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Die
Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung
eines Arzneimittels für die
Verhütung
und Behandlung der Parodontitis bei einem Säugetier.
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Die
Erkrankung der Wurzelhaut der Zähne
ist eine entzündliche
Verletzung, die von Bakterien verursacht wird, die das die Zahnwurzeln
aufnehmende Gewebe befallen. Diese Erkrankung, die mitunter auch
als Pyorrhoea bezeichnet wird, nimmt an Häufigkeit und Schwere mit steigendem
Alter zu und ist eine wichtige Ursache für Zahnverlust bei Menschen
auf der ganzen Welt. Wenn nur das Zahnfleisch bzw. die Gingiva geschädigt ist,
wird die Erkrankung als Gingivitis bezeichnet, wenn aber der Vorgang
sich bis in die tieferen Strukturen des Zahnbereichs erstreckt,
so ist sie als Parodontitis bekannt. Der Zwischenraum zwischen Zahn
und Zahnfleisch, der sich bildet, wenn die Befestigung des Zahns
am Knochen verloren gegangen ist, wird als Zahnfleischtasche bezeichnet.
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Ein
wesentlicher Unterschied zwischen den zwei zuvor beschriebenen Arten
von Wurzelhauterkrankungen sind die sie verursachenden Mikroorganismen.
Während
die Gingivitis durch die Ansammlung von Bakterien verursacht wird,
die sich normalerweise in der mikrobiellen Flora auf den Zähnen befinden,
hat die Parodontitis ihren Ursprung in dem Auftreten oder der übermäßigen Vermehrung
pathogener Bakterien. Bakterien, die mit dem Auftreten der Parodontitis
verknüpft
sind, sind unter anderem Prevotella intermedia, Fusobacterium nucleatum,
Treponema pallidum, Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus actinomycetemcomitans,
Bacteroides forsythus, Campilobacter rectus, Eikenella corrodens,
Peptostreptococcus micros, Selenomonas sp., Eubacterium sp., Spirochetes
und Streptococcus intermedius.
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Die
Standardbehandlung der Parodontitis besteht in einer gründlichen
mechanischen Reinigung, der Zahnsteinbehandlung und dem Glätten der
Wurzel, des (der) erkrankten (Wurzel des) Zahns. Jedoch ist, wenn spezielle
Wurzelhautpathogene vorhanden sind, eine zusätzliche antimikrobielle Behandlung
erforderlich, weshalb Antibiotika wie Tetracycline, Penicilline
und Metronidazol oder eine Kombination von Metronidazol und Amoxycillin
verschrieben werden. Dabei wird die Art der zu verwendenden Antibiotika
von der Zusammensetzung der Zahntaschenmikroflora bestimmt. Die
Antibiotika sollten immer zusammen mit einer mechanischen Behandlung
verwendet werden, um die Bakterienbelastung in der Zahnfleischtasche
zu senken und die Blutzirkulation zu stimulieren.
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Die
systemische Anwendung von Antibiotika hat offensichtliche Nachteile
wie eine Beeinträchtigung der
vaginalen und der Darmflora und allergische Reaktionen. Darüber hinaus
verursacht die zunehmende Resistenz von Bakterien gegen Antibiotika
größer werdende
Sorgen. Aus diesem Grund sind lokale Formen der Verabreichung antimikrobieller
Mittel entwickelt worden, die diese systemischen Nebenwirkungen
nicht verursachen. Beispiele für
diese Formen sind Vorrichtungen mit verzögerter Freisetzung. Nachteile
dieser Vorrichtungen mit verzögerter
Freisetzung sind die aufwendige Anbringung, die Notwendigkeit, die
Vorrichtung in späteren
Sitzungen wieder zu entfernen bzw. zu ersetzen oder die Unmöglichkeit,
eine für
die Vernichtung der Wurzelhautpathogene wirksame Konzentration des
antimikrobiellen Mittels zu erreichen.
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EP 0 264 660 betrifft die
Verwendung einer Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung einer Parodontitis
oder Karies, insbesondere einer Zusammensetzung auf einem festen
Substrat, das die verzögerte Freisetzung
des Wirkstoffs ermöglicht.
Die Beispiele zeigen ausschließlich
die Verwendung der Zusammensetzung zur Behandlung der Karies. Nirgendwo
ist erwähnt,
dass eine wie erfindungsgemäß definierte
Zusammensetzung auf eine Zahnfleischtasche oder eine nicht erkrankte
Zahnfleischfurche zur Behandlung oder Verhütung einer Parodontitis aufgebracht
wird.
