Gebiet der Erfindung
-
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein
verbessertes Verfahren zur Behandlung von Akne mit 13-cis-
Retinoesäure und entsprechenden Derivaten davon.
Hintergrund der Erfindung
-
Es ist bekannt, daß Retinol (Vitamin A) und
Retinoesäure (Vitamin-A-Säure), deren Isomere und gewisse
ihrer Analoge bei der Behandlung von Akne und
keratinisierenden Hautkrankheiten von Nutzen sind.
-
Die Zahlen der unter Akne, einer weit verbreiteten
entzündlichen Hautkrankheit, die in der Regel auf dem
Gesicht lokalisiert ist, leidenden Patienten sind groß.
Glücklicherweise verschwindet die Krankheit in der Regel,
und in den Monaten bzw. Jahren zwischen ihrem Auftreten und
endgültigen Abklingen läßt sich die Krankheit bei den
meisten Patienten zwar nicht heilen aber in
zufriedenstellendem Maße unterdrücken.
-
Eine relativ kleine Anzahl von unter Akne leidenden
Patienten, bei denen die Krankheit stark ausgeprägt ist,
reagiert in geringem Maße oder überhaupt nicht auf
intensive Behandlungsmaßnahmen wie die Verabreichung großer
Mengen von Tetracyclin für orale Einnahme, Diaphenylsulfon,
Prednison und bei Frauen Östrogen. In vielen dieser
schweren Fälle ist der Grad, in dem die Krankheit durch
Arzneimittel im Zaume gehalten werden kann, nur mäßig, und
andererseits können die Nebenwirkungen dieser Medikamente
deren Nutzen erheblich einschränken.
-
Bei unter Akne nodulocystica leidenden Patienten
treten auf dem Gesicht und in vielen Fällen auf dem Rücken
und der Brust große entzündliche suppurative Knötchen und
Zysten auf. Abgesehen von ihrem Aussehen sind die Läsionen
empfindlich und oft purulent exsudativ und hämorrhagisch.
Bei vielen Patienten lassen sich entstellende Narben nicht
vermeiden.
-
Es wurde bereits über Methoden zur Behandlung von
Akne bei Patienten berichtet, die auf die Verabreichung von
Antibiotika und Hormonpräparaten nicht in ausreichendem
Maße reagiert hatten. Im Rahmen dieser Behandlungsmethoden
werden kollektiv als Retinoide bezeichnete Vitamin-A-
Verbindungen lokal bzw. systemisch verabreicht. Lokale
Verabreichung von all-trans-Retinoesäure hat sich bis zu
einem gewissen Grade besonders gegen Komedos oder Mitesser
bewährt, doch stellt sich diese Krankheit in vielen Fällen
bei Abbruch der Behandlung wieder ein. Auch kann
Retinoesäure bei lokalem Auftrag in hohem Maße irritierend
wirken, und ihre Verwendung kann je nach der betreffenden
Konzentration und der Häufigkeit des Auftrags für den
Patienten schmerzhaft sein.
-
Die Verabreichung großer Mengen von Vitamin A wird
durch verschiedene Nebenwirkungen kompliziert. Zu den
zahlreichen Symptomen eines Überschusses an Vitamin A
zählen Gewichtsverlust, Abschuppung der Haut, Haarverlust,
Reizung der Mund- und Rachenschleimhäute, Nasenbluten,
Kopfschmerzen, Knochenschmerzen, Toxizität der Leber
infolge der Speicherung von Vitamin A in der Leber,
Papillenödem, Pseudotumor cerebri, Demineralisierung der
Knochen und Knochenhautverdickung. Angesichts dieser und
anderer Nebenwirkungen wird bei Hautkrankheiten orale
Behandlung mit Vitamin A und all-trans-Retinoesäure, die
ähnliche Nebenwirkungen bedingt, selten empfohlen.
-
Die Methode der lokalen Behandlung von Akne vulgaris
mit Retinal, der Aldehydform von Vitamin A, ist in dem US
Patent Nr. 3 932 665 offenbart. Zum Unterschied von der
Säureform des Vitamins A übt die Aldehydf orm ihre
therapeutische Wirkung ohne Reizung, Entzündung, Erythem
oder Abschuppung der Haut aus. Dieses Patent offenbart auch
die lokale Verwendung von 13-cis-Retinal bei der Behandlung
von Akne vulgaris.
