[go: up one dir, main page]

DE69109376T2 - Hemmung von Muskelschwund und Proteinabbau von Muskeln bei Säugetieren durch Tetrazyklines. - Google Patents

Hemmung von Muskelschwund und Proteinabbau von Muskeln bei Säugetieren durch Tetrazyklines.

Info

Publication number
DE69109376T2
DE69109376T2 DE69109376T DE69109376T DE69109376T2 DE 69109376 T2 DE69109376 T2 DE 69109376T2 DE 69109376 T DE69109376 T DE 69109376T DE 69109376 T DE69109376 T DE 69109376T DE 69109376 T2 DE69109376 T2 DE 69109376T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tetracycline
dimethylamino
use according
antimicrobial
skeletal muscle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69109376T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69109376D1 (de
Inventor
Lorne M Golub
Kenneth Gorray
Robert A Greenwald
Jonathan Maimon
Thomas F Mcnamara
Nangavarum S Ramamurthy
Bruce Schneider
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
New York University NYU
Research Foundation of the State University of New York
Original Assignee
New York University NYU
Research Foundation of the State University of New York
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by New York University NYU, Research Foundation of the State University of New York filed Critical New York University NYU
Publication of DE69109376D1 publication Critical patent/DE69109376D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69109376T2 publication Critical patent/DE69109376T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine anti-proteolytische Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen auf der Basis eines Proteinabbaus. Insbesondere betrifft die Erfindung Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung von Muskelschwunderkrankungen und Erkrankungen auf der Basis eines intrazellulären Proteinabbaus in Skelettmuskelsystemen von Saugern.
  • Tetracycline stellen eine Familie allgemein bekannter natürlicher und synthetischer Breitband-Antibiotika dar. Die Stammverbindung, Tetracyclin, besitzt die folgende allgemeine Formel:
  • Die Bezifferung des Kernringsystems ist die folgende:
  • Tetracycline sowie die 5-OH (Terramycin) und 7-Cl (Aureomycin)- Derivate kommen in der Natur vor, und sind allgemein bekannte Antibiotika. Natürliche Tetracycline können ohne Verlust ihrer antibiotischen Eigenschaften modifiziert werden, obwohl bestimmte Strukturelemente erhalten bleiben müssen. Die Modifikationen, die in der Tetracyclin-Basisstruktur gemacht oder nicht gemacht werden dürfen, wurden von Mitscher in The Chemistry of Tetracyclins, Kapitel 6, beschrieben. Gemäß Mitscher können die Substituenten an den Stellungen 5 bis 9 des Tetracyclin-Ringsystems ohne vollständigen Verlust der antibiotischen Eigenschaften modifiziert werden. Änderungen im Basis-Ringsystem oder ein Ersatz der Substituenten an den Stellungen 1 bis 4 und 10 bis 12 führen im allgemeinen jedoch zu synthetischen Tetracyclinen mit wesentlich geringerer oder keiner antibakteriellen Wirkung. 4-Dedimethylamino-Tetracyclin wird z.B. im allgemeinen als nicht-antibakterielles Tetracyclin angesehen.
  • Es sind verschiedene Eigenschaften von antimikrobiellen und nicht-antimikrobiellen Tetracyclinen bekannt. Am bekanntesten ist die bakteriostatische Wirksamkeit der antimikrobiellen Tetracycline. Darüberhinaus sind sowohl antimikrobielle als auch nicht-antimikrobielle Tetracycline bekannte Inhibitoren von Kollagen-abbauenden Enzymen, wie z.B. Säuger-Kollagenase, Macrophagen-Elastase und bakterille Kollagenase; Golub et al, J. Periodont. Res. 20 (1985) 12-23 und Golub et al, J. Periodont. Res. 1990, in Druck. Kollagen ist eine Hauptkomponente der Bindegewebsmatrix, wie z.B. der in Knochen, Synovia, Augen, Haut, Sehnen und Zahnfleisch. Kollagenase, die auf natürliche Weise nur durch einige Bakterienarten und in einigen Geweben und Zellen von Säugern produziert wird, baut Kollagen ab.
  • Das US-Patent 4704383 (McNamara et al.) beschreibt, daß Tetracycline, die im wesentlichen keine antibakterielle Wirksamkeit besitzen, die kollagenolytische Enzymaktivitat in Ratten inhibieren. McNamara et al. berichten auch, daß nichtantimikrobielle Tetracycline die Knochenresorption im Organkulturen verringern.
  • Schon vorher wurde im US-Patent 4666897 (Golub et al.) beschrieben, daß Tetracycline im allgemeinen, einschließlich kommerziell erhältlicher antimikrobieller Formen des Wirkstoffesl eine übermäßige Knochenresorption und kollagenolytische Enzymaktivität inhibieren.
  • Die Wirkungen der Tetracycline auf die Geschwindigkeit des Abbaus intrazellulärer Proteine sind nicht untersucht worden. Insbesondere wurde nichts über die Wirkung dieser Mittel auf die Geschwindigkeiten des Abbaus von intrazellularen Proteinen der Skelettmuskel berichtet. Eine Wirkung von Tetracyclinen bei Säugern mit Skelettmuskelschwund oder Erkrankungen des Säuger- Skelettmuskelsystems, die durch intrazellulären Proteinabbaus charakterisiert sind, ist deshalb nicht nachgewiesen worden.
