DE69430903T2

DE69430903T2 - Behandlung von periodontitis mit misoprostol

Info

Publication number: DE69430903T2
Application number: DE69430903T
Authority: DE
Inventors: Rex N. Mckee; Frank A. Wingrove
Original assignee: Individual
Current assignee: Regena Therapeutics Lc (an Iowa Ltd Corp
Priority date: 1993-02-12
Filing date: 1994-02-09
Publication date: 2003-03-13
Anticipated expiration: 2014-02-10
Also published as: EP0682521A4; CA2155971A1; AU6154994A; EP0682521A1; DE69430903D1; EP0682521B1; US5510384A; US5324746A; WO1994017807A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Misoprostol für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung periodontaler Erkrankung, Gingivitis oder Geschwürwunden. Die Erfindung betrifft insbesondere eine Behandlung, die die Verwendung von Misoprostol, einem Analog des Prostaglandin E1, umfaßt.
Es wird geschätzt, daß es allein in den Vereinigten Staaten 140.000.000 Erwachsene mit periodontaler Erkrankung in verschiedenen Formen gibt. Eine periodontale Erkrankung beginnt als entzündliche Läsionen, aufgrund spezifischer Bakterien, die in der Region lokalisiert sind, wo die Gingiva sich an den Zahn anheftet. Zunächst tritt gewöhnlich eine vaskuläre Veränderung in dem unterliegenden Bindegewebe auf. Eine Entzündung im Bindegewebe stimuliert die nachfolgenden Veränderungen in der epithelialen Auskleidung des Sulcus und in der epithelialen Anheftung:
1. Gesteigerte mitotische Aktivität in der epithelialen Basalschicht.
2. Gesteigerte Produktion von Keratin mit Desquamation.
3. Zelluläre Desquamation im zur Zahnoberfläche angrenzenden Bereich, die dazu neigt, die Tasche zu vertiefen.
4. Epitheliale Zellen der Basalschicht am Boden des Sulcus und im Bereich der Anheftung proliferieren in das Bindegewebe, und ein Aufbrechen der gingivalen Fasern beginnt aufzutreten.
5. Die Auflösung des Bindegewebes resultiert in der Bildung einer offenen Läsion.
Proliferation der epithelialen Anheftung längs der Wurzel und Degeneration der unterliegenden gingivalen Fasern sind primäre Veränderungen bei der Bildung einer Tasche. Die Proliferation der epithelialen Anheftung wird durch lokale Reizung stimuliert. Eine durch lokale Reizung verursachte Entzündung führt zur Degeneration der gingivalen Fasern, des periodontalen Ligaments und des stützenden Knochens, was es dem Epithel erleichtert, sich entlang der Wurzel zu bewegen. Der koronale Teil der epithelialen Anheftung löst sich von der Wurzel, wenn der apikale Teil wandert. Mit fortschreitender Entzündung vermehrt sich die Gingiva in großen Mengen, und der Oberteil des gingivalen Randes dehnt sich zur Krone aus. Das Epithel der lateralen Wand wandert entlang der Wurzel und trennt sich von dieser. Das Epithel der Lateralwand der Tasche proliferiert, um kugelförmige und Korallenähnliche Verlängerungen in das entzündete Bindegewebe zu bilden. Leukozyten und Ödeme aus dem entzündeten Bindegewebe infiltrieren das die Tasche auskleidende Epithel, was zu unterschiedlichen Graden von Degeneration und Nekrose führt.
Periodontale Taschen sind chronisch entzündliche Läsionen und unterliegen als solche ständig der Wiederherstellung. Der Zustand der Weichgewebewand der periodontalen Tasche resultiert aus einem Gleichgewicht zwischen destruktiven und konstruktiven Gewebsveränderungen. Die destruktiven Veränderungen bestehen aus dem flüssigen und zellulären Entzündungs-Exsudat und den begleitenden degenerativen Veränderungen, die durch die lokale bakterielle Infiltration stimuliert werden. Die konstruktiven Veränderungen bestehen aus der Bildung von Bindegewebszellen, Kollagenfasern und Blutgefäßen, durch die das durch die Entzündung beschädigte Gewebe wiederhergestellt werden soll. Die Heilung wird aufgrund der Persistenz lokaler Reizstoffe (z. B. Bakterien) nicht vollendet. Diese Reizstoffe stimulieren flüssiges und zelluläres Exsudat, was wiederum die Degeneration der neuen Gewebeelemente, die bei den Wiederherstellungsprozessen gebildet wurden, verursacht.
Ödematöse und fibrotische Taschen stellen gegenteilige Extreme des selben pathologischen Vorgangs und nicht unterschiedliche Krankheitselemente dar. Die äußere Erscheinung einer periodontalen Tasche mag irreführend sein, da sie nicht notwendigerweise ein verläßliches Anzeichen für das ist, was sich in der Taschenwand vollzieht. Die schwersten degenerativen Veränderungen in periodontalen Taschen treten entlang der inneren Ansicht auf. In manchen Fällen sind Entzündung und Geschwür-bildung auf der Innenseite der Tasche durch faseriges Gewebe auf der äußeren Ansicht abgegrenzt. Von außen erscheint die Tasche trotz ihrer im Inneren stattfindenden Degeneration rosa und fibrotisch.
