DE60316913T2

DE60316913T2 - Nicotinamide und deren verwendung als p38 inhibitoren

Info

Publication number: DE60316913T2
Application number: DE60316913T
Authority: DE
Inventors: Nicola Mary Stevenage ASTON; Paul Stevenage BAMBOROUGH; Ann Louise Stevenage WALKER
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2002-02-12
Filing date: 2003-02-10
Publication date: 2008-11-20
Anticipated expiration: 2023-02-11
Also published as: US8575204B2; PT1474395E; EP2258687B1; DE60316913D1; ATE485275T1; PL212910B1; IS7337A; EP1864975B1; US20050176964A1; BRPI0307351B1; US7514456B2; PL372628A1; DK1864975T3; NO327418B1; BR0307351A; EP2258687A1; EP1864975A2; CY1107117T1; CA2474192C; US7125898B2

Description

Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika, insbesondere als p38-Kinase-Inhibitoren, in der Behandlung von Zuständen oder Krankheitszuständen, die durch p38-Kinaseaktivität oder durch Cytokine, die durch die Aktivität der p38-Kinase hergestellt werden, vermittelt werden.
Die Patentanmeldung WO 01/70695 offenbart eine Reihe von Pyridin-Derivaten als p38-Inhibitoren.
Wir haben nun eine Gruppe an neuen Verbindungen ermittelt, die Inhibitoren der p38-Kinase sind.
Entsprechend der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt:
worin
R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus C-_1-6-Alkoxy, Halogen und Hydroxy, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist, Phenyl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus R⁵ und R⁶, und Heteroaryl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus R⁵ und R⁶,
R² ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist,
oder (CH₂)_mR¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl-Ring mit 4 bis 6 Gliedern bilden, der gegebenenfalls mit bis zu drei C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist;
R³ Chlor oder Methyl ist;
R⁴ die Gruppe -NH-CO-R⁷ oder -CO-NH-(CH₂)_q-R⁸ ist;
R⁵ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist, -CONR⁹R¹⁰, -NHCOR¹⁰, -SO₂NHR⁹, -(CH₂)_sNHSO₂R¹⁰, Halogen, CN, OH, -(CH₂)_sNR¹¹R¹² und Trifluormethyl;
R⁶ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl und -(CH₂)_sNR¹¹R¹²;
R⁷ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, -(CH₂)_q-C₃-C₇-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist, Trifluormethyl, -(CH₂)_r-Heteroaryl, das gegebenenfalls mit R¹³ und/oder R¹⁴ substituiert ist, und -(CH₂)_r-Phenyl, das gegebenenfalls mit R¹³ und/oder R¹⁴ substituiert ist;
R⁸ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist, CONHR⁹, Phenyl, das gegebenenfalls mit R¹³ und/oder R¹⁴ substituiert ist, und Heteroaryl, das gegebenenfalls mit R¹³ und/oder R¹⁴ substituiert ist;
R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl-Ring mit 5 bis 6 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus Sauerstoff, Schwefel und N-R¹⁵, worin der Ring mit bis zu zwei C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann;
R¹¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist,
R¹² ausgewählt ist aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl,
oder R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl-Ring mit 5 oder 6 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel und N-R¹⁵ ausgewählt ist;
R¹³ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist, -CONR⁹R¹⁰, -NHCOR¹⁰, Halogen, CN, -(CH₂)_sNR¹¹R¹², Trifluormethyl, Phenyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁴-Gruppen substituiert ist, und Heteroaryl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁴-Gruppen substituiert ist;
R¹⁴ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl und -NR¹¹R¹²;
R¹⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl;
X und Y jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl und Halogen;
Z Halogen ist;
m ausgewählt ist aus 0, 1, 2, 3 und 4, worin jedes Kohlenstoffatom der resultierenden Kohlenstoffkette gegebenenfalls mit bis zu zwei Gruppen substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl und Halogen;
n ausgewählt ist aus 0, 1 und 2;
q ausgewählt ist aus 0, 1 und 2;
r ausgewählt ist aus 0 und 1; und
s ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (IA) bereitgestellt:
worin R¹, R², R³, R⁴ und m wie zuvor definiert sind.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R¹ ausgewählt aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, das gegebenenfalls mit R⁵ und/oder R⁶ substituiert ist, und Heteroaryl, das gegebenenfalls mit R⁵ und/oder R⁶ substituiert ist, und R² ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl ausgewählt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R¹ ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, 1-Methylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, n-Butyl, Isobutyl, 3-Methylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2-Pentyl oder 1-Methylpentyl, gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-6-Alkoxy, insbesondere C_1-4-Alkoxy-Gruppen wie Methoxy oder t-Butoxy, Halogen, insbesondere Fluor, und Hydroxy; C_2-6-Alkenyl, zum Beispiel C_4-6-Alkenyl wie 3-Methylbut-2-enyl oder 1,1-Dimethylbut-2-enyl; C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, insbesondere Cyclopropyl, gegebenenfalls mit einer oder zwei C_1-4-Alkyl-Gruppen substituiert wie Methyl oder Ethyl; Phenyl, gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert, ausgewählt aus R⁵ und R⁶, zum Beispiel Phenyl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, zum Beispiel mit einem oder zwei Substituenten wie C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, C_1-4-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, Trifluormethyl, -(CH₂)_sNR¹¹R¹² oder -(CH₂)_sNHSO₂R¹⁰, lokalisiert auf jeder Position auf dem Ring; Heteroaryl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, die aus R⁵ und R⁶ ausgewählt sind, zum Beispiel Heteroaryl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, insbesondere einem 5-gliedrigen Heteroaryl wie Furyl, Thienyl oder Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R¹ C_1-6-Alkyl, zum Beispiel C_2-5-Alkyl wie Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, 1-Methylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Butyl, Isobutyl, 3-Methylbutyl oder 2-Pentyl.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R¹ ausgewählt aus C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, das gegebenenfalls mit R⁵ und/oder R⁶ substituiert ist, und Heteroaryl, das gegebenenfalls mit R⁵ und/oder R⁶ substituiert ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R¹ ausgewählt aus C_3-6-Cycloalkyl wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, insbesondere Cyclopropyl, und Phenyl, das gegebenenfalls mit R⁵ und/oder R⁶ substituiert ist. Das Phenyl kann gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein, die auf jeder Position auf dem Phenyl-Ring lokalisiert sein können. Bevorzugte Substituenten für das Phenyl schließen C_1-4-Alkoxy, insbesondere Methoxy, -(CH₂)_sNR¹¹R¹² und -(CH₂)₅NHSO₂R¹⁰ ein.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R¹ ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, zum Beispiel n-Propyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, 3-Methylbutyl oder 2,2-Dimethylpropyl, und C_3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist, zum Beispiel Cyclopropyl, das gegebenenfalls mit ein oder zwei Methyl-Gruppen substituiert ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R¹ ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, zum Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, n-Butyl, Isobutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2-Pentyl oder 1-Methylpentyl, gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert, die aus C_1-6-Alkoxy, insbesondere C_1-4-Alkoxy-Gruppen wie Methoxy oder t-Butoxy, Halogen, insbesondere Fluor, und Hydroxy substituiert ist; C_2-6-Alkenyl, zum Beispiel C_4-6-Alkenyl wie 3-Methylbut-2-enyl oder 1,1-Dimethylbut-2-enyl; C_3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, gegebenenfalls mit einer oder zwei Ethyl-Gruppen substituiert; Phenyl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, die aus R⁵ und R⁶ ausgewählt sind, zum Beispiel Phenyl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert ist wie C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, C_1-4-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, und Trifluormethyl, lokalisiert auf jeder Position auf dem Ring; Heteroaryl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, die aus R⁵ und R⁶ ausgewählt sind, insbesondere ein 5-gliedriges Heteroaryl wie Furyl, Thienyl oder Thiazolyl, gegebenenfalls mit C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl substituiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R² ausgewählt aus Wasserstoff; C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Isobutyl; und -(CH₂)_q-C_3-6-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, -CH₂-Cyclopentyl, -(CH₂)₂-Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R² ausgewählt aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl und -CH₂-Cyclopropyl. Besonders bevorzugt ist R² Wasserstoff.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bilden (CH₂)_mR¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl-Ring mit 4 bis 6 Gliedern, der gegebenenfalls mit bis zu drei C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist, insbesondere ein Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl-Ring, der gegebenenfalls mit einer oder zwei Methyl-, Ethyl- oder Propyl-Gruppen substituiert ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R³ Methyl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R⁴ die Gruppe -CO-NH-(CH₂)_q-R⁸.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁵ ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, -CONR⁹R¹⁰, -NHCOR¹⁰, SO₂NHR⁹, -(CH₂)_sNHSO₂R¹⁰, Halogen, ON, OH, -(CH₂)_sNR¹¹R¹² und Trifluormethyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R⁵ ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl; C_1-4-Alkoxy, insbesondere Methoxy; -(CH₂)_sNHSO₂R¹⁰; Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor; -(CH₂)_sNR¹¹R¹²; und Trifluormethyl.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R⁵ ausgewählt aus C_1-4-Alkoxy, insbesondere Methoxy, -(CH₂)_sNR¹¹R¹² und -(CH₂)_sNHSO₂R¹⁰
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R⁵ ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl; C_1-4-Alkoxy, insbesondere Methoxy; Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor; und Trifluormethyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R⁶ ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Propyl; C_1-4-Alkoxy, insbesondere Methoxy; Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor; und Trifluormethyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R⁶ C_1-4-Alkoxy, insbesondere Methoxy.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁷ ausgewählt aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, Trifluormethyl, -(CH₂)_r-Heteroaryl, gegebenenfalls mit R¹³ und/oder R¹⁴ substituiert, und -(CH₂)_r-Phenyl, gegebenenfalls mit R¹³ und/oder R¹⁴ substituiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R⁷ ausgewählt aus C1-6-Alkyl, -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, Trifluormethyl, -(CH₂)_r-Heteroaryl, gegebenenfalls mit R¹³ und/oder R¹⁴ substituiert, und -(CH₂)_r-Phenyl, gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, -CONR⁹R¹⁰, -NHCOR¹⁰, Halogen, CN, Trifluormethyl, Phenyl, gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁴-Gruppen substituiert, und/oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren R¹⁴ Gruppen. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R⁷ ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, -(CH₂)_q-C_3-6-Cycloalkyl, Trifluormethyl, -(CH₂)_r-Heteroaryl, gegebenenfalls mit R¹³ und/oder R¹⁴ substituiert, und -(CH₂)_r-Phenyl, gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, -CONR⁹R¹⁰, -NHCOR¹⁰, Halogen, CN, Trifluormethyl, Phenyl, gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁴-Gruppen substituiert, und/oder Heteroaryl substituiert, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁴-Gruppen substituiert ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R⁷-(CH₂)_r-Heteroaryl, das gegebenenfalls mit R¹³ und/oder R¹⁴ substituiert ist, insbesondere ein Heteroaryl mit 5 oder 6 Gliedern, das mindestens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, zum Beispiel Pyridinyl, gegebenenfalls mit -NR¹¹R¹² substituiert, Furyl oder Thiophenyl.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁸ ausgewählt aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, CONHR⁹, Phenyl, gegebenenfalls mit R¹³ und/oder R¹⁴ substituiert, und Heteroaryl, das gegebenenfalls mit R¹³ und/oder R¹⁴ substituiert ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R⁸ ausgewählt aus C_3-7-Cycloalkyl, CONHR⁹, Heteroaryl, das gegebenenfalls mit R¹³ und/oder R¹⁴ substituiert ist, und Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, -CONR⁹R¹⁰, -NHCOR¹⁰, Halogen, CN, Trifluormethyl, Phenyl, gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁴-Gruppen substituiert, und/oder Heteroaryl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁴-Gruppen substituiert ist. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R⁸ ausgewählt aus C_3-7-Cycloalkyl, Heteroaryl, gegebenenfalls mit R¹³ und/oder R¹⁴ substituiert, und Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, -CONR⁹R¹⁰, -NHCOR¹⁰, Halogen, CN, Trifluormethyl, Phenyl, gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁴-Gruppen substituiert, und/oder Heteroaryl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁴-Gruppen substituiert ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R⁸ ausgewählt aus C_3-6-Cycloalkyl, wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, insbesondere Cyclopropyl, Heteroaryl, gegebenenfalls mit R¹³ und R¹⁴ substituiert, insbesondere ein Heteroaryl mit 5 oder 6 Gliedern, das mindestens ein Heteroatom enthält, das aus Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist, zum Beispiel Thiazolyl oder Thiadiazolyl, und Phenyl, das gegebenenfalls mit Heteroaryl substituiert ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R⁸ ausgewählt aus C_3-6-Cycloalkyl wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, insbesondere Cyclopropyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R⁹ ausgewählt aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R¹⁰ ausgewählt aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl.
In einer Ausführungsform ist R¹¹ ausgewählt aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl substituiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform bilden R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl-Ring mit 5 oder 6 Gliedern, der gegebenenfalls ferner ein zusätzliches Heteroatom N-R¹⁵ enthält.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R¹³ ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, -CONR⁹R¹⁰, -NHCOR¹⁰, Halogen, CN, -(CH₂)_sNR¹¹R¹², Trifluormethyl, Phenyl, gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁴-Gruppen substituiert, und Heteroaryl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁴-Gruppen substituiert ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R¹³ ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, C_1-4-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Halogen, -(CH₂)_sNR¹¹R¹², Phenyl, gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁴-Gruppen substituiert, und Heteroaryl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁴-Gruppen substituiert ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R¹³ ausgewählt aus -(CH₂)_sNR¹¹R¹² und Heteroaryl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁴-Gruppen substituiert ist, insbesondere ein Heteroaryl mit 5 oder 6 Gliedern, das mindestens ein Stickstoffatom enthält, zum Beispiel Pyridyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R¹⁴ ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, C_1-4-Alkoxy, insbesondere Methoxy, und -NR¹¹R¹²
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R¹⁵ Methyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind X und Y unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Chlor und Fluor. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist X Fluor. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist Y Wasserstoff.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist Z Fluor.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist m ausgewählt aus 0, 1, 2, 3 und 4. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist m ausgewählt aus 0, 1, 2, 3 und 4, worin jedes Kohlenstoffatom der resultierenden Kohlenstoff-Kette gegebenenfalls mit bis zu zwei Gruppen substituiert sein kann, die unabhängig aus C_1-6-Alkyl ausgewählt sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist m ausgewählt aus 0, 1, 2 und 3. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist m ausgewählt aus 0, 1 und 2, insbesondere 0 und 1. Wenn die Kohlenstoff-Kette von m substituiert ist, sind diese Substituenten vorzugsweise eine oder zwei Methyl-Gruppen oder Fluoratome. In einer Ausführungsform sind die Substituenten vorzugsweise eine oder zwei Methyl-Gruppen. In einer anderen Ausführungsform sind die Substituenten vorzugsweise ein oder zwei Fluoratome.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist n ausgewählt aus 0 und 1. Insbesondere ist n 0.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist q ausgewählt aus 0 und 1. Insbesondere ist q 0.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist r 0.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist s ausgewählt aus 0 und 1.
Es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung eine Kombination von besonderen und bevorzugten Gruppen, wie oben beschrieben, umfaßt.
Besondere erfindungsgemäße Verbindungen schließen solche ein, die in den Beispielen erwähnt sind. Spezifische Beispiele, die erwähnt werden können, schließen folgende ein:
6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-3-fluor-2-methyl-phenyl)-N-cyclopropylmethyl-nicotinamid;
6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-3-fluor-2-methyl-phenykl)-N-(1-cyclopropylethyl)-nicotinamid;
6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-3-fluor-2-methyl-phenyl)-N-(2,2-dimethylpropyl)-nicotinamid;
6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-3-fluor-2-methyl-phenyl)-N-(2-methylpropyl)-nicotinamid; und
6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-3-fluor-2-methyl-phenyl)-N-(1-methylpropyl)-nicotinamid.
Weitere spezifische Beispiele, die hier erwähnt werden können, schließen ein:
6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-3-fluor-2-methyl-phenyl)-N-cyclobutylmethyl-nicotinamid;
6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-3-fluor-2-methyl-phenyl)-N-cyclobutylnicotinamid;
6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2,4,5-trifluorbenzyl)nicotinamid;
6-{5-[(Cyolopropylamino)carbonyl)-3-fluor-2-methylphefl}-N-(2,5-difluorbenzyl)nicotinamid;
6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2--methylphenyl}-N-(3,4-difluorbenzyl)nicotinamid;
N-(3-Chlorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid;
N-(3-Chlor-2-fluorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid;
N-(2-Chlor-3,6-difluorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid;
6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2,3-difluor-4-methylbenzyl)nicotinamid;
6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2,3,5-trifluorbenzyl)nicotinamid;
6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(3-fluor-4-methylbenzyl)nicotinamid;
N-(5-Chlor-2-fluorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid;
N-(2-Chlorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid;
6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}N(4-fluorbenzyl)nicotinamid;
6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2,3,4-trifluorbenzyl)nicotinamid;
N-Benzyl-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-nicotinamid;
6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-[3-(trifluormethyl)benzyl]nicotinamid;
6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(1,1-dimethylbutyl)nicotinamid;
N-(4-Chlor-2-fluorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid;
6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-[4-(trifluormethyl)benzyl]nicotinamid;
6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-[(5-methyl-2-furyl)methyl]nicotinamid;
6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2,3-difluorbenzyl)nicotinamid;
N-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid;
6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(4-methylbenzyl)nicotinamid;
6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-[(3-methylthien-2-yl)methyl]nicotinamid;
N-(3-Chlor-2,6-Difluorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid;
6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(1-ethyl-1-methylpropyl)nicotinamid;
6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2-fluorbenzyl)nicotinamid;
6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(tert-pentyl)nicotinamid; und
6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(3-methylbenzyl)nicotinamid.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Alkyl" auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Ketten, die eine spezifizierte Anzahl an Kohlenstoffatomen enthalten. Zum Beispiel meint C_1-6-Alkyl ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das mindestens 1 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für "Alkyl" wie hier verwendet schließen uneingeschränkt Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl, Isopropyl und t-Butyl ein. Eine C_1-4-Alkyl-Gruppe ist vorzugsweise zum Beispiel Methyl, Ethyl, Isopropyl oder t-Butyl. Die Alkyl-Gruppen können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein, zum Beispiel Trifluormethyl.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Alkenyl" auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Ketten, die die spezifizierte Anzahl an Kohlenstoffatomen und mindestens eine Doppelbindung enthalten. Zum Beispiel meint C_2-6-Alkenyl ein geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, das mindestens 2 und höchstens 6 Kohlenstoffatome und mindestens eine Doppelbindung enthält. Beispiele für "Alkenyl" wie hier verwendet schließen uneingeschränkt Ethenyl, Propenyl, 3-Methylbut-2-enyl und 1,1-Dimethylbut-2-enyl ein.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Alkoxy" auf eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Prop-2-oxy, Butoxy, But-2-oxy, 2-Methylpro-1-oxy, 2-Methylprop-2-oxy, Pentoxy oder Hexyloxy. Eine C_1-4-Alkoxy-Gruppe ist vorzugsweise zum Beispiel Methoxy oder Ethoxy.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Cycloalkyl" auf einen nicht-aromatischen Kohlenwasserstoff-Ring, der die spezifizierte Anzahl an Kohlenstoffatomen enthält, und der gegebenenfalls bis zu einer Doppelbindung enthalten kann. Zum Beispiel meint C_3-7-Cycloalkyl einen nichtaromatischen Ring, der mindestens 3 und höchstens 7 Ring-Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für "Cycloalkyl" wie hier verwendet schließen uneingeschränkt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein. Eine C_3-6-Cycloalkyl-Gruppe ist vorzugsweise zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Die Cycloalkyl-Gruppen können gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert sein, zum Beispiel mit einer oder zwei Methyl-Gruppen. In einer Ausführungsform können die Cycloalkyl-Gruppen gegebenenfalls mit bis zu vier C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert sein, zum Beispiel mit einer oder zwei C_1-6-Alkyl-Gruppen, insbesondere mit einer oder zwei C_1-4-Alkyl-Gruppen wie Methyl oder Ethyl.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Heteroaryl-Ring" und "Heteroaryl" auf einen monocyclischen ungesättigten Kohlenwasserstoff-Ring mit 5 bis 7 Gliedern, der mindestens ein Heteroatom enthält, das unabhängig ausgewählt ist aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Vorzugsweise hat der Heteroaryl-Ring 5 oder 6 Ringatome. Beispiele für Heteroaryl-Ringe schließen uneingeschränkt Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl ein. Der Ring kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl und Oxy.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Heterocyclyl-Ring" oder "Heterocyclyl" auf einen monocyclischen gesättigten Kohlenwasserstoff-Ring mit 3 bis 7 Gliedern, der mindestens ein Heteroatom enthält, das unabhängig ausgewählt ist aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Vorzugsweise hat der Heterocyclyl-Ring 5 oder 6 Ringatome. Beispiele für Heterocyclyl-Gruppen schließen uneingeschränkt Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholino, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl und Thiomorpholino ein. Der Ring kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl und Oxy.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Halogen" oder "Halo" auf die Elemente Fluor, Chlor, Brom und Iod. bevorzugte Halogene sind Fluor, Chlor und Brom. Ein besonders bevorzugtes Halogen ist Fluor oder Chlor.
Wie hier verwendet, meint der Begriff "gegebenenfalls", daß die anschließend beschriebenen Ereignisse auftreten können oder nicht und sowohl Ereignisse die auftreten als auch Ereignisse die nicht auftreten einschließt.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "substituiert" auf eine Substitution mit dem genannten Substituenten oder den Substituenten, wobei mehrere Grade an Substitution ermöglicht werden, soweit nicht anderweitig angegeben.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Solvat" auf einen Komplex variabler Stöchiometrie, der durch einen gelösten Stoff (in dieser Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon) und einem Lösungsmittel gebildet wird. Solche für den Zweck der Erfindung verwendeten Lösungsmittel können die biologische Aktivität des gelösten Stoffs nicht stören. Beispiele für geeignete Lösungsmittel schließen Wasser, Methanol, Ethanol und Essigsäure ein. Vorzugsweise ist das verwendete Lösungsmittel ein pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittel. Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel schließen Wasser, Ethanol und Essigsäure ein. Alle solche Lösungsmittel sind innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen vorliegen (z. B. können sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können cis-trans-Isomerie vorweisen). Die individuellen Stereoisomere (Enantiomere und Diastereomere) und Gemische dieser sind innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls die individuellen Isomere der Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt sind, als Gemische mit Isomeren davon, wovon ein oder mehrere chirale Zentren invertiert sind. In gleicher Weise ist es verständlich, daß Verbindungen der Formel (I) in tautomeren Formen anders als die in der Formel gezeigten existieren können, und diese sind ebenfalls innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfaßt, und können zum Beispiel Säureadditionssalze umfassen, die aus der Umsetzung einer Säure mit einem basischen Stickstoffatom, das in einer Verbindung der Formel (I) vorliegt, hervorgehen.
Salze, die von dem Begriff "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfaßt sind, beziehen sich auf nicht-toxische Salze der Verbindungen dieser Erfindung. Repräsentative Salze schließen die folgenden Salze ein: Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Eisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Monokaliummaleat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin, Oxalat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Kalium, Salicylat, Natrium, Stearat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid, Trimethylammonium und Valerat. Andere Salze, die nicht-pharmazeutisch annehmbar sind, können nützlich in der Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sein und diese bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Die Verbindungen dieser Erfindung können durch eine Vielzahl an Verfahren, einschließlich der Standardchemie, hergestellt werden. Jede zuvor definierte Variable behält, soweit nicht anderweitig angegeben, ihre zuvor definierte Bedeutung. Illustrative allgemeine Syntheseverfahren sind nachfolgend aufgeführt und spezifische Verbindungen der Erfindung werden dann in den Arbeitsbeispielen hergestellt.
Eine Verbindung der Formel (I) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
worin R¹, R², Z, m und n wie zuvor definiert sind, und W Halogen ist, insbesondere Brom oder Chlor,
mit einer Verbindung der Formel (III):
worin R³, R⁴, X und Y wie zuvor definiert sind,
in Gegenwart eines Katalysators, zum Beispiel Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel (II) kann leicht aus einer entsprechenden Säureverbindung der Formel (IV):
worin Z, W und n wie zuvor definiert sind,
durch Umwandlung der Säure in eine aktive Form der Säure, zum Beispiel das Säurechlorid, durch Behandeln mit zum Beispiel Thionylchlorid und dann Umsetzen der daraus gebildeten aktiven Säure mit einer Amin-Verbindung der Formel (V):
worin R¹, R² und m wie zuvor definiert sind, unter Amid-bildenden Bedingungen hergestellt werden.
Geeignete Amid-bildende Bedingungen sich fachbekannt und schließen die Behandlung einer Lösung der Säure der Formel (IV) oder der aktivierten Form davon, in zum Beispiel Aceton oder Dichlormethan, mit einem Amin der Formel (V) in Gegenwart von Natriumcarbonat ein.
Eine Verbindung der Formel (III) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
worin R³, R⁴, X und Y wie zuvor definiert sind, und Hal Halogen ist, insbesondere Iod, mit Bis(pinnacolato)dibor, PdCl₂dppf und Kaliumacetat in einem Lösungsmittel wie DMF hergestellt werden.
Alternativ, wenn R⁴-CO-NH-(CH₂)_q-R⁸ ist, kann eine Verbindung der Formel (III) durch Umsetzen einer Säureverbindung der Formel (VII):
worin R³, Halogen, X und Y wie zuvor definiert sind, mit Bis(pinnacolato)dibor, PdCl₂dppf und Kaliumacetat in einem Lösungsmittel wie DMF und anschließendem Bilden eines Amids durch Umsetzen einer Amin-Verbindung der Formel (V), wie zuvor definiert, hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel (I) kann ebenfalls durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII):
mit einer Verbindung der Formel (III), wie zuvor definiert, und dann Umsetzen der daraus gebildeten Säure mit einem Amin der Formel (V), wie zuvor definiert, unter Amid-bildenden Bedingungen hergestellt werden.
Alternativ kann eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), wie zuvor definiert, mit einer Verbindung der Formel (IX) :
worin R³, R⁴, X und Y wie zuvor definiert sind, in Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, hergestellt werden.
Zum Beispiel umfaßt ein allgemeines Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel (I) die Reaktionen, die nachfolgend in Schema dargelegt sind.
Schema 1