  • Im Menschen gibt es eine Vielzahl von Erkrankungen, bei denen Muskelschwund in Skelettmuskeln und intrazellulärer Proteinabbau in Skelettmuskeln eine wichtige Rolle spielen. Beispiele solcher Krankheiten umfassen unkontrollierte Diabetes Mellitus, Krebs-Kachexie, erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS), Verbrennungen, Verletzungen, usw. Muskelschwund und Proteinabbau führen zu Muskelschwäche, Müdigkeit und Funktionsverlust.
  • Es ist bekannt, daß Insulin, das in Säugern natürlich vorkommt, und das die Hauptstütze bei der Behandlung von Hyperglycämie ist, den Proteinabbau inhibiert und die Proteinsynthese im Skelettmuskelsystem von Säugern stimuliert Obgleich es bei der Behandlung der hyperglycämischen Erkrankung Diabetes Mellitus brauchbar ist, kann die Verwendung von lnsulin in nicht- hyperglycämischen Säugern, die an Erkrankungen leiden, die mit Muskelschwund und/oder Proteinabbau verbunden sind, tötlich sein, weil die starke hyperglycämische Wirkung des Insulins seine Verwendung als anti-Proteolytikum in nicht- hyperglycämischen Säugern stark einschränkt.
  • Es wurde auch gezeigt, daß orale Hypercämica, wie z.B. Glyburid, eine anti-proteolytische Wirkung besitzen, die ähnlich ist der von Insulin. Die Miterfinder der vorliegenden Anmeldung, Gorray, Maimon und Schneider, beschreiben eine signifikante Verringerung des Proteinabbaus unter Verwendung von Glyburid bei Ratten L6-Myoblasten; Metabolism 39, Nr. 2 (1990) 109-116. Orale Hyperglycämica sind jedoch, so wie Insulin, als antiproteolytische Mittel in nicht- hyperglycämischen Säugern praktisch nicht brauchbar.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß wird die Verwendung eines Tetracyclins zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von an Skelettmuskelschwund leidenden Säugern durch Verabreichung dieser Zusammensetzung an den Säuger in einer Menge, die den Skelettmuskelschwund der Säuger verringert, beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls die Verwendung eines Tetracyclins zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Förderung von erhöhter Muskelmasse in Skelettmuskelsystemen von Säugern durch Verabreichung dieser Zusammensetzung an den Säuger in einer Menge, die den Proteingehalt des Skelettmuskelsystems erhöht.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner die Verwendung eines Tetracyclins zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Säugern, die an einem überiiäßigen proteolytischen Abbau im Skelettmuskelsystem des Säugers leiden, durch Verabreichung dieser Zusammensetzung an den Säuger in einer Menge, die eine signifikante Verringerung des übermäßigen proteolytischen Abbaus im Skelettmuskelsystem ergibt.
  • Im erfindungsgemäßen Verfahren brauchbare Tetracycline umfassen sowohl antimikrobielle als auch nicht-antimikrobielle Tetracycline. Beispiele geeigneter antimikrobieller Tetracycline umfassen allgemein erhältliches Tetracyclinhydrochlorid, Doxycyclin und Minocyclin. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das verabreichte Tetracyclin effektiv nicht-antimikrobiell. Beispiele -solcher bevorzugter Tetracycline umfassen Dedimethylaminotetracyclinel wie z.B. 4- De(dimethylamino)tetracyclin, 4-De(dimethylamino)-5- oxytetracyclin, 6-Deoxy-6-demethyl-4-de(dimethylamino)- tetracyclin und 7-Chlor-6-demethyl-4-de(dimethylamino)- tetracyclin und das 6α-Deoxy-5-hydroxy-4-de(dimethylamino)- tetracyclin.
  • Die Menge des im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Tetracyclins kann im allgemeinen als eine solche Menge beschrieben werden, die den Skelettmuskelschwund und intrazellulären Proteinabbau wirksam inhibiert und/oder die Proteinsynthese im Skelettmuskelsystem von Säugern fördert. Das antimikrobielle Tetracyclin Doxycyclin kann z.B. in Mengen im Bereich von 0.1 bis 4.0 mg/kg/Tag verabreicht werden. Das nicht-antimikrobielle Tetracyclin, CMT, kann in Mengen im Bereich von 0.1 bis 30 mg/kg/Tag verabreicht werden. Selbstverständlich werden die Dosierungen der verschiedenen Tetracyclinanaloga voneinander etwas abweichen und die vorstehend angegebenen Bereiche sollen nur die 2 möglichen Alternativen veranschaulichen.
  • Als Ergebnis der vorliegenden Erfindung können Säuger, die an Skelettmuskelschwund und/oder überiiäßiger proteolytischer Aktivität im Skelettmuskelsystem leiden, nun wirksam behandelt werden, um dem Skelettmuskelschwund vorzubeugen und/oder ihn rückläufig zu machen. Säuger mit chronischen Erkrankungen, wie z.B. Diabetes Mellitus, AIDS, vererbte und/oder erworbene Muskeldystrophien, und anderen Erkrankungen, in denen Skelettmuskelschwund ein Teil des Krankheitsablaufes darstellt, können zumindest im Hinblick auf den Muskelschwund gelindert werden. Es wird nicht nur der Proteinabbau im Skelettmuskel inhibiert, sondern auch die Synthese im Skelettmuskel gefördert, was zu einer Erleichterung bei den an Muskelschwund und Atrophie leidenden Säugern führt.
  • Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung, zusammen mit anderen und weiteren Aufgabenstellungen, wird auf die nachfolgende detaillierte Beschreibung verwiesen, und der Rahmen der Erfindung wird in den beigefügten Ansprüchen dargelegt.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß wird ein Tetracyclin zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von an Skelettmuskelschwund und/oder übermäßigem proteolytischem Abbau im Skelettmuskelsystem leidenden Säugern durch Verabreichung dieser Zusammensetzung an den Säuger in einer Menge, die den Skelettmuskelschwund und/oder Proteinabbau signifikant verringert, verwendet.
  • Die zur Durchführung der erfindungsgemäßen Methode brauchbaren Tetracycline können sowohl aus antimikrobiellen als auch nicht- antimikrobiellen Tetracyclinen ausgewählt werden. In dem Fall, bei dem ein antimikrobielles Tetracyclin ausgewählt wird, umfassen diese Tetracycline solche allgemein bekannten Tetracycline, wie z.B. Tetracyclinhydrochlorid, Minocyclin, Doxycyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin und Demeclocyclin. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Tetracyclin so modifiziert, daß seine antimikrobiellen Eigenschaften verringert werden. Verfahren zur Verringerung der antimikrobiellen Eigenschaften eines Tetracyclins werden in The Chemistry of the Tetracyclines, Kapitel 6, Mitscher, Ed., beschrieben; wie von Mitscher auf Seite 221 dargestellt, führt eine Veränderung an den Stellungen 1, 2, 3, 4, 10 und 12a zu einem Verlust der antimikrobiellen Wirksamkeit. Solche modifizierte Tetracycline werden von der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt, da sie ohne Zerstörung der normalen Flora des behandelten Säugers, wie sie bei einer längeren Einwirkung von antimikrobiellen Tetracyclinen auftreten würde, verwendet werden können.
  • Beispiele solcher bevorzugter Tetracycline umfassen solche, denen die Dimethylamino-Seitenkette an 4-Stellung fehlt. Solche chemisch modifizierten Tetracycline (oder CMT's) umfassen z.B. 4-Dedimethylaminotetracyclin, 4-Dedimethylamino-5- oxytetracyclin, 4-Dedimethylamino-7-chlortetracyclin, 4- Hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin, 6-Demethyl-6-deoxy-4- dedimethylaminotetracyclin und 6α-Deoxy-5-hydroxy-4- dedimethylaminotetracyclin.
  • Weitere Beispiele modifizierter Tetracycline mit verringerter antimikrobieller Wirksamkeit umfassen 6α- Benzylthiomethylentetracyclin, das Mono-N-alkylierte Amid von Tetracyclin, 6-Fluor-6-demethyltetracyclin oder 11α- Chlortetracyclin.
  • Die Menge des zur Inhibierung des Muskelschwunds und intrazellulären Skelettmuskelproteinabbaus in Säugern verabreichten Tetracyclins ist eine solche, die den Muskelschwund und den intrazellulären Skelettmuskelproteinabbau signifikant verringert. Die maximale Dosis für Menschen ist die höchste Dosis, die keine klinisch bedeutsamen Nebeneffekte verursacht. Für den erfindungsgemäßen Zweck umfassen Nebenwirkungen eine klinisch bedeutsame Störung der normalen Flora sowie toxische Wirkungen.
  • Zur Veranschaulichung beträgt eine geeignete Menge des antimikrobiellen Tetracyclins Doxycyclins 0.1 - 4.0 mg/kg/Tag. Im Falle eines nicht-antimikrobiellen Tetracyclins kann die Dosis für z.B. 4-Dedimethylaminotetracyclin 0.1 bis 30 mg/kg/Tag betragen. Die Tetracyclinzusammensetzungen werden aber in jedem Fall in geeigneten pharmazeutischen Trägern verabreicht. Der pharmazeutische Träger kann in Form einer Kapsel, Tablette, Lösung oder Suspension, die zur oralen Verabreichung des Tetracyclins an den betroffenen Säuger geeignet ist, vorliegen. Darüberhinaus können andere Verabreichungswege in Betracht gezogen werden, wie z.B. durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion.
  • Eine alternative Ausführungsform betrifft die Verwendung eines Tetracyclins zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Förderung der Proteinsynthese in Skelettmuskelsystemen von Säugern durch Verabreichung dieser Zusammensetzung an den Säuger in einer Menge, die eine Erhöhung des Proteingehaltes des Skelettmuskelsystems ergibt. So wie die Methode zur Behandlung von Skelettmuskelschwund umfaßt die Methode zur Förderung der Proteinsynthese sowohl antimikrobielle Tetracycline, wie z.B. Tetracyclinhydrochlorid, Minocyclin, Doxycyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin und Demeclocyclin, als auch nicht-antimikrobielle Tetracyclinel wie z.B. Dedimethylaminotetracycline (CMT's) und verwandte Verbindungen. Die erfindungsgemäße Förderung der Proteinsynthese in Skelettmuskelsystemen wird durch Verabreichung eines Tetracyclins in einer Menge von 0.1 mg/kg/Tag bis 30 mg/kg/Tag erreicht.
  • Es wurden Tests durchgeführt, in denen die Inhibierung des Abbaus unter Verwendung der erfindungsgemäßen Methode mit dem Verlauf der unbehandelten Erkrankung und auch mit dem unter Verwendung bekannter anti-proteolytischer Verbindungen verglichen wurde, um die anti-proteolytische Wirksamkeit festzustellen.
    • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung
    • Beispiele I bis III
  • In diesen Beispielen wurde die Inhibierung des Proteinabbaus durch Demethylaminotetracyclin (CMT), Minocyclin und Doxycyclin untersucht und mit einer Kontrollprobe verglichen, und verglichen mit einer Kontrolle, die keinen Proteinabbau- Inhibitor besaß, und mit anderen Kontrollproben, die verschiedene Konzentrationen an Insulin, einem bekannten Inhibitor des Proteinabbaus und Stimulators der Proteinsynthese im Skelettmuskelsystem von Säugern, aufwiesen. Intrazelluläre Proteine in Ratten L6-Myoplasten wurden in Zellkulturen durch Einwirkung von C14-Tyrosin auf eine Weise biosynthetisch markiert, die ähnlich ist zu der, die in Metabolism 39, Nr. 2 (1990) 109-116 durch die Miterfinder der vorliegenden Erfindung, Gorray, Maimon and Schneider, beschrieben wurde. Die Aminosäure Tyrosin wird durch Skelettmuskelzellen weder synthetisiert noch abgebaut, und deshalb stellt radioaktiv markiertes Tyrosin einen brauchbaren Marker für sowohl die Proteinsynthese als auch den Abbau dar.
  • Wenn die Nyoblastzellen zusammenwachsen, wird das Medium durch eine Lösung ersetzt, die Hamls Medium mit 1 % Rinderserumalbumin ohne fetales Kälberserum enthält. Die Abwesenheit von fetalem Kälberserum dient dazu, um die Zellen auszuhungern, wodurch ein Modell bereitgestellt wird, das zur Auswertung des Proteinabbaus dienen kann, weil die Basisgeschwindigkeit erhöht wird.
  • Lösungen, die verschiedene Tetracyclin-Analoga und Kontrollproben enthalten, wurden in getrennte Fläschen gegeben, die die kultivierten Myoblasten enthielten, und 20 Stunden bei 37 ºC in 5 % Kohlendioxid in Luft inkubiert. Nach der Inkubierung wurden die Zellen mikrozentrifugiert und die Geschwindigkeit des Proteinabbaus durch Messen der Menge des radioaktiven Tyrosins im Überstand bewertet und als Prozent der freigesetzten Radioaktivität gegenüber der Gesamtradioaktivität ausgedrückt. Die Konzentrationen der Tetracyclin-Analoga und Kontrollproben in den individuellen Myoblastzellsystemen sind nachfolgend in Tabelle I angegeben. Tabelle I Kontrollproben Beispiel Kein Insulin Minocyclin Doxycyclin Proteinabbauinhibitor Konz. (ug/ml) % Freisetzung an Tyrosin Verringerung des Abbaus gegenuber Kontrollmyoblastactivität (A) (in Prozent)
  • Aus Tabelle I ist es ersichtlich, daß sowohl antimikrobielle (Minocyclin und Doxycyclin) als auch nicht-antimikrobielle (CMT) Tetracycline signifikante Inhibitoren des Skelettmuskelzellprotein-Abbaus sind. Es ist auch zu beobachten, daß die Aktivitäten der verschiedenen Tetracyclinanaloga im Vergleich zu der Inhibierung des Proteinabbaus durch Insulin recht günstig liegen. Diese Tetracycline zeigten keine Verringerung des Schweregrades von Hyperglycämie bei der Diabetes bei Ratten; vgl. Beispiel XXIII und Tabelle IV. Obgleich dies in Tabelle I nicht gezeigt ist, war die Inhibierung des Proteinabbaus durch Tetracyclinanaloga bei so niedrigen Konzentrationen wie 1 ug/ml nachweisbar. Darüberhinaus waren die Wirkungen einer solchen Inhibierung innerhalb von 2 Stunden bei der Einwirkung der verschiedenen Tetracyclinanaloga zu beobachten und hielten für die gesamte Dauer des Auswertungszeitraums, d.h. 36 Stunden, an.
    • Beispiele IV - XII
  • In diesen Beispielen wurden die den Proteinabbau inhibierenden Eigenschaften der Tetracyclinanaloga in Kombination mit Insulin unter Verwendung des in den Beispielen I bis III beschriebenen Myoblastsystems bewertet. Die lnhibierung des Proteinabbaus der Tetracyclin-lnsulin-Kombination wurde mit der von Insulin allein verglichen. Die Konzentrationen der Tetracycline und des Insulins und die Geschwindigkeit des Proteinabbaus, ausgedrückt als Prozent Freisetzung, sind nachfolgend in Tabelle II angegeben. Zur besseren Veranschaulichung werden die in Tabelle I angegebenen Kontrolldaten für Vergleichszwecke in der Tabelle II wiederholt. Tabelle II (Teil 1) Kontrollproben Beispiel Kein Insulin Proteinabbauinhibitor Konz. (ug/ml) conc. (ug/ml) % Freisetzung an Tyrosin Verringerung des Abbaus gegenuber Kontrollmyoblastactivität (A) (in Prozent) Tabelle II (Teil 2) Beispiel Minocyclin Insulin Doxycyclin
  • Aus Tabelle II ist es ersichtlich, daß sowohl antimikrobielle als auch nicht-antimikrobielle Tetracycline die Wirkung von Insulin auf die Inhibierung des Skelettiiuskelabbaus drastisch erhöhen. Insulin allein verringert z.B. bei einer Konzentration von 0.1 ul/ml, Kontrolle B, die Tyrosinfreisetzung im Vergleich zur Muskelabbau-Kontrolle um 23 %. Die weitere Zugabe von CMT in einer Menge von 64 ug/ml ergibt jedoch, wie dies im Beispiel IV gezeigt wird, eine 66 %-ige Verringerung des durch Myoblasten freigesetzten Tyrosins.
