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JPH0643390B2 - アザシクロアルカン誘導体 - Google Patents

アザシクロアルカン誘導体

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Publication number
JPH0643390B2
JPH0643390B2 JP61079174A JP7917486A JPH0643390B2 JP H0643390 B2 JPH0643390 B2 JP H0643390B2 JP 61079174 A JP61079174 A JP 61079174A JP 7917486 A JP7917486 A JP 7917486A JP H0643390 B2 JPH0643390 B2 JP H0643390B2
Authority
JP
Japan
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compound
drug
present
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group
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
JP61079174A
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JPS62238261A (ja
Inventor
正義 辻
寿孝 井上
照美 八谷
幹夫 中島
勝 斉田
雄治 下園
真澄 香月
美智順 境
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
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Priority to EP87200183A priority patent/EP0241050B1/en
Priority to DE8787200183T priority patent/DE3782182T2/de
Priority to ES198787200183T priority patent/ES2046196T3/es
Priority to AT87200183T priority patent/ATE81505T1/de
Priority to CA000529377A priority patent/CA1336597C/en
Priority to AU70207/87A priority patent/AU601402B2/en
Priority to KR1019870701153A priority patent/KR910000164B1/ko
Priority to KR1019900702502A priority patent/KR910000480B1/ko
Priority to PCT/JP1987/000086 priority patent/WO1987006226A2/en
Priority to KR1019900702501A priority patent/KR910000479B1/ko
Priority to AR87306713A priority patent/AR245107A1/es
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Priority to CN87100666A priority patent/CN1018452B/zh
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は薬物の浸透性および透過性を増大させ、かつ生
体膜に対する刺激作用および全身的毒性が低いアザシク
ロアルカン誘導体に関するものである。
また、本発明の化合物（アザシクロアルカン誘導体）は
薬物送達を促進する薬物として医薬品のみならず医薬部
外品等の農薬および殺虫剤等にも利用可能なものであ
る。
［従来の技術］ 現在、公知の吸収促進剤としてはジメチルスルホキシ
ド、ジメチルアセトアミド、ピロリドン等の有機溶媒、
および特開昭52-1035号公報において例えば１−ｎ−ド
デシルアザシクロヘプタン−２−オン（エイゾン）、特
開昭60-36423号公報において例えばＮ−（２−ヒドロキ
シエチル）ピロリドン等の化合物が知られている。
また、１−（２−プロピルチオエチル）アザシクロペン
タン−２−オンが“Zhur.obshchei Khim.30,4108(196
0)”に報告されているが、本発明の化合物が有する吸収
促進作用に関しては、全く開示もなければそれを示唆す
る記載もないものである。
［発明が解決しようとする問題点］ 近年、経皮吸収を目的とした製剤の開発について、その
関心は次第に高まりつつある。その理由は、経皮的に局
所性まはた全身性にその薬理作用を期待する薬物を投与
した場合、薬物の持続性を維持できること、薬物の吸収
速度の調節が容易であり投与過剰による副作用の防止が
可能なこと、経口投与等にみられるような肝臓による初
回通過効果による代謝の影響等が少なく薬物の有効利用
が可能であること、肝臓障害等を伴う薬物でも比較的安
全に投与できる等の利点を有するためである。しかし、
正常な皮膚は当然外界からの刺激に対する保護作用を有
するため、薬物の吸収・透過は比較的困難なものとなっ
ている。従って、薬物を軟膏、クリーム、ゲル、ローシ
ョンまたは貼付剤の剤型で投与しても、目的とする薬効
を充分に発現するために必要な薬物量が容易に吸収され
難いのが現状である。
また、皮膚以外の生体膜からの吸収経路、例えば経口、
直腸、口腔、鼻、舌下等の投与方法においても薬物によ
ってはそれに関わる生体膜を浸透もしくは透過し難く、
バイオアベイラビリティの低い薬物が数多く見られる。
従って、皮膚およびその他の生体膜に対する浸透・透過
・吸収を充分高め、実用的使用濃度において充分な薬理
効果を示し、かつそれ自身の局所毒性や全身毒性等が少
ない、有用性および安全性の高い吸収促進剤が望まれて
いる。
しかしながら、現在、公知の吸収促進剤は生体膜への浸
透・透過の低い薬物のバイオアベイラビリティを高める
には未だ充分でなく、また皮膚刺激や連投による組織の
変色や重篤な副作用を呈するものもあり、一般的な適応
や使用法が制限されるなど実用性に問題が残っているの
が現状である。
そこで本発明者らは、従来公知のジメチルスルホキシド
やアザシクロアルカン誘導体が有する吸収促進作用より
実用的濃度においてさらに優れた吸収促進活性を有し、
かつ安全性の高い化合物を開発するために鋭意研究を重
ねた結果、チオエーテル結合を有するアルキル基をＮ位
に置換してなるアザシクロアルカン誘導体が、その目的
に充分適合し得ることを見い出し本発明を完成したもの
である。
［問題を解決するための手段］ 本発明は、下記一般式（Ｉ） （式中、Ｒは炭素数７〜１１のアルキル基、ｍは２〜４
の整数、ｎは１〜１５の整数を意味する） で表わされるアザシクロアルカン誘導体に関するもので
ある。
一般式（Ｉ）のＲについて更に具体的に説明すると、ア
ルキル基とはヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウ
ンデシル等の直鎖状および分枝状アルキル基を意味する
ものである。
本発明の化合物は、以下に記載する方法、またはその他
の公知方法によっても収率よく製造することができる。
以下、本発明の化合物の製造法を例示する。
製造法１ （式中、Ｍはアルカリ金属イオンを、Ｘはハロゲン原子
またはメシル基またはトシル基を、Ｒ、ｍ、ｎは前記と
同じ意味を有する） アザシクロアルカン−２−オンとアルカリ触媒、例えば
ナトリウムアルコラートあるいは水素化ナトリウム等、
または相間移動触媒、例えば硫酸テトラブチルアンモニ
ウム等の存在下、反応に関与しない溶媒中（例えばベン
ゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、エ
タノール、ジメチルホルムアミドあるいはジメチルスル
ホキシド等）０〜300℃、好ましくは０〜100℃で0.5〜2
0時間程、窒素雰囲気下または非存在下で処理すること
により（II）を生成させ、これに過剰モルのジハロゲノ
アルキル類を加えて（III）を合成する。更に得られた
（III）とハロゲノアルキル類を相間移動触媒（例えば
セチルトリブチルホスホニウムブロミド、セチルトリメ
チルアンモニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニ
ウムブロミド等）の存在下、硫化ナトリウムのアルカリ
水溶液中、０〜300℃、好ましくは０〜100℃にて２〜10
時間程、窒素雰囲気下反応させることにより目的化合物
（Ｉ）を得ることができる。
製造法２ （式中、Ｘはハロゲン原子またはメシル基またはトシル
基を、Ｒ、ｍ、ｎは前記と同じ意味を有する） 製造法１より合成される合成中間体（III）とチオール
類を通常公知の脱ハロゲン化剤（例えば、1,5−ジアザ
ビシクロ［4,3,0］ネン−５（ＤＢＮ）、1,8−ジアザビ
シクロ［5,4,0］ウンデセン−７（ＤＢＵ）等）存在
下、反応に関与しない不活性溶媒中（例えば、ベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタ
ノール、ジメチルホルムアミドあるいはジメチルスルホ
キシド等）０〜300℃、好ましくは０〜100℃で0.5〜20
時間程、窒素雰囲気下または非存在下で処理することに
より目的化合物（Ｉ）が得られる。
製造法３ （式中、Ｒ、ｍは前記と同じ意味を、ｎは２〜15の整数
を意味する） １−（ｎ−アルケニル）アザシクロアルカン−２−オン
（IV）とチオール類を通常公知のラジカル重合開始剤
（例えば過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリ
ル等）存在下、反応に関与しない不活性溶媒中（例えば
ベンゼン、トルエン等）０〜150℃で２〜18時間程、窒
素雰囲気下または非存在下で処理することにより目的化
合物（Ｉ）が得られる。
その他の製造法として次に示す方法等がある。
製造法４ （式中、Ｘはハロゲン原子またはメシル基またはトシル
基を、Ｒ、ｍ、ｎは前記と同じ意味を有する） なお、本製造法は通常行なわれるＮ位に対するアルキル
化の方法に従って収率よく目的化合物（Ｉ）を得ること
ができる。
製造法５ （式中、Ｍはアルカリ金属イオンを、Ｘはハロゲン原子
またはメシル基またはトシル基を、Ｒ、ｍ、ｎは前記と
同じ意味を有する。） なお、本製造法は通常行なわれるメルカプト基に対する
アルキル化の方法に従って収率よく目的化合物（Ｉ）を
得ることができる。
本発明で用いられる薬物は、生体膜浸透性あるいは透過
性が、増強剤を必要とする程度に低い薬物であり、例え
ば抗生物質、化学療法剤、静菌・殺菌・消毒剤・抗真菌
剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド系抗炎症剤、
制癌剤、向精神剤、局所麻酔剤、抗パーキンソン病剤、
性ホルモン剤、抗発汗剤、サンスクリーン剤、抗アレル
ギー剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、血管拡張剤、血管補
強剤、筋弛緩剤、制吐剤、乾癬治療剤、皮膚軟化剤、皮
膚緩和剤、プロスタグランジン類、脂溶性ビタミン類、
酵素類、ペプチドホルモン類、糖尿病治療剤、多糖類、
動植物抽出エキス類、菌体エキス類、診断薬、防虫剤、
殺虫剤、染色剤、農薬などが挙げられる。
これらの薬物の具体例は、以下の通りである。
１）抗生物質 例えばペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキ
サシリン、クロキサシリン、アンピシリン、ヘタシリ
ン、シクラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、
スルベニシリン等のペニシリン型抗生物質。
セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファ
ログリシン、セファレキシン等のセファロスポリン型抗
生物質。
ストレプトマイシン、カナマイシン、ジペカシン、ゲン
タマイシン、フラジオマイシン等のアミノグリコシド型
抗生物質。
オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、ジメチル
クロルテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイ
クリン等のテトラサイクリン型抗生物質。
エリスロマイシン、ロイコマイシン、ジョサマイシン等
のマクロライド型抗生物質。
リンコマイシン、クリンダマイシン等のリンコマイシン
型抗生物質。
クロラムフェニコール、ミカマイシン、グラミシジン、
グラミシジンＳ、カプレオマイシン、サイクロセリン、
エンビオマイシン、リファンピシン、ナイスタチン、ト
リコマイシン、アムホテリシンＢ、グリセオフルビン、
バリオチン、ピロールニトリン、シッカニン、ニトロフ
ラントイン、５−ヨード−２−デオキシウリジン、セフ
ァメジン、フォスフォノマイシン、Ｎ−ホルムイミドイ
ルチェナマイシン１水和物などが挙げられる。
２）化学療法剤 酢酸マフェニド、スルファジアジン、スルファジアジン
銀、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフィソミ
ジン、スルフィソミジンナトリウム等の外用サルファ剤
が挙げられる。
３）静菌・殺菌・消毒剤 ヨウ素、ポビドンヨード、ジヨードヒドロキシプロパ
ン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化
メチルロザニリン、ヘキサクロロフェン、クロルヘキシ
ジン、ベンゾイルパーオキサイドトルナフタートなどが
挙げられる。
４）抗真菌剤 ナフチオメート、クロトリマゾール、グリセオフルビ
ン、シッカニン、トリコマイシン、ナイスタチン、ピロ
ールニトリン、エキサラミド、塩酸クロコナゾール、硝
酸イソコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナ
ゾール、硝酸スルコナゾール、ミコナゾール、チオコナ
ゾール、トルシクラート、バリオテン、ハロプロジン、
フェニルヨードウンデシノエート、ビフォナゾール、ナ
フティフィン、ケトコナゾール、シクロピロックス、オ
ラミンなどが挙げられる。
５）非ステロイド系抗炎症剤 例えばサリチル酸、アスピリン、アセトアミノフェン、
アミノピリン、アンチピリン、オキシフェンブタゾン、
スルピリン、インドメタシン、ジクロフェナックナトリ
ウム、イブプロフェン、スリンダック、ナプロキセン、
ケトプロフェン、エトフェナメート、サリチルアミド、
トリエタノールアミンサリチレート、フルフェナム酸、
メクロフェナム酸、コルヒチン、ブフェキサマック、イ
ブフェナック、ロキソプロフェン、フェンブフェン、ジ
フルニサル、アルクロフェナック、フェニルブタゾン、
メフェナム酸、フェノプロフェン、ベンダザック、ピロ
キシカム、フルルビプロフェン等が挙げられる。
６）ステロイド系抗炎症剤 例えばアムシノイド、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草
酸ジフルコルトロン、吉草酸ベタメタゾン、酢酸ベタメ
タゾン、酢酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタ
ゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、
リルシノニド、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾ
ン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フル
オロメトロン、フルドロキシコルチド、プレドニゾロ
ン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸ベクロ
メタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、メチ
ルプレドニゾロンアセテート、酪酸ヒドロコルチゾン等
が挙げられる。
７）制癌剤 ５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、メトト
レキサート、ブレオマイシン、マイトナイシンＣ、アド
リアマイシン、カルボコン、アクチノマイシンＣ、ダウ
ノルビシン、ネオカルチノスタチン、クロモマイシン
Ａ、Ｌ−アスパラキナーゼ、ピシバニール、ビンプラス
チン、ビンクリスチンなどが挙げられる。
８）向精神剤 クロルプロマジン、レゼルピル、クロルジアゼポキシド
等が挙げられる。
９）局所麻酔薬 ベンゾカイン、プロカイン、プロポキシカイン、ジブカ
イン、リドカイン、メピバカイン、ブピバカイン、テト
ラカインなどが挙げられる。
10)抗パーキンソン病剤 Ｌ−ドーパ、クロルゾキサゾンなどが挙げられる。
11)性ホルモン剤 エストロゲン、アンドロゲン、エストランジオール、テ
ストステロン、プロゲストロンなどが挙げられる。
12)抗発汗剤 例えばプロパンテリンブロマイド、スコポラミン、第四
級アシロキシメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
13)サンスクリーン剤 例えばｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ジメチルアミノ安息香
酸あるいはそれらのアルキルエステルなどが挙げられ
る。
14)抗アレルギー剤 例えばシクロヘプタジンハイドロクロライド、クロモグ
リク酸ナトリウム、ケトチフェンなどが挙げられる。
15)抗不整脈剤 例えばアセブトロール、アルプレノロール、インデノロ
ール、カルテオロール、ブクモロール、ブフェトロー
ル、ブプラノロール、プロプラノロール、ピンドロール
などが挙げられる。
16)抗高血圧剤 例えばレセルピン、レシナミンなどのラウオルフィアア
ルカロイド類。
クロニジン、プラゾシン、ナシル酸ジヒドロエルゴトキ
シン、メチクラン、メチルドーパ、グアネチジン、ベタ
ニジンなどが挙げられる。
17)血管拡張剤 例えばエフロキサート、エタフェノン、オキシフェドリ
ン、カルボクロメン、ジラゼプ、ジルチアゼム、トリメ
タジジン、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモー
ル、硝酸イソソルビド、トラピジル、ニトログリセリ
ン、ニフェジピン、プレニラミン、モルシドミン、リン
酸トロールニトラート、イノシトールヘキサニコチネー
ト、イソクスプリン、ナイリドリン、クエン酸ニカメタ
ート、シクランデレート、シンナリジン、ニコチニック
アルコール、ヘプロニカートなどが挙げられる。
18)血管補強剤 例えばルチンなどが挙げられる。
19)筋弛緩剤 例えばジアゼパムなどが挙げられる。
20)制吐剤 例えばクロルプロマジンなどが挙げられる。
21)乾癬治療剤 例えばメトキサレンなどが挙げられる。
22)皮膚軟化剤あるいは皮膚緩和剤 例えばヒドロキノン、尿素、ヘパリン、コンドロイチン
硫酸などが挙げられる。
23)プロスタグランジン類 例えばプロスタグランジンＦ２α、プロスタサイクリ
ン、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジン
Ｅ２、７−チアプロスタグランジンＥ１、16,17,18,19,
20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロス
タグランジンＥ１、16,17,18,19,20−ペンタノル−15−
シクロペンチル−７−チアプロスタグランジンＥ１、1
6,16−ジメチル−７−チアプロスタグランジンＥ１、1
7,20−ジメチル−７−チアプロスタグランジンＥ１、1
6,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−Δ
２−７−チアプロスタグランジンＥ１、16,16−ジメチ
ル−Δ２−プロスタグランジンＥ１、７−フルオロプロ
スタサイクリン、５−フルオロプロスタサイクリン、1
6,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロヘキシルプロ
スタサイクリン、16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シ
クロペンチルプロスタサイクリンなどが挙げられる。
24)脂溶性ビタミン類 例えば1,25−ジヒドロキシビタミンＤ３、１α−ヒドロ
キシビタミンＤ３、1,24−ジヒドロキシビタミンＤ３、
24,25−ジヒドロキシビタミンＤ３、１α，25−ジヒド
ロキシビタミンＤ３−26,23−ラクトン、25−ヒドロキ
シビタミンＤ３−26,23−ラクトンなどが挙げられる。
25)酵素製剤 例えばトリプシン、パパイン、プロテアーゼ、リゾチー
ム、ストレプトキナーゼ、プラスミン、ウロキナーゼ、
ヒアルロニダーゼ、α−キモトリプシン、セラチオペプ
チターゼ、ブロメライン、セミアルカリペプチターゼな
どが挙げられる。
26)ペプチドホルモン類 例えばインシュリン、アンジオテンシン、バソプレシ
ン、フェリプレシン、プロチレリン、ゴナトロピン放出
ホルモン、コルチコトロピン、プロラクチン、ソマトロ
ピン、サイロトロピン、黄体形成ホルモン、カルシトニ
ン、カリクレイン、パラサイリン、グルカゴン、オキシ
トシン、ガストリン、セクレチン、血清性性腺刺激ホル
モンなどが挙げられる。
27)糖尿病治療剤 例えばグリベンクラミド、グリクラミドなどが挙げられ
る。
28)多糖類 例えばヘペリン、コルドロイチン硫酸などが挙げられ
る。
29)動植物抽出エキス類 例えば人胎盤水溶性エキスなどが挙げられる。
30)菌体エキス類 例えばＰＳＫなどが挙げられる。
31)その他 例えばインターフェロン、インターロイキンなどが挙げ
られる。
本発明にあっては、これらの薬物とともに本発明の化合
物を任意の量で使用することができが、安全かつ有効な
量としては0.01〜20％の割合で配合することが好まし
い。
本発明の化合物は、皮膚もしくは毛髪・爪などに適用す
る外用剤、またはその他の生体膜等に適用する製剤、例
えば経口剤、坐剤、口腔剤、鼻剤および眼剤等として、
軟膏、クリーム剤、ローション剤、溶液剤、懸濁剤、錠
剤、顆粒剤、フィルム剤等に成形されるが、かかる成形
しようとする剤型に応じて他の成分を含有せしめること
ができる。
例えば軟膏剤として成形される場合には、本発明の化合
物を含有する組成物には、ミツロウ、植物油、ラノリ
ン、ホウ酸、白色ワセリンなどが加えられる。クリーム
剤として用いる場合には、油脂、ロウ、高級脂肪酸、高
級アルコールなどが加えられる。ローション剤の場合に
は、エタノール、グリセリン、ブチレングリコールなど
が、溶液剤の場合には、エタノール、精製水、グリコー
ルなどが通常使用される。懸濁剤の場合には、トラガン
ト、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、