Periodontale Taschen enthalten Abfallprodukte, die prinzipiell aus Mikroorganismen und deren Produkten (Enzyme, Endotoxine und andere metabolische Produkte), dentalem Plaque, gingivaler Flüssigkeit, Lebensmittelresten, Speicheldrüsenmuzin, abgeschuppten Epithelzellen und Leukozyten bestehen. Plaquebedeckter Zahnstein steht in der Regel von der Zahnoberfläche hervor. Sofern eitriges Exsudat vorhanden ist, besteht es aus lebenden, degenerierten und nekrotischen Leukozyten (vornehmlich polymorphonukleare), lebenden Zellen und toten bakteriellen Zellen, Serum und geringen Mengen Fibrin.
Die Wurzelglättung sowohl supra- als auch subgingival mit einer Ausschabung ist das grundlegende, am häufigsten verwendete Verfahren zur Eliminierung von periodontalen Taschen und zur Behandlung periodontaler Erkrankung. Es besteht aus Glätten, um Zahnstein, Plaque und andere Ablagerungen zu entfernen, dem Glätten der Wurzeloberfläche, um nekrotische Zahnsubstanz zu entfernen und der Kürettage der inneren Oberfläche der gingivalen Wand der periodontalen Taschen, um erkranktes Weichgewebe zu entfernen. Der Zweck ist die Eliminierung der Tasche durch Wiederanheften von Bindegewebe und Epithel an die Zahnoberfläche, wobei die Tasche oder die Umgebung für das Wachstum von Mikroorganismen verödet wird. Die grundlegenden Heilungsprozesse sind bei allen Formen der periodontalen Therapie dieselben. Sie bestehen aus dem Entfernen von degenerierten Gewebsresten und dem Ersatz von durch die Krankheit zerstörten Geweben. Regeneration ist das Wachstum und die Differenzierung von neuen Zellen und interzellulären Substanzen, um neue Gewebe oder Teile zu bilden. Sie besteht aus Fibroplasie, endothelialer Proliferation, der Einlagerung von interstitialer Grundsubstanz und Kollagen, epithelialer Hyperplasie und der Reifung von Bindegewebe. Knochen und Zahnzement werden nicht durch existierenden Knochen oder Zahnzement ersetzt, sondern durch Bindegewebe, welches der Vorläufer von beidem ist. Undifferenzierte Bindegewebszellen entwickeln sich in Osteoblasten und Zementoblasten, die Knochen und Zahnzement bilden. Die Regeneration des Periodonts ist ein kontinuierlicher physiologischer Prozeß. Die Regeneration ist eine mikroskopische Aktivität, die sich in Stufen von der klinisch radiographisch nachweisbaren Wiederherstellung von zerstörten periodontalen Geweben unterscheidet. Die Regeneration erhält in den meisten Fällen die Kontinuität der erkrankten Randgingiva und stellt auf der Wurzel einen normalen gingivalen Sulcus auf Höhe der Basis der zuvor bestehenden periodontalen Tasche wieder her. Wieder-anheftung ist das Wiedereinbetten von neuen periodontalen Ligamentfasern im neuen Zahnzement und die Anheftung von gingivalem Epithel an die Zahnoberfläche, die zuvor durch Krankheit entblößt war.
Die Mehrzahl periodontaler Erkrankungen wird unbehandelt gelassen, vornehmlich, weil die Leute vor der erfindungsgemäßen Behandlung chirurgischen Verfahren unterworfen wurden, die schmerzhaft sind, die täglichen Abläufe für Monate ändern, relativ teuer sind und die Patienten von einer guten Therapie abschreckt. Die vorliegende Vorgehensweise mit Misoprostol ist sehr behutsam und umfaßt keine Chirurgie. Sie zeigt Regeneration und Wiederanheftung mit geringen Beschwerden für den Patienten. Die Kosten betragen etwa 25% verglichen mit denen eines chirurgischen Eingriffs. Es hat sich gezeigt, daß diese Vorgehensweise die Furkation, die Herstellung des Wiederanheftens und der Regeneration von Geweben zwischen Wurzeln von mehrfach verwurzelten Molaren, die klinisch stets schwierig zu erhalten war und eine Dentition hoffnungslos machte, verbessert. Ihre Verwendung als klinische Vorgehensweise verspricht, eine Vielzahl von Problemen, die mit dem Gebißverlust einer alternden Bevölkerung assoziiert sind, d. h. Ernährung, Annehmlichkeit, zu lösen. Heutzutage zeigen Statistiken, daß 43% der erwachsenen Bevölkerung im Alter von 55 zahnlos sind. Aufgrund des Zahnverlustes wird auch der Alveolarknochen rechtzeitig verloren, was bedeutet, daß der Kamm, auf dem das Gebiß aufsitzt verloren wird, was ein sehr instabiles Umfeld schafft. Mit der konservativen Behandlung der vorliegenden Erfindung soll die Zahl der zahnlosen Menschen mit der Zeit reduziert werden und außerdem soll die Menge des Geldes, die an periodontaler Behandlung ausgegeben wird, ebenfalls reduziert werden.
Die Vorgehensweise der vorliegenden Erfindung wird unter Lokalanästhesie in einer zahnärztlichen Praxis ausgeführt. Die Verfahren der Kürettage und Wurzelglättung werden zunächst ausgeführt, gefolgt durch das Ausspülen der Wunde mit einer Misoprostol-Lösung. Für die nachfolgende Woche wird eine topische Verabreichung von Misoprostol angewendet, typischerweise viermal am Tag. Nachdem man das Gewebe hat reifen lassen, und nach strikter Plaque-Kontrolle werden dramatische Veränderungen der Taschentiefen, Entzündungen mit nachweislicher Regeneration und Wiederanheftung des Zahnfleischs gefunden. Die Vorgehensweise der vorliegenden Erfindung kann außerdem mit einer antiinfektiven Absicherung unter Verwendung von Metronidazol 250 mg dreimal pro Tag in der ersten Woche unterstützt werden, während die klinische Erkrankungssituation aktiv und akut ist.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verwendung von Misoprostol bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von periodontaler Erkrankung, Gingivitis oder Geschwürwunden zur Verfügung.
