DE60004786T2

DE60004786T2 - Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von akne

Info

Publication number: DE60004786T2
Application number: DE60004786T
Authority: DE
Inventors: John Sefton
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1999-02-18
Filing date: 2000-02-15
Publication date: 2004-08-19
Anticipated expiration: 2020-02-16
Also published as: US6262117B1; AU4001200A; ATE247947T1; AU758594B2; JP2002537240A; CA2362343A1; WO2000048567A1; EP1152748B1; CA2362343C; ES2204552T3; DE60004786D1; EP1152748A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Zusammensetzung zur Behandlung von Akne vulgaris.
STAND DER TECHNIK
Akne vulgaris ist eine Entzündungserkrankung der Talgdrüsen, die gekennzeichnet ist durch Hautausschlag, der häufig von pustelartiger Natur aber nicht eitrig ist. Akne ist ein übliches Leiden bei Heranwachsenden und beeinträchtigt einen kleinen aber signifikanten Prozentsatz der erwachsenen Bevölkerung. Aknebefall führt zu unansehnlichen Wunden, insbesondere im Gesicht, und führt in einigen Fällen zu ernsthafter Narbenbildung.
Zur Behandlung von Akne werden verschiedene topische Mittel verwendet, einschliesslich Schwefel, Resorcinol, Salicylsäure, Benzoylperoxid, Retinoide und topische Antibiotika. Ein wirksames Anti-Aknemittel (oder eine Zusammensetzung) muss die folgenden Wirkungen zeigen:

(a) eine sebostatische Wirkung, wodurch die Talgüberproduktion inhibiert wird;
(b) eine keratolytische und comedolytische Wirkung, wodurch eine Hyperkeratose der Follikel verhindert und eine Entfernung von Mitessern ermöglicht wird;
(c) eine bakteriostatische Aktivität, wodurch die Aktivität von Propionibacterium acnes inhibiert wird.

Nichtsdestotrotz wird Akne selten geheilt und kann nur unter Schwierigkeiten eingedämmt werden.
Zur Behandlung von Akne vulgaris wurde das Antibiotikum Clindamycin topisch verwendet (siehe US-PS 3 969 516 von Stoughton). Verschiedene Literaturstellen diskutieren die Verwendung von Trägerformulierungen zur Erhöhung der Wirksamkeit von topisch angewandtem Clindamycin (siehe US-PSen 3 932 653, 3 989 816, 3 991 203, 4 132 781, 4 671 956, 4 746 675, 4 789 667, 4 803 228 und 4 882 359). Clindamycinsalze, Clindamycinderivate und verschiedene Dosierungsformen von Clindamycin wurden ebenfalls zur Behandlung von Akne vulgaris diskutiert (siehe US-PSen 3 849 396, 4 621 075 und 4 916 118). Schliesslich sind Kombinationen von Clindamycin und anderen zur Behandlung von Akne vulgaris wirksamen Verbindungen in den US-PSen 4 323 558, 4 505 896, 4 607 101, 4 906 617, 4 942 031 und 4 018 918 offenbart.
Zur Behandlung von Akne vulgaris wurde Benzoylperoxid vorgeschlagen (siehe US-PS 4 387 107 ). Über viele Jahre hat sich Benzoylperoxid als ein besonders leistungsstarkes keratolytisches und talghemmendes Mittel erwiesen, das ferner mit antibakteriellen Eigenschaften ausgestattet ist. Topische Benzoylperoxidzusammensetzungen, die einen Träger zur Verstärkung von dessen Wirksamkeit einschliessen, sind bekannt (siehe US-PS 4 411 893 ). Topische Zusammensetzungen von Benzoylperoxid in Kombination mit Antibiotika sind ebenfalls bekannt (siehe US-PSen 4 407 794, 4 692 329 und 4 387 107).
Andere Peroxide als Benzoylperoxid wurden ebenfalls zur Behandlung von Akne vulgaris entweder alleine oder in Kombination mit anderen zur Behandlung von Akne vulgaris geeigneten Verbindungen vorgeschlagen (siehe US-PSen 4 607 101 und 4 906 617). Von diesen Peroxiden wird angenommen, dass sie bestimmte Vorteile gegenüber Benzoylperoxid aufweisen, z.B. Stabilität. US-PS 4 671 956 nennt das Problem, dass Benzoylperoxid andere Bestandteile in topischen Formulierungen zersetzt, wodurch ein Juckreiz bei der Anwendung hervorgerufen wird. Es wird vorgeschlagen, dass dieses Problem gelöst werden kann durch Zugabe eines Sonnenschutzmittels zu der topischen Formulierung, wodurch die Zersetzungswirkung von Benzoylperoxid verzögert wird.
Azelainsäure wurde topisch sowie systemisch zur Behandlung von Akne verwendet (siehe beispielsweise US-PS 4 386 104 von Nazzo-Pavarro). DE-A1 43 07 976 offenbart eine Zusammensetzung, die ein Antibiotikum in Kombination mit Benzoylperoxid, Tetrionin, Zinkacetat oder Azelainsäure enthält, die zur Behandlung von Akne nützlich ist.
Angesichts der obigen Darstellung ist ersichtlich, dass ein grosses Interesse an der Verwendung topischer Zusammensetzungen zur Behandlung von Akne vulgaris besteht, wobei die Zusammensetzungen als aktiven Bestandteil Clindamycin oder Benzoylperoxid oder Azelainsäure alleine oder in Kombination mit anderen aktiven Bestandteilen zur Behandlung von Akne vulgaris verwenden.
Daher ist es ein erfindungsgemässes Ziel, ein Verfahren zur Behandlung von Akne vulgaris mit topischen Zusammensetzungen bereitzustellen, die Benzoylperoxid und Azelainsäure beinhalten.
Ein weiteres erfindungsgemässes Ziel ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung von Akne vulgaris durch topische Anwendung von Zusammensetzungen von Benzoylperoxid in Gelform und Azelainsäure in Cremeform.
Ein weiters erfindungsgemässes Ziel ist die Bereitstellung von Zusammensetzungen für die topische Behandlung von Akne vulgaris.
Ein weiters erfindungsgemässes Ziel ist die Bereitstellung topischer Zusammensetzungen von Benzoylperoxid und Azelainsäure, die zur Behandlung von Akne vulgaris verwendet werden können.
Weitere Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden durch das sorgfältige Studium der unten angegebenen Beschreibung ersichtlich.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Erfindungsgemäss wird ein Verfahren zur Behandlung von Akne vulgaris durch serielle topische Anwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung von Benzoylperoxid und Azelainsäure bereitgestellt. Die Azelainsäure oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Pro-Drugs (z.B. Azelainsäure, Natriumsalz oder Niederalkylester) können in einer Menge angewandt werden, die ausreichend ist zur Bereitstellung von etwa 0,1–30 Gew.%, vorzugsweise etwa 0,5–25 Gew.%, z.B. etwa 20 %, Azelainsäure. Benzoylperoxid, das keratolytische und antiseborrhoetische Eigenschaften besitzt, kann in einer Menge vorhanden sein, die zur Bereitstellung von etwa 0,1–30 Gew.%, vorzugsweise etwa 2,5–10 Gew.% Benzoylperoxid ausreicht. Das Benzoylperoxid kann weiter bevorzugt als wässriges Benzoylperoxid verwendet und vorzugsweise in Form von Mikroteilchen suspendiert sein. Die oben beschriebene topische Zusammensetzung kann in Form einer Lösung, eines Gels, einer Salbe, einer Creme, einer flüssigen Suspension oder Emulsion oder einer Stiftbasis vorliegen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG:
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen werden topisch zur Behandlung von Akne vulgaris aufgebracht. Das heisst, die Zusammensetzungen können als eine Lösung, ein Gel, eine Salbe, eine Creme, eine flüssige Suspension oder Emulsion oder eine Stiftbasis aufgebracht werden. Daher ist es bevorzugt, dass die Zusammensetzungen einen pharmazeutisch annehmbaren Träger beinhalten, der die Wirksamkeit einer solchen topischen Anwendung erhöht. Pharmazeutisch annehmbare Träger schliessen herkömmliche Emulgatoren ein, wie beispielsweise Fettalkohole, Glykolether und Fettsäureester; herkömmliche weichmachende Mittel, wie beispielsweise Isopropyl- und Butyl-Fettsäureester, z.B. Isopropylmyristat; Befeuchtungsmittel, wie beispielsweise Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol; und Alkohole und Aceton; Öle, wie beispielsweise Mineralöl, Petroleumöl, Ölextrakte aus tierischen oder pflanzlichen Quellen; herkömmliche Stabilisatoren, einschliesslich Antioxidanzien und Konservierungsmittel. Die Zusammensetzungen können ferner Mittel zur Verbesserung der Hydratisierung der Haut, wie beispielsweise Harnstoff einschliessen. Zusätzlich zu den zuvor genannten herkömmlichen Formulierungen können die topischen Zusammensetzungen penetrationsverstärkende Mittel einschliessen, wie beispielsweise 1-Pyrrolidon und N-Niederalkyl-2-pyrrolidone, wie beispielsweise N-Methyl-2-pyrrolidon; und 1-substituierte Azacycloalkan-2-one, beispielsweise 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on und andere Verbindungen, die in US-PS 3 989 816 offenbart sind. Längerkettige Sulfoxide, z.B. n-Octylmethylsulfoxid und Hexamethylen-lauramid und die weiteren in US-PS 4 743 588 offenbarten eindringungsverstärkenden Mittel können ebenfalls in die in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Formulierungen eingeschlossen sein. Die Menge dieser eindringungsverstärkenden Mittel, die erfindungsgemäss verwendet werden können, liegt im Bereich von etwa 0,1–25 Gew.%, vorzugsweise etwa 1–15 Gew.%, der Zusammensetzung.
Die zu verabreichende Menge der Zusammensetzungen ist offensichtlich eine wirksame Menge für das dadurch erwartete Ergebnis. Dies kann selbstverständlich im Rahmen der durchschnittlichen Fähigkeiten des Fachmanns sichergestellt werden. Gemäss den üblichen vorsichtigen Formulierungspraktiken kann anfänglich eine Dosierung nahe des unteren Endes des nützlichen Bereichs des jeweiligen Mittels liegen, und die Dosierung kann nach routinemässigen Vorgehensweisen, wie durch die beobachtete Antwort indiziert, erhöht werden.
Bei der Durchführung des neuen Verfahrens unter Anwendung der topischen Route werden der/die aktive(n) Bestandteil(e), beispielsweise formuliert als ein Gel, eine Lotion oder eine Suspension, auf die befallene Hautfläche in einer Menge von 0,2 mg/cm² Hautoberfläche/Tag bis zu 10 mg/cm² Hautoberfläche/Tag aufgebracht, bis das Erscheinungsbild der befallenen Haut zum Normalzustand zurückgekehrt ist. Das Gel oder die Lotion oder die Suspension wird üblicherweise für mehrere Tage aufgebracht.
Die erfindungsgemässen topischen Zusammensetzungen können ein- bis viermal täglich auf das Gesicht eines Patienten mit Akne aufgebracht werden, mit dem Ergebnis, dass offene und geschlossene Mitesser innerhalb von 2–4 Wochen merklich verringert werden.

Die topische Zusammensetzung, die Azelainsäure einschliesst, ist vorzugsweise eine Cremeformulierung. Typischerweise kann diese Cremeformulierung folgendes umfassen: Formulierung A

BESTANDTEILE	GEW.-%
Azelainsäure	20,00
Benzoesäure DAB	0,20
Propylenglykol USP	12,50
Cutina CBS	7,00
PEG-5-Glycerylstearat	5,00
Cetaryloctanoat	3,00
Glycerin (85 %) DAB	1,5
gereinigtes Wasser DAB	QS

Die topische Zusammensetzung, die Benzoylperoxid einschliesst, ist vorzugsweise eine Gelformulierung. Typischerweise können diese Gelformulierungen folgendes umfassen:
Formulierung B
4 oder 8 Gew.% Benzoylperoxid in einem Gelträger, der gereinigtes Wasser, Cetylalkoholdimethylisosorbit, Duftstoff, Simethicon, Stearylakohol und Ceteareth-20 enthält.
Ein Beispiel für ein solches Produkt ist Brevoxyl^®-Benzoylperoxid von Stiefel Laboratories Inc., Coral Gables, FL.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Formulierungen und Beispiele weiter dargestellt, die für einen spezifischen Ausführungsmodus der Erfindung illustrativ sind und nicht als den Umfang der Ansprüche beschränkend anzusehen sind.
BEISPIEL 1
Ein 20-jähriger Mann brachte viermal täglich jeweils 0,35 g der Formulierung A und 0,35 g der Formulierung B auf sein Gesicht auf. Nach 10 Tagen begann die Anzahl der Mitesser zu schwinden. Am Ende von 4 Wochen hatte die Anzahl von Mitessern signifikant abgenommen.
BEISPIEL 2
29 Patienten wurden nacheinander mit Formulierung A und Formulierung B behandelt und mit einer Kontrollgruppe von 29 Patienten verglichen, die mit Benzamycin^® behandelt worden waren, einem Aknemedikament, das 5 Gew.% Benzoylperoxid und 3 Gew.% Erythromycin umfasst und von Dermik Laboratories Inc., Collegeville, PA 19426, erhältlich ist. 25 Patienten jeder Gruppe brachten die Studie zu Ende. Die demografischen Daten für diese beiden Gruppen sind nachstehend in Tabelle 1 angegeben.
TABELLE 1 Demografische Daten
FORTSETZUNG TABELLE 1
Die Patienten wurden zuerst hinsichtlich der Schwere ihrer aknösen Bedingungen untersucht. Diese Untersuchung ist nachstehend in Tabelle 2 zusammengefasst.
Über die 12-wöchige Dauer der Behandlung wurde die Anzahl der Verletzungen durch Pusteln und Papula zur Bestimmung der Wirkung der Behandlung untersucht. Siehe die nachstehenden Tabellen 3 und 4.
TABELLE 3 Gesamtverbesserung der Schwere der Erkrankung gegenüber Grundlinie
TABELLE 4 Zählung der Verletzungen durch Pusteln
FORTSETZUNG TABELLE 4
Wie oben in den Tabellen 3 und 4 berichtet, ist die serielle Behandlung mit Azelainsäure und Benzoylperoxid signifikant wirksamer zur Behandlung von Akne als die Benzamycin^®-Kontrollbehandlung.
Entsprechende Bewertungen bezüglich offener Mitesser, geschlossener Mitesser und entzündlicher Wunden zeigen, dass das erfindungsgemässe Verfahren wirksamer ist als das Kontrollverfahren.
Bezüglich der Nebenwirkungen bei der Behandlung von Akne-Patienten nach dem erfindungsgemässen Verfahren und dem Kontrollverfahren wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Abschuppung: Azelainsäure (AA)/Benzoylperoxid (BPO) ist geringfügig besser als die Kontrolle
Erytheme: AA/BPO ist besser als die Kontrolle
Trockenheit: AA/BPO ist besser als die Kontrolle
Öligkeit: AA/BPO ist gleich oder geringfügig schlechter als die Kontrolle
Brennen: AA/BPO ist besser als die Kontrolle
Juckreiz: AA/BPO ist besser als die Kontrolle
Während bestimmte erfindungsgemässe Ausführungsformen beschrieben wurden, ist selbstverständlich ersichtlich, dass die Erfindung nicht hierauf beschränkt ist, da zahlreiche offensichtliche Modifikationen vorgenommen werden können; es ist beabsichtigt, dass beliebige derartige Modifikationen, die in den Umfang der anliegenden Ansprüche fallen, in die vorliegende Erfindung eingeschlossen sind. Beispielsweise ist es für den Fachmann ersichtlich, dass verschiedene pharmazeutisch annehmbare Derivate, Salze und Pro-Drugs von Azelainsäure, z.B. Azelainsäure, Natrium- oder Kaliumsalze oder Niederalkylester, z.B. C_1–6-Alkylester, z.B. Methylazelat, anstelle von Azelainsäure verwendet werden können. Ebenso können verschiedene Formen von Peroxiden anstelle von wässrigem Benzoylperoxid verwendet werden, d.h. Diarylperoxid, Alkylarylperoxid oder Cycloalkylarylperoxid können anstelle von wässrigem Benzoylperoxid verwendet werden. Beispielsweise können Lauroylbenzoylperoxid und Cyclohexylcarbanolylbenzoylperoxid anstelle von Benzoylperoxid verwendet werden.
Ferner können die Azelainsäure und das Benzoylperoxid zur vereinfachten Aufbringung in einer einzigen topischen Zusammensetzung, z.B. einer Creme oder einem Gel, miteinander kombiniert sein. Typischerweise enthält diese einzelne topische Zusammensetzung Mengen an Azelainsäure und Benzoylperoxid, die zur Bereitstellung der oben beschriebenen Mengen für die serielle Anwendung in einer einzelnen topischen Anwendung ausreichen.

Claims

Verwendung von Benzoylperoxid und Azelainsäure zur Herstellung eines Medikaments zur topischen Behandlung von Akne vulgaris, das Medikament umfasst Benzoylperoxid und Azelainsäure in getrennten Zusammensetzungen, die nacheinander zu verabreichen sind.
Verwendung gemäss Anspruch 1, worin das Benzoylperoxid und die Azelainsäure in pharmazeutisch annehmbaren Trägern dispergiert sind.
Verwendung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Zusammensetzung eine Creme oder ein Gel ist.
Verwendung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin eine der Zusammensetzungen 0,1–30 Gew.% Azelainsäure umfasst.
Verwendung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin eine der Zusammensetzungen 0,1–30 Gew.% Benzoylperoxid umfasst.
Verwendung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Azelainsäure-Zusammensetzung eine Cremeformulierung umfasst.
Verwendung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Benzoylperoxid-Zusammensetzung eine Gelzusammensetzung umfasst.
Verwendung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Azelainsäure-Zusammensetzung 0,5–25 Gew.% Azelainsäure umfasst.
Verwendung gemäss Anspruch 8, worin die Azelainsäure-Zusammensetzung 20 Gew.% Azelainsäure umfasst.
Verwendung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Benzoylperoxid-Zusammensetzung 2,5–10 Gew.% Benzoylperoxid umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Verabreichung, die eine therapeutisch wirksame Menge Benzoylperoxid und Azelainsäure umfasst.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 11, worin das Benzoylperoxid und die Azelainsäure in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dispergiert sind.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 11 oder 12, worin die Zusammensetzung eine Creme oder ein Gel ist.
Zusammensetzung gemäss mindestens einem der Ansprüche 11 bis 13, worin die Zusammensetzung 0,1–30 Gew.% Azelainsäure umfasst.
Zusammensetzung gemäss mindestens einem der Ansprüche 11 bis 14, worin die Zusammensetzung 2,5–10 Gew.% Benzoylperoxid umfasst.
Zusammensetzung gemäss mindestens einem der Ansprüche 11 bis 15, worin die Zusammensetzung 0,5–25 Gew.% Azelainsäure umfasst.
Zusammensetzung gemäss mindestens einem der Ansprüche 11 bis 16, worin die Zusammensetzung 20 Gew.% Azelainsäure umfasst.
Verwendung der Zusammensetzung gemäss mindestens einem der Ansprüche 11 bis 17 zur Herstellung eines Medikaments zur topischen Behandlung von Akne vulgaris beim Menschen.