メチルセルロース、ＣＭＣなどが通常使用される。坐剤
の場合には、カカオ脂、パーム油、ヤシ油、分画ココナ
ッツ油などの油脂およびワセリンなどが通常使用され
る。錠剤、顆粒剤、細粒剤等の場合には、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、結晶セルロース、デンプンなど
の通常使用される基剤が用いられる。またフィルム剤の
場合にも、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール
などの基剤が使用される。
これらの製剤用の基剤等を含有し、かつ本発明の化合物
を含有する組成物は、通常行なわれている公知の方法に
よって製造することができる。
［実施例］ 以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
勿論、本発明はこれらの実施例のみに限定されるもので
はない。
実施例１ Ｎ−ビニル−２−ピロリドン1.11ｇ、ｎ−ノニルメルカ
プタン1.60ｇ、アゾビスイソブチロニトリル8.0mgおよ
びベンゼン20mlの混合物を還流温度下で２〜３時間加熱
攪拌した。反応液を水洗・乾燥した後、溶媒を減圧留去
し蒸留することにより無色の１−（２−ノニルチオエチ
ル）アザシクロペンタン−２−オン2.01ｇを得た。
この物質の形状、沸点および元素分析値は下記の通りで
あった。
形 状 無色透明オイル 沸 点 122〜127℃／0.2mmHｇ 元素分析値 Ｃ15Ｈ29ＮＯＳ 理 論 値 Ｃ：66.37 Ｈ：10.77 Ｎ：5.16 実 測 値 Ｃ：66.43 Ｈ：10.62 Ｎ：5.20 実施例２ 60％の水素化ナトリウム0.80ｇおよび乾燥トルエン100m
lの混合物にアザシクロペンタン−２−オン1.70ｇのト
ルエン溶液を滴加した後、１時間加熱還流した。その後
アリルブロマイド2.42ｇを加え更に12時間加熱還流し
た。次いで反応物を水洗・乾燥し溶媒を減圧留去した。
蒸留によって得られた油状物2.15ｇとｎ−ノニルメルカ
プタン2.76ｇ、アゾビスイソブチロニトリル14mgおよび
ベンゼン30mlの混合物を還流温度下で２〜３時間加熱攪
拌した。反応液を水洗・乾燥した後、溶媒を減圧留去し
蒸留することにより無色の１−（３−ノニルチオプロピ
ル）アザシクロペンタン−２−オン4.04ｇを得た。
この物質の形状、沸点および元素分析値は下記の通りで
あった。
形 状 無色透明オイル 沸 点 128〜132℃／0.2mmHｇ 元素分析値 Ｃ16Ｈ31ＮＯＳ 理 論 値 Ｃ：67.32 Ｈ：10.94 Ｎ：4.91 実 測 値 Ｃ：67.22 Ｈ：10.88 Ｎ：4.87 実施例３ 60％水素化ナトリウム0.69ｇおよび乾燥トルエン100ml
の混合物にアザシクロペンタン−２−オン1.46ｇのトル
エン溶液を滴加した後、１時間加熱還流した。その後1,
5−ジブロモペンタン11.9ｇを加え更に12時間加熱還流
した。次いで反応物を水洗・乾燥し溶媒を減圧留去し
た。蒸留によって得られた油状物3.22ｇとｎ−ヘプチル
メルカプタン1.82ｇ、1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウ
ンデセン−７（ＤＢＵ）2.30ｇおよびベンゼン100mlの
混合物を室温で約１日攪拌した。次いで、反応液を水洗
・乾燥し溶媒を減圧留去した。蒸留により無色の１−
（５−ヘプチルチオペンチル）アザシクロペンタン−２
−オン3.63ｇを得た。
この物質の形状、沸点および元素分析値は下記の通りで
あった。
形 状 無色透明オイル 沸 点 129〜134℃／0.2mmHｇ 元素分析値 Ｃ16Ｈ31ＮＯＳ 理 論 値 Ｃ：67.32 Ｈ：10.94 Ｎ：4.91 実 測 値 Ｃ：67.51 Ｈ：10.84 Ｎ：4.97 実施例４〜11 実施例１〜３の方法に準じて、第１表に示す化合物を合
成した。
実施例12 次の軟膏処方が調製される。
重量％ ケトプロフェン 5.0 プロピレングリコール 3.0 ミリスチン酸イソプロピル 2.0 白色ワセリン 87.0 実施例５の化合物 3.0 実施例13 次の軟膏処方が調製される。
重量％ ジソジウムクロモグリケート 1.0 ポリエチレングリコール4000 43.0 セチルアルコール 5.0 ポリソールベート60 5.0 ミリスチン酸イソプロピル 5.0 プロピレングリコール 15.0 ポリエチレングリコール300 23.0 実施例５の化合物 3.0 実施例14 次の溶液処方が調製される。
重量％ ケトプロフェン 2.8 エタノール 47.1 精 製 水 47.1 実施例５の化合物 3.0 雌性ヘアレスマウス（９週齢）の背部皮膚を用いてケト
プロフェンの経皮吸収に及ぼす影響を拡散セルを用いて
検討した。すなわち、ドナー側にケトプロフェン製剤
（前記組成物）0.5mlを添加し、レセプター層に透過す
るケトプロフェン量を高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）にて測定した。
得られた結果を第２表に示す。
倍率＝被験化合物の48時間でのケトプロフェンの透過量
／対照群の48時間でのケトプロフェンの透過量 第２表に示されるように、本発明の化合物の添加により
顕著な吸収促進作用が認められた。
実施例15 次のクリーム処方が調製される。
重量％ プレドニゾロン 3.0 トリエタノールアミン 0.1 グリセリン 3.0 モノステアリルグリセリン 4.0 ステアリン酸 15.0 精 製 水 69.9 実施例６の化合物 5.0 実施例16 次の溶液処方が調製される。
重量％ ５−フルオロウラシル 1.8 エタノール 47.6 精 製 水 47.6 実施例５の化合物 3.0 雌性ヘアレスマウス（９週齢）の背部皮膚を用いて５−
フルオロウラシルの経皮吸収に及ぼす影響を拡散セルを
用いて検討した。すなわち、ドナー側に５−フルオロウ
ラシル製剤（前記組成物）を0.5ml添加し、レセプター
層に透過する５−フルオロウラシル量をＨＰＬＣにて測
定した。
得られた結果を第３表に示す。
倍率＝被験化合物の48時間での５−フルオロウラシルの
透過量／対照群の48時間での５−フルオロウラシルの透
過量 第３表に示されるように、対照群に比べ本発明の化合物
は顕著な吸収促進作用が認められるが、比較薬の活性は
ほとんど認められなかった。
実施例17 次の坐剤処方が調製される。
重量％ ケトプロフェン 3.0 カカオ脂 96.0 実施例１の化合物 1.0 実施例18 次の溶液処方が調製される。
重量％ ピンドロール 4.0 プロピレングリコール 46.5 エタノール 46.5 第４表に示す本発明の化合物 3.0 Wistar系雄性ラット（体重約200〜250ｇ）を１群４匹と
して用いた。電気バリカンおよび電気カミソリで剪毛し
た背部皮膚にピンドロール含有製剤（前記組成物）を15
0μｌ／2.5×2.5cm2に密封貼付した。適用３時間後に採
血し、血中のピンドロール濃度をＨＰＬＣにより定量し
た。
得られた結果を第４表に示す。
倍率＝被験化合物のピンドロール血中濃度／対照群のピ
ンドロール血中濃度 第４表に示されるように、本発明の化合物は、対照群に
比較して顕著なピンドロールの経皮吸収増大が認めら
れ、また、比較化合物と比較しても良好な吸収促進作用
を示した。本実験において投与部位の皮膚は本発明の化
合物を用いた場合、紅斑や浮腫等の異常は認められなか
った。
実施例19 次の溶液処方が調製される。
重量％ ピンドロール 0.4 エタノール 48.3 精 製 水 48.3 実施例５の化合物 3.0 雌性ヘアレスマウス（９週齢）の背部皮膚を用いてピン
ドロールの経皮吸収に及ぼす影響を拡散セルを用いて検
討した。すなわち、ドナー側にピンドロール製剤（前記
組成物）0.5mlを添加し、レセプター層に透過するピン
ドロール量をＨＰＬＣにて測定した。
得られた結果を第５表に示す。
倍率＝被験化合物の48時間でのピンドロールの透過量／
対照群の48時間でのピンドロール透過量 第５表に示されるように、対照群に比べ本発明の化合物
は顕著な吸収促進作用が認められる。また、比較化合物
と比較しても同様に顕著な吸収促進作用が認められる。
実施例20 次のローション処方が調製される。
重量％ ｐ−アミノ安息香酸 1.0 セチルアルコール 15.0 プロピレングリコール 10.0 ウラリル酸ナトリウム 15.0 精 製 水 50.0 実施例３の化合物 9.0 実施例21 次の溶液処方が調製される。
24時間絶食したWistar系雄性ラット（体重約200〜250
ｇ）を１群４匹として用いた。電気バリカンおよび電気
カミソリで剪毛した背部皮膚に、グリベンクラミド製剤
を175μｌ／2.5×2.5cm2に密封貼付し、３時間後に20％
グルコース1.5mlを皮下注射した。グルコース処理２時
間後に採血し血糖値を測定した。なお、正常群として絶
食のみを、対照群Ａとして薬物を含まない基剤だけを、
また、対照群Ｂとして被験化合物を含まない群をそれぞ
れ設けた（前記組成物）。
得られた結果を第７表に示す。
抑制率＝［１−（対照群Ｂまたは被験群の血糖値−正常
群の血糖値）／（対照群Ａの血糖値−正常群の血糖
値）］×100 第７表に示されるように、対照群Ｂ（グリベンクラミド
だけ）では、対照群Ａに比べて全く血糖降下作用は認め
られないが、本発明の化合物には顕著な吸収促進作用が