i. R⁷CO₂H, HATU, DIPEA, DMF.
ii. Bis(pinnacolato)dibor, PdCl₂dppf, KOAc, DMF.
iii. SOCl₂.
iv. R¹(CH²)_mR²NH, Na₂CO₃, Aceton.
v. Na₂CO₃, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Propan-2-ol.

Zum Beispiel umfaßt ein anderes allgemeines Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel (I) die Reaktionen, die nachfolgend in Schema 2 dargelegt sind.
Schema 2

i. SOCl₂
ii. R⁸(CH₂)_qNH₂, Na₂CO₃, Aceton
iii. Bis(pinnacolato)dibor, PdCl₂dppf, KOAc, DMF.
iv. SOCl₂.
v. R¹(CH₂)_mR²NH, Na₂CO₃, Aceton.
vi. Na₂CO₃, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Propan-2-ol.

Zum Beispiel umfaßt ein anderes allgemeines Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel (I) die Reaktionen, die nachfolgend in Schema 3 dargelegt sind.
Schema 3

i. Bis(pinnacolato)dibor, PdCl₂dppf, KOAc, DMF.
ii. R₈(CH₂)_qNH₂, HATU, DIPEA, DMF.
iii. SOCl₂.
iv. R¹(CH₂)_mR²NH, Na₂CO₃, DCM.
v. Na₂CO₃, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Propan-2-ol.

Zum Beispiel umfaßt ein anderes allgemeines Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel (I) die Reaktionen, die nachfolgend in Schema 4 dargelegt sind.
Schema 4

i. NaHCO₃, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Propan-2-ol.
ii. R¹(CH₂)_mR²NH, HATU, DIPEA, DMF.

Zum Beispiel umfaßt ein anderes allgemeines Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I) die Reaktionen, die nachfolgend in Schema 5 dargelegt sind.
Schema 5

i. SOCl₂.
ii. R⁸(CH₂)_qNH₂ _, Na₂CO₃, DCM.
iii. NaH, N-BuLi, THF, (iPrO)₃B.
iv. SOCl₂.
v. R¹(CH₂)_mR²NH, Na₂CO₃, DCM.
vi. NaHCO₃, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Propan-2-ol.

Während es für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung möglich ist, als die neue Chemikalie verabreicht zu werden, so werden die Verbindungen der Formel (I) in geeigneter Weise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht. Daher stellen wir in einem anderen Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Exzipienten umfaßt.
Die Verbindungen der Formel (I) können für die Verabreichung in jeder geeigneten Weise formuliert sein. Sie können zum Beispiel für die topische Verabreichung oder für die Verabreichung durch Inhalation oder besonders bevorzugt für die orale, transdermale oder parenterale Verabreichung formuliert sein. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer Form sein, so daß sie die kontrollierte Freisetzung der Verbindungen der Formel (I) beeinflussen kann. Ein besonders bevorzugtes Verfahren zum Verabreichen, und die korrespondierende Formulierung, ist die orale Verabreichung.
Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form von zum Beispiel Tabletten (einschließlich sublinguale Tabletten) und Kapseln (jeweils einschließlich zeitlich definierte Freisetzungs- und verlängerte Freisetzungsformulierung), Pillen, Pulver, Granalien, Elixiere, Tinkturen, Emulsionen, Lösungen, Sirupe oder Suspensionen verabreicht werden, die durch herkömmliche Mittel mit annehmbaren Exzipienten hergestellt werden.
Zum Beispiel kann die Wirkstoffkomponente für die orale Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel mit einem oralen, nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie zum Beispiel Ethanol, Glycerin, Wasser und dgl. kombiniert sein. Pulver werden durch Zerreiben der Verbindung zu einer geeigneten feinen Größe und Mischen mit einem in ähnlicher Weise zerriebenen pharmazeutischen Träger, wie zum Beispiel einem eßbaren Kohlenhydrat, wie zum Beispiel Stärke oder Mannit, hergestellt werden. Ein Aromastoff, Konservierungsmittel, Dispergiermittel und Farbstoff kann ebenfalls vorliegen.
Kapseln können durch Herstellen eines zuvor beschriebenen Pulvergemisches und Füllen in eine geformte Gelatinehülse hergestellt werden. Gleit- und Schmiermittel, wie zum Beispiel kolloidale Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder festes Polyethylenglykol, können zu dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Spreng- oder Solubilisierungsmittel, wie zum Beispiel Agar-Agar, Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments zu verbessern, wenn die Kapsel eingenommen wird.
Des weiteren, falls erwünscht oder notwendig, können geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Sprengmittel und Farbstoffe in das Gemisch eingearbeitet werden. Geeignete Bindemittel schließen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie zum Beispiel Glucose oder beta-Lactose, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, wie zum Beispiel Gummi arabicum, Tragacanth oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol, Wachse und dgl. ein. Schmiermittel, die in diesen Dosierungsformen verwendet werden, schließen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dgl. ein. Sprengmittel schließen uneingeschränkt Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dgl. ein. Tabletten werden zum Beispiel durch Herstellen eines Pulvergemisches, granuliert oder geschlagen, Zugeben eines Schmier- und Sprengmittel und Preßformen in Tabletten formuliert. Ein Pulvergemisch wird durch Mischen der Verbindung, geeigneterweise besonders fein zerrieben, mit einem Verdünnungsmittel oder einer Basis, wie zuvor beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverzögerer, wie zum Beispiel Paraffin, einem Aufnahmebeschleuniger, wie zum Beispiel einem quaternären Salz, und/oder einem Absorptionsmittel, wie zum Beispiel Bentonit, Kaolin oder Dicalciumphosphat, hergestellt. Das Pulvergemisch kann durch Befeuchten mit einem Bindemittel, wie zum Beispiel Sirup, Stärkepaste, Akadienschleim "acadia mucilage" oder Lösungen von auf Cellulose-basierenden oder polymeren Materialien, und Zwängen durch ein Sieb granuliert werden. Als eine Alternative zum Granulieren kann das Pulvergemisch durch die Tablettiermaschine geführt werden, und das Resultat sind unvollkommen geformte Rohlinge, die in Granalien zerbrochen sind. Die Granalien können durch die Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl geschmiert werden, um das Anhaften an die Tablettenformenden Preßstößel zu verhindern. Das geschmierte Gemisch wird dann in Tabletten formgepreßt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls mit einem freifließenden inerten Träger vereinigt werden und direkt in Tablettenform verpreßt werden, ohne durch die Granulierungs- oder Stoßschritte zu gehen. Eine klare oder undurchsichtige Schutzschicht, die aus einer versiegelten Schicht aus Schellack, einer Beschichtung aus Zucker oder polymeren Materials und einer Polierbeschichtung aus Wachs besteht, kann bereitgestellt werden. Farbstoffe können zu diesen Beschichtungen zugegeben werden, um verschiedene Einheitsdosierung zu unterscheiden.
Orale Flüssigkeiten wie zum Beispiel Lösungen, Sirupe und Elixiere können in Dosierungseinheitsform hergestellt werden, so daß eine gegebene Menge eine vorbestimmte Menge der Verbindung enthält. Sirupe können durch Auflösen der Verbindung in einer geeigneten aromatischen, wäßrigen Lösung hergestellt werden, während Elixiere durch die Verwendung eines nichttoxischen Alkohol-Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispergieren der Verbindung in einem nicht-toxischen Vehikel formuliert werden. Solubilisierungsmittel und Emulgatoren, wie zum Beispiel ethoxy lierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitether, Konservierungsmittel, Aromazusätze, wie zum Beispiel Pfefferminzöl oder Saccharin, und dgl. können ebenfalls zugesetzt werden.
Wo angebracht, können Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung mikroverkapselt sein. Die Formulierung kann ebenfalls zum Verlängern oder Aufrechterhalten der Freisetzung hergestellt werden, wie zum Beispiel durch Beschichten oder Einbetten partikulären Materials in Polymeren, Wachs oder dgl.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls in der Form von Liposomübertragungssystemen verabreicht werden, wie zum Beispiel kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie zum Beispiel Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen gebildet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls in der Form von Liposomemulsionsübertragungssystemen verabreicht werden, wie zum Beispiel in Form von kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikel und multilamellaren Vesikeln. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie zumindest Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholin gebildet werden.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls durch die Verwendung von monoklonalen Antikörpern als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gebunden sind, zugeführt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls mit löslichen Polymeren als abzielbare Arzneimittelträger verknüpft sein. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, das mit Palmitoyl-Resten substituiert ist, einschließen. Darüber hinaus können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse von bioabbaubaren Polymeren, die nützlich im Erreichen einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs sind, zum Beispiel Polymilchsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und kreuzverknüpfte oder amphipathische Blockcopolymere oder Hydrogele, gebunden sein.
Die vorliegende Erfindung schießt pharmazeutischen Zusammensetzungen ein, die 0,1 bis 99,5%, insbesondere 0,5 bis 90% einer Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
Gleichsam kann die Zusammensetzung in nasaler, ophthalmischer, Ohr betreffender, rektaler, topischer, intravenöser (sowohl als Bolus, als auch Infusion), intraperitonealer, intraartikulärer, subkutaner oder intramuskulärer, Inhalations- oder Insufflationsform verabreicht werden, wobei alles Verwendungsformen sind, die den Fachleuten auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannt sind.
Für die transdermale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form eines transdermalen Pflasters, wie zum Beispiel eines transdermalen iontophoretischen Pflasters, gegeben werden.
Für die parenterale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung als eine Injektion oder eine kontinuierliche Infusion (z. B. intravenös, intravaskulär oder subkutan) gegeben werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln annehmen und können bestimmte Formulierungsmittel, wie zum Beispiel Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten. Für die Verabreichung durch Injektion können diese die Form einer Einheitsdosiszubereitung oder als eine Mehrfachdosiszubereitung, vorzugsweise mit einem zusätzlichen Konservierungsmittel, annehmen. Alternativ für die parenterale Verabreichung, kann der aktive Bestandteil in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel sein.
Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls als eine Depotzubereitung formuliert sein. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskulärer Injektion verabreicht werden. Daher können zum Beispiel die Verbindungen der Erfindung mit geeigneten Polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als eine Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder Ionenaustauschharzen oder als begrenzt lösliche Derivate, zum Beispiel als ein begrenzt lösliches Salz, formuliert werden.
Alternativ kann die Zusammensetzung für eine topische Anwendung, zum Beispiel in Form von Salben, Cremen, Lotionen, Augensalben, Augentropfen, Ohrentropfen, Mundwasser, imprägnierten Verbänden und Wundnähten und Aerosolen formuliert sein, und kann angemessene konventionelle Zusätze enthalten, einschließlich zum Beispiel Konservierungsstoffe, Lösungsmittel, die die Arzneimittelpenetration unterstützen, und erweichende Mittel in Salben und Cremen. Solche topische Formulierungen können ebenfalls kompatible konventionelle Träger enthalten, zum Beispiel Creme- oder Salbenbasen, und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen. Solche Träger können von ca. 1 bis ca. 98 Gew.% der Formulierung ausmachen, normalerweise machen sie bis zu 80 Gew.% der Formulierung aus.
Für die verabreichende Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneter Weise in der Form einer Aerosolspraydarreichung von unter Druck stehenden Paketen oder einem Vernebler übertragen, mit der Verwendung eines geeigneten Treibmittels, zum Beispiel Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Tetrafluorethan, Heptafluorpropan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas. Im Fall eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils für die Übertragung einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Kapseln und Kartuschen aus z. B. Gelatine zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, die ein Pulvergemisch einer Verbindung der Erfindung und eine geeignete Pulverbasis, wie zum Beispiel Lactose oder Stärke, enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden im allgemeinen in einer Menge verabreicht, die zur Behandlung oder Prophylaxe eines spezifischen Zustands oder Zuständen effektiv ist. Eine anfängliche Dosierung im Menschen wird durch klinisches Überwachen von Symptomen, wie Symptome für den ausgewählten Zustand, begleitet. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen in einer Menge des aktiven Wirkstoffs von mindestens ca. 100 μg/kg Körpergewicht verabreicht. In den meisten Fällen werden sie in einer oder mehreren Dosen in einer Menge, die ca. 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag nicht überschreitet, verabreicht. Vorzugsweise ist die tägliche Dosis in den meisten Fällen von ca. 100 μg/kg bis ca. 5 mg/kg Körpergewicht. Für die Verabreichung an insbesondere Säugetiere und insbesondere Menschen wird erwartet, daß die tägliche Dosierungsmenge des Wirkstoffs von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg und typischerweise ca. 1 mg/kg ist. Es wird einzusehen sein, daß die optimale Dosierung durch Standardverfahren für jede Behandlungsmodalität und Indikation, unter Berücksichtigung der Indikation, ihrer Schwere, des Wegs der Verabreichung, der komplizierten Bedingungen und dgl. bestimmt werden. Der Arzt wird in jedem Fall die eigentliche Dosierung bestimmen, die am geeignetsten für ein Individuum ist und die mit dem Alter, Gewicht und Antwort des entsprechenden Individuums variiert. Die Effektivität einer ausgewählten eigentlichen Dosis kann einfach zum Beispiel durch Messen klinischer Symptome oder antientzündlicher Standardindizes zur Verabreichung der ausgewählten Dosis bestimmt werden. Die oben aufgeführten Dosierungen sind exemplarisch für den Durchschnittsfall. Es kann durchaus einzelne Fälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosisbereiche geleistet werden, und solche liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Für Zustände oder Krankheitszustände, die durch die vorliegende Erfindung behandelt werden, kann das Beibehalten gleichbleibender täglicher Mengen in einem Subjekt über eine ausgedehnte Zeitperiode, zum Beispiel in einem Beibehaltungsverabreichtungsschema besonders vorteilhaft sein.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Therapie bereit.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind im allgemeinen Inhibitoren der Serin/Threoninkinase p38 und sind deshalb ebenfalls Inhibitoren der Cytokinproduktion, die durch die p38-Kinase vermittelt wird. Innerhalb der Bedeutung des Begriffs "Inhibitoren der Serin/Threoninkinase p38" sind solche Verbindungen eingeschlossen, die die Fähigkeit der p38, eine Phosphat-Gruppe von ATP auf ein Protein-Substrat gemäß dem nachfolgend beschriebenen Test zu übertragen, stören.
Es wird zu verstehen sein, daß die Verbindungen der Erfindung selektiv für eine oder mehrere der Isoformen von p38 sein können, zum Beispiel p38α, p38β, p38γ und/oder p386. In einer Ausführungsform inhibieren die Verbindungen der Erfindung selektiv die p38α-Isoform. In einer anderen Ausführungsform inhibieren die Verbindungen der Erfindung selektiv die p38β-Isoform. In einer weiteren Ausführungsform inhibieren die Verbindungen der Erfindung selektiv die p28α- und p38β-Isoformen. Tests zur Bestimmung der Selektivität der Verbindungen für die p38-Isoformen sind zum Beispiel in WO 99/61426 , WO 00/71535 und WO 02/46158 beschrieben.
Es ist bekannt, daß p38-Kinaseaktivität erhöht sein kann (lokal oder über den gesamten Körper), daß die p38-Kinase nicht korrekt temporär aktiv oder exprimiert sein kann, daß die p38-Kinase in einem unangebrachten Ort exprimiert oder aktiv sein kann, daß die p38-Kinase konstitutiv exprimiert sein kann, oder daß die p38-Kinase-Expression unregelmäßig sein kann. Gleichermaßen kann die Cytokinproduktion, die durch die p38-Kinaseaktivität vermittelt wird, zu unangemessenen Zeiten, an unangemessenen Orten oder in schädlichen hohen Mengen vorkommen.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung eines Zustands oder Krankheitszustands bereit, der durch p38-Kinaseaktivität vermittelt wird. Die Verbindung kann als eine einzelne oder polymorphe kristalline Form oder Formen, eine amorphe Form, ein einzelnes Enantiomer, ein racemisches Gemisch, ein einzelnes Stereo isomer, ein Gemisch aus Stereoisomeren, ein einzelnes Diastereoisomer oder ein Gemisch aus Diastereoisomeren verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung im Inhibieren der Cytokinproduktion, die durch p38-Kinaseaktivität vermittelt wird, bereit. Die Verbindung kann als eine einzelne oder polymorphe kristalline Form oder Formen, eine amorphe Form, ein einzelnes Enantiomer, ein racemisches Gemisch, ein einzelnes Stereoisomer, eine Gemisch aus Stereoisomeren, ein einzelnes Diastereoisomer oder Gemisch aus Diastereoisomeren verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung behandelt diese Zustände durch Bereitstellen einer therapeutisch effektiven Menge einer Verbindung dieser Erfindung. Mit "therapeutisch effektiven Menge" ist eine Symptom-erleichternde oder Symptom-reduzierende Menge, eine Cytokin-reduzierende Menge, eine Cytokin-inhibierende Menge, eine Kinase-regulierende Menge und/oder eine Kinase-inhibierende Menge einer Verbindung gemeint. Solche Mengen können einfach durch Standardverfahren bestimmt werden, wie zum Beispiel durch Messen von Cytokinniveaus oder Beobachten der Erleichterung von klinischen Symptomen. Zum Beispiel kann der praktizierende Arzt anerkannte Meßpunktzahlen für entzündungshemmende Behandlungen überwachen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können an jedes Subjekt, das einen Bedarf an der Inhibierung oder Regulation der p38-Kinase oder einen Bedarf an der Inhibierung oder Regulation der p38-vermittelten Cytonkinproduktion hat, verabreicht werden. Insbesondere können die Verbindungen an Säugetiere verabreicht werden. Solche Säugetiere können zum Beispiel Pferde, Kühe, Schafe, Schweine, Mäuse, Hunde, Katzen, Primaten, wie zum Beispiel Schimpansen, Gorillas, Rhesus Affen, und am meisten bevorzugt Menschen einschließen.
Daher stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung im Behandeln oder Reduzieren von Symptomen in einem menschlichen oder tierischen Subjekt bereit, das unter zum Beispiel rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Asthma, Psoriasis, Ekzem, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, chronischer Lungenentzündung, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, chronischem Herversagen, Silicose, Endotoxemie, toxischem Schocksyndrom, entzündlicher Darmerkrankung, Tuberkulose, Atherosklerose, neurodegenerativer Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Epilepsie, Multiple Sklerose, Aneurisma, Schlaganfall, Reizdarm, Muskeldegeneration, Knochenschwunderkrankung, Osteoporose, Diabetes, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantat-Abstoßung, Sepsis, systemischer Kachexie, Kachexie zusätzlich zur Infektion oder einem bösartigen Tumor, Kachexie zusätzlich zum erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS), Malaria, Lepra, infektiöser Arthritis, Leishmaniose, Boreliose, Glomerulonephritis, Gicht, psoriatischer Arthritis, Reiter-Syndrom, traumatischer Arthritis, Rubella-Arthritis, Morbus Crohn, ulzeröser Kolitis, akuter Synovitis, Gicht-Arthritis, Spondylitis und nicht-artikulären Entzündungszuständen, zum Beispiel Bandscheibenprolaps/Vorfall/Hernie, Bursitis, Tendonitis, Tenosynovitis, fibromyalgischem Syndrom und anderen entzündlichen Zuständen, die mit Bänderstauchung und regionalen muskelskeletalen Stauchungen assoziiert sind, Schmerz, zum Beispiel der mit Entzündungen und/oder Trauma assoziiert ist, Osteopetrose, Restenose, Thrombose, Angiogenese, Krebs, einschließlich Brustkrebs, Darmkrebs, Lungenkrebs oder Prostatakrebs, leidet.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung eines menschlichen oder tierischen Subjekts bereit, das unter rheumatoider Arthritis, Asthma, Psoriasis, chronischer Lungenentzündung, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, chronischem Herzversagen, systemischer Cachexie, Glomerulonephritis, Morbus Crohn, neurodegenerativer Erkrankung, Alzheimer-Erkrankung, Parkinson-Erkrankung, Epilepsie und Krebs, einschließlich Brustkrebs, Darmkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs, leidet.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung eines menschlichen oder tierischen Subjekts bereit, das unter rheumatoider Arthritis, Asthma, Psoriasis, chronischer Lungenentzündung, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, chronischem Herzversagen, systemischer Kachexie, Glomerulonephritis, Morbus Crohn und Krebs, einschließlich Brustkrebs, Darmkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs, leidet.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung eines menschlichen oder tierischen Subjekts bereit, das unter rheumatoider Arthritis, Asthma, chronischer Lungen entzündung, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, neurodegenerativer Erkrankung, Alzheimer-Erkrankung, Parkinson-Erkrankung und Epilepsie leidet.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung eines menschlichen oder tierischen Subjekts bereit, das unter jeglicher Art von Schmerz, einschließlich chronischem Schmerz, rapiden Ausbruch der Analgesie, neuromuskulärem Schmerz, Kopfschmerz, Krebsschmerz, akutem und chronischem Entzündungsschmerz, der mit Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis assoziiert ist, postoperativen Entzündungsschmerz, neuropathischem Schmerz, diabetischer Neuropathie, trigeminaler Neuralgie, post-hepatischer Neuralgie, entzündlicher Neuropathie und Migräneschmerz leidet.
Die Verbindungen der Formel (I) können alleine oder in Kombination mit anderen Therapeutika zur Behandlung einer der oben aufgeführten Zustände eingesetzt werden. Insbesondere in der rheumatoiden Arthritis-Therapie ist eine Kombination mit anderen Chemotherapeutika oder Antikörpermitteln vorgesehen. Kombinationstherapien gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen daher das Verabreichen mindestens einer Verbindung der Formel (I) und mindestens eines anderen pharmazeutischen Wirkstoffs. Die Verbindung(en) der Formel (I) und der/die andere(n) pharmazeutische(n) Wirkstoff(e) kann/können zusammen oder getrennt verabreicht werden, und, wenn getrennt verabreicht, kann dies getrennt oder sequentiell in jeglicher Reihenfolge erfolgen. Die Mengen der Verbindung(en) der Formel (I) und des anderen pharmazeutischen Wirkstoffs (Wirkstoffe) und die relative zeitliche Koordinierung der Verabreichung wird ausgewählt, um den gewünschten kombinierten therapeutischen Effekt zu erreichen. Beispiele anderer pharmazeutischer Wirkstoffe, die in Kombination mit den Verbindungen der Formel (I) für ein rheumatoide Arthritistherapie eingesetzt werden können, schließen folgende ein: Immunsuppressiva, wie zum Beispiel Amtolmetinguacil, Mizoribin und Rimexolon; Anti-TNF-α-Mittel, wie zum Beispiel Etanercept, Infliximab, Diacerein; Tyrosinkinase-Inhibitoren, wie zum Beispiel Leflunomid; Kallikrein-Antagonisten, wie zum Beispiel Subreum; Interleukin-11-Agonisten, wie zum Beispiel Oprelvekin; Interferon-beta-1-Antagonisten; Hyaluronsäure-Agonisten, wie zum Beispiel NRD-101 (Aventis); Interleukin-1-Rezeptorantagonisten, wie zum Beispiel Anakinra; CD8-Antagonisten, wie zum Beispiel Amiprilosehydrochlorid; beta-Amyloid-Vorläuferprotein-Antagonisten, wie zum Beispiel Reumacon; Matrixmetalloprotease-Inhibitoren, wie zum Beispiel Cipemastat, und andere Krankheits-modifizierende antirheumatische Arzneimittel (DMARD), wie zum Beispiel Methotrexat, Sulphasalazin, Cyclosporin A, Hydroxychoroquin, Auranofin, Aurothioglucose, Goldnatriumthiomalat und Penicillamin.
Beispiele
Die folgenden Beispiele sind illustrative Ausführungsformen der Erfindung, die nicht den Umfang der Erfindung in irgendeiner Art und Weise einschränken. Reagentien sind kommerziell erhältlich oder werden gemäß der in der Literatur beschriebener Verfahren hergestellt.
LCMS wurde auf einer Säule (3,3 cm × 4,6 mm ID, 3 μm ABZ+PLUS) bei einer Flußrate von 3 ml/min, einem Injektionsvolumen von 5 μl, bei Raumtemperatur und einem UV-Detektionsbereich von 215 bis 330 nm durchgeführt.
Zwischenstufe 1: 6-Chlor-N-cyclopropylmethylnicotinamid
6-Bromnicotinsäure (200 mg, 0,99 mmol) wurde in Thionylchlorid (2 ml) für 2,5 h bei Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und überschüssiges Thionylchlorid unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Aceton (4 ml) gelöst, Cyclopropylmethylamin (71 mg, 0,10 mmol) und Natriumcarbonat (500 mg) wurden zu der Lösung hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt, filtriert und das Filtrat bis auf Trockenheit unter Vakuum reduziert, um 6-Chlor-N-cyclopropylmethylnicotinamid als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben.
NMR: δH [²H₆]-DMSO 8,82 (2H, m), 8,23 (1H, dd), 7,63 (1H, d), 3,14 (2H, t), 1,01 (1H, m), 0,44 (2H, m), 0,22 (2H, m).
Zwischenstufe 2: 6-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)nicotinamid
6-Bromnicotinsäure (200 mg, 0,99 mmol) wurde in Thionylchlorid (2 ml) für 3 h bei Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in DCM (2 ml) gelöst, und p-Anisidin (123 mg, 0,10 mmol) und Natriumcarbonat (500 mg) wurden zu der Lösung hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt, filtriert, und das Filtrat bis auf Trockenheit unter Vakuum reduziert, um 6-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)nicotinamid zu ergeben.
NMR: 6H[²H₆]-DMSO 10,37 (1H, b), 8,94 (1H, d), 8,34 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 7,66 (2H, m), 6,95 (2H, m), 3,75 (2H, s)
Zwischenstufe 3: 6-Chlor-N-(3-methoxybenzyl)nicotinamid
6-Bromnicotinsäure (200 mg, 0,99 mmol) wurde in Thionylchlorid (2 ml) für 3 h bei Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in DCM (2 ml) gelöst, und 3-Methoxybenzylamin (137 mg, 0,10 mmol) und Natriumcarbonat (500 mg) wurden zu der Lösung hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt, filtriert und das Filtrat bis auf Trockenheit unter Vakuum reduziert, um 6-Chlor-N-(3-methoxybenzyl)nicotinamid zu ergeben.
NMR: δH [²H₆]-DMSO 9,29 (1H, t), 8,88 (1H, d), 8,28 (1H, dd), 7,66 (1H, d), 7,25 (1H, t), 6,90 (1H, m), 6,83 (1H, m), 4,47 (2H, d), 3,74 (3H, s)
Zwischenstufe 4: 6-Chlor-N-(3-methylsulfonylaminobenzyl)nicotinamid
6-Bromnicotinsäure (200 mg, 0,99 mmol) wurde in Thionylchlorid (2 ml) für 3 h bei Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in DCM (2 ml) gelöst, und 3-Methylsulfonylaminobenzylamin (200 mg, 0,10 mmol) und Natriumcarbonat (500 mg) wurden zu der Lösung hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt, filtriert und das Filtrat bis auf Trockenheit unter Vakuum reduziert, um 6-Chlor-N-(3-methylsulfonylaminobenzyl)nicotinamid zu ergeben.
NMR: δH [²H₆]-DMSO 9,30 (1H, t), 8,88 (1H, d), 8,28 (1H, dd), 7,67 (1H, d), 7,23 (1H, t), 7,10 (1H, s), 7,04 (1H, d), 6,97 (1H, d), 4,45 (2H, d), 2,90 (3H, s).
Zwischenstufe 5: 6-Chlor-N-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]nicotinamid
6-Bromnicotinsäure (200 mg, 0,99 mmol) wurde in Thionylchlorid (2 ml) für 3 h bei Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in DCM (2 ml) gelöst, und 1-(2-Aminobenzyl)-4-methylpiperazin (205 mg, 0,10 mmol) und Natriumcarbonat (500 mg) wurden zu der Lösung hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt, filtriert und das Filtrat bis auf Trockenheit unter Vakuum reduziert, um 6-Chlor-N-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]nicotinamid zu ergeben.
NMR: δH[²H₆]-DMSO 11,62 (1H, s), 8,95 (1H, d), 8,32 (1H, dd), 8,25 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,34 (1H, m), 7,28 (1H, m), 7,10 (1H, m), 3,73 (2H, s), 2,56-2,20 (8H, b), 2,12 (3H, s).
Zwischenstufe 6: 4-Methyl-N-(3-pyridin-2-yl-phenyl)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxoborolan-2-yl)-benzamid
3-Iod-4-methyl-N-(3-pyridin-3-yl-phenyl)benzamid (Zwischenstufe 7) (83 mg, 0,20 mmol), Bis(pinnacolato)dibor (100 mg, 0,39 mmol), Kaliumacetat (97 mg, 1,0 mmol) und PdCl₂dppf (12 mg) wurden bei 80°C in DMF (2,5 ml) für 4 h erhitzt. Die abgekühlte Reaktion wurde auf Kieselsäure absorbiert, auf eine Bond-Flut (10 g, Kieselsäure) aufgetragen und mit einem Ethylacetat/Cyclohexan-Gradienten (0 bis 100%) eluiert. Das Lösungsmittel wurde von den Produktfraktionen unter Vakuum verdampft und der Rückstand mit Ether zerrieben, um 4-Methyl-N-(3-pyridin-2-yl-phenyl)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxoborolan-2-yl)-benzamid als einen weißen Feststoff (31 mg) zu ergeben.
LCMS: Retentionszeit 3,69 min, MH⁺ 415.
Zwischenstufe 7: 3-Iod-4-methyl-N-(3-pyridin-2-yl-phenyl)benzamid
3-Iod-4-methylbenzoesäure (154 mg, 0,59 mmol) wurde in Thionylchlorid (2 ml) für 3 h bei 80°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Aceton (3 ml) gelöst, und 2-(3-Aminophenyl)pyridin (100 mg, 0,59 mmol) und Natriumcarbonat (400 mg) wurden zu der Lösung zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 11 Tage gerührt, filtriert und das Filtrat bis auf Trockenheit unter Vakuum reduziert. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und durch eine Bond-Flut (1 g, Kieselsäure) filtriert, und mit Ether gewaschen. Das Lösungsmittel wurde von dem vereinigten Filtrat und Wäschen verdampft, um 3-Iod-4-methyl-N-(3-pyridin-2-yl-phenyl)benzamid als eine cremefarbenen Schaum zu ergeben.
NMR: δH CDCl₃ 8,70 (1H, dt), 8,33 (1H, d), 8,18 (1H, t), 7,93-7,89 (2H, m), 7,79-7,75 (4H, m), 7,50 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,26 (1H, m), 2,51 (3H, s).
Zwischenstufe 8: N-Cyclopropyl-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzamid
N-Cyclopropyl-3-iod-4-methylbenzamid (Zwischenstufe 9) (1,1 g, 3,64 mmol), Bis(pinnacolato)dibor (1,85 g, 7,28 mmol), Kaliumacetat (1,79 g, 18,2 mmol) und PdCl₂dppf (55 mg) wurden in DMF (30 ml) für 4,5 h bei 85°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktion wurde auf Kieselsäure absorbiert, auf eine Bond-Flut (10 g, Kieselsäure) aufgetragen und mit einem Ethylacetat/Cyclohexan-Gradienten (0 bis 100%) eluiert. Das Lösungsmittel wurde von den Produktfraktionen unter Vakuum verdampft und der Rückstand mit Cyclohexan zerrieben, um N-Cyclopropyl-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzamid als einen weißen Feststoff (650 mg) zu ergeben.
NMR: δH [²H₆]-DMSO 8,40 (1H, d), 8,06 (1H, d), 7,76 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 2,82 (1H, m), 2,48 (3H, s), 1,30 (12H, s), 0,66 (2H, m), 0,56 (2H, m).
Zwischenstufe 9: N-Cyclopropyl-3-iod-4-methylbenzamid
3-Iod-4-methylbenzoesäure (1,0 g, 3,8 mmol) wurde in Thionylchlorid (10 ml) für 2 h bei 80°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in DCM (10 ml) gelöst, Cyclopropylamin (0,32 ml) und Natriumcarbonat (2,0 g) wurden zu der Lösung hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, filtriert und das Filtrat bis auf Trockenheit unter Vakuum reduziert. Der Rückstand wurde mit Ether zerrieben, um N-Cyclopropyl-3-iod-4-methylbenzamid als einen weißen Feststoff (1,1 g) zu ergeben.
NMR: δH [²H₆]-DMSO 8,46 (1H, d), 8,24 (1H, d), 7,74 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 2,82 (1H, m), 2,38 (3H, s), 0,67 (2H, m), 0,55 (2H, m).
Zwischenstufe 10: N-Cyclopropylmethyl-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzamid
4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzoesäure (Zwischenstufe 17) (2,0 g, 7,63 mmol), DIPEA (4 ml, 22,89 mmol) und HATU (3,05 g, 8,02 mmol) wurden in DMF (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. Cyclopropylmethylamin (568 mg, 8,01 mmol) wurde hinzugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und die Reaktion zwischen Ethylacetat (250 ml) und Wasser (50 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzsäure (2N, 50 ml) und wäßrigem Natriumbicarbonat (1M, 50 ml) gewaschen, dann getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselsäure absorbiert und durch "Flash"-Säulenchromatographie, eluiert mit Cyclohexan/Ethylacetat (4:1), aufgereinigt. Das Lösungsmittel wurde von den Produktfraktionen unter Vakuum verdampft, um N-Cyclopropylmethyl-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzamid (1,73 g) zu ergeben.
LCMS: Retentionszeit 3,47 min, MH⁺ 316;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 8,54 (1H, t), 8,11 (1H, d), 7,82 (1H, dd), 7,26 (1H, d), 3,12 (2H, t), 1,32 (12H, s), 1,03 (1H, m), 0,42 (2H, m), 0,22 (2H, m).
Zwischenstufe 11: 4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-N-(thiazol-2-yl)-benzamid
4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzoesäure (2,0 g, 7,63 mmol), DIPEA (4 ml, 22,89 mmol) und HATU (3,05 g, 8,02 mmol) wurden in DMF (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. 2-Aminothiazol (801 mg, 8,01 mmol) wurde hinzugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und die Reaktion zwischen Ethylacetat (250 ml) und Wasser (50 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzsäure (2N, 50 ml) und wäßrigem Natriumbicarbonat (1M, 50 ml) gewaschen, dann getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselsäure absorbiert und durch "Flash"-Säulenchromatographie, eluiert mit Cyclohexan/Ethylacetat (4:1), aufgereinigt. Das Lösungsmittel wurde von den Produktfraktionen unter Vakuum verdampft, um 4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-N-(thiazol-2-yl)-benzamid (1,72 g) zu ergeben.
LCMS: Retentionszeit 3,66 min, MH⁺ 345;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 12,65 (1H, b), 8,32 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 7,56 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,28 (1H, d), 2,54 (3H, s), 1,34 (12H, s).
Zwischenstufe 12: 4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-N-(thiadiazol-2-yl)-benzamid
4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzoesäure (2,0 g, 7,63 mmol), DIPEA (4 ml, 22,89 mmol) und HATU (3,05 g, 8,02 mmol) wurden in DMF (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. 2-Aminothiadiazol (810 mg, 8,01 mmol) wurde hinzugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und die Reaktion zwischen Ethylacetat (250 ml) und Salzsäure (2N, 150 ml) aufgetrennt. Die wäßrige wurde mit Ethylacetat (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselsäure absorbiert und durch "Flash"-Säulenchromatographie, eluiert mit Cyclohexan/Ethylacetat (4:1, dann 1:1), aufgereinigt. Das Lösungsmittel wurde von den Produktfraktionen unter Vakuum verdampft, um 4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-N-(thiadiazol-2-yl)-benzamid (0,95 g) zu ergeben.
LCMS: Retentionszeit 3,34 min, MH⁺ 346;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 13,08 (1H, b), 9,22 (1H, s), 8,35 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 2,55 (3H, s), 1,34 (12H, s).
Zwischenstufe 13: N-[4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-3-furamid
N-(3-Iod-4-methylphenyl)-3-furamid (Zwischenstufe 15) (2,5 g, 7,64 mmol), Bis(pinnacolato)dibor (2,13 g, 8,41 mmol), Kaliumacetat (825 mg, 8,41 mmol) und PdCl₂dppf (312 mg, 0,38 mmol) in DMF (20 ml) wurden für 20 h bei 80°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktion wurde auf Kieselsäure absorbiert und auf eine Bond-Flut (Kieselsäure, 10 g) aufgetragen und mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gradienten eluiert. Die Produktfraktionen wurden unter Vakuum aufkonzentriert, in DMF (40 ml) gelöst und mit Bis(pinnacolato)dibor (7,76 g, 30,57 mmol), Kaliumacetat (3,0 g, 30,57 mmol) und PdCl₂dppf (249 mg, 0,306 mmol) bei 80°C für 23 h umgesetzt. Die abgekühlte Reaktion wurde auf Kieselsäure absorbiert und auf Bond-Flute (Kieselsäure, 2 × 10 g) aufgetragen und mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gradienten eluiert. Die Produktfraktionen wurden unter Vakuum aufkonzentriert, um N-[4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-3-furamid zu ergeben.
LCMS: Retentionszeit 3,55 min, MH⁺ 328;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 9,86 (1H, b), 8,36 (1H, m), 7,86-7,82 (2H, m), 7,77 (1H, t), 7,14 (1H, d), 6,99 (1H, m), 2,41 (3H, s), 1,30 (12H, s).
Zwischenstufe 14: N-[4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]thiophen-3-amid
N-(3-Iod-4-methylphenyl)thiophen-3-amid (Zwischenstufe 16) (2,64 g, 7,64 mmol), Bis(pinnacolato)dibrom (2,13 g, 8,41 mmol) und Kaliumacetat (825 mg, 8,41 mmol) und PdCl₂dppf (312 mg, 0,38 mmol) in DMF (20 ml) wurden für 20 h bei 80°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktion wurde auf Kieselsäure absorbiert und auf eine Bond-Flut (Kieselsäure, 10 g) aufgetragen und mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gradienten eluiert. Die Produktfraktionen wurden unter Vakuum aufkonzentriert, in DMF (20 ml) gelöst und mit Bis(pinnacolato)dibor (1,77 g, 7,0 mmol), Kaliumacetat (687 mg, 7,0 mmol und PdCl₂dppf (143 mg, 0,175 mmol) für 16 h bei 80°C umgesetzt. Die abgekühlte Reaktion wurde auf Kieselsäure absorbiert und auf eine Bond-Flut (Kieselsäure, 10 g) aufgetragen und mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gradienten eluiert. Die Produktfraktionen wurden unter Vakuum aufkonzentriert, um N-[4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]thiophen-3-amid zu ergeben.
LCMS: Retentionszeit 3,65 min, MH⁺ 344;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 9,99 (1H, b), 8,35 (1H, s), 7,90 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,63 (2H, m), 7,14 (1H, d), 2,42 (3H, s), 1,30 (125, s).
Zwischenstufe 15: N-(3-Iod-4-methylphenyl)-3-furamid
3-Furonsäure (2,4 g, 21,45 mmol) und HATU (8,15 g, 21,45 mmol) in DMF (25 ml) wurden bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. HOBT (2,9 g, 21,45 mmol), 3-Iod-4-methylanilin (5,0 g, 21,45 mmol) und DIPEA (11,2 ml, 64,35 mmol) wurden hinzugegeben und die Reaktion für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat (100 ml) und wäßrigem Natriumcarbonat (10%, 100 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Salzsäure (2N, 75 ml), Wasser (75 ml) und Salzlösung (75 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), und auf Kieselsäure absorbiert. Die Kieselsäure wurde auf eine "Flash"-Kieselsäuresäule aufgetragen und mit Cyclohexan/Ethylacetat (3:1) eluiert. Das Lösungsmittel wurde von den Produktfraktionen unter Vakuum verdampft, um N-(3-Iod-4-methylphenyl)-3-furamid zu ergeben.
LCMS: Retentionszeit 3,52 min, MH⁺ 328.
NMR: δH [²H₆]-DMSO 9,92 (1H, b), 8,36 (1H, d), 8,23 (1H, d), 7,80 (1H, t), 7,66 (1H, dd), 7,29 (1H, d), 6,98 (1H, d), 2,33 (3H, s).
Zwischenstufe 16: N-(3-Iod-4-methylphenyl)thiophen-3-amid
Thiophen-3-carbonsäure (2,75 g, 21,45 mmol) und HATU (8,15 g, 21,45 mmol) in DMF (25 ml) wurden für 15 min bei Raumtemperatur gerührt. HOBT (2,9 g, 21,45 mmol), 3-Iod-4-methylanilin (5,0 g, 21,45 mmol) und DIPEA (11,2 ml, 64,35 mmol) wurden hinzugegeben und die Reaktion für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat (100 ml) und wäßrigem Natriumcarbonat (10%, 100 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzsäure (2N, 75 ml), Wasser (75 ml) und Salzlösung (75 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und auf Kieselsäure absorbiert. Die Kieselsäure wurde auf eine "Flash"-Kieselsäuresäule aufgetragen und mit Cyclohexan/Ethylacetat (4:1 eluiert. Das Lösungsmittel wurden von den Produktfraktionen unter Vakuum verdampft, um N-(3-Iod-4-methylphenyl)thiophen-3-amid zu ergeben.
LCMS: Retentionszeit 3,69 min, MH⁺ 344.
NMR: δH [²H₆]-DMSO 10,06 (1H, b), 8,34 (1H, m), 8,29 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 7,66 (1H, dd), 7,62 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 2,34 (3H, s)
Zwischenstufe 17: 4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[4,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzoesäure
3-Iod-4-methylbenzoesäure (10 g, 38,16 mmol), Bis(pinnacolato)dibor (14,5 g, 57,24 mmol), Kaliumacetat (18,73 g, 190,8 mmol) und PdCl₂dppf (3,12 g, 3,8 mmol) in DMF (200 ml) wurden für 21 h bei 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde von der abgekühlten Reaktion unter Vakuum verdampft, der Rückstand in Ethylacetat (300 ml) und Salzsäure (2N, 300 ml) gelöst und durch Celite filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (500 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand auf Kieselsäure absorbiert und auf eine "Flash"-Kieselsäuresäule aufgetragen. Diese wurde mit Cyclohexan/Ethylacetat (5:1) eluiert. Die Produktfraktionen wurden unter Vakuum aufkonzentriert, um 4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[4,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzoesäure zu ergeben.
LCMS: Retentionszeit 3,65 min.
NMR: δH[²H₆]-DMSO 12,83 (1H, b), 8,23 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,29 (1H, d), 2,51 (3H, s), 1,30 (12H, s).
Zwischenstufe 18: N-[4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-2-pyrrolidin-1-yl-isonicotinamid
Bis(pinacolato)diboran (7,24 g, 28,5 mmol) wurde zu einem Gemisch aus N-(3-Iod-4-methylphenyl)-2-pyrrolidin-1-yl-isonicotinamid (Zwischenstufe 19) (7,73 g, 19 mmol) in Dimethylformamid (100 ml), Kaliumacetat (9,32 g, 95 mmol) und PdCl₂dppf hinzugegeben, und die Reaktion wurde unter einer Stickstoffatmosphäre für 16 h bei 80°C erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform (150 ml) aufgenommen, mit Wasser (3 × 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (20:80 Ethylacetat:Cyclohexan bis 50:50 Ethylacetat:Cyclohexan) aufgereinigt, um N-[4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-2-pyrrolidin-1-yl-isonicotinamid als einen weißen Feststoff (1,5 g, 3,7 mmol) zu ergeben.
LCMS: Retentionszeit 2,90 min, MH⁺ 408.
NMR: δH – CDCl₃ 8,27 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,76 (1H, b), 7,65 (1H, d), 6,20 (1H, d), 6,82 (1H, b), 6,77 (1H, b), 3,52 (4H, scheinbar t), 2,52 (3H, s), 2,25 (4H, m).
Zwischenstufe 19: N-(3-Iod-4-methylphenyl)-2-pyrrolidin-1-yl-isonicotinamid
Eine Lösung aus N-(3-Iod-4-methylphenyl)-2-chlor-isonicotinamid (Zwischenstufe 20) (7,00 g, 18,8 mmol) in Pyrrolidin (20 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre für 16 Stunden bei 80°C erhitzt. Überschüssiges Pyrrolidin wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Diethylether (20 ml) zerrieben. Der zurückgebliebene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um N-(3-Iod-4-methylphenyl)-2- pyrrolidin-1-yl-isonicotinamid als einen blaßgelben Feststoff (7,73 g, 18 mmol) zu ergeben.
LCMS: Retentionszeit 2,77 min, MH⁺ 408.
NMR: δH [²H₆]-DMSO 10,29 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,72 (1H, dd), 6,97 (1H, brd), 6,88 (1H, b), 3,45 (2H, scheinbar t), 3,09 (2H, m), 2,35 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,82 (2H, m).
Zwischenstufe 20: 2-Chlor-N-(3-iod-4-methylphenyl)-isonicotinamid
2-Chlorisonicotinsäure (3,3 g, 21 mmol), HATU (8,75 g, 23 mmol), Diisopropylethylamin (10,9 ml, 63 mmol) und 4-Iod-3-methylanilin (5,00 g, 21 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) wurden unter Stickstoff für 16 h erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan (150 ml) aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit Wasser (3 × 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (40:60 Ethylacetat:Cyclohexan) aufgereinigt, um 2-Chlor-N-(3-iod-4-methylphenyl)-isonicotinamid als einen weißen Feststoff (7,00 g, 18,8 mmol) zu ergeben.
LCMS: Retentionszeit 3,59 min, MH⁺ 373.
NMR: δH [²H₆]-DMSO 10,52 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,99 (1H, b), 7,87 (1H, dd), 7,70 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 2,36 (3H, s)
Zwischenstufe 21: 6-Chlor-N-cyclopropylmethylnicotinamid
6-Bromnicotinsäure (200 mg, 0,99 mmol) wurde in Thionylchlorid (2 ml) für 2,5 h bei Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Aceton (4 ml) gelöst, und Cyclopropylmethylamin (71 mg, 0,10 mmol) und Natriumcarbonat (500 mg) wurden zu der Lösung hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat unter Vakuum bis auf Trockenheit reduziert, um 6-Chlor-N-cyclopropylmethylnicotinamid als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben.
NMR: δH [²H₆]-DMSO 8,82 (2H, m), 8,23 (1H, dd), 7,63 (1H, d), 3,14 (2H, t), 1,01 (1H, m), 0,44 (2H, m), 0,22 (2H, m).
Allgemeines Verfahren A
6-Bromnicotinsäure (100 mg, 0,5 mmol) wurde in Thionylchlorid (0,63 ml) für 2 Stunden bei 95°C erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand in DCM (2 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden Amin (0,5 mmol) und Natriumcarbonat (100 mg) hinzugegeben, und die Reaktion wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Die Reaktion wurde filtriert und der Rückstand mit DCM gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Wäschen wurden bis auf Trockenheit reduziert, um dasewünschte 6-Chlornicotinamid zu ergeben.