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US-A
5 242 910 betrifft Zusammensetzungen und Vorrichtungen mit verzögerter Freisetzung
zur Behandlung von Erkrankungen der Mundhöhle. Eine Zusammensetzung,
die eine wie erfindungsgemäß definierte
physiologisch wirksame Lackgrundlage umfasst, wird zur Behandlung
oder Verhütung
der Parodontitis durch Verringerung von pathogenen Bakterien in
einer Zahnfleischtasche weder gezeigt noch gelehrt.
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In
EP 0 128 655 ist die Verwendung
eines Lacks zur Behandlung einer Karies oder einer Wurzelhauterkrankung
durch Aufbringen auf die Zähne
gezeigt. Dabei ist nirgendwo erwähnt,
eine wie erfindungsgemäß definierte
Zusammensetzung auf eine Zahnfleischtasche oder eine nicht erkrankte
Zahnfleischfurche zur Behandlung oder Verhütung einer Parodontitis aufzubringen.
Die Beispiele zeigen ausschließlich
die Verwendung einer Zusammensetzung gegen Streptococcus mutans,
ein mit der Karies verbundenes Bakterium.
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US-A
5 213 615 betrifft ein dentales Material zur Bekämpfung von Karies und Paradontitis.
Dieses Material wird auf die Zähne
aufgebracht. Das Material umfasst als Wirkstoff eine Kombination
aus einer ersten Komponente (Thymol, Carvacrol und physiologisch
verträgliche
Salze davon) mit einem Anteil von 0,05 bis 10 Gew.-% und einer zweiten
Komponente (Chlorhexidin oder ein physiologisch verträgliches
Salz davon) mit einem Anteil von 0,01 bis 2 Gew.-%. Die Beispiele
zeigen ausschließlich
die Verwendung des Materials gegen Karies.
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Deshalb
liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine neue und wirksame
Art und Weise der Verhütung
und Behandlung der Parodontitis bereitzustellen, welche die Nachteile
der Verfahren des Standes der Technik nicht aufweist.
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Überraschenderweise
ist festgestellt worden, dass die Parodontitis durch Verwendung
eines einen antimikrobiellen Wirkstoff enthaltenden Lacks wirksam
bekämpft
werden kann. Somit betrifft die Erfindung die Verwendung einer antimikrobiellen
Zusammensetzung, die eine physiologisch verträgliche Klarlackgrundlage und
darin gelöst
einen antimikrobiellen Wirkstoff, wie in einem der Patentansprüche 1 bis
3 definiert, umfasst.
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Es
ist eine deutliche Verringerung des Vorhandenseins pathogener Bakterien
in Zahnfleischtaschen beobachtet worden, die erfindungsgemäß behandelt
wurden. Weiterhin ist festgestellt worden, dass die Anzahl Sulfat- reduzierender Bakterien
nach der Durchführung
des erfindungsgemäßen Verfahrens
verringert worden war, was ein weiteres Anzeichen dafür ist, dass
der Wurzelhautabbau durch die erfindungsgemäße Behandlung gestoppt wurde.
Weiterhin ist festgestellt worden, dass durch die erfindungsgemäße Behandlung
die Tiefe der behandelten Zahnfleischtaschen deutlich verringert
wird. Somit ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung, die zur
Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der Parodontitis
verwendet wird, wenigstens genauso wirksam wie die weiter oben genannten
herkömmlichen
Behandlungsverfahren, wobei sie deren Nachteile nicht hat.
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Eine
antimikrobielle Zusammensetzung, die eine Klarlackgrundlage und
einen antimikrobiellen Wirkstoff umfasst, ist an sich aus der internationalen
Patentanmeldung WO-A-89/10113 bekannt. In jenem Dokument ist die
Verwendung dieser Zusammensetzung zur Vernichtung von Streptococcus
mutans bei der Behandlung einer Karies offenbart.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
zur Behandlung einer Parodontitis ist auf die Behandlung von Säugetieren,
insbesondere Menschen, gerichtet.
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Wie
weiter oben erwähnt,
wird erfindungsgemäß eine antimikrobielle
Zusammensetzung verwendet, die eine physiologisch verträgliche Klarlackgrundlage
und darin gelöst
einen antimikrobiellen Wirkstoff umfasst. Dabei ist die antimikrobielle
Zusammensetzung homogen und im Allgemeinen flüssig oder gelartig.
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Als
Klarlackgrundlage kann ein in einem Lösungsmittel gelöstes Harz
verwendet werden. Dabei lassen sich sowohl synthetische als auch
natürliche
Harze verwenden. Harz und Lösungsmittel
sind so auszuwählen, dass
der antimikrobielle Wirkstoff in der Klarlackgrundlage löslich ist.