ありグリベンクラミドが経皮吸収され血糖降下作用が認
められた。また、その吸収促進作用は比較薬として用い
たAzoneよりも強力であった。
実施例22 次の噴霧スプレーが調製される。
重量％ ケトプロフェン 1.0 イソプロピルミリステート 1.0 エタノール 20.0 実施例７の化合物 3.0 フレオン 75.0 実施例23 次の溶液処方が調製される。
重量％ フェノールレッド 0.07 精 製 水 96.93 実施例５の化合物 3.0 雌性ヘアレスマウス（９週齢）の背部皮膚を用いて難吸
収性の化合物であるフェノールレッドの透過に及ぼす影
響を拡張セルを用いて検討した。すなわち、拡張セルに
背部皮膚を装着し、ドナー側にフェノールレッド２mMを
含む生理食塩水溶液（前記組成物）0.5mlを添加した
後、レセプター層に透過するフェノールレッド量を吸光
度計（ＯＤ 559nm）にて測定した。
得られた結果を第８表に示す。
倍率＝被験化合物の48時間でのフェノールレッドの透過
量／対照群の48時間でのフェノールレッドの透過量 第８表に示されるように、対照群に比較して本発明の化
合物は顕著な吸収促進作用が認められた。
実施例24 次の懸濁処方が調製される。
重量％ グリベンクラミド 1.0 モノオレオイルグリセリン ピログルタミン酸エステル 47.0 精 製 水 47.0 実施例９の化合物 5.0 実施例25 本発明の化合物の局所毒性の一環として、家兎での皮膚
一次刺激試験を実施した。
すなわち、前日に背部を剪毛した３匹の日本在来種家兎
（体重2.5〜3.0kg）の背部に、本発明の化合物を３％含
有するポリエチレングリコール300溶液100μｌを滴下し
たパッチテスト用絆創膏を24時間密封貼付した。絆創膏
除去０、24、48時間後の皮膚反応をDraizeの方法に準じ
て評価した。
得られた結果を第９表に示す。
総合評価＝（０時間後での評価＋48時間後での評価）／
２ ０〜２点 軽 度 ２〜６点 中程度 ６〜８点 強 度 第９表に示されるように、本発明の化合物は、対照群と
同様、ほとんど皮膚刺激作用は認められなかった。しか
し、比較化合物として用いたAzoneには中程度の刺激作
用が48時間後まで持続して認められた。
本実験結果より、本発明の化合物の皮膚刺激作用は極め
て弱いことが判明した。
実施例26 本発明の化合物の全身毒性の一環として、ラットでの皮
下投与における急性毒性試験を実施した。
すなわち、Wistar系雄性ラット（体重100〜120ｇ）を１
群４〜５匹とし、頸部皮下に被験化合物を投与した。投
与後一週間の一般症状、体重変化および死亡の有無を観
察した。
得られた結果を第10表に示す。
第10表から、本発明の化合物は、皮下投与において異常
な症状および死亡例は認められなかった。以上の結果か
ら本発明の化合物は、極めて高い安全性を有することが
判明した。
以上の実施例の結果から明らかな如く、本発明の化合物
は生体膜、特に皮膚からの薬物の浸透・透過に対して公
知化合物より強力な増強作用を有するものであり、局所
毒性および全身毒性が極めて低く、高い安全性を有する
ことが判明した。
［発明の効果］ 本発明のアザシクロアルカン誘導体は、本発明者らによ
って合成された新規構造を有する化合物である。この化
合物は前記実施例から明らかな如く、薬物の生体膜の浸
透性および透過性に対して顕著な増強作用を有し、かつ
生体膜への局所毒性および全身毒性等は極めて弱く高い
安全性を有するものである。
また、本発明の化合物を薬物とともに含有してなる組成
物は、皮膚、鼻、口腔、直腸、膣等の投与した局所部位
で薬理作用を期待する局所性薬剤、または全身作用を期
待する全身性薬剤としていずれにも非常に有用なもので
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 下園 雄治 佐賀県鳥栖市田代大官町833の１ (72)発明者 香月 真澄 福岡県久留米市善導寺町飯田711 (72)発明者 境 美智順 福岡県三潴郡城島町楢津1412−13 (56)参考文献 米国特許4450102（ＵＳ，Ａ)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、Ｒは炭素数７〜１１のアルキル基、ｍは２〜４
    の整数、ｎは１〜１５の整数を意味する） で表わされるアザシクロアルカン誘導体。
JP61079174A 1986-04-08 1986-04-08 アザシクロアルカン誘導体 Expired - Lifetime JPH0643390B2 (ja)

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