Verbindung	Amin	MH⁺	Retentionszeit (min)
Zwischenstufe 22: 6-Chlor-N-(3-methylbutyl)nicotinamid	3-Methylbutylamin	227	2,92
Zwischenstufe 23: 6-Chlor-N-(1-cyclopropylethyl)nicotinamid	1-Cyclopropylethylamin	225	2,65
Zwischenstufe 24: 6-Chlor-N-(2,2-dimethylpropyl)nicotinamid	2,2-Dimethylpropylamin	227	2,82
Zwischenstufe 25: 6-Chlor-N-(2,2-dimethylcyclopropyl)nicotinamid	2,2-Dimethylcyclopropylamin	225	2,67
Zwischenstufe 26: 6-Chlor-N-cyclopropylnicotinamid	Cyclopropylamin	197	2,19
Zwischenstufe 27: 6-Chlor-N-cyclohexylmethylnicotinamid	Cyclohexylmethylamin	253	3,18
Zwischenstufe 28: 6-Chlor-N-cyclobutylnicotinamid	Cyclobutylamin	211	2,51
Zwischenstufe 29: 6-Chlor-N-(2-methylpropyl)nicotinamid	2-Methylpropylamin	213	2,63
Zwischenstufe 30: 6-Chlor-N-propylnicotinamid	Propylamin	199	2,38
Zwischenstufe 31: 6-Chlor-N-cyclopentylnicotinamid	Cyclopentylamin	225	2,70

Zwischenstufe 32: 6-Chlor-N-cyclobutylmethylnicotinamid
6-Chlor-N-cyclobutylmethylnicotinamid wurde aus Cyclobutylmethylamin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens A hergestellt.
NMR: δH [²H₆]-DMSO 8,81 (1H, d), 8,70 (1H, bt), 8,22 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 3,30 (2H, t), 2,52 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,73 (2H, m).
Zwischenstufe 33: 6-Chlor-N-(1-methylpropyl)nicotinamid
6-Chlor-N-(1-methylpropyl)nicotinamid wurde aus 1-Methylpropylamin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens A hergestellt.
NMR: δH [²H₆]-DMSO 8,82 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,24 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 3,91 (1H, m), 1,51 (2H, m), 1,15 (3H, d), 0,87 (3H, t).
Zwischenstufe 34: N-Cyclopropyl-5-fluor-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzamid
3-Brom-N-cyclopropyl-5-fluor-4-methylbenzamid (Zwischenstufe 35, 900 mg), Bispinnacolatodibor (4,5 g), Kaliumacetat (2,1 g) und PdCl₂dppf (75 mg) wurden in DMF (40 ml) gemischt und für 18 h bei 100°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktion wurde auf Kieselsäure absorbiert und auf SPEs (Si 2 × 10 g) aufgetragen. Die SPEs wurden mit einem Ethylacetat/Cyclohexan-Gradienten (0–6,25% Ethylacetat) eluiert. Das Lösungsmittel wurde von den Produktfraktionen unter Vakuum verdampft und der Rückstand aus Cyclohexan kristallisiert, um N-Cyclopropyl-5-fluor-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzamid (260 mg) zu ergeben.
LCMS: MH⁺ 320, Retentionszeit 3,39 min.
Zwischenstufe 35: 3-Brom-N-cyclopropyl-5-fluor-4-methylbenzamid
3-Fluor-4-methylbenzoesäure (462 mg, 3,0 mmol) wurde zu einem gerührten Gemisch aus Brom (2,31 ml, 45 mmol) und Eisenpulver (252 mg, 4,5 mmol) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 4 Stunden bei 20°C gerührt und dann für 16 Stunden stehengelassen. Eine Natriumthiosulfat-Lösung (200 ml) wurde hinzugegeben, und das Produkt wurde in Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Ethylacetat-Extrakte wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt (Gemisch aus Isomeren) wurde in Dimethylformamid (7 ml) gelöst. Cyclopropylamin (208 μl, 3,0 mmol), HOBT (405 mg, 3,0 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (575 mg, 3,0 mmol) und DIPEA (525 μl, 3,0 mmol) wurden zu der gerührten Lösung hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 5 Stunden bei 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden sequentiell mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzsäure (0,5 M) gewaschen, dann getrocknet (Magnesiumsulfat). Das Ethylacetat wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand durch Kieselsäure-Biotage-Chromatographie, eluiert mit Cyclohexan:Ethylacetat (6:1), aufgereinigt, um 3-Brom-N-cyclopropyl-5-fluor-4-methylbenzamid (359 mg, 44%) zu ergeben.
NMR: δH – CDCl₃ 7,68 (1H, s), 7,39 (15, d), 6,19 (15, bs), 2,88 (15, m), 2,36 (3H, d), 0,88 (2H, m), 0,63 (25, m).
LCMS: MH⁺ 272.
Zwischenstufe 36: {5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}boronsäure
N-Cyclopropyl-5-fluor-3-iod-4-methylbenzamid (Zwischenstufe 37,5 g) in THF (75 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und Natriumhydrid (60 1,23 g) portionsweise über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugegeben. Nach Einstellen des Sprudelns wurde die Reaktion auf –75°C abgekühlt und n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 20 ml) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten hinzugegeben, wobei eine Temperatur von <–70°C beibehalten wurde. Triisopropylborat (8 ml) wurde zu der Reaktion über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugegeben und die Reaktion für 4 h bei –70°C gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (20 ml) abgeschreckt und das Gemisch auf 5°C erwärmt. Die Reaktion wurde unter Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand zwischen gesättigtem Ammoniumchlorid und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter Vakuum bis auf Trockenheit reduziert. Der Rückstand wurde in DCM/Ethylacetat gelöst und durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure, eluiert mit einem Ethylacetat/DCM-Gradienten (5–100% Ethylacetat) und dann Methanol, aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, um (5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}boronsäure zu ergeben.
LCMS: MH⁺ 238, Retentionszeit 2,19 min.
Zwischenstufe 37: N-Cyclopropyl-5-fluor-3-iod-4-methylbenzamid
N-Iodsuccinimid (22,5 g) wurde in Teilen zu einer Lösung aus 3-Fluor-4-methylbenzoesäure (15,4 g) in Trifluormethansulfonsäure (100 ml) bei 0°C über 3 Stunden hinzugegeben und die Reaktion dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis/Wasser (400 ml) gegossen und das Präzipitat abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der zurückgebliebene Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst, mit wäßrigem Natriumthiosulfat (2x) und dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Thionylchlorid (30 ml) vermischt und für 2,5 Stunden bei 100°C erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde von der abgekühlten Reaktion unter Vakuum entfernt und der Rückstand in DCM (100 ml) gelöst. Natriumcarbonat (25 g) und Cyclopropylamin (13 ml) wurden zu der Lösung hinzugegeben und die Reaktion für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde filtriert und der Rückstand mit DCM und Ethylacetat gewaschen. Das Lösungsmittel von dem vereinigten Filtrat und den Wäschen unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselsäure absorbiert und über eine "Flash"-Kieselsäuresäule, eluiert mit einem Ethylacetat/Cyclohexan-Gradienten (22–28% Ethylacetat), chromatographisch aufgereinigt. Entsprechende Fraktionen wurden unter Vakuum bis auf Trockenheit reduziert, um N-Cyclopropyl-5-fluor-3-iod-4-methylbenzamid zu ergeben.
LCMS: MH⁺ 320, Retentionszeit 3,16 min.
Zwischenstufe 38: 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinsäure
N-Cyclopropyl-5-fluor-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)-benzamid (3,2 g), Methyl-6-chlornicotinat (1,73 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (210 mg) und wäßriges Natrium hydrogencarbonat (1M, 30 ml) wurden in Propan-2-ol (100 ml) vermischt und für 18 h bei 90°C erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Propan-2-ol unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (1M) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure (2N) angesäuert und mit Ethylacetat (2×) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter Vakuum bis auf Trockenheit reduziert. Der resultierende Schaum wurde mit Ether zerrieben, um 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinsäure als einen Feststoff zu ergeben.
LCMS: MH⁺ 315, Retentionszeit 2,87 min.
Zwischenstufe 39: (2-Ethylcyclopropyl)methylamin
Eine Lösung von 2-Ethylcyclopropylcarboxamid (250 mg, 2,2 mmol) in THF wurde bis auf Rückfluß erhitzt. Boran-dimethylsulfid (1M-Lösung in DCM, 3,2 ml, 3,2 mmol) wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten zugetropft und die Reaktion für 16 Stunden refluxiert. Salzsäure (6N, 0,5 ml) wurde zugetropft und das Gemisch 30 Minuten bei Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit Ether (50 ml) gewaschen und mit Natriumhydroxid (6N) basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Ether (50 ml, 3 ×) und Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), mit Hydrogenchlorid (3,3M in Methanol) angesäuert und unter Vakuum bis auf Trockenheit reduziert, um (2-Ethylcyclopropyl)methylamin (230 mg) zu ergeben.
NMR: δH [²H₆]-DMSO 7,85 (3H, b), 2,66 (2H, d), 1,30-1,13 (2H, m), 0,91 (3H, t), 0,77-0,66 (2H, m), 0,46 (1H, m), 0,33 (1H, m).
Allgemeines Verfahren B
2-Chlorpyridin (0,05 mmol), Phenylpinnacolboran (0,05 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1 mg) und wäßrigens Natriumcarbonat (0,25 ml) in Propan-2-ol (1 ml) wurden unter Stickstoff für 18 Stunden bei 85°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktion wurde mit Ethylacetat (4 ml) und Methanol (2 ml) verdünnt und durch eine SCX-Bond-Elut (1 g) filtriert. Das Produkt wurde mit 10% Ammoniak (s. g. 0,88) in Methanol eluiert. Die Lösungsmittel wurden verdampft und der Rückstand mit Ether zerrieben. Beispiel 1: N-(3-[5-Cyclopropylmethyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl]-4-methyl-phenyl)-2-pyrrolidin-1-yl-isonicotinamid
6-Chlor-N-cyclopropylmethylnicotinamid (Zwischenstufe 1) (25 mg, 0,098 mmol) und N-[4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-2-pyrrolidin-1-yl-isonicotinamid (Zwischenstufe 18) (30 mg, 0,074 mmol), wäßriges Natriumcarbonat (2N, 0,5 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (4 mg) wurden für 18 Stunden in DMF (1 ml) bei 80°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Kieselsäure absorbiert, auf eine Bond-Flut (10 g, Kieselsäure) aufgetragen und mit Ethylacetat/Cyclohexan 0 bis 100%), dann Aceton und Methanol eluiert. Das Lösungsmittel wurde von den Produktfraktionen unter Vakuum verdampft und der Rückstand mit Ether zerrieben, um N-(3-[5-Cyclopropylmethyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl]-4-methyl-phenyl)-2-pyrrolidin-1-yl-isonicotinamid als einen weißen Feststoff (20 mg) zu ergeben.
LCMS: Retentionszeit 2,42 min, MH⁺ 456.
NMR: SH [²H₆]-DMSO 10,32 (1H, s), 9,09 (1H, s), 8,82 (1H, t), 8,28 (1H, m), 8,19 (1H, m), 7,85 (1H, t), 7,76 (111, m), 7,64 (1H, m), 7,31 (1H, m), 6,98 (1H, m), 6,88 (1H, s), 3,43 (4H, m), 3,18 (2H, m), 2,31 (3H, s), 1, 95 (4H, m), 1,07 (1H, m), 0,45 (2H, m), 0,25 (2H, m) Beispiel 2: N-Cyclopropylmethyl-6-[2-methyl-5-(3-pyridin-2-yl-phenylcarbamoyl)-phenyl]-nicotinamid
6-Chlor-N-cyclopropylmethylnicotinamid (Zwischenstufe 1) (18,5 mg, 0,073 mmol) und 4-Methyl-N-(3-pyridin-2-yl-phenyl)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 6) (30 mg, 0,072 mmol), wäßriges Natriumcarbonat (2N, 0,5 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (4 mg) wurden 4 Stunden in DMF (1 ml) bei 90°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Kieselsäure absorbiert, auf eine Bond-Flut (5 g, Kieselsäure) aufgetragen und mit Ethylacetat/Cyclohexan (0 bis 100%) und dann Aceton eluiert. Das Lösungsmittel von den Produktfraktionen unter Vakuum verdampft und der Rückstand mit Ether zerrieben, um N-Cyclopropylmethyl-6-[2-methyl-5-(3-pyridin-2-yl-phenylcarbamoyl)-phenyl]-nicotinamid als einen weißen Feststoff (20 mg) zu ergeben.
LCMS: Retentionszeit 3,18 min, MH⁺ 463;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 10,43 (1H, s), 9,14 (15, s), 8,86 (1H, t), 8,69 (15, s), 8,53 (1H, s), 8,34 (1h, s), 8,34 (1H, d), 8,11 (15, s), 8,01 (1H, d), 7,95-7,89 (3H, m), 7,81-7,78 (2H, m), 7,53-7,46 (2H, m), 7,38 (1H, t), 3,21 (2H, t), 2,44 (35, s), 1,07 (1H, m), 0,47 (2H, m), 0,27 (25, m). Beispiel 3: 6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-N-cyclopropylmethyl-nicotinamid
6-Chlor-N-cyclopropylmethylnicotinamid (Zwischenstufe 1) (25,5 mg, 0,10 mmol) und N-Cyclopropyl-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 8) (30 mg, 0,10 mmol), wäßriges Natriumcarbonat (2N, 0,5 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (4 mg) wurden für 3 Stunden in DMF (1 ml) bei 90°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Kieselsäure absorbiert, auf eine Bond-Flut (5 g, Kieselsäure) aufgetragen und mit Ethylacetat/Cyclohexan (0 bis 100%) und dann Aceton eluiert. Das Lösungsmittel wurde von den Produktfraktionen unter Vakuum verdampft und der Rückstand mit Ether zerrieben, um 6-(5-Cyclopropyl carbamoyl-2-methyl-phenyl)-N-cyclopropylmethyl-nicotinamid als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben.
LCMS: Retentionszeit 2,70 min, MH⁺ 350;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 9,11 (1H, s), 8,84 (1H, t), 8,48 (1H, d), 8,31 (1H, dd), 7,88 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,41 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,86 (1H, m), 2,37 (3H, s), 1,06 (1H, m), 0,69 (2H, m), 0,57 (2H, m), 0,46 (2H, m), 0,26 (2H, m). Beispiel 4: N-Cyclopropylmethyl-6-[5-(thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-2-methyl-phenyl]-nicotinamid
N-Cyclopropylmethyl-6-[5-(thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-2-methyl-phenyl]-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-cyclopropylmethylnicotinamid (Zwischenstufe 1) und 4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-N-(thiadiazol-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 12) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 2,79 min, MH⁺ 394;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 13,14 (1H, b), 9,24 (1H, s), 9,14 (1H, s), 8,86 (1H, t), 8,35 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,10 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,54 (1H, d), 3,21 (2H, t), 2,46 (3H, s), 1,07 (1H, m), 0,47 (2H, m), 0,27 (2H, m). Beispiel 5: N-Cyclopropylmethyl-6-[5-(thiazol-2-ylcarbamoyl)-2-methyl-phenyl]-nicotinamid
N-Cyclopropylmethyl-6-[5-(thiazol-2-ylcarbamoyl)-2-methyl-phenyl]-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-cyclopropylmethylnicotinamid (Zwischenstufe 1) und 4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-N-(thiazol-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 11) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 2,99 min, MH⁺ 393;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 12,71 (1H, b), 9,13 (1H, s), 8,86 (1H, t), 8,34 (1H, d) , 8,21 (1H, s) , 8,07 (1H, d) , 7,81 (1H, d) , 7,57 (1H, d) , 7,52 (1H, d), 7,29 (1H, d), 3,21 (2H, t), 2,45 (3H, s), 1,07 (1H, m), 0,47 (2H, m), 0,27 (2H, m). Beispiel 6: 6-[5-(Cyclopropylmethylcarbamoyl)-2-methyl-phenyl]-N-cyclopropylmethyl-nicotinamid
6-[5-(Cyclopropylmethyl)carbamoyl)-2-methyl-phenyl]-N-cyclopropylmethyl-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-cyclopropylmethylnicotinamid (Zwischenstufe 1) und N-(Cyclopropylmethyl)-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 10) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 2,87 min, MH⁺ 364;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 9,10 (1H, s), 8,83 (1H, t), 8,60 (1H, t), 8,30 (1H, dd), 7,92 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,41 (1H, d), 3,19 (2H, t), 3,13 (2H, t), 2,37 (3H, s), 1,03 (2H, m), 0,44 (4H, m), 0,23 (4H, m). Beispiel 7: N-Cyclopropylmethyl-6-[5-(fur-3-ylcarbonylamino)-2-methyl-phenyl]-nicotinamid
N-Cyclopropylmethyl-6-[5-(fur-3-ylcarbonylamino)-2-methyl-phenyl]-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-cyclopropylmethylnicotinamid (Zwischenstufe 1) und N-[4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-3-furamid (Zwischenstufe 13) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 2,96 min, MH⁺ 376;
NMR: δH [²H₆)-DMSO 9,99 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,83 (1H, t), 8,38 (1H, s) , 8,30 (1H, d) , 7,80 (2H, s) , 7,75 (1H, d) , 7,66 (1H, d) , 7,30 (1H, d), 3,20 (2H, t), 2,31 (3H, s), 1,06 (1H, m), 0,46 (2H, m), 0,27 (2H, m). Beispiel 8: N-Cyclopropylmethyl-6-[2-methyl-5-(thiophen-3-ylcarbonylamino)-phenyl]-nicotinamid
N-Cyclopropylmethyl-6-[2-methyl-5-(thiophen-3-ylcarbonylamino)-phenyl]-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-cyclopropylmethylnicotinamid (Zwischenstufe 1) und N-[4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]thiophen-3-amid (Zwischenstufe 14) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 3,07 min, MH⁺ 392;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 10,11 (1H, s), 9,11 (1H, s), 8,83 (1H, t), 8,35 (1H, s), 8,30 (1H, dd), 7,85 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,67-7,63 (3H, m), 7,31 (1H, d), 3,20 (2H, t), 2,31 (3H, s), 1,06 (1H, m), 0,46 (1H, m), 0,27 (1H, m). Beispiel 9: 6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-N-(4-methoxyphenyl)-nicotinamid
6-[5-Cyclopropylcarbamoyl-2-methyl-phenyl]-N-(4-methoxyphenyl)-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)nicotinamid (Zwischenstufe 2) und N-Cyclopropyl-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)-N-(thiadiazol-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 8) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 2,96 min, MH⁺ 402;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 10,38 (1H, s), 9,20 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,40 (1H, dd), 7,91 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,76 (1H, d), 7,71 (2H, d), 7,43 (1H, d), 6,96 (1H, d), 3,76 (3H, s), 2,87 (1H, m), 2,40 (3H, s), 0,70 (2H, m), 0,58 (2H, m). Beispiel 10: N-(4-Methoxyphenyl)-6-[2-methyl-5-(thiadiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]-nicotinamid
N-(4-Methoxyphenyl)-6-[2-methyl-5-(thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)nicotinamid (Zwischenstufe 2) und 4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-N-(thiadiazol-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 12) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 3,05 min, MH⁺ 446;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 13,15 (1H, b), 10,41 (1H, s), 9,24 (2H, m), 8,45 (1H, dd), 8,28 (1H, s), 8,11 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,71 (2H, d), 7,56 (1H, d), 6,97 (2H, d), 3,76 (3H, s), 2,48 (3H, 5). Beispiel 11: N-(4-Methoxyphenyl)-6-[2-methyl-5-(thiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-nicotinamid
N-(4-Methoxyphenyl)-6-[2-methyl-5-(thiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)nicotinamid (Zwischenstufe 2) und 4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-N-(thiazol-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 11) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 3,22 min, MH⁺ 445;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 12,72 (1H, s), 10,40 (1H, s), 9,22 (1H, d), 8,44 (1H, dd), 8,24 (1H, s), 8,09 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,71 (2H, d), 7,58 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,30 (1H, d), 6,97 (2H, d), 3,76 (3H, s), 2,48 (3H, s). Beispiel 12: 6-(5-Cyclopropylmethylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-N-(4-methoxyphenyl)-nicotinamid
6-[5-Cyclopropylmethylcarbamoyl-2-methyl-phenyl]-N-(4-methoxyphenyl)-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)nicotinamid (Zwischenstufe 2) und N-Cyclopropylmethyl-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 10) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 3,12 min, MH⁺ 416;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 10,39 (1H, s), 9,21 (1H, d), 8,63 (1H, dd), 8,41 (1H, dd), 7,96 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,71 (2H, d), 7,44 (1H, d), 6,96 (2H, d), 3,76 (3H, s), 3,15 (2H, t), 2,41 (3H, s), 1,03 (1H, m), 0,43 (2H, m), 0,23 (2H, m). Beispiel 13: 6-[5-Fur-3-ylcarbonylamino)-2-methyl-phenyl]-N-(4-methoxyphenl-nicotinamid
6-[5-Fur-3-ylcarbonylamino)-2-methyl-phenyl]-N-(4-methoxyphenyl)nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)nicotinamid (Zwischenstufe 2) und N-[4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-3-furamid (Zwischenstufe 13) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 3,19 min, MH⁺ 428;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 10,38 (1H, s), 10,00 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,38 (2H, m), 7,83 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,73-7,69 (3H, m), 7,32 (1H, s), 7,01 (1H, s), 6,96 (2H, d), 3,76 (3H, s), 2,34 (3H, s). Beispiel 14: 6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-N-(3-methoxybenzyl)-nicotinamid
6-[5-Cyclopropylcarbamoyl-2-methyl-phenyl]-N-(3-methoxybenzyl)nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-(3-methoxybenzyl)nicotinamid (Zwischenstufe 3) und N-Cyclopropyl-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 8) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 2,94 min, MH⁺ 416;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 9,29 (1H, t), 9,15 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,35 (1H, d), 7,89 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,26 (1H, t), 6,93 (2H, m), 6,84 (1H, s), 4,51 (2H, d), 3,75 (3H, s), 2,86 (1H, m), 2,38 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,57 (2H, m) Beispiel 15: N-(3-Methoxybenzyl)-6-[2-methyl-5-(thiadiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]-nicotinamid
N-(3-Methoxybenzyl)-6-[2-methyl-5-(thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-(3-methoxybenzyl)nicotinamid (Zwischenstufe 3) und 4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-N-(thiadiazol-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 12) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 3,02 min, MH⁺ 460;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 13,14 (1H, b), 9,32 (1H, t), 9,24 (1H, s), 9,18 (1H, d), 8,40 (1H, dd), 8,26 (1H, s), 8,10 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,27 (1H, t), 6,94 (2H, m), 6,84 (1H, d), 4,53 (2H, d), 3,75 (3H, s), 2,46 (3H, s) Beispiel 16: N-(3-Methoxybenzyl)-6-[2-methyl-5-(thiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-nicotinamid
N-(3-Methoxybenzyl)-6-[2-methyl-5-(thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-(3-methoxybenzyl)nicotinamid (Zwischenstufe 3) und 4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-N-(thiazol-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 11) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 3,20 min, MH⁺ 459;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 12,71 (1H, b), 9,31 (1H, t), 9,17 (1H, d), 8,39 (1H, dd), 8,22 (1H, s), 8,07 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,29-7,25 (2H, m), 6,94 (2H, m), 6,84 (1H, d), 4,52 (2H, d), 3,75 (3H, s), 2,45 (3H, s). Beispiel 17: 6-(5-Cyclopropylmethylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-N-(3-methoxybenzyl)-nicotinamid
6-(5-Cyclopropylmethylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-N-(3-methoxybenzyl)-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-(3-methoxybenzyl)nicotinamid (Zwischenstufe 3) und N-Cyclopropylmethyl-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 10) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 3,07 min, MH⁺ 430;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 9,30 (1H, t), 9,16 (1H, d), 8,62 (1H, t), 8,36 (1H, dd), 7,94 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,27 (1H, t), 6,94-6,92 (2H, m), 6,84 (1H, d), 4,51 (2H, d), 3,75 (3H, s), 3,14 (2H, t), 2,39 (3H, s), 1,03 (1H, m), 0,43 (2H, m), 0,23 (2H, m). Beispiel 18: 6-[5-(Fur-3-ylcarbonylamino)-2-methyl-phenyl]-N-(3-methoxybenzyl)-nicotinamid
6-[5-(Fur-3-ylcarbonylamino)-2-methyl-phenyl]-N-(3-methoxybenzyl)-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-(3-methoxybenzyl)nicotinamid (Zwischenstufe 3) und N-[4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-3-furamid (Zwischenstufe 13) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 3,17 min, MH⁺ 442;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 9,99 (1H, s), 9,29 (1H, t), 9,15 (1H, d), 8,38 (1H, s), 8,34 (1H, dd), 7,81 (2H, m), 7,75 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,31-7,25 (2H, m), 7,00 (1H, s), 6,94 (2H, m), 6,84 (1H, d), 4,51 (2H, d), 3,75 (3H, s), 2,32 (3H, s). Beispiel 19: N-(3-Methoxybenzyl)-6-[5-(thiophen-3-ylcarbonylamino)-2-methyl-phenyl]-nicotinamid
N-(3-Methoxybenzyl)-6-[5-(thiophen-3-ylcarbonylamino)-2-methyl-phenyl]-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-(3-methoxybenzyl)nicotinamid (Zwischenstufe 3) und N-[4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]thiophen-3-amid (Zwischenstufe 14) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 3,27 min, MH⁺ 458;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 10,12 (1H, s), 9,29 (1H, t), 9,15 (1H, d), 8,35-8,32 (2H, m), 7,86 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,68-7,65 (3H, m), 7,32-7,24 (2H, m), 6,94 (2H, m), 6,84 (2H, d), 4,51 (2H, d), 3,75 (3H, s), 2,32 (3H, s). Beispiel 20: 6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-N-(3-methylsulfonylaminobenzyl)-nicotinamid
6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-N-(3-methylsulfonylaminobenzyl)-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-(3-methylsulfonylaminobenzyl)nicotinamid (Zwischenstufe 4) und N-Cyclopropyl-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 8) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 2,71 min, MH⁺ 479;
NMR: δH [²H6]-DMSO 9,33 (1H, t), 9,15 (1H, s), 8,48-8,33 (3H, m), 7,89 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,31 (1H, t), 7,21 (1H, s), 7,10 (2H, m), 4,51 (2H, d), 2,99 (3H, s), 2,86 (1H, m), 2,38 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,57 (2H, m). Beispiel 21: N-(3-Methylsulfonylaminobenzyl)-6-[2-methyl-5-(thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-nicotinamid
N-(3-Methylsulfonylaminobenzyl)-6-[2-methyl-5-(thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-(3-methylsulfonylaminobenzyl)nicotinamid (Zwischenstufe 4) und 4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-N-(thiadiazol-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 12) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 2,80 min, MH⁺ 523;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 9,35 (1H, t), 9,17 (2H, m), 8,38 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,09 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,31 (1H, t), 7,22 (1H, s), 7,11 (2H, m), 4,52 (2H, d), 2,99 (3H, s), 2,46 (3H, s). Beispiel 22: N-(3-Methylsulfonylaminobenzyl)-6-[2-methyl-5-(thiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-nicotinamid
N-(3-Methylsulfonylaminobenzyl)-6-[2-methyl-5-(thiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-(3-methylsulfonylaminobenzyl)nicotinamid (Zwischenstufe 4) und 4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-N-(thiazol-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 11) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 2,96 min, MH⁺ 522;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 10,19 (2H, b), 9,35 (1H, t), 9,17 (1H, s), 8,38 (1H, dd), 8,22 (1H, s), 8,07 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,31-7,28 (2H, m), 7,22 (1H, s), 7,11 (2H, m), 4,52 (2H, d), 2,99 (3H, s), 2,45 (3H, s). Beispiel 23: 6-(5-Cyclopropylmethylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-N-(3-methylsulfonylaminobenzyl)-nicotinamid
6-(5-Cyclopropylmethylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-N-(3-methylsulfonylaminobenzyl)-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-(3-methylsulfonylaminobenzyl)nicotinamid (Zwischenstufe 4) und N-Cyclopropylmethyl-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3, 2]dioxaborolan-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 10) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 2,88 min, MH⁺ 493;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 9,34 (1H, t), 9,16 (1H, d), 8,96 (1H, b), 8,62 (1H, t), 8,35 (1H, dd), 7,94 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,31 (1H, t), 7,21 (1H, s), 7,11 (2H, m), 4,52 (2H, d), 3,14 (2H, t), 2,99 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,03 (1H, m), 0,43 (2H, m), 0,23 (2H, m). Beispiel 24: 6-[5-(Fur-3-ylcarbonylamino)-2-methyl-phenyl]-N-(3-methylsulfonylaminobenzyl)-nicotinamid
6-[5-(Fur-3-ylcarbonylamino)-2-methyl-phenyl]-N-(3-methylsulfonylaminobenzyl)-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-(3-methylsulfonylaminobenzyl)nicotinamid (Zwischenstufe 4) und N-[4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-3-furamid (Zwischenstufe 13) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 2,93 min, MH⁺ 505;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 9,99 (1H, s), 9,32 (1H, t), 9,15 (1H, d), 8,95 (1H, b), 8,38 (1H, s), 8,33 (1H, dd), 7,81 (2H, d), 7,75 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,33-7,30 (2H, m), 7,21 (1H, s), 7,11 (2H, m), 7,01 (1H, s), 4,51 (2H, d), 2,99 (3H, s), 2,32 (2H, s).
Beispiel 25: N-(3-Methylsulfonylaminobenzyl)-6-[5-(thiophen-3-ylcarbonylamino)-2-methyl-phenyl]-nicotinamid
N-(3-Methylsulfonylaminobenzyl)-6-[5-(thiophen-3-ylcarbonylamino)-2-methyl-phenyl]-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-(3-methylsulfonylaminobenzyl)nicotinamid (Zwischenstufe 4) und N-[4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]thiophen-3-amid (Zwischenstufe 14) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 3,03 min, MH⁺ 521;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 10,12 (1H, s), 9,33 (1H, t), 9,15 (1H, s), 8,78 (1H, b), 8,36-8,32 (2H, m), 7,86 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,69-7,65 (3H, m), 7,31 (2H, m), 7,21 (1H, s), 7,11 (2H, m), 4,51 (2H, d), 2,99 (3H, s), 2,32 (3H, s). Beispiel 26: 6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-N-[2-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-nicotinamid
6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-N-[2-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-[2-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]nicotinamid (Zwischenstufe 5) und N-Cyclopropyl-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 8) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 2,36 min, MH⁺ 484;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 11,70 (1H, b), 9,23 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,33 (1H, d), 7,92 (1H, s), 7,83 (2H, m), 7,43 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,29 (1H, d), 7,11 (1H, t), 3,77 (2H, s), 2,87 (1H, m), 2,67-2,24 (11H, m), 2,13 (3H, s), 0,70 (2H, m), 0,58 (2H, m). Beispiel 27: N-[2-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-6-[2-methyl-5-(thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-nicotinamid
N-[2-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-6-[2-methyl-5-(thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-[2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)phenyl]nicotinamid (Zwischenstufe 5) und 4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-N-(thiadiazol-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 12) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 2,43 min, MH⁺ 528;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 13,07 (1H, b), 11,74 (1H, s), 9,26 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,43 (1H, d), 8,34 (1H, d), 8,29 (1H, s), 8,12 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,29 (1H, d), 7,11 (1H, t), 3,78 (2H, s), 2,67-2,26 11H, m) , 2,11 (3H, s). Beispiel 28: N-[2-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-6-[2-methyl-5-(thiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-nicotinamid
N-[2-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-6-[2-methyl-5-(thiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-[2-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]nicotinamid (Zwischenstufe 5) und 4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-N-(thiazol-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 11) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 2,53 min, MH⁺ 527;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 12,73 (1H, b), 11,70 (1H, b), 9,26 (1H, d), 8,43 (1H, dd), 8,33 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,10 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,30 (2H, m), 7,12 (1H, t), 3,78 (2H, s), 2,67-2,25 (11H, b), 2,14 (3H, s).
Beispiel 29: 6-(5-Cyclopropylmethylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-N-[2-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-nicotinamid
6-(5-Cyclopropylmethylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-N-[2-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-[2-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]nicotinamid (Zwischenstufe 5) und N-Cyclopropylmethyl-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 10) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 2,46 min, MH⁺ 498;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 11,67 (1H, b), 9,24 (1H, s), 8,63 (1H, t), 8,39 (1H, d), 8,32 (1H, d), 7,97 (1H, s), 7,88-7,83 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,30 (1H, d), 7,11 (1H, t), 3,77 (2H, s), 3,15 (2H, t), 2,70-2,21 (11H, m), 1,04 (1H, m), 0,43 (2H, m), 0,23 (2H, m). Beispiel 30: 6-[5-(Fur-3-ylcarbonylamino)-2-methyl-phenyl]-N-[2-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-nicotinamid
6-[5-(Fur-3-ylcarbonylamino)-2-methyl-phenyl]-N-[2-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-[2-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]nicotinamid (Zwischenstufe 5) und N-[4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-3-furamid (Zwischenstufe 13) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 2,53 min, MH⁺ 510;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 11,64 (1H, b), 10,02 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,38 (2H, m), 8,31 (1H, d), 7,86 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,76 (2H, m), 7,38-7,29 (3H, m), 7,11 (1H, t), 7,01 (1H, s), 3,77 (2H, s), 2,66-2,20 (11H, m), 2,16 (3H, s).
Beispiel 31: N-[2-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-6-[5-(thiophen-3-ylcarbonylamino)-2-methyl-phenyl]-nicotinamid
N-[2-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-6-[5-(thiophen-3-ylcarbonylamino)-2-methyl-phenyl]-nicotinamid wurde aus 6-Chlor-N-[2-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]nicotinamid (Zwischenstufe 5) und N-[4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]thiophen-3-amid (Zwischenstufe 14) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
LCMS: Retentionszeit 2,58 min, MH⁺ 526;
NMR: δH [²H₆]-DMSO 11,64 (1H, b), 10,14 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,38 (2H, m), 8,31 (1H, d), 7,91 (1H, s), 7,79-7,75 (2H, m), 7,65 (2H, m), 7,38-7,29 (3H, m), 7,11 (1H, t), 3,77 (2H, s), 2,67-2,24 (11H, m), 2,16 (3H, m).
Allgemeines Verfahren C
Das 6-Chlornicotinamid (25 mg), N-Cyclopropyl-5-fluor-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzamid (Zwischenstufe 34, 15 mg), Tetrakis(triphenylphospino)palladium (2 mg) und wäßriges Natriumhydrogencarbonat (1M, 0,5 ml) wurden in Propan-2-ol (2 ml) vermischt und für 18 Stunden bei Rückfluß erhitzt. Das Propan-2-ol wurde verdampft und der Rückstand mit Ethylacetat/Cyclohexan (1:2) verdünnt. Die Lösung wurde auf eine SPE (Si, 2 g) aufgetragen und mit Ethylacetat/Cyclohexan (1:2) und dann Ethylacetat eluiert. Das Lösungsmittel wurde von der Ethylacetat-Fraktion verdampft und der Rückstand mit Ether zerrieben, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Beispiele 32 bis 44 können ebenfalls unter Verwendung von (5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl)boronsäure (Zwischenstufe 36) anstelle von Zwischenstufe 34 hergestellt werden.
Allgemeines Verfahren D

Zwischenstufe 38 (40 μmol) in DMF (0,5 ml) wurde mit HATU (1,12 äq) und DIPEA (3 äq) behandelt. Durch Schütteln bildete sich eine Lösung, die zu einer Lösung aus Amin (1,2–2,0 äq) in DMF (0,5 ml) hinzugegeben wurde. Nach Schütteln wurden die Reaktionen über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, das Rückstand in Chloroform (1,0 ml) gelöst und auf eine SPE (NH₂, 0,5 g) aufgetragen. Das Produkt wurde mit Chloroform (1,5 ml), Ethylacetat (1,5 ml) und Methanol/Ethylacetat (1:9, 1,5 ml) eluiert. Das Lösungsmittel wurde von der Produktfraktion unter Vakuum verdampft.

Verbindung	Amin	MH⁺	Retentionszeit (min)
Beispiel 45 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)nicotinamid	2-Aminomethylthiazol	411	2,79
Beispiel 46 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-[2-(1,3-thazol-2-yl)ethyl]nicotinamid	2-(2-Aminoethyl)-thiazol	425	2,78
Beispiel 47 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2-methylbenzyl)nicotinamid	2-Methylbenzylamin	418	3,26
Beispiel 48 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2,4,5-trifluorbenzyl)nicotinamid	2,4,5-Trifluorbenzylamin	458	3,29
Beispiel 49 6-{5-[(Cyclopropylamino) carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2,5-difluorbenzyl)nicotinamid	2,5-Difluorbenzylamin	440	3,21
Beispiel 50 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(3,4-difluorbenzyl)nicotinamid	3,4-Difluorbenzylamin	440	3,24
Beispiel 51 N-(3-Chlorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid	3-Chlorbenzylamin	438	3,33
Beispiel 52 N-(4-Chlorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid	4-Chlorbenzylamin	438	3,34
Beispiel 53 N-(3-Chlor-2-fluorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid	3-Chlor-2-fluorbenzylamin	456	3,36
Beispiel 54 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(5-fluor-2-methylbenzyl)nicotinamid	5-Fluor-2-methylbenzylamin	436	3,30
Beispiel 55 N-(2-Chlor-3,6-difluorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid	2-Chlor-3,6-difluorbenzylamin	474	3,31
Beispiel 56 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(1-methylbutyl)nicotinamid	2-Pentylamin	384	3,14
Beispiel 57 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2,3-difluor-4-methylbenzyl)nicotinamid	2,3-Difluor-4-methylbenzylamin	454	3,36
Beispiel 58 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2,3,5-trifluorbenzyl)nicotinamid	2,3,6-Trifluorbenzylamin	458	3,29
Beispiel 59 6-{5-[(Cyclopropylamino) carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(1,3-dimethylbutyl)nicotinamid	1,3-Dimethylbutylamin	398	3,28
Beispiel 60 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(3-fluor-4-methylbenzyl)nicotinamid	3-Fluor-4-methylbenzylamin	436	3,32
Beispiel 61 N-(5-Chlor-2-fluorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid	5-Chlor-2-fluorbenzylamin	456	3,36
Beispiel 62 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2-phenylethyl)nicotinamid	2-Phenylethylamin	418	3,20
Beispiel 63 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)nicotinamid	2-Methoxy-2-methylpropylamin	400	2,79
Beispiel 64 6-{5-[ (Cyclopropylamino) carbonyl] -3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2-methoxyethyl)nicotinamid	2-Methoxyethylamin	372	2,63
Beispiel 65 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(3,3-dimethylbutyl)nicotinamid	3,3-Dimethylbutylamin	398	3,30
Beispiel 66 N-(2-tert-Butoxyethyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid	2-t-Butoxyethylamin	414	2,98
Beispiel 67 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(tert-pentyl)nicotinamid	1,1-Dimethylpropylamin	384	3,17
Beispiel 68 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]nicotinamid	2-(Aminomethyl)-4-methylthiazol	425	2,88
Beispiel 69 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl] -3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2-hydroxy-1,1-dimethylpentyl)nicotinamid	1,1-Dimethyl-2-hydroxypentylamin	428	3,08
Beispiel 70 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-[2-(trifluormethyl)benzyl]nicotinamid	2-Trifluormethylbenzylamin	472	3,38
Beispiel 71 N-(2-Chlorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid	2-Chlorbenzylamin	438	3,30
Beispiel 72 N-Cyclopropyl-3-fluor-4-methyl-5-{5-[(4-methylpiperidin-1-yl)carbonyl]pyridin-2-yl}benzamid	4-Methylpiperidin	396	3,09
Beispiel 73 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-isobutyl-N-methylnicotinamid	N-Isobutyl-N-methylamin	384	3,02
Beispiel 74 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(4-fluorbenzyl)nicotinamid	4-Fluorbenzylamin	422	3,19
Beispiel 75 N-Cyclopropyl-3-{5-[(3,3-diethylazetidin-1-yl)carbonyl]pyridin-2-yl}-5-fluor-4-methylbenzamid	3,3-Diethylazetidin	410	3,24
Beispiel 76 N-Cyclopentyl-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-methylnicotinamid	N-Cyclopropyl-N-methylamin	396	3,06
Beispiel 77 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-ethyl-N-isopropylnicotinamid	N-Ethyl-N-isopropylamin	384	2,98
Beispiel 78 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2,3,4-trifluorbenzyl)nicotinamid	2,3,4-Trifluorbenzylamin	458	3,30
Beispiel 79 N-Benzyl-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid	Benzylamin	404	3,14
Beispiel 80 N-Cyclopropyl-3-{5-[(2-ethylpiperidin-1-yl)carbonylpyridin-2-yl}-5-fluor-4-methylbenzamid	2-Ethylpiperidin	410	3,17
Beispiel 81 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-[3-(trifluormethyl)benzyl]nicotinamid	3-Trifluormethylbenzylamin	472	3,40
Beispiel 82 N-Cyclopropyl-3-{5-[(2-ethyl-2-methylpiperidin-1-yl)carbonyl]pyridin-2-yl}-5-fluor-4-methylbenzamid	2-Ethyl-2-methylpiperidin	424	3,30
Beispiel 83 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(1,1-dimethylbutyl)nicotinamid	1,1-Dimethylbutylamin	398	3,30
Beispiel 84 N-(4-Chlor-2-fluorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid	4-Chlor-2-fluorbenzylamin	456	3,37
Beispiel 85 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(3,3,3-trifluorpropyl)nicotinamid	3,3,3-Trifluorpropylamin	410	3,00
Beispiel 86 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-[4-(trifluormethyl)benzyl]nicotinamid	4-Trifluormethylbenzylamin	472	3,41
Beispiel 87 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(3-methoxyphenyl)nicotinamid	3-Methoxyanilin	420	3,26
Beispiel 88 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(4-methylphenyl)nicotinamid	4-Methylanilin	404	3,34
Beispiel 89 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(3-fluorbenzyl)nicotinamid	3-Fluorbenzylamin	422	3,20
Beispiel 90 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-[(5-methyl-2-furyl)methyl]nicotinamid	2-Aminomethyl-5-methylfuran	408	3,09
Beispiel 91 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(3-methylphenyl)nicotinamid	3-Methylanilin	404	3,36
Beispiel 92 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2,3-difluorbenzyl)nicotinamid	2,3-Difluorbenzylamin	440	3,23
Beispiel 93 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2,4-difluorbenzyl)nicotinamid	2,4-Difluorbenzylamin	440	3,23
Beispiel 94 N-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino) carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid	3-Chlor-4-fluorbenzylamin	456	3,37
Beispiel 95 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(4-methylbenzyl)nicotinamid	4-Methylbenzylamin	418	3,27
Beispiel 96 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(3,4,5-trifluorbenzyl)nicotinamid	3,4,5-Trifluorbenzylamin	458	3,33
Beispiel 97 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-[(3-methylthien-2-yl)methyl]nicotinamid	2-Aminomethyl-3-methylthiophen	424	3,21
Beispiel 98 N-(3-Chlor-2,6-difluorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid	3-Chlor-2,6-difluorbenzylamin	474	3,35
Beispiel 99 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-[(2-ethylcyclopropyl)methyl]nicotinamid	(2-Ethylcyclopropyl)methylamin (Zwischenstufe 39)	396	3,24
Beispiel 100 N-Cyclopropyl-3-fluor-4-methyl-5-{5-[(2-propylpiperidin-1-yl)carbonyl]pyridin-2-yl}benzamid	2-Propylpiperidin	424	3,33
Beispiel 101 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]nicotinamid	2-(2-Aminoethyl)-4-methylthiazol	439	2,65
Beispiel 102 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2-fluor-2-phenylethyl)nicotinamid	2-Fluor-2-phenyl-ethylamin	436	3,07
Beispiel 103 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-[1-methyl-2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]nicotinamid	2-(2-Aminopropyl)thiazol	439	2,70
Beispiel 104 N-Cyclopropyl-3-{5-[(2,4-dimethylpiperidin-1-yl)carbonyl]pyridin-2-yl}-5-fluor-4-methylbenzamid	2,4-Dimethylpiperidin	410	3,07
Beispiel 105 N-Cyclopropyl-3-{5-[(2,3-dimethylpiperidin-1-yl)carbonyl]pyridin-2-yl}-5-fluor-4-methylbenzamid	2,3-Dimethylpiperidin	410	3,02
Beispiel 106 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(3-methylbut-2-enyl)nicotinamid	3-Methylbut-2-enylamin	382	2,97
Beispiel 107 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-methyl-N-(1-methylcyclopentyl)nicotinamid	N-Methyl-N-(1-methylcyclopentyl)amin	410	3,14
Beispiel 108 N-(2-Cyclopentylethyl)-6-{5-[(cyclopropylamino) carbonyl] -3-fluor-2-methylphenyl}-N-methylnicotinamid	N-(2-Cyclopentyl-ethyl)-N-methylamin	424	3,26
Beispiel 109 6-{5-[(Cyclopropylamino) carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-[(2E)-1,1-dimethylbut-2-enyl]nicotinamid	1,1-Dimethylbut-2-enylamin	396	3,06
Beispiel 110 N-Cyclopropyl-3-fluor-4-methyl-5-{5-[(2,2,3-trimethylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]pyridin-2-yl}benzamid	2,2-Dimethyl-3-methyl-pyrrolidin	410	3,07
Beispiel 111 N-Cyclopropyl-3-{5-[(3-ethylpiperidin-1-yl)carbonyl]pyridin-2-yl}-5-fluor-4-methylbenzamid	3-Ethylpiperidin	410	3,10
Beispiel 112 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(3,3,3-trifluor-2-methylpropyl)nicotinamid	2-Methyl-3,3,3-trifluorpropylamin	424	3,00
Beispiel 113 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(1-ethyl-1-methylpropyl)nicotinamid	1-Ethyl-1-methylpropylamin	398	3,15
Beispiel 114 N-Cyclopropyl-3-fluor-4-methyl-5-{5-[(2-methylpiperidin-1-yl)carbonyl]pyridin-2-yl}benzamid	2-Methylpiperidin	396	2,90
Beispiel 115 N-Cyclopropyl-3-{5-[(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)carbonyl]pyridin-2-yl}-5-fluor-4-methylbenzamid	3,3-Dimethylpiperidin	410	3,04
Beispiel 116 N-Cyclopropyl-3-fluor-4-methyl-5-{5-[(3-methylpiperidin-1-yl)carbonyl]pyridin-2-yl}benzamid	3-Methylpiperidin	396	2,95
Beispiel 117 N-Cyclohexyl-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-ethylnicotinamid	N-Cyclohexyl-N-ethylamin	424	3,18
Beispiel 118 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-ethylnicotinamid	Ethylamin	342	2,58
Beispiel 119 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-isopropyl-N-methylnicotinamid	N-Isopropyl-N-methylamin	370	2,72
Beispiel 120 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2-hydroxy-1-methylpentyl)nicotinamid	3-Hydroxy-1-methylphentylamin	414	2,88
Beispiel 121 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2-fluorbenzyl)nicotinamid	2-Fluorbenzylamin	422	3,18
Beispiel 122 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(3-methylbenzyl)nicotinamid	3-Methylbenzylamin	418	3,27
Beispiel 123 N-(Cyclopentylmethyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methyiphenyl}nicotinamid	Cyclopentylmethylmin	396	3,23

Abkürzungen

DCM

Dichlormethan

DIPEA

N,N-Diisopropylethylamin

DME

Dimethoxyethan

DMF

Dimethylformamid

DMSO

Dimethylsulfoxid

HATU

O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat

HOBT

1-Hydroxybenzotriazolhydrat

SPE

Bond-Flut (Festphasenextraktionssäule)

Die Aktivität der Verbindungen der Erfindung als p38-Inhibitoren können in den nachfolgenden Tests bestimmt werden:
p38-Kinase-Test
Das Peptidsubstrat, das in dem p38-Test verwendet wurde, war Biotin-IPTSPITTTYFFFRRR-Amid. Die p38- und MEK6-Proteine wurden bis zur Homogenität aus E. coli-Expressionssystem aufgereinigt. Die Fusionsproteine wurden am N-Terminus mit Glutathion-S-Transferase (GST) getaggt. Die maximale Aktivierung wurde durch Inkubieren von 20 μl eines Reaktionsgemischs aus 30 nM MEK6-Protein und 120 nM p38-Protein in Gegenwart von 1,5 μM Peptid und 10 mM Mg(CH₃CO₂)₂ in 100 mM HEPES, pH 7,5, zugesetzt zu 15 μl eines Gemisches aus 1,5 μM ATP mit 0,08 μCi [g-³³P]ATP, mit oder ohne 15 μl Inhibitor in 6% DMSO erreicht. Die Kontrollen waren Reaktionen in Gegenwart (Negativkontrollen) oder Abwesenheit (Positivkontrollen) von 50 mM EDTA. Die Reaktionen wurden für 60 min bei Raumtemperatur fortgeführt und mit der Zugabe von 50 μl an 250 mM EDTA abgeschreckt und mit 150 μl an Streptavidin SPA-Perlen (Amersham) auf 0,5 mg/Reaktion gemischt. Die Dynatech Microfluor-Platten mit weißem U-Boden wurden versiegelt und den Perlen wurde ermöglicht sich über Nacht abzusetzen. Die Platten wurden in einem Packard TopCount für 60 Sekunden gezählt. IC₅₀-Werte wurden durch Anpassen der Rohdaten an I% = 100·(1 – (I – C2)/(C1 – C2)) erhalten, wobei I CPM (counts pro minute, Zählungen pro Minute) des Hintergrunds war, C1 die Positivkontrolle war und C2 die Negativkontrolle war.
αP38-Fluoreszenz-Polarisierungsverfahren
αP28 wurde "in house" hergestellt. SB4777790-R-Ligand wurde in HEPES, das MgCl₂, CHAPS, DTT und DMSO enthielt, verdünnt. Diese wurde zu leeren Vertiefungen einer schwarzen Platte mit 384 Vertiefungen von NUNC gegeben.
αP38 wurde zu diesem Ligandengemisch hinzugegeben, dann zu den übergebliebenen der Platte mit 384 Vertiefungen, die Kontrollen und Verbindungen enthielten, hinzugegeben. Die Platten wurden auf einem LJL-Analyst gelesen und Fluoreszenzanisotropie verwendet, um die Verbindungsinhibition zu berechnen.
Resultate
Die Verbindungen, die in den Beispielen beschrieben wurden, wurden wie zuvor beschrieben getestet und hatten IC₅₀-Werte von < 10 μM.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus C_1-6-Alkoxy, Halogen und Hydroxy, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist, Phenyl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus R⁵ und R⁶, und Heteroaryl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus R⁵ und R⁶, R² ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist, oder (CH₂)_mR¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl-Ring mit 4 bis 6 Gliedern bilden, der gegebenenfalls mit bis zu drei C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist; R³ Chlor oder Methyl ist; R⁴ die Gruppe -NH-CO-R⁷ oder -CO-NH-(CH₂)_qR⁸ ist; R⁵ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist, -CONR⁹R¹⁰, -NHCOR¹⁰, -SO₂NHR⁹, -(CH₂)_sNHSO₂R¹⁰, Halogen, CN, OH, -(CH₂)_sNR¹¹R¹² und Trifluormethyl; R⁶ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl und -(CH₂)_sNR¹¹R¹²; R⁷ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, -(CH₂)_q-C₃-C₇-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist, Trifluormethyl, -(CH₂)_r-Heteroaryl, das gegebenenfalls mit R¹³ und/oder R¹⁴ substituiert ist, und -(CH₂)_r-Phenyl, das gegebenenfalls mit R¹³ und/oder R¹⁴ substituiert ist; R⁸ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist, CONHR⁹, Phenyl, das gegebenenfalls mit R¹³ und/oder R¹⁴ substituiert ist, und Heteroaryl, das gegebenenfalls mit R¹³ und/oder R¹⁴ substituiert ist; R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl-Ring mit 5 bis 6 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus Sauerstoff, Schwefel und N-R¹⁵, worin der Ring mit bis zu zwei C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann; R¹¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist, R¹² ausgewählt ist aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, oder R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl-Ring mit 5 oder 6 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel und N-R¹⁵ ausgewählt ist; R¹³ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist, -CONR⁹R¹⁰, -NHCOR¹⁰, Halogen, CN, -(CH₂)_sNR¹¹R¹², Trifluormethyl, Phenyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁴-Gruppen substituiert ist, und Heteroaryl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁴-Gruppen substituiert ist; R¹⁴ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl und -NR¹¹R¹²; R¹⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl; X und Y jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl und Halogen; Z Halogen ist; m ausgewählt ist aus 0, 1, 2, 3 und 4, worin jedes Kohlenstoffatom der resultierenden Kohlenstoffkette gegebenenfalls mit bis zu zwei Gruppen substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl und Halogen; n ausgewählt ist aus 0, 1 und 2; q ausgewählt ist aus 0, 1 und 2; r ausgewählt ist aus 0 und 1; und s ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist, Phenyl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, die aus R⁵ und R⁶ ausgewählt sind, Heteroaryl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, die aus R⁵ und R⁶ ausgewählt sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R² Wasserstoff ist.
Verbindung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R³ Methyl ist.
Verbindung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin x Fluor ist.
Verbindung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R⁷ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl, -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, Trifluormethyl, -(CH₂)_r-Heteroaryl, das gegebenenfalls mit R¹³ und/oder R¹⁴ substituiert ist, und -(CH₂)_r-Phenyl, das gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, -CONR⁹R¹⁰, -NHCOR¹⁰, Halogen, CN, Trifluormethyl, Phenyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁴-Gruppen substituiert ist, und/oder Heteroaryl, das gegebenenfalls mit einer oder mehr R¹⁴ Gruppen substituiert ist, substituiert ist.
Verbindung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R⁸ ausgewählt ist aus C_3-7-Cycloalkyl, CONHR⁹, Heteroaryl, das gegebenenfalls mit R¹³ und/oder R¹⁴ substituiert ist, und Phenyl, das gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -(CH₂)_q-C_3-7-Cycloalkyl, -CONR⁹R¹⁰, -NHCOR¹⁰, Halogen, CN, Trifluormethyl, Phenyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁴-Gruppen substituiert ist, und/oder Heteroaryl, das gegebe nenfalls mit einer oder mehreren R¹⁴-Gruppen substituiert ist, substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die folgende ist: 6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-3-fluor-2-methyl-phenyl)-N-cyclopropylmethyl-nicotinamid; 6-(5-Oyclopropylcarbamoyl-3-fluor-2-methyl-phenyl)-N-(1-cyclopropylethyl)-nicotinamid; 6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-3-fluor-2-methyl-phenyl)-N-(2-methylpropyl)-nicotinamid; 6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-3-fluor-2-methyl-phenyl)-N-(1-methylpropyl)-nicotinamid; 6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-3-fluor-2-methyl-phenyl)-N-cyclobutylmethyl-nicotinamid; 6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-3-fluor-2-methyl-phenyl)-N-cyclobutylnicotinamid; 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2,4,5-trifluorbenzyl)nicotinamid; 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2,5-difluorbenzyl)nicotinamid; 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(3,4-difluorbenzyl)nicotinamid; N-(3-Chlorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid; N-(4-Chlorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid; N-(3-Chlor-2-fluorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid; N-(2-Chlor-3,6-difluorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid; 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2,3-difluor-4-methylbenzyl)nicotinamid; 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2,3,5-trifluorbenzyl)nicotinamid; 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(3-fluor-4-methylbenzyl)nicotinamid; N-(5-Chlor-2-fluorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid; N-(2-Chlorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid; 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(4-fluorbenzyl)nicotinamid; 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2,3,4-trifluorbenzyl)nicotinamid; N-Benzyl-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid; 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-[3-(trifluormethyl)benzyl]nicotinamid; 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(1,1-dimethylbutyl)nicotinamid; N-(4-Chlor-2-fluorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid; 6-{5-[(Cycloropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-[4-(trifluormethyl)benzyl]nicotinamid; 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl]-N-[(5-methyl-2-furyl)methyl]nicotinamid; 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2,3-difluorbenzyl)nicotinamid; N-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid; 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(4 methylbenzyl)nicotinamid; 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-[(3-methylthien-2-yl)methyl]nicotinamid; N-(3-Chlor-2,6-Difluorbenzyl)-6-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}nicotinamid; 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(1-ethyl-1-methylpropyl)nicotinamid; 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(2-fluorbenzyl)nicotinamid; 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylpheflyl}-N-(tert-pentyl)nicotinamid; oder 6-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-3-fluor-2-methylphenyl}-N-(3-methylbenzyl)nicotinamid.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die 6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-3-fluor-2-methyl-phenyl)-N-(2,2-dimethylpropyl)-nicotinamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die 6-(5-Cyclopropylcarbamoyl-3-fluor-2-methyl-phenyl)-N-(2,2-dimethylpropyl)-nicotinamid ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsstoffen oder Exzipienten umfaßt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit, der/die durch p38-Kinase-Aktivität oder durch Cytokine, die durch die Aktivität der p38-Kinase gebildet werden, vermittelt wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, das folgendes umfaßt: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
worin R¹, R², Z, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind und W Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel (III)
worin R³, R⁴, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart eines Katalysators, oder (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII)
mit einer Verbindung der Formel (III), wie zuvor definiert, und anschließend Umsetzen der daraus gebildeten Säure mit einem Amin der Formel (V)
worin R¹, R² und m wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Amidbildenden Bedingungen, oder (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), wie zuvor definiert, mit einer Verbindung der Formel (IX)
worin R³, R⁴, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart eines Katalysators.