Zusammenfassend gesagt stellt die vorliegende Erfindung eine neue Behandlung zur Verfügung, die die Heilung für den Patienten beschleunigt, Traumata in Folge von operativen Eingriffen, die nicht mehr durchgeführt werden müssen, reduziert, und die Kosten für den Patienten reduziert. Sie beschleunigt ferner in notwendigen chirurgischen Eingriffen, wie beispielsweise einer Zahnfleischtransplantation, die Heilung sowohl der Donor- als auch der Transplantatstelle. Die Verwendung von Misoprostol mit einem Lokalanästhetikum, wie beispielsweise Dyclonin, macht den chirurgischen Eingriff nahezu schmerzfrei. Ferner kann eine Reduktion von "dry sockets" nach Extraktionen bei der vorliegenden Vorgehensweise festgestellt werden, wodurch diese als Problem in der Zahnarztpraxis nahezu eliminiert werden. Der Vorteil für den Periodontal-Patienten besteht darin, daß dieses Verfahren einen großen Teil der chirurgischen Eingriffe eliminiert, sofern es in frühen periodontalen Fällen zusammen mit einer guten Mundhygiene und erhaltener Pflege verwendet wird.
Es wurde ferner festgestellt, daß die vorliegende Behandlung wirksam ist, um orale und paraorale Geschwüre in Folge von Bestrahlung und/oder Chemotherapie zu behandeln. Die Geschwüre entwickeln sich in der Regel innerhalb von Tagen nach Chemotherapie oder Bestrahlungstherapie. Diese Geschwüre beginnen normalerweise als kleine, schmerzhafte, unregelmäßig geformte Läsionen, die in der Regel von einer zarten, grauen nekrotischen Membran bedeckt sind und von entzündlichem Gewebe umgeben sind. Sofern keine Behandlung begonnen wird, kommt es in vielen Fällen auf einer entzündlichen Basis zu einer Proliferation des die Peripherie der Läsion umgebenden Gewebes.
Diese Art von Geschwür ist ein nicht-spezifisches Geschwür und zeigt mikroskopisch den Verlust der Kontinuität des Oberflächenepithels mit einem fibrinösen Exsudat, das das exponierte Bindegewebe bedeckt. Das Epithel, das an das Geschwür grenzt, zeigt in der Regel proliferative Aktivität. Polymorphonukleare Leukozyten infiltrieren das Bindegewebe, insbesondere unter dem Geschwür. Obwohl chronisch können diese durch Lymphozyten und Plasmazellen ersetzt werden. Daneben kann eine Kapillardilatation beobachtet werden, und ihre Proliferation ist evident. Fibroblastische Aktivität mit Makrophagen, die in begrenzter Anzahl vorhanden sind, kann ebenfalls auffällig sein.
Diese Läsionen führen aufgrund ihrer Größe und dem Verlust der epithelialen Integrität zu potentiellen Sekundärinfektionen. Verbunden mit der Sekundärinfektion, die vom gesamten Verdauungskanal ausgehen kann, oder mit Chemotherapie, bei der die Geschwüre im Verdauungskanal äußerst divers sein können, wäre ein Gewichtsverlust, ein potentielles Elektrolyt-Ungleichgewicht und Dehydratation. Die gewöhnliche Nahrungsaufnahme von Lebensmitteln und Wasser wird zu einem sehr schmerzhaften Ereignis, und wenn die Geschwüre im gesamten Verdauungskanal proliferieren, ist gewöhnlicherweise eine Diarrhö mit all ihren komplizierenden Faktoren gegeben.
Die hier offenbarte Therapie, die Misoprostol sowohl als Lutschpastille als auch als topische Anwendung in einem oralen Klebmittel, welches auf die Läsionen aufgestäubt wird, verwendet, hat innerhalb von 3 bis 5 Tagen dramatische Ergebnisse gezeigt, die es einem Patienten erlauben, eine gute Ernährung und angemessene Aufnahme von Flüssigkeiten fortzusetzen. Die selben Ergebnisse zeigten sich bei gewöhnlichen Geschwürwunden, die Millionen von Menschen üblicherweise besitzen. Nicht spezifische, chronische, orale Geschwürbildungen können ebenfalls mit diesem Therapieverfahren behandelt werden. Ein Patient hatte über Jahre chronisch aphthöse Geschwüre ohne Befreiung und wurde sogar wegen diesen ins Krankenhaus eingeliefert. Die Misoprostol-Behandlung heilte die Geschwüre vollständig, und für über ein Jahr gab es kein ulzeratives Wiederauftreten.
Wenn eine Sekundärinfektion behandelt wird, kommt es bei der Verwendung von Misoprostol schnell zu einer Re-Epithelialisierung. Wenn Zeichen von Sekundärinfektionen auftreten, ist der übliche Behandlungsverlauf die Verabreichung von Antibiotika und/oder Antipilzmitteln, zusätzlich zu Misoprostol, das sowohl als Lutschpastille als auch mit einem oralen Klebmittel topisch direkt auf die Läsion topisch appliziert wird. Wenn mehrere Chemotherapie-Behandlungen angewendet werden, wird Misoprostol prophylaktisch vor Ausbrüchen von Läsionen verwendet, um diese zu kontrollieren und damit Ausbrüche zu minimieren, oder, um in den meisten Fällen Läsionen zu eliminieren.
Die Wirkungen von Chemotherapie und Bestrahlungstherapie sind ähnlich. Sie basieren auf der Fähigkeit, die Teilung von schnell proliferierenden malignen Zellen mit spezifischen Wirkstoffen oder Bestrahlung nicht spezifisch zu zerstören oder zu verzögern. Normale Zellen mit schneller Teilung, wie beispielsweise die orale Mukosa oder der Verdauungskanal, sind ebenfalls betroffen und können zu Toxizität und Komplikationen führen. Ungefähr 20% der Patienten mit Krebs werden zu einer bestimmten Zeit während des Verlaufes ihrer Erkrankung mit Chemotherapie behandelt, und es gibt etwa 250.000 Fälle von oralen Komplikationen jährlich. Diese Häufigkeit wird sich voraussichtlich bei Verwendung von wirkungsvolleren Wirkstoffen und multimodaler Therapie, die Bestrahlung und neue Chemotherapie verbindet, erhöhen.
Die Behandlung von Sekundärinfektionen unter Verwendung von Antibiotika und/oder Antipilzmitteln in Verbindung mit den vorliegenden Misoprostol-Programm ermöglicht eine Re- Epithelialisierung und einen Entzündungsrückgang innerhalb von 3 bis 5 Tagen, die einem Patienten eine normale Ernährung anstelle einer schmerzvollen Stomatitis erlaubt. Die Verabreichung findet direkt an das verletzte, ulzerierte Gewebe durch Lutschpastillen oder Aufstäuben von Misoprostol, vorzugsweise 4 bis 5 mal am Tag, statt.
Misoprostol ist ein Analog des Prostaglandin E1 und wird von den meisten Geweben des Körpers zu Misoprostolsäure, dem aktiven Metaboliten, abgebaut. Misoprostol wurde in der Vergangenheit auf Basis einer Vorbeschreibung als ein Schutzmittel für die Magenschleimhaut und als Anti-Geschwürmittel eingesetzt. Seine primäre Verwendung liegt in der Verhinderung von Magengeschwüren, die durch nicht steroidale anti-inflammatorische Wirkstoffe induziert werden, und in der Kurzzeitbehandlung von Geschwüren des Zwölffingerdarms.
Misoprostol kann allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch verträglichen Mitteln verabreicht werden. Dosierungen von nicht weniger als etwa 1 ug pro Tag bis nicht mehr als etwa 5 mg pro Tag der individuellen Bestandteile per se oder in Kombinationen sind in der Regel wirksam. In dieser Beziehung ist Misoprostol in einer Zusammensetzung in einer Menge von etwa 1 ug bis etwa 1 mg pro Gramm der Zusammensetzung vorhanden. Verschiedene Formulierungen für die Zusammensetzungen werden hiermit bereitgestellt. Solche Formulierungen können Cremes, Lotionen, Salben oder ähnliches einschließen. Die Zusammensetzungen und/oder Formulierungen können weiterhin, falls gewünscht, zusätzliche aktive Inhaltsstoffe wie beispielsweise Lokalanästhetika beinhalten.
Die vorliegende Erfindung hat den deutlichen unerwarteten Vorteil, daß sie eine in hohem Maße wirksame Behandlung bereitstellt, und gleichzeitig die Verbindung vorteilhafterweise keine unerwünschten systemischen oder lokalen Nebenwirkungen hervorruft, sogar nicht, wenn die Verbindung kontinuierlich auf einer täglichen Basis verabreicht wird, solange geeignete Dosierungen der Verbindung verwendet werden. Es muß selbstverständlich berücksichtigt werden, daß die Dosierungshöhe abhängig von der Antwort des einzelnen und vom Ausmaß der Schädigung der Gewebe, die nach den dem Fachmann bekannten Verfahren überwacht wird, angepaßt wird.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Es wurde nunmehr festgestellt, daß eine wirksame Behandlung von periodontaler Erkrankung, Gingivitis oder Wundgeschwüren mit Zusammensetzungen erreicht werden kann, die eine wirksame Menge von Misoprostol enthalten.
Misoprostol ist ein Analog des Prostaglandin E1, bei dem die Hydroxylgruppe an dem Kohlenstoff in Position 15 entfernt und durch ein Wasserstoffatom ersetzt wurde, und die beiden Wasserstoffatome an dem Kohlenstoff in Position 16 entfernt und durch eine Methylgruppe und eine Hyroxylgruppe ersetzt wurden. Misoprostol kann entweder in der 16R- oder 16S-stereoisomeren Form vorliegen. In struktureller Hinsicht sind diese Analoga durch die allgemeine Formel I oder II, die unten dargestellt sind, gekennzeichnet:
Die vorliegende Verwendung von Misoprostol bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von periodontaler Erkrankung, Gingitivitis oder Wundgeschwüren umfaßt die topische Verabreichung einer Verbindung mit einer wirksamen Menge Misoprostol an eine Person mit geschädigten Geweben.
Tropische Verwendung beinhaltet die Verabreichung einer wirksamen Tagesdosis Misoprostol in einer Menge von etwa 1 ug bis etwa 1 mg pro Gramm der Zusammensetzung, die 1 ug bis etwa 5 mg Misoprostol pro Tag für einen erwünschten Zeitraum, d. h. typischerweise für mindestens vier Tage. Der bevorzugte Dosisbereich ist abhängig von der jeweiligen Wunde oder von dem behandelten geschädigten Gewebe sowie der Reaktion des Patienten auf die Behandlung, wie es dem Fachmann hinreichend bekannt ist. Beispielsweise können bevorzugte Bereiche für die Behandlung von beschädigten oralen Geweben, die durch periodontale Erkrankung verursacht wurden, 4 ug pro Tag bis etwa 800 ug pro Tag sein, wobei die bevorzugten Bereiche für die Behandlung von Geschwüren, die durch Bestrahlungstherapie und/oder Chemotherapie verursacht wurden, etwa 4 ug pro Tag bis etwa 1 mg pro Tag sein können.