-
Das US Patent Nr. 3 882 244 offenbart eine Methode
zur Behandlung von Akne mit C-20- und C-22-Vinylogen der
Desmethylretinoesäure. Die in diesem Patent offenbarten
Vinyloge werden in der Form einer Lösung, einer Salbe oder
eines Pulvers lokal auf den Herd der Akneinfektion
aufgetragen.
-
Bei einer Methode der Verwendung von 13-cis-
Retinoesäure wird während einer Zeitspanne von fünf Monaten
von einer Dosis von 1 mg/kg/Tag Gebrauch gemacht. Bei
diesem Dosierungsplan besteht das Problem, daß ein während
der fünfmonatigen Verabreichung und einen Monat nach der
Behandlung getragene Fetus durch die teratogenen Wirkungen
des Medikaments geschädigt werden kann. Außerdem kann die
behandelte Person unter den Wirkungen akuter Toxizität wie
Arthralgien und Myalgien leiden. Es können unerwünschte
Änderungen der chemischen Zusammensetzung des Blutes,
insbesondere Hyperlipämie, stattfinden.
-
Die von Hoffman-Laroche Inc. veröffentlichte
"Investigational Drug Brochure RO4-3780" enthält mehrere
allgemeine Feststellungen, aus denen hervorgeht, daß all-
trans-Retinoesäure für die orale Behandlung von Akne
verwendet wurde und daß in Tierversuchen die Toxizität der
13-cis-Retinoesäure geringer war als die Toxizität der all-
trans-Retinoesäure. Die zu verabreichenden Mengen wurden
jedoch nicht erörtert.
-
Auch das belgische Patent Nr. 762 344 offenbart die
Verwendung von oral verabreichter 13-cis-Retinoesäure
zwecks Behandlung von Akne und Psoriasis. Es wird jedoch
nur eine Rahmendosis für verschiedene Vitamin-A-
Verbindungen offenbart, die je kg Körpergewicht von 0,1 mg
bis 0,5 mg beträgt und bis etwa 3,0 mg betragen kann.
Außerdem enthält die Patentschrift kein Beispiel, aus dem
die Verwendung von 13-cis-Retinoesäure oder die verbesserte
in der vorliegenden Patentschrift offenbarte
Verabreichungsmethode hervorginge.
-
In Northwest Med. 42: 219-244, 943 berichtete
Straumfjord über die systemische orale Verabreichung von
großen Dosen Retinol, der Alkoholform des Vitamins A, im
Zusammenhang mit der langfristigen Behandlung von Akne.
Diese Ergebnisse wurden jedoch bestritten, und die
systemische Behandlung von Akne mit Hilfe von Retinol wurde
von anderen Forschern in Frage gestellt (Anderson et al.,
Brit Med J. 2: 294-296, 1963; Lynch et al., Arch. Derm.
55: 355, 357, 1947; und Mitchell et al., Arch. Derm. 64:
428-434, 1951). Die verbesserte Methode, die den Gegenstand
der vorliegenden Anmeldung bildet, wird jedoch nirgends
erwähnt.
-
Die Behandlung von Akne vulgaris mit Retinoeanalogen,
insbesondere 11-(2'.6'.6'-Trimethylcyclohex-1'Enyl-1-)-5.9-
Dimethylundeca-2.4.6.8.10-Pentensäure, ist in dem US Patent
Nr. 3 934 028 offenbart. Diese Verbindung kann intern
eingenommen oder lokal aufgetragen werden. Bei oraler
Verabreichung beträgt die Tagesdosis dieser Verbindung 20-
300 mg und ist während einer Zeitspanne von zwei bis acht
Wochen einzunehmen. Es deutet jedoch nichts darauf hin, daß
die Verbindungen nach Abbruch der Behandlung mit der
Verbindung zu Remission von der Krankheit führen.