  • Ähnlich zeigt Beispiel V eine 71 %-ige Verringerung der Tyrosinfreisetzung, während die Beispiele VI bis XII eine mindestens 41 %-ige Verringerung des durch die Myoblasten freigesetzten Tyrosins zeigen. Darüberhinaus übersteigt jedes der Beispiele mit der Kombination Tetracyclin-Insulin die inhibierenden Eigenschaften des Insulins allein, sogar auch dann wenn das Insulin in maximal wirksamen Dosen vorhanden ist.
  • Der therapeutische Nutzen der erfindungsgemäßen Verabreichung von Tetracyclinen zur Bekämpfung von Muskelschwunderkrankungen kann deshalb zur Verringerung des Skelettrnuskelabbaus sowohl durch eine getrennte Behandlung oder in Kombination mit zugegebenem exogenem Insulin erreicht werden. Die in Tabelle II angegebenen Ergebnisse zeigen außerdem, daß Tetracyclinanaloga einen Wirkungsmechanismus besitzen, der von dem von Insulin verschieden ist, und eine Inhibierung des Skelettmuskelprotein- Abbaus unabhängig von Insulin erlauben. Es tritt eine zusätzliche Wirkung auf, wenn ein Tetracyclinanaloges zu den maximal wirksamen Konzentrationen an Insulin zugegeben wird.
    • Beispiele XIII - XXII
  • In diesen Beispielen wurde die Inhibierung des Proteinabbaus unter Verwendung der erfindungsgemäßen Methode sowohl mit als auch ohne zugegebenem Insulin zu verschiedenen Zeiten unter Verwendung von kultivierten Rattenmyoblasten, die denen der vorstehenden Beispiele ähnlich waren, beobachtet. Es wurde insbesondere die Menge des Skelettmuskelprotein-Abbaus durch Messen des in verschiedenen Zeitintervallen freigesetzten radioaktiv markierten Tyrosins bestimmt. Der Proteinabbau wurde als Prozent des aus vormarkierten Myoblasten freigesetzten C14- Tyrosins bestimmt. Die Tetracyclin-Analoga CMT, Minocyclin (MIN) und Doxycyclin (DOX) wurden allein und in Kombination mit Insulin mit einer Kontrollprobe ohne Inhibitor und einer nur Insulin enthaltenden Kontrollprobe verglichen. In diesen Beispielen stellen alle Daten den Mittelwert aus 4 beim ausgegebenen Zeitintervalle vorgenommenen getrennten Messungen der Myoblasten dar. Alle Konzentrationen sind in ug/ml angegeben. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III angegeben. Tabelle III Wirkung verschiedener Behandlungen auf den Proteinabbau in Myoblasten in Zellkulturen bei 3 verschiedenen Inkubationszeiten Beispiel Inhibitor (Konz.) Zeitintervall Kontrolle Kein Inhibitor Insulin Alle Konzentrationen sind in ug/ml
  • Aus Tabelle III ist es ersichtlich, daß sich der Proteinabbbau in Skelettmuskelsystemen mit zunehmender Zeit zwischen 4.5 Stunden und 28 Stunden erhöht. Ähnlich wie Insulin haben die Tetracyclinanaloga allein die Fähigkeit den Proteinabbau zu inhibieren. Außerdem besteht eine nachweisbare Dosis-abhängige Wirkung der Inhibierung des Proteinabbaus durch CMT zwischen Konzentrationen von 16 bis 64 ug/ml. Die in Tabelle III angegebenen Ergebnisse lassen schließlich auch darauf schließen, daß, wenn Tetracyclinanaloga mit Insulin kombiniert werden, eine synergistische Wirkung der Inhibierung des Proteinabbaus erhalten wird. Die durch Kombinationen von Tetracyclinen und Insulin gezeigte Inhibierung ist merklich größer als die, die entweder mit Insulin oder Tetracyclin allein beobachtet wird. Diese Beispiele stehen im Einklang mit den Ergebnissen der Beispiele IV bis XII.
    • Beispiel XXIII
  • In diesem Beispiel wurde eine in vivo-Untersuchung durchgeführt, um die Fähigkeit von CMT, Muskelschwund und die oft mit einem chronischen Krankheitsverlauf verbundene Atrophie zu inhibieren, zu untersuchen. Es wurde eine Gruppe erwachsener Sprague-Dawley-Ratten verwendet, wobei 4 Ratten als Kontrolltiere verwendet wurden, und 8 Ratten durch Injektion des diabetogenen Mittels, Streptozotocin, gemäß der z.B. von Golub et al. in Infect. Immun. 37 (1982) 1013 beschriebenen Methode mit einem Insulin-Mangel versenen wurden. Die diabetischen Ratten wurden in 2 gleiche Gruppen von 4 Ratten unterteilt, wobei die erste Gruppe täglich 10 mg 4- Dedimethylaminoitetracyclin (CMT) erhielt, und die andere Gruppe unbehandelt blieb. Am 21. Tag nach Beginn der CMT- Behandlung wurden alle Ratten jeder Gruppe durch Ausbluten unter Halothan-Anästesie getötet. Das Blut wurde intra-cardial gesammelt und unter Verwendung einer Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC), wie von yu et al., J. Dent. Res. 69: 245 (Special Issue), IADR Abstr. Nr. 1092, beschrieben, auf CMT analysiert. Die Blutproben wurden außerdem unter Verwendung von Standard-Spektrophotometrie-Verfahren auf Glucosekonzentration analysiert. Die Ergebnisse jeder Gruppe sind in der nachfolgenden Tabelle IV angegeben. Jeder Wert stellt den Mittelwert von 4 Tieren pro Gruppe +/- der Standardabweichung vom Mittelwert dar.