Misoprostol, welches im Rahmen dieser Erfindung verwendet wird, kann nach bekannten Verfahren synthetisiert werden. Demnach wird eine Beschreibung eines Herstellungsverfahrens von Misoprostol hierin als unnötig erachtet.
Es wurde herausgefunden, daß Misoprostol insbesondere wirksam bei der Behandlung von geschädigten oralen mukosalen Geweben ist. Es wurde beispielsweise herausgefunden, daß Misoprostol insbesondere wirksam gegen geschädigte Gewebe ist, die durch periodontale Erkrankung verursacht wurden, wie auch gegen Geschwüre, die durch Bestrahlungstherapie und/oder Chemotherapie verursacht wurden. Endzündliche Läsionen, wie auch Periodontaltaschen wurden ebenfalls wirksam behandelt.
Zusammensetzungen zur Verwendung bei der oben genannten Behandlung von periodontaler Erkrankung, Gingivitis oder Wundläsionen umfassen eine wirksame Menge von Misoprostol als aktiven Bestandteil und einen geeigneten Träger. Wie zuvor angemerkt, umfaßt eine wirksame Menge von Misoprostol zur Verwendung gemäß dieser Erfindung von etwa 1 ug bis etwa 1 mg pro g der Zusammensetzung. Eine Konzentration von etwa 240 ug pro g der Zusammensetzung wird bevorzugt.
Die topischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden durch Wahl geeigneter Träger zu Cremes, Lotionen, Salben und ähnlichem formuliert. Geeignete Träger umfassen Pflanzen- oder Mineralöle, weißes Petrolatum (weißes, weiches Paraffin), verzweigtkettige Fette oder Öle, Tierfette und Alkohole, wie beispielsweise absolutes Ethanol. Die bevorzugten Träger sind diejenigen, in denen der aktive Bestandteil löslich ist. Emulgatoren, Stabilisatoren und Antioxidantien sowie auch Farbstoffe oder Duftstoffe können ebenfalls enthalten sein, falls dies gewünscht wird.
Cremes werden vorzugsweise aus einer Mischung von Mineralöl, selbstemulgierendem Bienenwachs und Wasser formuliert, wobei der aktive Bestandteil, gelöst in einer kleinen Menge eines Öls, wie beispielsweise Mandelöl, in diese Mischung zugemischt wird. Ein typisches Beispiel einer solchen Creme ist eine, die etwa 40 Teile Wasser, 20 Teile Bienenwachs, 39 Teile Mineralöl und etwa 1 Teil Mandelöl umfaßt.
Salben können formuliert werden, indem man eine Lösung des aktiven Bestandteiles in einem Pflanzenöl, wie beispielsweise Mandelöl, mit warmen, weichem Paraffin mischt und die Mischung kühlen läßt. Ein typisches Beispiel für eine solche Salbe ist eine, die etwa 30 Gew.-% Mandelöl und etwa 70 Gew.-% weißes, weiches Paraffin umfaßt.
Lotionen können konventionell durch Lösen des aktiven Bestandteils in einem geeigneten Alkohol mit hohem Molekulargewicht, wie beispielsweise Propylenglykol oder Polyethylenglykol hergestellt werden.
Es sollte erkannt werden, das Misoprostol in Gegenwart von Wasser Prostaglandin A abbaut. Aufgrund dieses Stabilitätsproblems halten Cremes daher etwa nur eine Woche. Daher werden Misoprostol-Zusammensetzungen am besten in Form eines wasserfreien Puders verwendet, das zum Zeitpunkt der Benutzung hydriert werden kann. Misoprostol ist stabiler in einem Vehikel, das Propylenglykol enthält. Es kann in trockenem Zustand für mehrere Jahre gelagert werden, wenn es mit Hydroxipropylmethylzellulose stabilisiert wird. In flüssiger Form als Öl wird es vorzugsweise in absolutem Alkohol (Ethanol) gelöst und gefroren. Die gefrorene Mischung aus Alkohol und Misoprostol ist für mindestens ein Jahr stabil.
Eine oder mehrere zusätzliche Substanzen, die therapeutische Wirkungen auf die Haut und/oder Gewebe, die behandelt werden, haben, können ebenfalls in die Zusammensetzung eingebracht werden. Beispielsweise können andere Arten von aktiven Bestandteilen in die Zusammensetzungen dieser Erfindung eingebracht werden und andere Verbindungen können enthalten sein, von denen man weiß, daß sie eine günstige Wirkung auf Haut- und/oder Mukosalgewebe haben. Zusätzlich können entzündungshemmende Mittel wie auch Lokalanästhetika, wie beispielsweise Dichlonin, in einer Menge von etwa 0,5 bis 1 Gew.-% enthalten sein.
Die Anteile der Misoprostolverbindung, oder jeder der Verbindungen in der Zusammensetzung, sind von der besonderen Wunde oder dem geschädigten Gewebe, dem man sich widmet, sowie vom erwünschten Ausmaß der Reaktion abhängig. Mengen im Überschuß von etwa 5 mg pro Tag an Misoprostol oder der Kombination dieser Verbindung mit anderen pharmazeutisch verträglichen Verbindungen sind in der Regel unnötig, um die erwünschten Ergebnisse zu erzielen, und entsprächen nicht einer ökonomisch fehlerfreien Praxis. In der Praxis werden die höheren Dosierungen verwendet, wo therapeutische Behandlungen der Wunde und des geschädigten Gewebes der erwünschte Erfolg sind, wohingegen die geringeren Dosierungen in der Regel für prophylaktische oder erhaltene Zwecke verwendet werden, wobei es verstanden wird, daß die spezifisch verabreichte Dosierung in jedem Fall im Einklang mit den spezifisch zu verabreichenden Verbindungen, dem zu behandelnden geschädigten Gewebe, dem Zustand der Person und anderen relevanten medizinischen Fakten, die die Aktivität von Misoprostol oder der Reaktion der Person modifizieren könnten, auf dem Fachmann bekannte Weise angepaßt wird. Grundsätzlich kann entweder eine einzelne tägliche Dosis oder getrennte tägliche Dosierungen verwendet werden, wie es im Stand der Technik hinreichend bekannt ist.
