolamin des Lecithins sowie die Phosphorsäure und die Trimethylamingruppe und dazu die schwach polaren Estergruppen des Lecithins bauen in Gegenwart von Wasser stabile Hydrathüllen auf. Die Wassermoleküle sind untereinander über Wasserstoffbrücken verbunden. Auch um die Fettsäureketten am Cl- und C2-Atom des Glycerids finden sich Hydrathüllen, die allerdings weniger stabil über van der Waal'sche Kräfte miteinander verknüpft sind. Der Zusatz des kurzkettigen zwei- oder dreiwertigen Alkolholes stört etwas die Stabilität der Wassermolekülhüllen der Fettsäureketten, so daß nunmehr das Phosphatidylcholin bzw. das Phosphatidylethanolamin mehr lipophil wird, was sowohl die Haltbarkeit als auch das Herstellen der W/O-Emulsion verbessert bzw. erleichtert. Die W/O-Creme kann über einen Sterilfilter, üblicherweise mit einer Porengröße von etwa 0,45 μ sterilfiltriert werden. Dies ist als ein besonders überraschender und vorteilhafter Aspekt anzusehen. Versuche, bekannte W/O-Cremes sterilzufiltrieren, scheiterten daran, daß die Poren des Filters verstopften und die Emulsion nicht den Filter durchdrang. Durch die Möglichkeit der Sterilfiltration entfällt die Hinzusetzung von Konservierungs- bzw. Haltbarkeitsmitteln. Trotz der Sterilfiltration bleibt die Creme in Form einer überwässerten Wasser-in-Öl-Emulsion erhalten, diese wird also nicht aufgespalten oder verändert, und die Konsistenz der Creme kann durch Konzentrationsveränderungen der einzelnen Komponenten von steif bis Gleitmittelartig variiert werden.
Die für die erfindungsgemäße W/O-Emulsion herangezogenen Inhaltstoffe besitzen kein Allergiepotential, werden vom menschlichen Körper bestens vertragen, insbesondere deswegen, da keine ein erhebliches Allergiepotential besitzende Konservierungsmittel enthalten sind, durch die Sterilfiltration jedoch die pharmakologischen Anforderungen bezüglich der Sterilität erfüllt werden können. Nach Einsatz der erfindungsgemäßen Creme mit verschiedenen Wirkstoffen, wie das nachfolgend noch näher beschrieben wird, konnten über Tests, die über 16 Monate verlaufen sind, festgestellt werden, daß die Creme ausschließlich topisch und nicht systemisch wirkt. Das heißt, der Wirkstoff verbleibt im erkrankten Hautareal.
So konnte bspw. bei dem Immundepressivum Cyclosporin als Wirkstoff auch bei einer großflächigen Anwendung auf Hautareale auf den Armen, der Brust und dem Bauch bei keinem einzigen Patienten der Wirkstoff Cyclosporin im Blut bzw. in Körperflüssigkeiten nachgewiesen werden.
Die Creme eignet sich auch für besonders empfindliche Hautbereiche, insbesondere zur Anwendung am Auge. Am Auge zeigt sich ein weiterer erheblicher Vorteil der erfindungsgemäßen Creme, diese ist nämlich nach dem Aufbringen auf die Augenoberfläche völlig durchsichtig. Der Emulgator Lecithin verursacht keinerlei Schäden an den Zellmembranen. Die kurzkettigen zwei- oder dreiwertigen Alkohole, bspw. Propandiol oder Glycerin haben einen günstigen Einfluß auf die Hautfeuchtigkeit, indem sie Wasser binden. Der Emulgator Lecithin verbessert das Hautgefühl, so daß ein Juckreiz gemindert wird.
Im Gegensatz zu einer O/W-Emulsion, die mit Wasser in der äußeren Phase einen trocknenden Effekt auf die erkrankte Haut besitzt, wird die erfindungsgemäße W/O-Emulsion mit Öl in der äußeren Phase als angenehm empfunden. Gleichzeitig wird bspw. der trockenen Haut eines Neurodermitikers eine erhebliche Menge Wasser auch in tiefere Hautschichten zugeführt, so daß das Spannungsgefühl durch die Kombination Öl/Wasser nachläßt.