  • Zusätzlich wurden die Wadenmuskel von beiden Hinterbeinen jeder Ratte abgetrennt, um die Menge des Schwundes und der Atrophie des Muskels zu bestimmen. Die durchschnittlichen Ergebnisse dieser Untersuchung sind für jede Gruppe ebenfalls in der nachfolgenden Tabelle IV angegeben. Tabelle IV Serumkonzentration Skelettmuskel Experimentelle Gruppe Glucose (mg/dl) Feuchtgew. (g) Durchmesser Länge (cm) Nicht-diabetische Kontrollen Diabetische Diabetische + CMT
  • Aus Tabelle IV ist es ersichtlich, daß CMT eine signifikante Inhibierung des Muskelschwundes in vivo zeigt; es ist auch festzustellen, daß das CMT dem Muskelschwund vorbeugte, ohne den Schweregrad der Hyperglycämie bei den diabetischen Ratten zu verringern. Die unbehandelten diabetischen Ratten verloren z.B. durchschnittlich 42 % ihres Skelettmuskel-Feuchtgewichtes, während die mit CMT behandelten Ratten nur einen Verlust von 15 % des Feuchtgewichtes zeigten. Die Tabelle IV zeigt auch, daß durch Behandlung diabetischer Ratten mit CMT der Muskeldurchmesser im wesentlichen bei Werten aufrechterhalten werden kann, die den Kontrolltieren entsprechen. Im Gegensatz dazu wiesen diabetische Ratten einen 26 %-igen Abfall des Muskeldurchmessers auf.
  • Aus den vorstehenden Beispielen ist es ersichtlich, daß die vorliegende Erfindung eine signifikante Verbesserung bei der Behandlung des mit intrazellulärem Proteinabbau verbundenen Skelettmuskelschwunds bereitstellt. Es wurde gezeigt, daß sowohl antimikrobielle als auch nicht-antimikrobielle Tetracycline in der erfindungsgemäßen Behandlungsmethode wirksam sind. Die nach der erfindungsgemäßen Methode erzielte Inhibierung des Skelettmuskelschwundes und die Förderung erhöhter Muskelmasse im Skelettmuskelbereich stellen außerdem eine nützliche Ergänzung bei der Behandlung von Muskelschwunderkrankungen in Säugern mit chronischen Krankheiten, wie z.B. Diabetes und/oder Muskeldystrophie, dar.

Claims (24)

1. Verwendung eines Tetracyclins zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von an Skelettmuskelschwund leidenden Säugern durch Verabreichung dieser Zusammensetzung an den Säuger in einer Menge, die den Skelettmuskelschwund der Säuger verringert.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Tetracyclin ausgewählt ist aus antimikrobiellen und nicht-antimikrobiellen Tetracyclinen.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das antimikrobielle Tetracyclin ausgewählt ist aus Tetracyclinhydrochlorid, Minocyclin, Doxycyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin und Demeclocyclin.
4. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-antimikrobielle Tetracyclin ein Dedimethylaminotetracyclin ist.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Dedimethylaminotetracyclin ausgewählt ist aus 4-De(dimethylamino)-tetracyclin, 4-De(dimethylamino)-5- oxytetracyclin, 4-De(dimethylamino)-7-chlortetracyclin, 4- Hydroxy-4-de(dimethylamino-tetracyclin, 6-Demethyl-6-deoxy-4- de(dimethylamino-tetracyclin und 6α-Deoxy-5-hydroxy-4- de(dimethylamino-tetracyclin.
6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Tetracyclin ausgewahlt ist aus 6α- Benzylthiomethylentetracyclin, dem Mono-N-alkylierten Amid von Tetracyclin, 6-Fluor-6-demethyltetracyclin und 11α- Chlortetracyclin.
7. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Tetracyclin in einer Menge von 0.1 mg/kg pro Tag bis 30 mg/kg pro Tag verabreicht wird.
8. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Tetracyclin in einer Menge von 0.2 mg/kg pro Tag bis 15 mg/kg pro Tag verabreicht wird.
9. Verwendung eines Tetracyclins zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Förderung von erhöhter Muskelmasse in Skelettmuskelsystemen von Säugern durch Verabreichung dieser Zusammensetzung an den Säuger in einer Menge, die den Proteingehalt des Skelettmuskelsystems erhöht.
10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Tetracyclin ausgewählt ist aus antimikrobiellen und nicht-antimikriobiellen Tetracyclinen.
11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das antimikrobielle Tetracyclin ausgewählt ist aus Tetracyclinhydrochlorid, Minocyclin, Doxycyclin, Demeclocyclin und 7-Chlor-tetracyclin.
12. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-antimikrobielle Tetracyclin ein De(dimethylamino)-tetracyclin ist.
13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das De(dimethylamino-tetracyclin ausgewählt ist aus 4-De(dimethylamino)-tetracyclin, 4-De(dimethylamino)-5- oxy-tetracyclin, 4-De(dimethylamino)-7-chlor-tetracyclin, 6α- Deoxy-5-hydroxy-4-de(dimethylamino)-tetracyclin, 7-Chlor-6- demethyl-4-de(dimethylamino)-tetracyclin und 4-Hydroxy-4- de(dimethylamino)-tetracyclin.
14. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Tetracyclin ausgewählt ist aus 6α- Benzylthiomethylentetracyclin, dem Mono-N-alkylierten Amid von Tetracyclin, 6-Fluor-6-demethyl-tetracyclin und 11α- chlortetracyclin.
15. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Tetracyclin in einer Menge von 0.1 mg/kg pro Tag bis 30 mg/kg pro Tag verabreicht wird.
16. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Tetracyclin in einer Menge von 0.2 mg/kg pro Tag bis 15 mg/kg pro Tag verabreicht wird.
17. Verwendung eines Tetracyclins zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Säugern, die an einem übermäßigen proteolytischen Abbau im Skelettmuskelsystem des Säugers leiden, durch Verabreichung dieser Zusammensetzung an den Säuger in einer Menge, die eine signifikante Verringerung des übermäßigen proteolytischen Abbaus im Skelettmuskelsystem ergibt.
18. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Tetracyclin ausgewählt ist aus antimikrobiellen und nicht-antimikrobiellen Tetracyclinen.
19. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das antimikrobielle Tetracyclin ausgewählt ist aus Tetracyclinhydrochlorid, Minocyclin, Doxycyclin, Demeclocyclin und 7-Chlortetracyclin.
20. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-antimikrobielle Tetracyclin ein De(dimethylamino)tetracyclin ist.
21. Verwendung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das De(dimethylamino)tetracyclin ausgewählt ist aus 4-De(dimethylamino)-tetracyclin, 4-De(dimethylamino)-5- oxy(tetracyclin, 4-De(dimethylamino)-7-chlortetracyclin, 4- Hydroxy-4-de(dimethylamino)-tetracyclin, 6-Demethyl-6-deoxy-4- de(dimethylamino)-tetracyclin und 6α-Deoxy-5-hydroxy-4- de(dimethylamino)-tetracyclin.
22. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Tetracyclin ausgewählt ist aus 6α- Benzylthiomethylentetracyclin, dem Mono-N-alkylierten Amid von Tetracyclin, 6-Fluor-6-demethyltetracyclin, und 11α- Chlortetracyclin.
23. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Tetracyclin in einer Menge von 0.1 mg/kg pro Tag bis 30 mg/kg pro Tag verabreicht wird.
24. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Tetracyclin in einer Menge von 0.2 mg/kg pro Tag bis 15 mg/kg pro Tag verabreicht wird.
DE69109376T 1990-06-28 1991-06-27 Hemmung von Muskelschwund und Proteinabbau von Muskeln bei Säugetieren durch Tetrazyklines. Expired - Fee Related DE69109376T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/545,395 US5045538A (en) 1990-06-28 1990-06-28 Inhibition of wasting and protein degradation of mammalian muscle by tetracyclines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69109376D1 DE69109376D1 (de) 1995-06-08
DE69109376T2 true DE69109376T2 (de) 1995-09-07

Family

ID=24176048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69109376T Expired - Fee Related DE69109376T2 (de) 1990-06-28 1991-06-27 Hemmung von Muskelschwund und Proteinabbau von Muskeln bei Säugetieren durch Tetrazyklines.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5045538A (de)
EP (1) EP0464932B1 (de)
JP (1) JP3148284B2 (de)
AT (1) ATE121938T1 (de)
CA (1) CA2045885C (de)
DE (1) DE69109376T2 (de)
DK (1) DK0464932T3 (de)
ES (1) ES2075331T3 (de)
IE (1) IE67541B1 (de)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5308839A (en) * 1989-12-04 1994-05-03 The Research Foundation Of State University Of New York Composition comprising non-steroidal anti-inflammatory agent tenidap and effectively non-antibacterial tetracycline
JP3016587B2 (ja) * 1989-12-04 2000-03-06 ザ・リサーチ・ファンデーション・オブ・ステート・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク 非ステロイド抗炎症剤及びテトラサイクリンの配合
US5770588A (en) * 1991-02-11 1998-06-23 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions of the prevention and treatment of root caries
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
JPH06256280A (ja) * 1992-11-17 1994-09-13 Univ New York State 糖尿病における過度のコラーゲン架橋結合を阻害する非抗菌性化学修飾テトラサイクリンを含むテトラサイクリン
US6043231A (en) * 1993-03-02 2000-03-28 The Research Foundation Of State Univ. Of New York Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines
US5523297A (en) * 1993-03-02 1996-06-04 The Research Foundation Of State University Of New York Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines
US5668122A (en) * 1993-07-28 1997-09-16 Fife; Rose S. Method to treat cancer with tetracyclines
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US5773430A (en) * 1997-03-13 1998-06-30 Research Foundation Of State University Of New York Serine proteinase inhibitory activity by hydrophobic tetracycline
US5929055A (en) * 1997-06-23 1999-07-27 The Research Foundation Of State University Of New York Therapeutic method for management of diabetes mellitus
PT1041991E (pt) * 1997-12-19 2008-10-03 Univ New York Tetraciclinas não antibacterianas para o tratamento de esclerose múltipla
US6015804A (en) * 1998-09-11 2000-01-18 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds to enhance interleukin-10 production
US5977091A (en) * 1998-09-21 1999-11-02 The Research Foundation Of State University Of New York Method of preventing acute lung injury
KR100701635B1 (ko) * 1998-11-18 2007-03-30 콜라제넥스 파마슈티칼스, 인크 신규한 4-데디메틸아미노테트라시클린 유도체
US6946453B2 (en) 1998-11-18 2005-09-20 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylaminotracycline derivatives
US6506740B1 (en) 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
US7211267B2 (en) 2001-04-05 2007-05-01 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating acne
WO2002083106A1 (en) * 2001-04-05 2002-10-24 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Controlled delivery of tetracycline compounds and tetracycline derivatives