Dosierungsformen der Verbindung könnten durch Kombination derselben mit einem nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger hergestellt werden, um Formulierungen herzustellen, die entweder unmittelbar oder langsam freisetzen, wie es im Stand der Technik hinreichend bekannt ist. Solche Träger können entweder in fester oder flüssiger Form vorliegen, wie beispielsweise Maisstärke, Lactose, Sucrose, Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl, Propylenglykol und Wasser. Wenn ein fester Träger verwendet wird, können die Dosierungsformen der Verbindung der Erfindung Puder, Lutschpastillen oder Pastillen sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, können Weichgelatine-Kapseln oder Sirup oder flüssige Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen die Dosierungsform sein. Die Dosierungsformen können ferner Adjuvantien, wie beispielsweise konservierende, stabilisierende, befeuchtende oder emulgierende Mittel, die Lösung fördernde Mittel, usw. sein. Sie können ferner andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Die Behandlung für periodontale Erkrankung umfaßt die topische Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die unter Verwendung von Misoprostol hergestellt wurde, an eine saubere Behandlungszone, die durch Entfernung von Kalkulus vom Zahn und der Wurzel des Patienten gebildet wurde. Die gereinigte Zone wird anschließend nur einmal mit einer Salzlösung von Misoprostol benetzt. Zusätzliche topische Behandlungen werden durch Aufpusten eines oraladhäsiven Puders, das etwa 0,004% bis etwa 0,1%, vorzugsweise 0,024% Misoprostol enthält, auf das Zahnfleisch und die Ränder von Zahn und Zahnfleisch der Behandlungszone angewendet. Diese topische Puderapplikation stellt einen verlängerten Kontakt einer hohen Misoprostolkonzentration mit einer lokalen Stelle bereit, und wird vorzugsweise 4 mal täglich für etwa 7 Tage durchgeführt.
Die topische Puderapplikation des Misoprostol auf das Zahnfleisch und den Zahnbereich wird vorzugsweise durch Verwendung von Misoprostol, das in einem oralen Klebmittel gemischt ist, erreicht. Das orale Klebmittel kann aus Polyox WSR-301 10% und Hydroxypropylmethylzellulose 90% bestehen, wobei Misoprostol eingebracht wird, um eine 0,024% G/G Pudermischung zu bilden, die ein adhäsives Gel bilden soll, das einen verlängerten Kontakt mit der Behandlungsstelle ermöglicht.
Vorzugsweise umfaßt die Zusammensetzung wasserfreies Misoprostolpuder, ein orales Klebmittel und ein Lokalanästhetikum und ist in einer zusammendrückbaren Flasche mit einer Applikationsspitze oder einem anderen Behältnis, das für die Verabreichung der Zusammensetzung durch Aufbringen auf die Zielstelle gefolgt von der Verabreichung von Wasser geeignet ist, enthalten. Die direkte topische Verabreichung auf den Zielbereich liefert eine hohe Konzentration von Misoprostol, das graduell aus dem hydratisierten Gel in das bedeckte Gewebe austritt.
Die Behandlung oraler Läsionen oder von oralem mukosalem Abbau erfolgt vorzugsweise auf zwei Arten. Zum einen wird Misoprostol, vorzugsweise 0,024%, bei lokalbegrenzten Zonen in Form von Pudern direkt auf die betroffene Stelle verabreicht. Der Puder hydratisiert und bildet ein adhäsives Gel, das dem Zielbereich des Zahnfleischs, der Zunge oder der Oralmukosa anhaftet. Die Behandlungen werden vorzugsweise 3 bis 4 mal am Tag angewendet, bis das Problem verschwindet. Zum zweiten werden vorzugsweise Misoprostol 200 mcg Pastillen verwendet, wenn die betroffenen Bereiche im Mund und Ösophagus entweder zu zahlreich oder durch Puderverabreichung zu schwierig zu erreichen sind. Dabei handelt es sich um Lutschpastillen, die mit Polyethylenglykol 1450 hergestellt wurden. Der Patient wird angewiesen, die Pastille 2 bis 4 mal am Tag langsam im Mund zu lösen, bis das Problem beseitigt ist. Die Lutschpastille wirkt als Demulcens und bedeckt die mucosen Membranen mit Misoprostol.
Es wurde herausgefunden, daß die topische Applikation von Zusammensetzungen, die Misoprostol enthalten, in Feldstudien therapeutisch wirksam sind. In einem typischen Beispiel resultierte die topische Applikation von einem oraladhäsiven Puder, das 0,024% Misoprostol enthielt, vier mal täglich für 7 Tage auf das beschädigte Gewebe in verbesserten und/oder geheilten Geweben. Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Wirksamkeit von Zusammensetzungen, die Misoprostol enthalten, im Einklang mit der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

Der folgende topische Puder wurde zur Verwendung in Verbindung mit der topischen Behandlung der Mundschleimhaut formuliert:
6 zu einem feinen Puder vermahlene Misoprostol 200 mcg Tabletten
Polyox WSR-301 0,373 gm
Metocel E4M Premium 3,313 gm
Hydroxypropylmethylzellulose Dyclonin 0,05 gm
Der Puder wird ausreichend zerrieben und gemischt, bis er einheitlich ist. Anschließend wird es in 30 ml zusammendrückbare Flasche eingebracht. Die zusammendrückbare Flasche wird verwendet, um den Puder durch ihre Applikationsspitze auf den gewünschten Bereich im Mund zu pusten. Es werden drei sehr leichte Verabreichungen durchgeführt, wobei der Patient nach jeder Verabreichung Wasser trinkt. Der Puder hydratisiert und bildet ein viskoses Gel, das für einen verlängerten Zeitraum in dem Bereich lokalisiert verbleibt. Das Dyclonin ist ein Lokalanästhetikum, das den Bereich betäubt. Die Misoprostolverabreichung um ein Zahnfleischgewebe resultiert in einer schnellen Epithelialisierung. Die Verabreichung findet vorzugsweise 4 mal täglich statt.

Beispiel 2

Die Misoprostol-Benetzungslösung, die im initialen Schritt der Behandlung der periodontal Erkrankung verwendet wird, wird durch Vermahlen von Tabletten, die 1,2 mg Misoprostol enthalten, und Zufügen von 3 ml absoluten Ethylalkohol hergestellt. Die resultierende Suspension wird für 30 Minuten geschüttelt und in einem verschlossenen Reagenzglas für eine Stunde stehengelassen und anschließend zentrifugiert. Die klare Lösung wird mit einer Spritze abgezogen und kalt sterilisiert, indem sie unter Verwendung von Steriltechnik unter einer Sterilbank durch einen 0,2 Sterilfilter in ein steriles Gefäß gepresst wurde. Zum Zeitpunkt des Benetzungsvorganges wird 1 um der alkoholischen Misoprostollösung zu 14 ml einer sterilen Salzlösung zur Injektion gegeben. Diese Lösung wird etwa 30 mcg Misoprostol/ml liefern.

Beispiel 3

Die folgende topische Creme wurde zur Verwendung in Verbindung mit der topischen Behandlung von Hautverbrennungen in Folge von Bestrahlungsonkologie formuliert:
6 Tabletten Misoprostol 200 mcg wurden zu einem feinen Puder vermahlen. Der Puder wurde mit Propylenglykol befeuchtet, um eine weiche Paste herzustellen, und genügend aquaphile Salbe wurde eingebracht, um 5 gm Creme herzustellen.
Diese Formulierung wird vorzugsweise 2 mal täglich sparsam auf den betroffenen Bereich verabreicht.

Beispiel 4

Um Bestrahlungsverbrennungen des Mundes und des Ösophagus zu behandeln wurden Misoprostol-Lutschpastillen 200 mcg wie folgt formuliert:
Misoprostol 200 mcg Tabletten #100
Nutrasweet 2,08 gm
Mikronisiertes Silicagel 1,0 gm
Akazienpuder 1,664 gm
Xanthangummi 0,540 gm
PEG 1450 88,0 gm
Dies ist die Formel für 100 Lutschpastillen. Die Lutschpastille wird vorzugsweise 4 mal täglich im Mund aufgelöst. Dies hat im hohen Maße die oralen und ösophagealen mukosalen Schäden und Schmerzen reduziert, und die Anzahl der Male reduziert, an denen die Bestrahlungstherapie gestoppt werden mußte, weil der Patient nicht in der Lage war, die Schmerzen zu ertragen, oder nicht in der Lage war, zu essen oder zu trinken. Die folgenden Krankengeschichten werden präsentiert, um die Wirksamkeit der vorliegenden Behandlung und die Breite der möglichen Anwendungen zu demonstrieren:

Beispiel 5

Am 1. Oktober 1992 wurde Patient #1 mit schweren oralen Geschwüren einschließlich der Schleimhäute, der Zunge, der Uvula präsentiert. Die Geschwüre waren große Geschwüre, 2 cm lang und 1 cm breit. Es wurde eine Misoprostol 0,024%-Dichlonin 1%- Behandlung durchgeführt, die für 5 Tage beibehalten wurde. Bei einer Untersuchung am 8. Oktober 1992 waren keine Ulzerationen vorhanden. Zuvor war Patient #1 nicht in der Lage gewesen, zu essen oder zu trinken. Alle Läsionen waren in einem Ausmaß verheilt, das die einzigen klinisch sichtbaren Anzeichen leicht gerötete Bereiche waren. Die fortgesetzte Behandlung umfaßte die Verwendung des Zerstäubers morgens und abends sowie Misoprostol Pastillen während des Tages.

Beispiel 6

Patient #2 entwickelte Geschwüre aufgrund der Chemotherapie. Am 19. September 1992 wurden multiple Bereiche mukoider Degeneration beobachtet, wobei einige Geschwüre 1,5 cm im Durchmesser aufwiesen. Es wurde Misoprostol 0,024%-Dichlonin 1%- Puder auf die Läsion verabreicht. Am 29. September 1992 wurde der Patient erneut untersucht, und es wurden die Läsionen beobachtet. Alle waren verheilt und zeigten keine offene Läsion, wobei lediglich klinische Anzeichen von Rötungen vorhanden waren. Die Misoprostol Puderbehandlung wird fortgesetzt bis alle Läsionen verheilt sind.

Beispiel 7

Patient #3 war ein Langzeitpatient mit degenerativer Gingivitis. Er zeigte zeitweise eine schwere Häutung des Epitels bis zur Blutung; er hatte Probleme beim Essen und Trinken. Patient #3 war mit einem Steroid behandelt worden, das zu Nebenwirkungen führte. Am 10. Juli 1992 wurde Misoprostol 0,024%-Dichlonin 1%-Puder mit den Anweisungen ausgegeben, dieses 1 mal pro Nacht vor dem Zubettgehen zu verwenden.
Am 17. Juli 1992 wurde der Patient untersucht. Das Gewebe erschien weich und gesund mit leichter Rötung. Der Patient äußerte, er fühle sich normal.
Am 28. August 1992 wurde der Patient erneut untersucht. Das Gewebe verbesserte sich fortlaufend.
Am 9. Oktober 1992 wurde der Patient noch einmal untersucht. Weniger Blutung, aber weiterhin leichte Rötung. Eine deutliche Verbesserung zu der vorhergehenden Behandlung mit Steroid.

Beispiel 8

Patient #4 wurde mit Fehlen einer angehefteten Gingiva präsentiert. Am 14. Juli 1992 wurde eine Zahnfleischtransplantation durchgeführt. Dem Patient wurde Misoprostol 0,024%-Dichlonin 1%-Puder gegeben, um den Bereich des chirurgischen Eingriffs zu bestäuben. Am 21. Juli 1992 wurden die Nähte entfernt. Der Patient äußerte er habe keine Schmerzen. Die Stelle des chirurgischen Eingriffes zeigte deutliche Heilung, und es wurde geschätzt, daß sie nach einer weiteren Woche normal sei.

Beispiel 9

Patient #5 wurde mit chronischen Wundgeschwüren präsentiert. Er war wegen des Verlustes von Elektrolyten, Dehydratation und mangelnder Ernährung aufgrund der oralen Geschwüre für zwei Wochen ins Krankenhaus eingeliefert worden. Am 10. März 1992 wurde Mesoprostol 0,024%-Dichlonin 1-% Puder und Pastillen gegeben. Am 27. März 1992 waren keine Wundgeschwüre vorhanden. Der Patient behauptete, daß er sich zum ersten Mal seit Jahren so gut fühle. Der Patient verwendet die Medikation, wenn er zum ersten Mal ein Geschwür fühlt, sogar bevor es aufbricht, und war in der Lage, diese am Auftreten zu hindern. Der Patient wurde am 26. Mai 1992 untersucht. Das Misoprostol war ihm ausgegangen. Er bemerkte ein Wundgeschwür unten links. Er wurde zurück auf die Medikation gesetzt.
Der Patient wurde am 5. Juni 1992 erneut untersucht. Das Geschwür war weg. Er wird weiter mit Misoprostol behandelt, wenn es Anlaß dazu gibt. Der Patient wurde am 18. Juni 1992 untersucht. Alle Bereiche hatten angesprochen. Am 7. Juli 1992 hatte der Patient erneut Wundgeschwüre, und es wurde erneut mit Puder und Pastillen behandelt. Der Patient wurde am 10. Juli 1992 untersucht. Die Geschwüre waren weg. Der Patient wurde erneut am 22. September 1992 untersucht und zeigte keine Geschwüre. Der Patient wurde am 1. Oktober 1992 untersucht, und es wurden keine Geschwüre gefunden.

Claims

1. Verwendung von Misoprostol für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung periodontaler Erkrankung.

2. Verwendung von Misoprostol für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Gingivitis oder Geschwürwunden.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1, bei der die Zusammensetzung für eine topische Verabreichung an eine saubere Arbeitsfläche geeignet ist, welche durch Entfernung des Calculus von den Zähnen eines Patienten mit periodontaler Erkrankung gebildet wurde.

4. Verwendung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Zusammensetzung in Form eines wasserfreien Pulvers vorliegt.

5. Verwendung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Zusammensetzung in Form eines oralen Klebmittels vorliegt.

6. Verwendung gemäß Anspruch 5, bei der die Zusammensetzung als eine Pulvermischung vorliegt, welche bei Verabreichung hydratisiert wird, wodurch ein adhäsives Gel gebildet wird.

7. Verwendung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Zusammensetzung wasserfreies Misoprostolpulver, ein orales Klebmittel und ein lokales Anästhetikum umfasst, und die in einem Behälter aufbewahrt wird, welcher für die Verabreichung der Zusammensetzung durch Pusten geeignet ist, gefolgt von einer Verabreichung von Wasser.

8. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, bei der die Zusammensetzung oder Lösung in Form einer Salzlösung vorliegt.