Ferner wurde festgestellt, daß mit der erfindungsgemäßen galenischen Zubereitung einer Creme mit wesentlich weniger Wirkstoff derselbe Effekt erzielt werden kann wie mit bekannten Cremes höherer Dosierung an Wirkstoff. So konnte bspw. festgestellt werden, daß für die Wirkstoffe Hydrocortisonacetat und Betamethason mit einem Gehalt von 0,5 % an Wirkstoff in der erfindungsgemäßen Creme derselbe therapeutische Effekt erzielt werden kann wie bei einer bekannten galenischen Zubereitung mit 2 % Wirkstoffgehalt. Das bedeutet, dem Patient muß pro Anwendung wesentlich weniger Wirkstoff verabreicht werden, was den erheblichen Vorteil hat, daß damit die dem Wirkstoff anhaftenden Nebenwirkungen erheblich reduziert werden können. Die Cortisonaufnahme ist im Gesichtsbereich sechsmal höher als im Vergleich zum Resorptionsort Unterarme. Externe Corticosteroide bilden im Stratum corneum ein Reservoir, es kommt also zu einer Depotwirkung. Die Altershaut und die Kinderhaut sind besonders empfindlich gegen Corticosteroide. Aus diesen Gründen ist ein niedrig dosiertes, aber dennoch wirksames Corticosteroid wie in der nunmehr vorgeschlagenen erfindungsgemäßen W/O-Creme besonders wichtig. Der in dem Öl gelöste Wirkstoff durchdringt die oberen Hautschichten aufgrund der galenischen Zubereitung leicht und verbleibt im Entzündungsbereich der erkrankten Haut. Wie zuvor erwähnt, schädigt der Emulgator Lecithin die Hautzellen deswegen nicht, da die Zellmembranen ebenfalls aus Lecithinen aufgebaut sind. Die äußeren Hautschichten des Stratum corneum bestehen aus ca. 20 Lagen abgestorbener, proteinhaltiger Zellen mit einem hohen Gehalt an Cholesterol, freien Fettsäuren und Ceramiden. Der Wassergehalt beträgt etwa 15 %. Diese ausgesprochen lipophile Hornschicht ist für die erfindungsgemäße W/O-Creme leicht passierbar.
Weitere Wirkstoffe, die in die erfindungsgemäße Creme eingearbeitet werden können, sind

GLUCOCORTICOSTEROIDE wie Hydrocortison, Prednisolon, Dexamethason, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid, Fluocortolon, Clobetason, Clocortolonprivalat, Alclomethason, Flumethason, Fluprednisolonacetat, Fluorandrenolon, Desonid, Prendicarbat, Desoximethason, Halconomid, Halomethason, Diflucortolonvalerat, Clobetasolpropionat.
ANTIMYCOTICA wie Leonazol, Ketoconazol, Bifenazol.
Gerade im Bereich der Nägel können die handelsüblichen Antimycotica-Salben nur mit Hilfe gewebsschädigender Penetrationsvermittler wie Dimethylsulfoxid und Azon ihre Wirkung gegen tiefliegende Pilzherde entfalten. Auf diese Penetrationshilfen kann mit der erfindungsgemäßen Creme verzichtet werden.
ANTISEPTICA wie Clioquinol, Chlorquinaldol, Chlorhexidin.
THIOCARBAMATE
HORMONE wie Estradiol, Progesteron, Östrogenderivate; Testosteron und -derivate; Phytohormone.
Lokale Zytostatika wie 5-Fluorourcacil.
Wasserlösliche Antibiotika können nur sehr schlecht die lipophile äußere Hautschicht durchdringen. In einer W/O-Creme verpackt, können diese Wirkstoffe leicht diese Hautbarriere durch dringen. Beispiele sind Gentamycin, Neomycin, Amphomycin, Bacitracin, Chlormapheniocol, Clindamycin, Erythomycin, Meclomycin, Mupirocin, Tyrothricin, Fusidinsäure, Nystatin, Natamycin, als liphophiles Antibioticum: Amphotericin B.

Zusammenfassend ist zu sagen, daß durch die geringe Anzahl an die Creme aufbauenden Stoffen, insbesondere das Weglassen von Emulgatoren mit hohem Allergiepotential und lediglich Heranziehen des Emulgators Lecithin, sowie durch das Weglassen von Konservierungsstoffen mit hohem Allergiepotential durch die Möglichkeit der Sterilfiltration, wird eine Creme geschaffen, die nicht nur einfach herstellbar und haltbar ist, sondern die von den Patienten besonders gut vertragen wird, so daß von seiten der Galenik der Basisstoffe, in die der Wirkstoff eingearbeitet wird, kein oder nur ein äußerst geringes Beeinträchtigungspotential ausgeht.
Als besonders günstig hat sich herausgestellt, wenn der Gehalt an Lecithin im Bereich von 5 bis 20 Gew.-% der Creme liegt, der Gehalt an kurzkettigen zwei- oder dreiwertigen Alkoholen im Bereich von 10 bis 20 Gew.-% der Creme liegt, der Gehalt an Öl im Bereich 30 bis 50 Gew.-% der Creme liegt und der Gehalt an Wasser im Bereich von 40 bis 60 Gew.-% der Creme liegt.
Das Öl ist vorteilhafterweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus natürlichen Ölen mit hohem Gehalt an Linol- und Linolensäuren, insbesondere Maiskeimöl, Sonnenblumenöl, Distelöl oder Neutralöl.
Öle mit einem hohen Gehalt an Linol- und Linolensäure weisen einen positiven Therapieeffekt bei trockener, schuppiger Haut auf.
Der zweiwertige kurzkettige Alkohol ist vorzugsweise Propandiol, der dreiwertige kurzkettige Alkohol vorzugsweise Glycerin. Diese Alkohole haben einen günstigen Einfluß auf die Hautfeuchtigkeit.
Sollte es aus arzneimitteltechnischen, insbesondere zulassungstechnischen Gründen notwendig sein, ein Antioxidans zuzusetzen, ist ausreichend, wenn ein solches Antioxidans mit einem Anteil von maximal 0,05 % vorhanden ist, wobei Untersuchungen gezeigt haben, daß bei einem Zusatz von 0,02 % Vitamin E und 0,01 % Ascorbylpalmitat als Antioxidans keine schädlichen oder allergieauslösenden Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.
Das Herstellungsverfahren ist sehr einfach und läuft nach den folgenden prinzipiellen Schritten ab. Das Lecithin wird zusammen mit dem kurzkettigen Alkohol, dem Öl und dem lipophilen Arzneistoff gelöst. Die benötigte Wassermenge wird zügig in die Ölphase eingerührt. Eine vorteilhafte Rührgeschwindigkeit beträgt dabei etwa 1000 Umdrehungen pro Minute. Nach 30-minütigem Homogenisieren wird die W/O-Creme zunächst durch einen Filter mit einer Porengröße von 5 μ vorfiltriert und anschließend wird in einem 0,45 μ-Filter sterilfiltriert. Das eingesetzte Öl, bspw. Neutralöl, wird zuvor sterilisiert, bspw. während 30 Minuten bei 180°C. Ebenso werden die herangezogenen apparativen Gerätschaften sterilisiert. Die lipophile Phase, also das Gemisch aus Lecithin, kurzkettigem Alkohol, Öl und Arzneistoff, wird unter Laminar-Flow-Bedingungen in ein steriles Behältnis filtriert, anschließend wird das sterile Wasser eingerührt. Die Vorfiltration und Sterilfiltration wird dann mit entsprechenden sterilen Filtern in keimfreien Metalltuben bzw. autoklavierten Salbenkruken durchgeführt. Dadurch erübrigt sich ein Konservieren der resultierenden erfindungsgemäßen W/O-Creme.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand einiger ausgewählter Ausführungsbeispiele näher beschrieben und erläutert.
Die Erfindung ist jedoch nicht auf die nachfolgend beschriebenen beispielhaften Wirkstoffe begrenzt, sondern ist auf alle denkbaren in die Form einer Creme einzuarbeitenden Wirkstoffe anzuwenden.
Als Ausgangsstoffe für die nachfolgend beschriebenen Zubereitungen einer Creme wurden die folgenden Stoffe eingesetzt:

a. Lipoid S75 10,0 g, der Firma Lipoid/Ludwigshafen, ein Soja-Lecithin mit einem bestimmten Gehalt an Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin
b. Propandiol 10,0 g, Firma Merck/Darmstadt
c. Neutralöl 30,0 g, Chemiewerke Marl-Hüls
d. Ampuwa 50,0 g, sterilisiertes Wasser erhalten von Fresenius Ag/Bad Homburg.

Für die klinischen Untersuchungen wurden folgende lipophile Wirkstoffe in die erfindungsgemäße W/O-Creme eingearbeitet, nämlich Hydrocortisonacetat, Betamethason und Cyclosporin. Das Neutralöl wurde über 30 Minuten bei 180°C sterilisiert, ebenso die eingesetzten Bechergläser, Propellerrührer, Filterhalter mit Membranfilter- und Metalltuben.
Das Lecithin Lipoid S75 wird zusammen mit Propandiol, dem sterilisierten Neutralöl und dem lipophilen Arzneistoff gelöst. Der Gehalt an Wirkstoff wird so eingestellt, daß in der endfertig erhaltenen Creme der Wirkstoffgehalt 0,5 Gew.-% nicht übersteigt. Die benötigte Wassermenge wird zügig in die Ölphase eingerührt, wobei die Rührgeschwindigkeit etwa 1000 Umdrehungen pro Minute beträgt. Nach 30 Minuten Homogenisieren wird die erhaltene W/O-Creme durch ein Filter mit 5 μ Porengröße vorfiltriert und anschließend mit einem 0,45 μ-Filter sterilfiltriert. Der Gehalt an Phosphatidylcholin im Lecithin liegt zwischen 60 und 80 %.
Die Konsistenz der Creme kann durch Konzentrationsveränderung der einzelnen galenischen Komponenten von steif bis Gleitmittelartig variiert werden.
An weiteren Ölen wurden insbesondere bei Neurodermitis die folgenden natürlichen Öle getestet, nämlich Maiskeimöl, Sonnenblumenöl und Distelöl.
Beim Einsatz von Hydrocortisonacetat und gleichermaßen bei Betamethason bei jeweils 60 Patienten wurde mit einem Gehalt von 0,5 Gew.-% an Wirkstoff in der erfindungsgemäßen W/O-Creme der selbe therapeutische Effekt erzielt wie bei einer handelsüblichen Hydrocortisonsalbe mit 2 Gew.-%.
Als sehr starkes Immunsuppressivum besitzt Cyclosporin ausgeprägte Nebenwirkungen. Bei einer erfindungsgemäßen W/O-Creme mit dem Wirkstoff Cyclosporin konnte bei einer Behandlungsdauer von drei Wochen und einem Aufbringen auf große Hautareale wie Arme, Brust, Bauch bei keinem der untersuchten Patienten Cyclosporin im Blut bzw. in Körperflüssigkeiten nachgewiesen werden.
Im Gegensatz zu den handelsüblichen Cyclosporincremes zur Behandlung des Auges insbesondere nach Hornhautverpflanzungen konnte festgestellt werden, daß das Reiz- oder Allergiepotential erheblich herabgesenkt werden konnte und auch die Nebenwirkungen des Wirkstoffes Cyclosporin begrenzt werden konnten. Dies haben Behandlungen von 20 Erwachsenen und 10 Kindern mit einer Cyclosporincreme gezeigt. Dies ist insbesondere deswegen von Vorteil, da nach der stationär klinischen Behandlungen die Patienten noch lange Zeit mit einer solchen Creme behandelt werden müssen, um Immunreaktionen des Körpers mit der Folge der Abstoßung der transplantierten Hornhaut zu unterbinden. Das stark herabgesetzte Allergiepotential erhöht erheblich die Akzeptanz, also die Compliance der Creme beim Patienten, so daß auch diese nachstationäre Phase, in der der Patient im wesentlichen auf sich allein gestellt ist, wesentlich besser durchgestanden wird. Ein erheblicher Vorteil ist, daß durch den hohen Gehalt an Wasser in der erfindungsgemäßen W/O-Creme der Transparenzpunkt bei ca. 28°C liegt, d.h. die Creme ist nach dem Aufbringen auf die Augenoberfläche völlig durchsichtig. Dies ist ein sehr wichtiger Aspekt bei der Behandlung am Auge.

Claims

Creme in Form einer überwässerten Wasser-in-Öl-Emulsion (W/O-Emulsion) mit einem Wassergehalt von mindestens 30 Gewichtsprozent, bestehend aus a. Lecithin mit einem Gehalt an Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin, b. einem kurzkettigen zwei- oder dreiwertigen Alkohol, c. einem Öl, d. Wasser, und e. einem Wirkstoff, wobei die Creme sterilfiltriert.
Creme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Lecithin im Bereich von 5 bis 20 Gew.-% der Creme liegt.
Creme nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an kurzkettigem zwei- oder dreiwertigem Alkohol im Bereich von 10 bis 20 Gew.-% der Creme liegt.
Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Öl im Bereich von 30 bis 50 Gew.-% der Creme liegt.
Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Wasser im Bereich von 40 bis 60 Gew.-% der Creme liegt.
Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Öl ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus natürlichen Ölen mit hohem Gehalt an Linol- und Linolensäuren, insbesondere Maiskeimöl, Sonnenblumenöl, Distelöl; Neutralöl.
Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der zweiwertige kurzkettige Alkohol Propandiol ist.
Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der dreiwertige kurzkettige Alkohol Glycerin ist.
Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Lecithin ein Soja-Lecithin ist.
Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cyclosporin, Hydrocortisonacetat, Betamethason.
Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Wirkstoff im Bereich bis zu 2 Gew.-% Creme liegt.
Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Creme durch einen Filter mit einer Porengröße von 0,45 μ sterilfiltriert ist.
Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Phosphatidylcholin im Bereich von 60 bis 80 Gew.-% des Lecithins liegt.
Creme nach einem der Ans räche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß weiterhin als Zusatz ein Antioxidans mit einem Anteil von bis zu 0,05 Gew.-% vorhanden ist.
Creme nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Antioxidans 0,02 % Vitamin E und 0,01 % Ascorbylpalmitat vorhanden ist.