Das Zurückhalten
der antimikrobiellen Zusammensetzung und/oder die Freisetzungsgeschwindigkeit
des antimikrobiellen Wirkstoffs aus der antimikrobiellen Zusammensetzung
in den zu behandelnden Organismus kann/können durch Auswahl einer geeigneten
Klarlackgrundlage gesteuert werden. Selbstverständlich muss für dentale
Verwendungen die Klarlackgrundlage insoweit physiologisch verträglich sein,
als sie nicht zu einem inakzeptablen Umfang unerwünschter Nebenwirkungen
führt,
wenn sie in der Mundhöhle,
beispielsweise auf Zähne,
Haut oder Schleimhaut, aufgebracht wird. Weiterhin verursacht die
Klarlackgrundlage vorzugsweise kein nachteiliges Geschmacksempfinden.
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Geeignete
Harze sind beispielsweise Sandarac-, Siam- oder Sumatra-Benzoe,
Mastix, Tolubalsam oder eine Kombination davon. Es ist festgestellt
worden, dass insbesondere Sandarac-Benzoe gute Ergebnisse bringt,
wenn es als Harz in der Klarlackgrundlage verwendet wird. Das Lösungsmittel,
in welchem das Harz gelöst
werden kann, um die Klarlackgrundlage zu bilden, kann Ethanol, Isopropanol
und n-Propanol oder eine Kombination davon sein. Die Harzkonzentration
der antimikrobiellen Zusammensetzung beträgt vorzugsweise 20 bis 55%.
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Der
antimikrobielle Wirkstoff in der antimikrobiellen Zusammensetzung
wird wegen seiner Wirkung gegen die Parodontitis verursachenden
Bakterien ausgewählt.
Geeignete antimikrobielle Wirkstoffe werden aus der Gruppe aus Bisbiguaniden
und ungeladenen phenolischen Mittel ausgewählt. Spezielle antimikrobielle Wirkstoffe,
von welchen festgestellt worden ist, dass sie besonders gute Ergebnisse
bringen, sind Chlorhexidin oder ein Salz davon, und Triclosan. Vorzugsweise
wird Chlorhexidin oder ein Salz davon wie das Acetat verwendet.
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Der
Anteil des antimikrobiellen Wirkstoffs beträgt vorzugsweise zwischen 5
und 80 Gew.-% und besonders bevorzugt zwischen 10 und 50 Gew.-%
des Gewichts der antimikrobiellen Zusammensetzung. Der Anteil der
Klarlackgrundlage beträgt
vorzugsweise zwischen 20 und 95 Gew.-% und vorzugsweise zwischen 50
und 90 Gew.-% des Gewichts der antimikrobiellen Zusammensetzung.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
enthält
die antimikrobielle Zusammensetzung außerdem weitere Bestandteile,
von welchen bekannt ist, dass sie einen günstigen Einfluss bei der Mundpflege
haben. Beispiele für
solche Bestandteile umfassen (1) Antibiotika, (2) quaternäre Ammoniumverbindungen
wie Cetylpyridiniumchlorid, (3) Planzenalkaloide wie Sanguinarin,
(4) Metallsalze wie des Zinks, (5) ungeladene phenolische Wirkstoffe
wie Triclosan, (6) ätherische Öle, (7)
die Oberfläche
modifizierende Mittel wie Delmiponol, (8) oxidative Enzyme wie Amyloglucosidasen
oder Glucoseoxidasen, (9) Peroxide wie Wasserstoffperoxid, (10) Phosphatverbindungen
wie Pyrophosphate, (11) Hydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat, (12)(nichtsteroidale)
entzündungshemmende
Mittel wie Ketordactromethamin, (S)-Ketoprofen, Ibuprofen, Flurbiprofen
und Naproxen, (13) Proteaseinhibitoren wie Tetracyclinanaloge und
Batimastat, (14) Calciumlactat, Calciumlactophosphat und (Poly-)Calciumlactat
und Kombinationen davon. Besonders bevorzugte Metallsalze sind Fluoride
und Citrate wie Zinn- oder Natriumfluorid und Zinkcitrat. Zusammen
machen diese zusätzlichen Bestandteile
vorzugsweise nicht mehr als 20 Gew.-% der antimikrobiellen Zusammensetzung
aus. Die jeweiligen Anteile dieser zusätzlichen Bestandteile können vom
Fachmann geeigneterweise optimiert werden.
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Die
antimikrobielle Zusammensetzung wird vorzugsweise auf eine Zahnfleischtasche,
d.h. die Stelle, an welcher das Auftreten der Erkrankung zu sehen
ist, aufgebracht. Wie weiter oben erläutert, ist eine Zahnfleischtasche
der Zwischenraum zwischen Zahnfleisch und Zahn, der durch den Rückgang des
Zahnfleischs in einem relativ fortgeschrittenen Stadium der Parodontitis
verursacht worden ist. Dabei ist es jedoch selbstverständlich,
dass die Zusammensetzung auch auf andere Zahnfleischtaschen aufgebracht
werden kann, von welchen nicht offensichtlich ist, ob sie von pathogenen
Bakterien befallen sind.
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Die
Gefahr einer schweren Parodontitis ist deutlich erhöht bei Vorhandensein
von Risikofaktoren wie fortgeschrittenes Alter, Rauchen, Diabetes
mellitus oder andere systemische Krankheiten oder bei Vorhandensein
bestimmter Bakterien wie Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia
oder Bacteroides forsythus. Durch Auftragen der antimikrobiellen
Zusammensetzung auf die nicht erkrankte Zahnfleischfurche kann die
Parodontitis verhütet
werden. In letzterem Fall ist vorgesehen, dass die antimikrobielle
Zusammensetzung eine prophylaktische Wirkung haben kann.
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Bequemerweise
wird die antimikrobielle Zusammensetzung unter Verwendung einer
Spritze aufgetragen, die mit einer abgerundeten Kanüle versehen
ist, die leicht in die Zahnfleischtasche eingeführt werden kann. Üblicherweise
reicht eine Menge von etwa 250 mg antimikrobielle Zusammensetzung
für die
Behandlung des vollständigen
Gebisses aus. In der Praxis ist die Behandlung im Wesentlichen auf
die von pathogenen Bakterien befallenen Bereiche beschränkt, wobei
eine kleinere Menge der Zusammensetzung ausreicht.
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Erkrankte
Stellen, die von periodontalen Pathogenen befallen sind, lassen
sich unter Anwendung von modernen Diagnoseverfahren wie DNA/RNA-Sonden
oder "chair-side"-Tests wie Immunoassays (Evalusite®) bzw.
Enzymassays (Periscan® und Periogard®)
leicht detektieren. Dabei ist festzustellen, dass die Wirksamkeit des
erfindungsgemäßen Verfahrens
durch Wiederholung erhöht
werden kann. Geeignete Zeiträume
zwischen aufeinander folgenden Behandlungen sind zwischen fünf und zehn
Tagen.
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Weiterhin
ist festgestellt worden, dass die Parodontitis zu Komplikationen
bei gesundheitlich beeinträchtigten
Patienten führen
kann, da Zahnfleischtaschen als Sammelstellen für Bakterien dienen können, die in
der Lage sind, irgendwo im Körper
Infektionen auszulösen.
Dabei kann die antimikrobielle Zusammensetzung zur Verhütung von
beispielsweise infektiöser
Endokarditis, Infektionen prothetischer Gelenke und Gehirnabszessen
und Infektionen von Patienten, deren Immunsystem geschwächt ist,
beispielsweise als Folge einer Krebstherapie, die keine Milz haben,
denen ein Herzschrittmacher implantiert worden ist, die an Diabetes
leiden oder denen Transplantate eingepflanzt worden sind, verwendet
werden. Somit ist die Erfindung auch auf ein Verfahren zur Verhütung von
Erkrankungen gerichtet, die mit Infektionen einhergehen, die von
Bakterien in Zahnfleischtaschen in einem Säugetier ausgelöst werden,
wobei das Säugetier
mit der zuvor beschriebenen antimikrobiellen Zusammensetzung behandelt
wird. Zu diesem Zweck sollte die antimikrobielle Zusammensetzung
regelmäßig, beispielsweise
in Abständen
von drei Monaten, in die normale Zahnfleischfurche oder in Zahnfleischtaschen
eingebracht werden.
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Die
Erfindung wird anschließend
anhand von Beispielen näher
erläutert.
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Beispiel 1
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Nach
erfolgtem schriftlichem Einverständnis
wurde die antimikrobielle Zusammensetzung in einem klinischen Doppelblindversuch
getestet. Es nahmen vierzehn Patienten mit Zahnfleischtaschen daran
teil. Fünf Patienten
hatten 5 bis 10 Zahnfleischtaschen und acht Patienten sogar mehr
als 10. Bei jedem Patienten wurden zwei Zahnfleischtaschen mit einer
hohen Anzahl periodontaler Pathogene ausgewählt. Eine Zahnfleischtasche
wurde einmal mit der antimikrobiellen Zusammensetzung behandelt,
während
die andere als Kontrolle diente und unbehandelt blieb. Im Gegensatz
zur standardmäßigen Behandlung
der Parodontitis wurde das Aufbringen der antimikrobiellen Zusammensetzung
nicht mit einer gleichzeitigen mechanischen Behandlung unterstützt.
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Die
Analyse der bakteriellen Ausgangszusammensetzung der Zahnfleischtaschen
zeigte, dass sowohl bei der Kontrolle als auch in der Versuchsgruppe
eine gründliche
mechanische Behandlung von 12 bzw. 10 Taschen und zusätzliche
Antibiotika bei fünf
Patienten angezeigt waren. Nach Auftragen der antimikrobiellen Zusammensetzung
war eine mechanische Behandlung (Tabelle 1) deutlich weniger angezeigt
als bei den Kontroll-Zahnfleischtaschen und waren, im Gegensatz
zur Kontrollgruppe, keine Antibiotika mehr nötig.
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Verglichen
mit den Ausgangswerden wurden statistisch signifikante Verringerungen
der Zahl aller periodontaler Pathogene nach Auftragen der antimikrobiellen
Zusammensetzung beobachtet, während
in der Kontrollgruppe keine signifikanten Verringerungen beobachtet
wurden. Diese Beobachtung ist in 1 veranschaulicht.
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Klinisch
war in der Versuchsgruppe die Tiefe der Zahnfleischtaschen, verglichen
mit derjenigen der Kontroll-Zahnfleischtaschen, signifikant verringert
(p < 0,05).
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Es
wird geschlussfolgert, dass selbst ohne gleichzeitige unterstützende mechanische
Behandlung eine wirksame Behandlung der periodontalen Pathogene
durch Auftragen der antimikrobiellen Zusammensetzung erreicht werden
kann. Diese positiven Ergebnisse sind umso überraschender, als nur eine
Zahnfleischtasche behandelt wurde, wobei bekannt ist, dass eine
erneute Infektion mit periodontalen Pathogenen von anderen unbehandelten Zahnfleischtaschen
oder Schleimhautoberflächen
möglich
ist.
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Beispiel 2
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In
diesem Beispiel wurde die Wirkung der antimikrobiellen Zusammensetzung
auf Sulfat-reduzierende Bakterien, SRB, untersucht. SRB nutzen Sulfat
als terminalen Elektronenakzeptor, um niedermolekulare organische
Verbindungen, die hauptsächlich
Produkte der mikrobiellen Gärung
sind, zu oxidieren. Dabei stellen Proteoglykane, die Hauptkomponente
der extrazellulären
Matrix von Bindegewebe, eine bedeutende Sulfatquelle dar. Deshalb
lassen sich SRB als Indikator für
die Vergrößerung von
Zahnfleischtaschen nutzen.
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Bei
fünf Patienten
mit hartnäckigen
Zahnfleischtaschen wurde die Wirkung einer mechanischen Behandlung
mit der Anwendung der antimikrobiellen Zusammensetzung verglichen.
Wenn die antimikrobielle Zusammensetzung aufgetragen wurde, wurde
keine zusätzliche
mechanische Behandlung durchgeführt.
Die Ergebnisse (Tabelle 2) zeigen, dass SRB durch eine mechanische
Behandlung schwierig zu bekämpfen
sind, die Anwendung der antimikrobiellen Zusammensetzung jedoch
sehr effizient ist.
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Tabelle
2: Isolationshäufigkeit
von Sulfat-reduzierenden Bakterien (SRB) in Zahnfleischtaschen
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Es
wird geschlussfolgert, dass nach einer einzigen Applikation der
antimikrobiellen Zusammensetzung SRB vernichtet werden können, was
das Aufhalten des Gewebeabbaus in der Zahnfleischtasche anzeigt.
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Die
antimikrobielle Zusammensetzung kann auch verwendet werden, um den
zerstörerischen
entzündlichen
Vorgang um orale oder nichtorale in Knochen integrierte Implantate
zu verhüten
oder in späteren Stadien
zu behandeln. Diese so genannte "Periimplantitis" bereitet große Probleme,
da die herkömmliche
mechanische Behandlung, die für
Zahnfleischtaschen angewendet wird, für Implantate nicht angewendet
werden kann. Die Zusammensetzung der Bakterienmikroflora um Implantate
herum ist ähnlich
derjenigen in Zahnfleischtaschen und es kann, wie weiter oben gezeigt,
die antimikrobielle Zusammensetzung wirkungsvoll verwendet werden,
um diese Infektion zu bekämpfen,
selbst ohne einhergehende mechanische Behandlung.