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
US7214669B2 (en) * 2001-10-05 2007-05-08 Tetragenex Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline derivatives and methods of use thereof
AU2002357370A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-09 Hartmut M. Hanauske-Abel Treatment for averting or delaying premature delivery
AU2003226112B9 (en) 2002-03-29 2008-06-05 The Research Foundation Of State University Of New York Use of non-antibacterial tetracycline analogs and formulations thereof for the treatment of bacterial exotoxins
US6958161B2 (en) 2002-04-12 2005-10-25 F H Faulding & Co Limited Modified release coated drug preparation
DK2204168T3 (en) * 2003-04-07 2015-04-07 Supernus Pharmaceuticals Inc Tetracycline for administration once a day
SG171690A1 (en) 2005-03-22 2011-06-29 Harvard College Treatment of protein degradation disorders
ES2481413T3 (es) * 2006-02-14 2014-07-30 The President And Fellows Of Harvard College Inhibidores de histona desacetilasa
EP1991247B1 (de) 2006-02-14 2015-10-14 President and Fellows of Harvard College Bifunktionale histondeacetylase-inhibitoren
AU2007248656B2 (en) * 2006-05-03 2013-04-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
US8440716B2 (en) * 2008-07-23 2013-05-14 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
US8716344B2 (en) 2009-08-11 2014-05-06 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific HDAC inhibitors and uses thereof
WO2017042198A2 (en) * 2015-09-08 2017-03-16 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Agents and methods using thereof for the prevention and treatment of stem cell muscle disorders
WO2017042196A2 (en) * 2015-09-08 2017-03-16 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Agents and methods using thereof for the prevention and treatment of stem cells senescence

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4704383A (en) * 1983-12-29 1987-11-03 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same
US4925833A (en) * 1983-12-29 1990-05-15 The Research Foundation Of State University Of New York Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of osteoporosis
US4935412A (en) * 1983-12-29 1990-06-19 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same
US4666897A (en) * 1983-12-29 1987-05-19 Research Foundation Of State University Inhibition of mammalian collagenolytic enzymes by tetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
CA2045885C (en) 2003-05-13
IE67541B1 (en) 1996-04-17
JPH04230323A (ja) 1992-08-19
ES2075331T3 (es) 1995-10-01
CA2045885A1 (en) 1991-12-29
US5045538A (en) 1991-09-03
EP0464932B1 (de) 1995-05-03
DE69109376D1 (de) 1995-06-08
JP3148284B2 (ja) 2001-03-19
DK0464932T3 (da) 1995-07-17
EP0464932A3 (en) 1992-04-01
IE912242A1 (en) 1992-01-01
EP0464932A2 (de) 1992-01-08
ATE121938T1 (de) 1995-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69109376T2 (de) Hemmung von Muskelschwund und Proteinabbau von Muskeln bei Säugetieren durch Tetrazyklines.
DE69900249T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung von metformin und fibrat, und ihre verwendung zur behandlung von hyperglykämie
DE69929810T2 (de) Verwendung von tetracyclinderivaten zur steigerung der interleukin-10 produktion
DE69821123T2 (de) Diätzusammensetzung zur steigerung des metabolismus und zur linderung von oxydativem stress
DE3686956T2 (de) Nichtantibakterielle tetracyclinzusammensetzungen mit anticollagenolytischen eigenschaften.
DE69304292T2 (de) Tetracycline inclusive nicht antimicrobiel wirksame, chemisch modifizierte Tetracycline hemmende exzessive Kollagenquervernetzung bei Diabetes
DE69904208T2 (de) Antioxidative mischung bestehend aus acetyl l-carnitin und alpha-liponsäure
DE69734661T2 (de) Foerderung der wundheilung durch chemisch modifizierte tetracycline
DE69001429T2 (de) Zusammensetzung mit gehalt an einem nichtsteroiden entzuendungshemmenden mittel und einem nichtbakterizidwirksamen tetracyclin.
EP0357978B1 (de) Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung des Diabetes mellitus
EP0203580B1 (de) Gamma-IFN als Wirkstoff zur Hemmung (Verhinderung) von Abbauprozessen im Knochen
EP0002495B1 (de) Erzeugnisse zur Anwendung in der cytostatischen Therapie
EP0460622B1 (de) Arzneimittelzubereitung zur systemischen Behandlung von Zier- und Nutzfischen
DE4214953A1 (de) Arzneimittel zur Erhöhung des Testosteronspiegels
EP0655249A1 (de) Moenomycin als Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren
EP1064002B1 (de) Verwendung von sphingosin-1-phosphat, sphingosin-1-phosphat-derivaten und/oder deren gemische zur behandlung von entzündlichen hautkrankheiten
EP0658106A1 (de) Thiol-derivate zur aufrechterhaltung und/oder steigerung der muskelleistung und körperzellmasse
EP2001555A1 (de) Verwendung von strobilurinen zur behandlung von störungen des eisen-stoffwechsels
DE2455203C2 (de)
EP1001756B1 (de) Synergistisch wirkende zusammensetzungen zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe
DE2335216A1 (de) Arzneimittel zur foerderung der proteinsynthese und zur unterdrueckung der harnstoffbildung
DE3153623C2 (de)
EP0401347B1 (de) Verwendung von transferrin zur bekämpfung der toxischen wirkung des endotoxins bei der endotoxinämie
EP0003750A1 (de) Salze von Dithiodialkansulfonsäuren zur Verwendung bei der cytostatischen Therapie mit Alkylantien
DE19629802A1 (de) Arzneimittel zur Behandlung von Neuropathien

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee