DE60216634T2

DE60216634T2 - Gel mit mindestens einem retinoid und benzoylperoxid

Info

Publication number: DE60216634T2
Application number: DE60216634T
Authority: DE
Inventors: Sandrine Orsoni; Nathalie Willcox
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-09
Publication date: 2007-09-27
Anticipated expiration: 2022-12-10
Also published as: SI1458369T1; KR20050016290A; RU2004122429A; JP4889922B2; PL372270A1; ZA200403759B; FR08C0024I1; HU230439B1; BRPI0214264B8; BR0214264A; AR038026A1; BRPI0214264B1; CA2466321A1; PT1458369E; ES2275948T3; FR08C0024I2; AU2002364437B2; EP1458369B1; MXPA04005918A; FR2833841B1

Description

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die in einem physiologisch akzeptablen Medium mindestens ein Retinoid, dispergiertes Benzoylperoxid und mindestens einen pH-unabhängigen Gelbildner enthält.
Die Verwendung mehrerer Wirkstoffklassen ist ein therapeutisches Mittel, auf das häufig zurückgegriffen wird, insbesondere bei der Behandlung von dermatologischen Störungen.
In der Tat ist bekannt, bei der Behandlung von Dermatitiden Corticosteroide zu verwenden, wie zum Beispiel Hydrocortison, Miconazol oder Betamethasonvalerat, Antihistaminika (ex. Mizolastin) und/oder keratolytische Mittel wie Salicylsäure. Ebenso werden verschiedene Antimykotika, wie Allylaminderivate und Triazole, bei der Behandlung von dermatologischen Erkrankungen verwendet, sowie auch antibakterielle und antimikrobielle Mittel wie zum Beispiel Antibiotika, Chinolone und Imidazole. Die Peroxide, D-Vitamine und Retinoide werden ebenfalls zur topischen Behandlung von unterschiedlichen pathologischen Zuständen in Zusammenhang mit der Haut oder den Schleimhäuten beschrieben, insbesondere in Verbindung mit Akne.
Die Kombination mehrerer lokaler Behandlungen (Antibiotika, Retinoide, Peroxide, Zink) wird in der Dermatologie auch dazu verwendet, die Effizienz der Wirkstoffe zu erhöhen und ihre Toxizität zu verringern (W.J. Cunliffe, J. Dermatol. Treat., 2000, 11 (suppl2), S. 13–14).
Die Anwendung mehrerer verschiedener dermatologischer Produkte kann für den Patienten ziemlich belastend und anstrengend sein.
Es ist daher klar, dass es interessant wäre, eine neue wirksame Behandlung gegen dermatologische Erkrankungen mit einer stabilen Zusammensetzung, die gute kosmetische Eigenschaften aufweist, aufzufinden, die eine einmalige Anwendung ermöglicht und für den Patienten angenehm anzuwenden ist.
Aus dieser Bandbreite an Therapeutika, die dem Fachmann zur Verfügung steht, veranlasst ihn nichts dazu, Benzoylperoxid und ein Retinoid in der gleichen Zusammensetzung zu vereinen.
Die Formulierung einer solchen Zusammensetzung bringt mehrere Probleme mit sich.
Zu allererst steht die Wirksamkeit des Benzoylperoxids in Zusammenhang mit seiner Zersetzung, sobald es in Kontakt mit der Haut gebracht wird. So sind es die oxidierenden Eigenschaften der bei dieser Zersetzung freigesetzten freien Radikale, die den erwünschten Effekt mit sich bringen. Um schließlich die optimale Wirksamkeit des Benzoylperoxids aufrecht zu erhalten, ist es wichtig, seine Zersetzung vor der Verwendung, also während der Lagerung, zu verhindern.
Da Benzoylperoxid eine chemisch instabile Verbindung ist, gestaltet sich seine Formulierung in Endprodukten als schwierig.
Die Löslichkeit und Stabilität des Benzoylperoxids in Ethanol, Propylenglycol und verschiedenen Mischungen aus Polyethylenglycol 400 (PEG 400) und Wasser wurde von Chellquist et al. untersucht (E.M. Chellquist und W.G. Gorman, Pharm. Res., 1992, Band 9: 1341–1346). Benzoylperoxid ist insbesondere in PEG 400 und Ethanol löslich, wie in der folgenden Tabelle zu sehen ist:
Die Druckschrift beschreibt darüber hinaus, dass die Stabilität des Benzoylperoxids stark von der chemischen Zusammensetzung der Formulierung und von der Lagertemperatur beeinflusst wird. Benzoylperoxid ist extrem reaktiv und zersetzt sich in Lösung aufgrund der Instabilität seiner Peroxidbindung bei niedrigen Temperaturen.
Die Autoren stellen ebenfalls fest, dass sich Benzoylperoxid in Lösung in allen untersuchten Lösungsmitteln je nach Lösungsmittel und seiner Konzentration mehr oder weniger schnell zersetzt.
Die Zersetzungszeit des Benzoylperoxids in PEG 400 (0,5 mg/g), in Ethanol und in Propylenglycol beträgt bei 40°C jeweils 1,4, 29 und 53 Tage.
Wegen dieser Zersetzung ist die Herstellung eines zum Verkauf vorgesehenen Produkts nicht möglich.
Darüber hinaus ist bekannt, dass Benzoylperoxid in Wasser und in Propylenglycol stabiler ist, wenn es als Suspension (also dispergiert) vorliegt, sodass es sich in diesen Lösungsmitteln selbst nach 90 Tagen Lagerung nicht zersetzt.
Um also das Problem der schnellen Instabilität von Benzoylperoxid in Lösung einzuschränken, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Ben zoylperoxid in dispergierter Form zu formulieren. Dennoch ist diese Art der Formulierung nicht vollständig zufrieden stellend, da immer eine Zersetzung des Benzoylperoxids im fertigen Produkt stattfindet.
Eine andere Schwierigkeit, die bei der Herstellung einer Zusammensetzung, die Benzoylperoxid und ein Retinoid enthält, überwunden werden muss, liegt darin, dass der Großteil der Retinoide besonders empfindlich gegenüber natürlicher Oxidation, sichtbarem Licht und ultravioletter Strahlung sind, und Benzoylperoxid ein starkes Oxidationsmittel darstellt, und so die chemische Verträglichkeit dieser Verbindungen in der gleichen Formulierung zahlreiche chemische und physikalische Stabilitätsprobleme mit sich bringt.
Eine Studie zur Stabilität zweier Retinoide wurde durchgeführt, indem zwei im Handel erhältliche Produkte kombiniert wurden, wobei eines ein Retinoid (Tretinoin oder Adapalen) enthält und das zweite auf Benzoylperoxid basiert (B. Martin et al., Br.J. Dermatol. (1998) 139, (Suppl. 52), 8–11).
Die Anwesenheit der Formulierung auf Benzoylperoxidbasis ruft eine sehr schnelle Zersetzung der oxidationsempfindlichen Retinoide hervor: es wird ermittelt, dass sich 50 % des Tretinoins innerhalb von 2 Stunden zersetzen, und 95 % innerhalb von 24 Stunden. In der Zusammensetzung mit Adapalen als Retinoid wurde während einer Zeitspanne von 24 Stunden keine Zersetzung gemessen. Diese Studie bestätigt, dass sich das Benzoylperoxid zersetzt und die oxidationsempfindlichen Retinoide im Lauf der Zeit zersetzt, indem nach und nach Benzoesäure in den Fertigprodukten frei wird.
Demgegenüber gibt es keinerlei Angaben bezüglich der physikalischen Stabilität der beiden zusammen verwendeten Zusammensetzungen oder der therapeutischen Aktivität, die durch die Kombi nation der zwei Wirkstoffe in derselben Zusammensetzung in fine erhalten wird.
Nichts hat die Kombination dieser zwei Wirkstoffe veranlasst, um eine stabile Zusammensetzung vom Geltyp zu erhalten, weil nämlich bekannt war, dass die Gegenwart von Benzoylperoxid einen solchen Zusammensetzungstyp chemisch und physikalisch destabilisiert.
Es ist klar, dass die Zersetzung des Benzoylperoxids und der Retinoide nicht erwünscht ist, da sie der Wirksamkeit der Zusammensetzung, in der sie enthalten sind, schadet.
Darüber hinaus muss ein Endprodukt, insbesondere, wenn es sich um pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen handelt, für die gesamte Lebensdauer genau die physikaisch-chemischen Kriterien bewahren, die seine pharmazeutische oder kosmetische Qualität gewährleisten. Ein unablässliches Kriterium besteht darin, dass die rheologischen Eigenschaften erhalten bleiben. Sie bestimmen das Verhalten und die Textur der Zusammensetzung beim Auftragen, aber auch die Eigenschaften der Freisetzung des Wirkstoffs [Bericht Kommission SFSTP 1998] sowie die Homogenität des Produkts, wenn die Wirkstoffe in dispergiertem Zustand darin enthalten sind.
Die Formulierung des Benzoylperoxids und eines Retinoids ist insbesondere als Gel für topische Behandlungen, wie für Akne, vorteilhaft, da es vor allem das Zurückbleiben eines fettigen Gefühls auf der Haut verhindert.
Eine andere Schwierigkeit, die bei der Herstellung einer Zusammensetzung, die insbesondere Benzoylperoxid enthält, und wenn es sich um ein Gel handelt, überwunden werden muss, besteht darin, dass die Gelbildner durch Benzoesäure destabilisiert werden, die bei der Zersetzung von Benzoylperoxid frei wird.
Die am häufigsten zur Formulierung solcher Zusammensetzungen mit Benzoylperoxid verwendeten Verdickungsmittel sind Polymere der Acrylsäure (Carbomer) und freie oder mit Silicaten verknüpfte Cellulosen.
Die Verwendung von Carbomeren in Zusammensetzungen vom wässrigen Geltyp ergeben keine guten Ergebnisse bezüglich der chemischen Stabilität des Benzoylperoxids und der rheologischen Stabilität. Wie von Bollinger beschrieben (Bollinger, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, Band 5), wurde ein Verlust von 5 bis 20 % Benzoylperoxid nach 2 Monaten bei 40°C beobachtet, in Abhängigkeit von dem für das Carbomer verwendeten Neutralisationsmittel. Zusätzlich verursacht die Freisetzung der Benzoesäure die Depolymerisation der Carbomere, was zu einem Sinken der Viskosität führt, wobei eine Phasentrennung auftreten kann.
In anderen Gelen, die aus einer Mischung aus Hydroxypropylcellulose und Aluminiummagnesiumsilicat bestehen, wird ebenso im Laufe der Zeit ein Absinken der Viskosität beobachtet, was eine Sedimentation der Wirkstoffe in der Suspension und eine Heterogenität der Dispersion im Endprodukt mit sich bringt. Solche Gele werden insbesondere in der Anmeldung FR 2 378 523 erläutert.
Eine solche Instabilität der Benzoylperoxid-Gele ist ihrer Wirksamkeit und ihren kosmetischen Eigenschaften abträglich.
Somit gibt es ein Bedürfnis, eine physikalisch stabile gelartige Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die Benzoylperoxid und ein Retinoid enthält.
Die Anmelderin hat überraschenderweise eine Zusammensetzung verwirklicht, die dieses Bedürfnis befriedigt, die dispergiertes Benzoylperoxid, das frei oder verkapselt ist, mindestens ein Retinoid und einen pH-unabhängigen Gelbildner enthält, die ferner eine gute physikalische Stabilität aufweist, also im Laufe der Zeit und bei Temperaturen von 4 bis 40°C kein Absinken der Viskosität zeigt, und in der die beiden Wirkstoffe (Benzoylperoxid und Retinoid) chemisch stabil bleiben, d. h. die Wirkstoffe zersetzen sich im Laufe der Zeit und bei Temperaturen von 4 bis 40°C nicht.
Die Anmelderin hat ebenfalls überraschenderweise festgestellt, dass eine perfekte Dispersion der Wirkstoffe erhalten werden kann, indem man einem bestimmten Herstellungsverfahren folgt. Dieses bei Kälte durchgeführte Herstellungsverfahren gewährleistet, dass man eine optimale Korngrößenverteilung und eine homogene Dispersion der beiden Wirkstoffe in der Zusammensetzung erhält, wobei gleichzeitig die physikalische Stabilität des Produkts ganz und gar gesichert ist.
Somit bezieht sich die Erfindung auf eine Zusammensetzung, die in einem physiologisch akzeptablen Medium mindestens ein Retinoid, dispergiertes Benzoylperoxid und mindestens einen pH-unabhängigen Gelbildner enthält.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist vorzugsweise ein wässriges Gel.
Unter einem wässrigen Gel wird eine Zusammensetzung verstanden, die in einer wässrigen Phase eine viskoelastische Masse enthält und ausgehend von kolloidalen Suspensionen gebildet wird (Gelbildner).
Unter einem pH-unabhängigen Gelbildner versteht man einen Gelbildner, der in der Lage ist, der Zusammensetzung eine Viskosität zu verleihen, die ausreicht, um das Retinoid und Benzoylperoxid disper giert zu erhalten, selbst unter dem Einfluss eines sich ändernden pH-Werts aufgrund des Anstiegs an Benzoesäure aus Benzoylperoxid.
Die pH-unabhängigen Gelbildner sind Gelbildner aus der Gruppe der Polyacrylamide, wie das Gemisch Natriumacryloyldimethyltaurat-Copolymer/Isohexadecan/Polysorbat 80, das unter dem Namen Simulgel 600 von der Firma Seppic im Handel ist, das Gemisch Polyacrylamid/C_13-14-Isoparaffin/Laureth-7, wie es zum Beispiel unter dem Namen Sepigel 305 von der Firma Seppic angeboten wird, der Gruppe der Acrylpolymere, die an hydrophobe Ketten gebunden sind, wie das PEG-150/Decyl/SMDI-Copolymer, das unter der Handelsbezeichnung Aculyn 44 erhältlich ist (Polykondensat, das als Bestandteile mindestens ein Polyethylenglycol mit 150 oder 180 mol Ethylenoxid, Decylalkohol und Methylen-bis(4-cyclohexylisocyanat) (SMDI) enthält, mit 35 Gew.-% in einer Mischung aus Propylenglycol (39 %) und Wasser (26 %), und der Gruppe der modifizierten Stärken wie die modifizierte Kartoffelstärke, die unter der Handelsbezeichnung Structure Solanace erhältlich ist, oder auch deren Gemische.
Die bevorzugten Gelbildner stammen aus der Gruppe der Polyacrylamide, wie Simulgel 600 oder Sepigel 305 oder ihrer Gemische.
Der oben beschriebene Gelbildner kann in bevorzugten Konzentrationen von 0,1 bis 15 % und bevorzugter von 0,5 bis 5 % verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält mindestens ein Retinoid.
Unter einem Retinoid versteht man jede Verbindung, die an die Rezeptoren RAR und/oder RXR binden.
Vorzugsweise ist das Retinoid eine Verbindung, die unter den Benzonaphthalin-Retinoiden z. B. den in der Patentanmeldung EP 0 199 636 beschriebenen Verbindungen ausgewählt ist. Besonders bevorzugt ist Adapalen.
Andere Retinoide können unter denen ausgewählt werden, die in den folgenden Patenten oder Patentanmeldungen beschrieben sind:

US 4 666 941 , US 4 581 380 ; EP 0 210 929 , EP 0 232 199 , EP 0 260 162 , EP 0 292 348 , EP 0 325 540 , EP 0 359 621 , EP 0 409 728 , EP 0 409 740 , EP 0 552 282 , EP 0 584 191 , EP 0 514 264 , EP 0 514 269 , EP 0 661 260 , EP 0 661 258 , EP 0 658 553 , EP 0 679 628 , EP 0 679 631 , EP 0 679 630 , EP 0 708 100 , EP 0 709 382 , EP 0 722 928 , EP 0 728 739 , EP 0 732 328 , EP 0 740 937 , EP 0 776 885 , EP 0 776 881 , EP 0 823 903 , EP 0 832 057 , EP 0 832 081 , EP 0 816 352 , EP 0 826 657 , EP 0 874 626 , EP 0 934 295 , EP 0 915 823 , EP 0 882 033 , EP 0 850 909 , EP 0 879 814 , EP 0 952 974 , EP 0 905 118 , EP 0 947 496 , WO 98/56783, WO 99/10322, WO 99/50239, WO 99/65872.

Selbstverständlich hängt die Menge der beiden Wirkstoffe, Benzoylperoxid und Retinoid, in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung von der ausgewählten Kombination ab und somit besonders von dem in Betracht gezogenen Retinoid und der Qualität der gewünschten Behandlung.
Die bevorzugten Konzentrationen des Retinoids liegen in einem Bereich von 0,0001 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Das Benzoylperoxid kann sowohl in freier Form als auch verkapselt auf jedem porösen Träger adsorbiert oder im jedem porösen Träger absorbiert verwendet werden. Zum Beispiel kann es sich um Ben zoylperoxid handeln, das in einem Polymersystem verkapselt ist, das aus porösen Mikrokügelchen besteht, wie zum Beispiel Mikroschwämmen, die unter der Handelsbezeichnung Microsponges P009A Benzoylperoxid von der Firma Advanced Polymer System erhältlich sind.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält vorteilhafterweise 0,0001 bis 20 Gew.-% Benzoylperoxid und 0,0001 bis 20 Gew.-% Retinoid, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und vorzugsweise jeweils 0,025 bis 10 Gew.-% Benzoylperoxid und 0,001 bis 10 Gew.-% Retinoid, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, wobei diese Bereiche die Größenordnung angeben sollen.
Zum Beispiel wird Benzoylperoxid in Zusammensetzungen zur Behandlung von Akne vorzugsweise in Konzentrationen von 2 bis 10 Gew.-% und genauer von 2,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet. Das Retinoid liegt, wenn es in einer solchen Zusammensetzung verwendet wird, in Konzentrationen im Allgemeinen von 0,05 bis 1 Gew.-% vor, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Vorteilhafterweise ist die Korngrößenverteilung des Retinoids und Benzoylperoxids so, dass mindestens 80 % der Partikel, bezogen auf die Anzahl, und vorzugsweise mindestens 90 % der Partikel, bezogen auf die Anzahl, einen inneren Durchmesser bis 25 μm aufweisen und mindestens 99 % der Partikel, bezogen auf die Anzahl, einen inneren Durchmesser bis 100 μm aufweisen.
Gemäß der Erfindung enthält das Gel, das Benzoylperoxid und ein Retinoid enthält, vorteilhafterweise mindestens Wasser und kann ebenso einen penetrationsfördernden Stoff und/oder einen benetzenden flüssigen grenzflächenaktiven Stoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können einen oder mehrere penetrationsfördernde Stoffe enthalten, die vorzugsweise in Konzentrationen von 0 bis 20 % und noch bevorzugter von 2 bis 6 Gew.-% vorliegen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Im Allgemeinen dürfen sie in dem verwendeten prozentualen Anteil keine Lösungsvermittler für die Wirkstoffe sein, sie dürfen keine für Benzoylperoxid schädlichen exothermen Reaktionen hervorrufen und sie müssen zur guten Dispersion der Wirkstoffe beitragen und gute Schaum verhindernden Eigenschaften vorweisen. Von den penetrationsfördernden Stoffen werden bevorzugt Verbindungen wie Propylenglycol, Dipropylenglycol, Propylenglycoldipelargonat, Lauroglycol und Ethoxydiglycol verwendet.
Ein besonders bevorzugtes penetrationsförderndes Mittel ist Propylenglycol.
Vorteilhafterweise können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ebenso einen oder mehrere benetzende flüssige grenzflächenaktive Stoffe in bevorzugten Konzentrationen enthalten, die in einem Bereich von 0 bis 10 % und bevorzugter von 0,1 bis 2 % liegen. Das Benetzungsvermögen ist die Neigung einer Flüssigkeit, sich an einer Oberfläche auszubreiten.
Vorzugsweise handelt es sich um grenzflächenaktive Stoffe, die einen HLB-Wert (Hydrophilic Lipophilic Balance) von 7 bis 9 haben, oder auch um nichtionische grenzflächenaktive Stoffe vom Typ der polyethoxylierten Copolymere und/oder polypropoxylierten Copolymere. Sie müssen flüssig sein, damit sie sich in die Zusammensetzung leicht einarbeiten lassen, ohne dass diese notwendigerweise erhitzt wird.
Unter den benetzenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Poloxamere und insbesondere Poloxamer 124 und/oder Poloxamer 182 verwendet.
Der besonders bevorzugte benetzende, flüssige grenzflächenaktive Stoff ist Poloxamer 124.
Die Zusammensetzung kann darüber hinaus jeden auf dem kosmetischen oder pharmazeutischen Gebiet üblicherweise verwendeten Zusatzstoff enthalten, wie Maskierungsmittel, Antioxidantien, Sonnenschutzfilter, Konservierungsmittel, Füllstoffe, Elektrolyte, Feuchthaltemittel, Farbmittel, übliche anorganische oder organische Basen und Säuren, Parfums, etherische Öle, kosmetische Wirkstoffe, Hydratisierungsmittel, Vitamine, essentielle Fettsäuren, Sphingolipide, Selbstbräunungsmittel wie DHA, beruhigende Stoffe und Hautschutzmittel wie Allantoin. Selbstverständlich ist der Fachmann in der Lage, die mögliche(n) zusätzliche(n) Verbindung(en), und/oder deren Menge so auszuwählen, dass die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nicht, oder nicht wesentlich, beeinträchtigt werden.
Die Zusatzstoffe können in der Zusammensetzung in einer Menge von 0 bis 20 Gew.-% vorliegen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Als Beispiel für Maskierungsmittel können Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) genannt werden, sowie ihre Derivate oder Salze, Dihydroxyethylglycin, Citronensäure, Weinsäure oder deren Gemische.
Als Beispiele für Konservierungsmittel können Benzalkoniumchlorid, Phenoxyethanol, Benzylalkohol, Diazolidinylharnstoff, Parabene oder deren Gemische genannt werden.
Als Beispiele für Feuchthaltemittel können Glycerin und Sorbitol genannt werden.
Insbesondere betrifft die Erfindung auch eine pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung in Form eines wässrigen Gels zur topischen Anwendung auf der Haut, den Hautanhangsgebilden oder den Schleimhäuten, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie in einem physiologisch akzeptablen und mit dem topischen Auftragen auf die Haut, die Hautanhangsgebilde oder die Schleimhäute verträglichen Medium eine Wirkstoffphase umfasst, die enthält (in Gewichtsprozent angegeben):

– 0 bis 90 %, vorzugsweise 5 bis 25 %, insbesondere 10 bis 20 % Wasser;
– 0 bis 10 %, vorzugsweise 0 bis 2 %, insbesondere 0 bis 0,5 % benetzenden flüssigen grenzflächenaktiven Stoff;
– 0 bis 20 %, vorzugsweise 0 bis 10 %, insbesondere 2 bis 5 % penetrationsförderndes Mittel;
– 0,0001 bis 20 %, vorzugsweise 0,025 bis 10 % Benzoylperoxid;
– 0,0001 bis 20 %, vorzugsweise 0,001 bis 10 % Retinoid;
– und eine wässrige Phase, die einen pH-unabhängigen Gelbildner enthält, sowie Wasser.

Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen Emulsion kann Wasser, Blütenwasser wie Kornblumenwasser, oder Thermalwasser oder natürliches Mineralwasser enthalten, das beispielsweise ausgewählt ist unter Wasser aus Vittel, Wässern aus dem Becken von Vichy, Wasser aus Uriage, Wasser aus Roche Posay, Wasser aus Bourboule, Wasser aus Enghien-les-Bains, Wasser aus Saint Gervais-les-Bains, Wasser aus Néris-les-Bains, Wasser aus Allevard-les-Bains, Wasser aus Digne, Wasser aus Maizières, Wasser aus Neyrac-les-Bains, Wasser aus Lons-le-Saunier, Eaux Bonnes, Wasser aus Rochefort, Wasser aus Saint Christau, Wasser aus Fumades und Wasser aus Tercis-les-bains, Wasser aus Avène oder Wasser aus Aix les Bains.
Diese wässrige Phase kann in einer Menge von 10 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise von 20 bis 80 Gew.-% vorliegen.
Eine erfindungsgemäße bevorzugte Zusammensetzung enthält in Wasser:

– 2,50 % Benzoylperoxid,
– 0,10 % Adapalen,
– 0,10 % Dinatrium EDTA,
– 4,00 % Glycerin,
– 4,00 % Propylenglycol,
– 0,05 % Natriumdocusat,
– 0,20 % Poloxamer 124,
– 4,00 % Natriumacryloyldimethyltaurat-Copolymer und Isohexadecan und Polysorbat 80,
– qs pH 5 Natriumhydroxid.

Die vorliegende Erfindung hat auch eine wie vorhergehend beschriebene Zusammensetzung als Arzneimittel zum Gegenstand.
Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der neuen Zusammensetzung, wie sie bereits beschrieben wurde, in der Kosmetik und in der Dermatologie.
Ferner hat die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung vom Typ eines wässrigen Gels zum Gegenstand, das die Herstellung einer aktiven Phase, einer wässrigen Phase und einer gelbildenden Phase bei Raumtemperatur (RT), also von 20 bis 25°C, umfasst und das die aufeinander folgenden nachfolgend aufgeführten Schritte beinhaltet:

a) die Herstellung einer wässrigen Phase, die Wasser und gegebenenfalls einen Chelatbildner und/oder einen penetrationsfördernden Stoff und/oder ein Feuchthaltemittel enthält;
b) die Herstellung einer aktiven Phase, die in Wasser das Gemisch aus dem Retinoid und Benzoylperoxid und gegebenenfalls einen benetzenden flüssigen grenzflächenaktiven Stoff und/oder einen penetrationsfördernden Stoff enthält, unter Rühren;
c) Einbringen der aktiven Phase unter Rühren in die wässrige Phase; und
d) Einarbeiten des Gelbildners unter Rühren in das Gemisch aus Schritt c).

Nach einer Ausführungsform umfasst das Verfahren zur Herstellung des wässrigen Gels, das die Herstellung einer aktiven Phase, einer wässrigen Phase und einer gelbildenden Phase bei Raumtemperatur beinhaltet, aufeinanderfolgend die folgenden Schritte:

a) die Herstellung einer wässrigen Phase, die Wasser und gegebenenfalls einen Chelatbildner und/oder einen penetrationsfördernden Stoff und/oder ein Feuchthaltemittel enthält;
b) die Herstellung von zwei aktiven Phasen, eine, die das Mischen des Retinoids in Wasser umfasst, und eine weitere, die das Mischen von Benzoylperoxid und gegebenenfalls eines benetzenden flüssigen grenzflächenaktiven Stoffes und/oder eines penetrationsfördernden Stoffes unter Rühren umfasst;
c) das Einbringen der aktiven Phasen in die wässrige Phase unter Rühren; und
d) das Einarbeiten des Gelbildners in das Gemisch aus Schritt c) unter Rühren.

Es hat sich herausgestellt, dass die Herstellung des wässrigen Gels nach einem dieser Herstellungsverfahren viele Vorteile im Vergleich zur Herstellung anderer bereits bekannter wässriger Gele mit sich bringt, insbesondere da es einfacher ist und da die Einarbeitung des Gelbildners am Ende des Verfahrens dazu führt, dass durch den Einschluss eine bessere Dispersion der Partikel erhalten wird; diese Gele können ebenfalls filmbildend sein und so die Perspiration einschränken. In der Zusammensetzung haben mindestens 80 % der Partikel, bezogen auf die Anzahl, und vorzugsweise mindestens 90 % der Partikel, bezogen auf die Anzahl, einen Innendurchmesser unter 25 μm und mindestens 99 % der Partikel, bezogen auf die Anzahl, einen Innendurchmesser unter 100 μm.
Aufgrund der keratolytischen, bakteriziden und anti-inflammatorischen Wirksamkeit von Benzoylperoxid und der deutlichen Wirksamkeit der Retinoide auf den Gebieten der Differenzierung und der Proliferation der Zellen eignen sich die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen besonders gut in den nachfolgenden therapeutischen Bereichen:

1) Zur Behandlung von dermatologischen Störungen, die mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen, die auf der Differenzierung und der Proliferation beruht, insbesondere zur Behandlung von Acne vulgaris, Acne comedonica, Acne rosaceae, nodulozystischer Akne, Acne conglobata, Acne senilis, sekundärer Akne wie Acne solaris, Acne medicamentosa oder Acne professionalis, Hidradenitis supurativa,
2) zur Behandlung anderer Störungen der Keratinisierung, insbesondere Ichthyosis, ichthyosiforme Zustände, Darier-Krankheit, Keratoma palmoplantaris, Leukoplasien und leukoplasiforme Zustände, Haut- oder Schleimhaut-Flechte (bukkal),
3) zur Behandlung anderer dermatologischer Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung mit entzündlicher und/oder immun-allergischer Komponente verbunden sind und insbesondere alle Formen der Psoriasis, die die Haut, Schleimhaut oder den Nagel betreffen, und selbst Psoriasis-Arthritis, oder auch Atopie der Haut wie das Ekzem oder respiratorische Atopie oder auch gingivale Hypertrophie; die Verbindungen können ebenso bei bestimmten entzündlichen Erkrankungen verwendet werden, die keine Störung der Keratinisierung zeigen, wie Folliculitis,
4) zur Behandlung aller dermalen oder epidermalen Proliferationen, die benigne oder maligne sind und die gegebenenfalls viralen Ursprungs sind, wie Verruca vulgaris, Verruca plantaris, Mulluscum contagiosum, und verruciforme epidermale Dysplasie, orale oder floride Papillomatosis und Proliferationen, die durch ultraviolette Strahlung hervorgerufen sein können, insbesondere im Fall der aktinischen Keratose
5) zur Wiederherstellung der Haut oder zum Kampf gegen die Alterung der Haut, sei sie lichtinduziert oder chronologisch, oder zur Reduzierung der Pigmentierung, oder bei allen pathologischen Zuständen, die mit der chronologischen oder aktinischen Alterung zusammenhängen,
6) zur vorbeugenden oder heilenden Behandlung von Wundheilungsstörungen, Hautulcera, zur Vorbeugung oder zur Verbesserung von Dehnungsstreifen, oder auch zur Verbesserung der Wundheilung,
7) zum Kampf gegen Störungen der Talgdrüsenfunktion wie hyperseborrhoeischer Akne oder Seborrhoe simplex,
8) bei der Behandlung jeder Erkrankung mykotischen Ursprungs auf der Haut wie Tinea pedis und Tinea versicolor,
9) bei der Behandlung dermatologischer Erkrankungen mit immunologischer Komponente,
10) bei der Behandlung von Hautstörungen, die auf eine UV-Exposition zurückzuführen sind, und
11) bei der Behandlung dermatologischer Erkrankungen, die mit einer Entzündung oder Infektion des den Haarfollikel umgebenden Gewebes zusammenhängen, insbesondere die auf eine Kolonisation oder mikrobielle Infektion insbesondere Impetigo, seborrhoeische Dermatitis, Follikulitis oder Sycosis barbae zurückzuführen ist oder bei denen beliebige andere bakterielle oder mykotische Agentien beteiligt sind.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind insbesondere zur vorbeugenden oder heilenden Behandlung der Acne vulgaris vorgesehen.
Ein Gegenstand der Erfindung betrifft auch die Herstellung eines pharmazeutischen Präparats, das dazu vorgesehen ist, dermatologischen Erkrankungen, die mit Störungen der Differenzierung und/oder der Proliferation der Zellen und/oder der Keratinisierung zusammenhängen, vorzubeugen oder diese zu behandeln, sowie die Herstellung eines pharmazeutischen Präparats, das dazu vorgesehen ist, der Acne vulgaris vorzubeugen oder diese zu behandeln.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen finden auch auf dem Gebiet der Kosmetik Anwendung, insbesondere zur Behandlung der zur Akne neigenden Haut, zur Förderung des Haarwuchses, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare, zum Schutz gegen die schädlichen Wirkungen der Sonne oder zur Behandlung von physiologisch trockener Haut, zur Vorbeugung und/oder zum Kampf gegen die lichtinduzierte oder chronologische Alterung.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen finden auch bei der Körper- oder Haarpflege Anwendung.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die kosmetische Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Behandlung der zur Akne neigenden Haut, zur Förderung des Haarwuchses, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare oder zur Behandlung von physiologisch trockener Haut oder zur Vorbeugung und/oder zum Kampf gegen die lichtinduzierte oder chronologische Alterung.
Die unten aufgeführten Formulierungsbeispiele sollen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen veranschaulichen. Beispiele der Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sowie die Beispiele, die die physikalische und chemische Stabilität der Zusammensetzungen zeigen, werden ebenfalls beschrieben.
I. FORMULIERUNGSBEISPIELE
In den nachfolgenden Zusammensetzungen (Beispiele 1 bis 5) sind die Anteile der verschiedenen Bestandteile in Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, angegeben. Beispiel 1:
Beispiel 2:
Beispiel 3:
Beispiel 4:
Beispiel 5:
II. BEISPIELE FÜR VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG
Beispiel 6:
Es folgen Beispiele zum Verfahren zur Herstellung. Im Folgenden wird die Herstellung der Zusammensetzung des Beispiels 3 beschrieben:
Im Folgenden wird die Herstellung der Zusammensetzung des Beispiels 5 beschrieben:
III. STABILITÄTSSTUDIE
Beispiel 6: Physikalische Stabilität der Zusammensetzung gemessen anhand der Fließgrenze (in Pa·s^–1)
Die durchgeführten Versuche sind Viskositätsmessungen, die das Auftragen von Kurven, so genannten Rheogrammen, ermöglichen, mit denen bei einem vorgegebenen Geschwindigkeitsgradienten γ die Scherbeanspruchung τ bestimmt werden kann, und bei einer vorgegebenen Scherkraft τ der Geschwindigkeitsgradient γ ermittelt werden kann ("Initiation à la rhéologie" Gouarraze – Grossiord 1991; "La viscosité et sa mesure dans les pharmacopées", L. Molle, Journal Pharma Belg. 1975, 30, 5–6, 597–619).
Unter der Fließgrenze versteht man die Kraft, die notwendig ist (minimale Scherkraft), um die Kohäsionskräfte vom Van-der-Waals-Typ zu überwinden und ein Fließen hervorzurufen.
Die Fließgrenze (yield value τ0) wird entweder optisch (ausgerichtet am Ursprung der Rheogramme) oder durch Rechnen extrapoliert (Anwendung mathematischer Modelle).
Zusammensetzung der verwendeten Gele: Wässriges Gel auf Carbomer-Basis
Wässriges Gel auf Hydroxypropylcellulose-Basis

RT: Raumtemperatur
T 40°C: Lagerung bei 40°C

Die Fließgrenze der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist zeitlich stabil und temperaturstabil, im Gegensatz zu den zwei anderen Beispielen der wässrigen Gele, deren Viskosität im Laufe der Zeit sowohl bei Raumtemperatur als auch bei 40°C schnell absinkt. Die Ergebnisse zeigen eine sehr gute zeitliche physikalische Stabilität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, im Gegensatz zu den klassischen Zusammensetzungen wässriger Gele.
Beispiel 7: Langzeitstabilität von Benzoylperoxid und Stabilität in Abhängigkeit von der Aufbewahrungstemperatur durch Bestimmung der Benzoylperoxidmenge in der Zusammensetzung (in Prozent)
Die in der unten angeführten Tabelle gezeigten Prozentangaben des Benzoylperoxids (BPO) wurden durch die iodometrische Messung der Konzentration an Benzoylperoxid erhalten.
Eine geeignete Menge der Zusammensetzung wird zunächst in Aqua purificata und anschließend in Acetonitril aufgelöst und zur Reaktion mit einer Kaliumiodidlösung gebracht. Sobald das Kaliumiodid hinzugefügt wird, ergibt sich eine Farbänderung von Weiß nach Braun, die die Anwesenheit des Benzoylperoxids in der Zusammensetzung zeigt. Das freie Iod wird mit einer 0,1 N Natriumthiosulfat-Lösung titriert: I₂ + 2 Na₂S₂O₃ → 2 NaI + Na₂S₄O₆
Die Prozentangaben an Benzoylperoxid in der unten angeführten Tabelle entsprechen der prozentualen Menge des in dem Produkt gemessenen Benzoylperoxids, bezogen auf die eingebrachte theoretische Menge.
In der Zusammensetzung des Beispiels 2 ist die prozentuale Menge des Benzoylperoxids zeitlich stabil und entspricht sowohl bei Raumtemperatur als auch 40°C 100 %. Das Benzoylperoxid, das in den zwei anderen Beispielen wässriger Gele des Standes der Technik enthalten ist, zersetzt sich im Laufe der Zeit deutlich. Nach 3 Monaten kann bei Raumtemperatur ein Verlust von bis zu 6 % Benzoylperoxid und bei T 40°C von mindestens 14 % festgestellt werden.
Die Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung im Gegensatz zu den herkömmlichen Zusammensetzungen eine sehr hohe zeitliche Stabilität des Benzoylperoxids sogar bei 40°C ermöglicht.

Claims

Zusammensetzung, die in einem physiologisch akzeptablen Medium mindestens ein Retinoid, dispergiertes Benzoylperoxid und mindestens einen pH-unabhängigen Gelbildner enthält, der unter den Polyacrylamiden, Acrylpolymeren, die an hydrophobe Gruppen gebunden sind, modifizierten Stärken und deren Gemischen ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,1 bis 15 Gew.-% pH-unabhängigen Gelbildner, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-unabhängige Gelbildner ein Polyacrylamid ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,0001 bis 20 Gew.-% Retinoid, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Retinoid das Adapalen ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,0001 bis 20 Gew.-% Benzoylperoxid, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie 2,5 bis 5 Gew.-% Benzoylperoxid, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzoylperoxid eingekapselt ist oder frei vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen penetrationsfördernden Stoff enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0 bis 20 Gew.-% penetrationsfördernden Stoff, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass der penetrationsfördernde Stoff das Propylenglycol ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen benetzenden flüssigen grenzflächenaktiven Stoff enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0 bis 10 Gew.-% benetzenden flüssigen grenzflächenaktiven Stoff, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass der benetzende flüssige grenzflächenaktive Stoff ein Poloxamer ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens einen Zusatzstoff enthält, der unter den Maskierungsmitteln, Antioxidantien, Sonnenschutzfiltern, Konservierungsmitteln, Füllstoffen, Elektrolyten, Feuchthaltemitteln, Farbmitteln, üblichen anorganischen oder organischen Basen und Säuren, Parfums, etherischen Ölen, kosmetischen Wirkstoffen, Hydratisierungsmitteln, Vitaminen, essentiellen Fettsäuren, Sphingolipiden, Selbstbräunungsmitteln, beruhigenden Stoffen und Hautschutzmitteln ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Wasser, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält: – 2,50 % Benzoylperoxid, – 0,10 % Adapalen, – 0,10 % Dinatrium-EDTA, – 4,00 % Glycerin, – 4,00 % Propylenglycol, – 0,05 % Natriumdocusat, – 0,20 % Poloxamer 124, – 4,00 % Sodium Acryloyldimethyltaurate Copolymer & Isohexadecane & Polysorbate 80, – qs pH 5 Natriumhydroxid.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 als Arzneimittel.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass bei Raumtemperatur die folgenden, nacheinander ausgeführten Schritte durchgeführt werden: a) Herstellen einer wässrigen Phase, die Wasser und gegebenenfalls einen Chelatbildner und/oder einen penetrationsfördernden Stoff und/oder ein Feuchthaltemittel enthält; b) Herstellen einer aktiven Phase, die in Wasser das Gemisch aus Retinoid und Benzoylperoxid und gegebenenfalls einen benetzenden flüssigen grenzflächenaktiven Stoff und/oder einen penetrationsfördernden Stoff enthält, unter Rühren; c) Einbringen der aktiven Phase in die wässrige Phase unter Rühren; und d) Einarbeiten des Gelbildners in das Gemisch aus Schritt c) unter Rühren.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass es die bei Umgebungstemperatur durchgeführten, aufeinander folgenden Schritte aufweist: a) Herstellung einer wässrigen Phase, die Wasser und gegebenenfalls einen Chelatbildner und/oder einen penetrationsfördernden Stoff und/oder ein Feuchthaltemittel enthält; b) Herstellung von zwei aktiven Phasen, eine, die das Mischen des Retinoids in Wasser umfasst, und eine weitere, die das Mischen von Benzoylperoxid und gegebenenfalls eines benetzenden flüssigen grenzflächenaktiven Stoffes und/oder eines penetrationsfördernden Stoffes unter Rühren umfasst; c) Einbringen der aktiven Phasen in die wässrige Phase unter Rühren; und d) Einarbeiten des Gelbildners in das Gemisch aus Schritt c) unter Rühren.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 für die Herstellung eines pharmazeutischen Präparats, das dazu vorgesehen ist, dermatologischen Erkrankungen vorzubeugen, die mit Störungen der Differenzierung und/oder der Proliferation der Zellen und/oder der Keratinisierung zusammenhängen, oder sie zu behandeln.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 für die Herstellung eines pharmazeutischen Präparats, das dazu vorgesehen ist, Störungen vorzubeugen, die unter Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorpher Acne, Acne rosaceae, nodulocystischer Acne, Acne conglobata, Acne senilis, Acne solaris, Acne medicamentosa oder Acne professionalis und Hidradenitis suppurativa ausgewählt sind, oder sie zu behandeln.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 für die Herstellung eines pharmazeutischen Präparats, das dazu vorgesehen ist, Acne vulgaris vorzubeugen oder zu behandeln.
Kosmetische Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 für die Behandlung von Haut mit Aknetendenz, für den Haarwuchs oder zur Vermeidung von Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare oder für die Behandlung von physiologisch trockener Haut oder um der lichtinduzierten oder chronologischen Alterung vorzubeugen und/oder sie zu bekämpfen.