-
Das an Peck erteilte US Patent Nr. 4 322 438
offenbart eine verbesserte Methode zur Behandlung von Akne
nodulocystica und conglobata bei Menschen durch orale
Verabreichung von 13-cis-Retinoesäure in Mengen und während
Zeitspannen, die eine praktisch vollständige Remission von
der Krankheit bedingen, selbst nachdem die Behandlung mit
der Verbindung abgebrochen wurde. Diese Verbesserung
bedingt jedoch die Durchführung eines Planes oraler
Behandlung mit hoher und niedriger Dosierung, der, wie
berichtet wird, im Zusammenhang mit der Behandlung von
Zystenakne wirksam ist und gleichzeitig die toxischen
Wirkungen der 13-cis-Retinoesäure einschränkt.
-
Aus weiteren in The Lancet (1980), 1048 berichteten
Studien von Jones et al. geht hervor, daß eine viermonatige
Behandlung mit oral verabreicherter 13-cis-Retinoesäure mit
einer geteilten Mindestdosis von 1,0 mg je kg Körpergewicht
und Tag begonnen wurde. Die Dosis wurde dann in Abständen
von zwei bis vier Wochen um 0,5 bis 1,0 mg/kg/Tag erhöht,
bis entweder eine nennenswerte therapeutische Wirkung oder
eine die Dosis begrenzende Toxizität beobachtet wurde. Mit
der Verwendung von 13-cis-Retinoesäure gehen dosisbezogene
Nebenwirkungen Hand in Hand, vor allem Trockenheit der Haut
und der Schleimhäute. Mehr schwerwiegend ist der Umstand,
daß 13-cis-Retinoesäure, ein als Präparat für orale
Behandlung von Akne vertriebenes Produkt, ernste
Geburtsfehler zur Folge haben kann. Zu seinen anderen
seriösen kurzfristigen Wirkungen zählen erhöhter Druck im
Gehirn (Pseudotumor cerebri), Hornhauttrübung
(Kornealopazitäten) und Dickdarmentzündung (Kolitis).
-
Das Handbook of Nonprescription Drugs, fünfte
Auflage, 1977, A.P.A. pub., Seiten 140, 319, 320 offenbart
die Verwendung von Vitamin A und Retinoesäure aber nicht
die Verwendung des geometrischen 13-cis-Isomers bei der
Behandlung von Akne. Diese Offenbarung steht zu der der
vorliegenden Erfindung jedoch in Widerspruch, insofern auf
Seite 140 "The systemic use of vitamin A for the treatment
of acne... is not warranted by clinical evidence" und auf
Seite 320 "Treatments that have been abandoned or have not
been proved effective include oral vitamin A..." steht.
-
Die lokale Verabreichung von Retinoesäure zur
Behandlung von Akne wurde von Kligman et al. in dem US
Patent Nr. 3 729 568 berichtet. Die Wirksamkeit dieser
Behandlung geht oft mit einer merkbaren Reizwirkung der
lokal aufgetragenen Retinoesäure Hand in Hand.
-
Die Behandlung von Akne vulgaris mit Retinoeanalogen,
insbesondere 11-(2'.6'.6'-Trimethylcyclohex-1'Enyl-1-)-5.9-
Dimethylundeca-2.4.6.8.10-Pentensäure, ist in dem US Patent
Nr. 3 934 028 offenbart. Diese Verbindung kann eingenommen
oder lokal aufgetragen werden. Bei oraler Einnahme beträgt
die Tagesdosis dieser Verbindung 20-300 mg während einer
Zeitspanne von zwei bis acht Wochen. Es deutet aber nichts
darauf hin, daß die Verbindungen nach Abbruch der
Behandlung mit der Verbindung zu Remission von der
Krankheit führen.
-
Obgleich 13-cis-Retinoesäure im allgemeinen weniger
toxisch ist als all-trans-Retinoesäure, sind bei ihrer
Verwendung trotzdem Vorkehrungen erforderlich. Bei oraler
Verabreichung von Retinoesäure wurde über Kopfschmerzen,
Ekelgefühl, Erbrechen und gewisse der bei Hypervitaminose A
beobachteten Haut- und Schleimhautläsionen berichtet.
Infolge von chemischen und pharmakologischen Ähnlichkeiten
zwischen 13-cis-Retinoesäure, Retinoesäure und Retinol
treten bei Verwendung von 13-cis-Retinoesäure ähnliche
ungünstige Reaktionen auf, siehe Windhorst et al.,
J.A.A.D. 6: 675-682, 1982.
-
Andere zur Zeit für die Behandlung von Akne
verwendeten Medikamente sind z.B. Benzoylperoxid für
lokalen Auftrag, Tretinoin (all-trans-Retinoesäure) für
lokalen Auftrag, Clindamycin, Tetracyclin und Erythromycin
für lokalen Auftrag und für orale Verabreichung, Minocyclin
für orale Verabreichung und Östrogen für orale
Verabreichung. Benzoylperoxid gilt als sicher und wirksam
bei der Behandlung von milder und mäßiger Akne. Tretinoin
ist wirksam, hat aber die zuvor erwähnten schädlichen
Nebenwirkungen und beschleunigt Fotokarzinogenese. Die
Antibiotika sind in angemessenem Maße wirksam, bedingen
aber Nebenwirkungen wie Gastrointestinalprobleme, und es
wurde u.a. uber durch Clindamycin verursachte
pseudomembranöse Kolitis berichtet. Östrogene sind manchmal
zur Behandlung von Akne bei weiblichen Personen wirksam,
doch angesichts ihrer Nebenwirkungen kann die Verwendung
dieser Hormone unerwünscht sein.
-
Parish et al offenbaren in dem US Patent Nr. 4 677
120 den lokalen Auftrag bei Mäusen von Estern und Amiden
der 13-cis-Retinoesäure, die für die Behandlung von Akne
und Hautkrankheiten verwendet können, sowie die orale
Verabreichung dieser Verbindungen bei Hamstern. Diese
Derivate der 13-cis-Retinoesäure können ebenso wirksam sein
wie 13-cis-Retinoesäure, ohne jedoch die unerwünschten
Nebenwirkungen der 13-cis-Retinoesäure aufzuweisen.
-
Die zur Zeit empfohlene Dosis der 13-cis-Retinoesäure
beträgt 1 mg/kg/Tag während einer Zeitspanne von fünf
Monaten. Bei diesem Dosierungsplan besteht das Problem, daß
bei Frauen fünf Monate lang und einen Monat nach der
Behandlung die Gefahr der Teratogenizität besteht. In den
Röntgenaufnahmen sind DISHartige Änderungen zu beobachten,
siehe Kilcoyne et al., Invest. Radiol. 21: 41-44, 1986.
Während der Behandlungszeit dauern akute Toxizitäten an, zu
denen Schleimhautaffekte, Arthralgien, Myalgien,
Laborabnormitäten vor allem Hyperlipidemie (Triglyceride
und Cholesterin) zählen. Zusätzlich zu den
Kontraindikationen, was die Verwendung während oder vor der
Schwangerschaft anbelangt, fallen auch die Kosten der
Medikamente, Laborversuche und Besuche beim Arzt ins
Gewicht, da der Patient während der medikamentösen
Behandlung eingehend überwacht werden muß.
-
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, die
vorstehend genannten Mängel der dem Stand der Technik
entsprechenden Therapien auszuschalten.
-
Es ist eine weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung,
einen verbesserten Plan zur Behandlung von unter Akne
leidenden Patienten zu bieten.
-
Es ist noch ein weiteres Ziel der vorliegenden
Erfindung, einen verbesserten Plan zur Behandlung von unter
Akne leidenden Patienten mit 13-cis-Retinoesäure und deren
Derivativen zu bieten.
-
Der zur Zeit empfohlene Dosierungsplan zur Behandlung
von Akne mit 13-cis-Retinoesäure wurde einige Zeit vor
September 1982 eingeführt, als die FDA die Verwendung von
13-cis-Retinoesäure auf rezeptpflichtiger Basis genehmigte.
Der Wert dieses Planes wurde durch Behandlung von unter
sehr stark ausgeprägter Zystenakne leidenden Patienten
erwiesen, die zur Teilnahme an Versuchen zur Prüfung der
Wirksamkeit und Toxizität von 13-cis-Retinoesäure
zugelassen wurden. Angesichts der Nachfrage nach diesem
Medikament vor dessen Freigabe wurden zu diesen
anfänglichen klinischen Versuchen nur Patienten mit
besonders stark ausgeprägter Akne zugelassen.
-
Bei den gegenwartig in Behandlung stehenden Patienten
ist die Krankheit aus verschiedenen Gründen bedeutend
weniger stark ausgeprägt. Bei unter stark ausgeprägter
Zystenakne leidenden Patienten, die nach Behandlung mit 13-
cis-Retinoesäure schließlich einen Rückfall erleiden, ist
die Krankheit bedeutend weniger stark ausgeprägt als vor
ihrer anfänglichen Behandlung mit dem Mittel, und Patienten
werden zur Zeit in früheren Stadien der Krankheit
behandelt. Dermatologen sind mit 13-cis-Retinoesäure heute
besser vertraut und eher bereit sie zu verschreiben. Es ist
heute allgemein üblich, nichtzystische Akne mit 13-cis-
Retinoesäure zu behandeln, falls die Akne chronisch und
gegen Antibiotika resistent ist und wenn sie Narbenbildung
bedingt. In den letzten fünf Jahren wurden die meisten der
unter stark ausgeprägter Akne leidenden Patienten behandelt
und sind im Zustand langfristiger Remission. Es ist daher
möglich und vielleicht wahrscheinlich, daß der zur Zeit
verwendete Plan bei einem Teil der unter Akne leidenden
Patienten, deren Krankheit weniger seriös aber gegen
Antibiotika resistent ist, ein Übermaß an Behandlung
vorsieht.
-
Der vorliegenden Erfindung gemäß ist die Verwendung
von 13-cis-Retinoesäure oder einem Derivat davon zwecks
Herstellung eines Medikaments zum Gebrauch im Rahmen einer
Methode zur Linderung von menschlicher Akne nodulocystica
oder conglobata durch die orale Verabreichung von 13-cis-
Retinoesäure oder einem Derivat davon in einer Dosis von
1,5 bis 3 mg/kg Körpergewicht protag während einer
Zeitspanne von zwei bis vier Wochen vorgesehen, worauf mit
der Verabreichung während einer Zeitspanne von mindestens
drei Monaten auszusetzen ist. Die Behandlungsmethode, die
den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet, wird auch
bei hartnäckiger Akne abgebrochen. Die Patienten werden
dann drei oder vier Monate lang beobachtet, um zu
entscheiden, ob zusätzliche Behandlung notig ist. Besteht
nur noch ein Mindestmaß an Akne, so kann die kurze
Behandlung wiederholt werden. Bei mäßiger oder stark
ausgeprägter Akne kann die zur Zeit empfohlene Methode von
1 mg/kg/Tag während einer Zeitspanne von fünf Monaten
zusätzlich angewandt werden.
-
Die erfindungsgemäße Methode verringert die Zahlen
der Patienten, die die volle fünfmonatige Kur mit 13-cis-
Retinoesäure oder deren Derivaten erfordern, erheblich und
reduziert somit die den Patienten verabreichte Gesamtdosis.
Dies hat natürlich eine Reduktion der Dauer der akuten
Toxizität zur Folge und verringert die Gefahr der
Teratogenizität, die Gefahr chronischer radiologischer
Toxizität und die Anzahl von Labortests und Besuchen beim
Arzt, die zwecks Überprüfung des Behandlungsganges
erforderlich sind. Dies ist insofern nützlich, als es auch
die dem Patienten erwachsenden Kosten und die für ihn
bedingte Unannehmlichkeit einschränkt.
-
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in
den Unteransprüchen 2-6 festgelegt.
-
Einem weiteren Aspekt gemäß sieht die vorliegende
Erfindung ein kommerzielles Paket vor, das als
pharmazeutischen Wirkstoff 13-cis-Retinoesäure oder ein
Derivat davon enthält, sowie Anleitungen für die Verwendung
dieses Mittels zum Lindern von menschlicher Akne
nodulocystica bzw. conglobata durch die orale Verabreichung
von 13- cis-Retinoesäure oder einem Derivat davon in einer
Dosis von 1,5 bis 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag während
einer Zeitspanne von zwei bis vier Wochen.
-
Die erfindungsgemäße Methode ist besonders nützlich
zum Behandeln von unter milder Zystenakne oder
narbenbildender nichtzystischer Akne des Gesichts leidenden
Patienten. Zu dem bei dieser Behandlungsmethode verwendeten
Wirkstoffen zählen 13-cis-Retinoesäure und dessen Derivate
mit der Formel:
-
wobei R ein beliebiger Substituent ist, der die Wirksamkeit
der Verbindungen bei der Behandlung von Akne nicht
beeinträchtigt. Einige mögliche Beispiele von R sind wie
folgt:
-
wobei
-
-CN,
-NO&sub2;, -NH&sub2;, -NHR' oder -NR'&sub2; ist; wobei n eine Anzahl
von 1 bis 5 ist; wobei R' ein Mitglied der aus niedrigen
Alkylen von C&sub1; bis C&sub6; bestehenden Gruppe ist; und wobei R"
ein Mitglied der Gruppe ist, die sich aus
-
und -R' zusammensetzt.
-
Die an den 13-cis-Retinoesäureverbindungen eventuell
vorhandenen Substituenten können beliebiger Art sein,
vorausgesetzt daß diese Substituenten die Wirksamkeit der
Verbindungen von Standpunkt der Aknebehandlung nicht
beeinträchtigen.
-
Zwecks Prüfung der Wirksamkeit der verbesserten
erfindungsgemäßen Dosierung wurden fünf Patienten, und zwar
vier männliche Patienten und eine Patientin mit weniger als
15 Zysten am Gesicht (Mittelwert: 11,6; Spanne: 10-13) vor
der Behandlung, einer zweiwöchigen Kur mit 13-cis-
Retinoesäure unterzogen, wobei von der hohen Dosis
2 mg/kg/Tag Gebrauch gemacht wurde.
-
Nach zweiwöchiger Behandlung hatte die Anzahl der
Zysten je Patient um 32,8 %, d.h. von 11,6 auf 7,8,
abgenommen. Trotz dieses teilweisen Erfolges wurde diesen
Patienten, die an einer dreigliedrigen Doppelblindstudie
mit zufallsmäßiger Anordnung teilnahmen, nach ihrem Besuch
in der zweiten Woche während weiterer vierzehn Wochen ein
Plazebo verabreicht. Im Vergleich mit dem Aktivitätsniveau
der zweiten Woche wurde die Krankheit weder schlimmer noch
blieb sie unverändert, vielmehr trat eine Verbesserung ein.
Bei Abschluß der sechzehnwöchigen Studienzeit entsprach die
Gesamtverbesserung 84,5 %. Außerdem entsprach nach einer
weiteren vierwöchigen Beobachtungsperiode die
Nettoverbesserung 87,9 %.
-
Alle Patienten erforderten in der Zukunft weitere
Behandlung mit 13-cis-Retinoesäure. Die Zeit bis zur
Wiederaufnahme der Behandlung betrug jedoch 5 bis 52 Monate
bei einem Mittelwert von 23 Monaten. Patienten mit stark
ausgeprägter, zuvor behandlungsresistenter Zystenakne
konnten daher nach einer nur zweiwöchigen Kur mit 13-cis-
Retinoesäure überraschenderweise 23 Monate lang unbehandelt
bleiben.
-
Zwei dieser Patienten wurden erfolgreich mit oral
verabreichten Antibiotika behandelt, doch als sie
schließlich 12 bzw. 24 Monate später einen Rückfall
erlitten, wurden sie einer zweiten Kur mit 13-cis-
Retinoesäure unterzogen. Nach ihrer anfänglichen Kur mit
13-cis-Retinoesäure waren sie daher zu gegen Antibiotika
resistenten zu auf Antibiotika ansprechenden Patienten
geworden. Ein Patient wurde z.B. neun Monate nach Abschluß
der ersten erfindungsgemäßen zweiwöchigen Kur mit 13-cis-
Retinoesäure mit Antibiotika behandelt. Die Behandlung
dieses Patienten mit 13-cis-Retinoesäure wurde erst im 21.
Monat nach der Behandlung wiederholt. Des gleichen erhielt
der zweite Patient Antibiotika im 28. Monat, und die zweite
Kur mit 13-cis-Retinoesäure wurde im 52. Monat vorgenommen.
-
Der erfindungsgemäße Behandlungsplan ist bei
Patienten mit narbenbildender, behandlungsresistenter
nichtzystischer Gesichtsakne besonders wirksam. Diese
Patienten, deren Akne weniger stark ausgeprägt ist,
reagieren sogar noch günstiger als die vorstehend
beschriebenen Patienten mit stark ausgeprägter Akne. Selbst
wenn ein Patient, dessen Akne weniger stark ausgeprägt ist,
durch die kurze Kur nicht völlig geheilt wird, kann er zu
einem auf Antibiotika ansprechenden Patienten werden, so
daß er keine weitere Behandlung mit 13-cis-Retinoesäure
erfordert. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung
ist von weniger stark ausgeprägter Zystenakne die Rede,
wenn etwa fünf Zysten oder weniger auftreten, und nicht
durchschnittlich mehr als 11 Zysten je Patient, wie dies
bei den hier beschriebenen Patienten mit stark ausgeprägter
Zystenakne der Fall ist.
-
Der optimale Behandlungsplan für unter weniger stark
ausgeprägter Zystenakne oder harnäckiger nichtzystischer
Akne leidende Patienten ist ein kurzfristiger
Hochdosisplan, dem gemäß mindestens zwei bis vier Wochen
lang 1,5 bis 3 mg/kg/Tag verabreicht werden. Bei Frauen,
die das Alter der Menopause noch nicht erreicht haben, kann
die Behandlung am ersten Tage des Menstruationszyklus
beginnen und am ersten Tage des nächsten
Menstruationszyklus beendet werden.
-
Nach der Behandlung ist eine Wartezeit von etwa drei
bis vier Monaten erforderlich, bevor die Reaktion
ausgewertet wird, um zu entscheiden, ob weitere Behandlung
mit 13-cis-Retinoesäure angebracht ist. Während dieser Zeit
könnte von herkömmlicher Behandlung z.B. mit oral
verabreichten Antibiotika, lokal aufgetragenem Tretinom,
Benzoylperoxid oder anderen Antibiotika Gebrauch gemacht
werden, obgleich diese herkömmlichen Formen der Behandlung
nicht erforderlich sein mögen.
-
Der kürzere erfindungsgemäße Hochdosisbehandlungsplan
bietet die folgenden Vorteile:
-
1. Verringerte Gefahr der Knochentoxizität, die von
der erhaltenen Gesamtdosis abhängt. Bei der herkömmlichen
langfristigen Kur werden einem männlichen Patienten mit
einem Gewicht von 80 kg etwa 12 000 mg 13-cis-Retinoesäure
verabreicht, während der gleiche Patient bei der
erfindungsgemäßen kurzen Kur nur etwa 4 800 mg erhält.
-
2. Verringerte Gefahr der Teratogenizität bei
fruchtbaren Frauen, da die Dauer des kurzfristigen
Dosierungsplanes nur zwei Wochen oder etwas länger beträgt,
und nicht fünf oder sechs Monate. Außerdem kann bei
fruchtbaren Frauen eine Auswaschperiode vorgesehen werden.
-
3. Erhöhter Komfort des Patienten, da die akuten
Toxizitäten, Schleimhautaffekte, Myalgien und Arthralgien
usw. nur zwei oder vier Wochen lang auftreten, und nicht
fünf oder sechs Monate lang.
-
4. Es sind weniger Labortests, Besuche beim Arzt und
Medikamentkäufe erforderlich, und die dadurch bedingten
Unkosten sind verringert.
-
Je nach der Reaktion des Patienten auf die
erfindungsgemäße kurze Kur und je nach der zur Zeit eines
etwaigen Rückfalls beobachteten Intensität der Krankheit
kann die zweite Kur mit 13-cis-Retinoesäure bzw. deren
Derivaten wie vorstehend beschrieben entweder in einer
Wiederholung der kurzen Kur oder in einer längeren
fünf- oder sechsmonatigen Kur mit 1 mg/kg/Tag bestehen.