JPH09503773A

JPH09503773A - ５ｈｔ−１ｄレセプター拮抗剤用のベンズアニリド誘導体

Info

Publication number: JPH09503773A
Application number: JP7511300A
Authority: JP
Inventors: ジョイナー，グレアム・フランシス; ガスター，ララミー・メアリー
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1993-10-19
Filing date: 1994-10-13
Publication date: 1997-04-15
Also published as: EP0724580A1; WO1995011243A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、ハロゲン、Ｃ_3-6シクロアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、または酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい５ないし７員複素環であり；Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；Ｒ³は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ａは−(ＣＲ⁴Ｒ⁵)_m−または−Ｏ(ＣＲ⁴Ｒ⁵)_n−（ここに、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｍは２または３である）であり；ｎは１、２または３であり；ＢはＣＯＮＨまたはＮＨＣＯを意味する］で示されるアミド誘導体またはその塩、該化合物の製法、および該化合物を含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】５ＨＴ−１Ｄレセプター拮抗剤用のベンズアニリド誘導体本発明は新規アミド誘導体、その製法およびこれを含有する医薬組成物に関する。ＥＰＡ０５３３２６６／７／８は５ＨＴ_1Dレセプター拮抗活性を有するとされる一連のベンズアニリド誘導体を開示する。これらの化合物は、種々のＣＮＳ障害の治療に有用であるとされる。構造的に異なる種類の化合物が見いだされ、これらは５ＨＴ_1Dレセプター拮抗活性を示すことが判明している。したがって、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、ハロゲン、Ｃ_3-6シクロアルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい５ないし７員複素環であり；Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；Ｒ³は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ａは−(ＣＲ⁴Ｒ⁵)_m−または−Ｏ(ＣＲ⁴Ｒ⁵)_n−（ここに、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｍは２または３である）であり；ｎは１、２または３であり；ＢはＣＯＮＨまたはＮＨＣＯを意味する］で示される化合物またはその塩を提供する。Ｒ¹基は芳香族または飽和複素環であり得る。Ｒ¹が芳香族複素環である場合、このような環の例は、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、ジアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピリミジルおよびピラジニルを包含する。Ｒ¹が飽和環である場合、その例は、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン環を包含する。Ｒ¹基は炭素原子または、存在するならば窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しうる。Ｒ¹Ｃ_3-6シクロアルキル基の例は、シクロヘキシルを包含する。好ましくは、Ｒ¹基はフェニル環の４位、すなわち、アミド基に対してパラ位に結合する。１個以上存在するＲ¹に関する任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＯ₂Ｒ⁶（ここに、Ｒ⁶は水素またはＣ_1-6アルキルまたはＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸である（ここに、Ｒ⁷ およびＲ⁸は水素またはＣ_1-6アルキルである））である。Ｒ¹基はまた、所望により置換されていてもよいフェニル基、特にＣ_1-6アルキルで二置換されているフェニル基および酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい５ないし７員複素環であってもよい。好ましい５ないし７員複素環は、前記したものを包含する。このような環についての好ましい置換基は、Ｃ_1-6アルキル、特にメチルを包含する。好ましくは、Ｒ¹はハロゲン、ピリジルまたはＣ_1-6アルキルで二置換されているフェニル基および酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい５ないし７員複素環である。より好ましくは、Ｒ¹はメチルで二置換されているフェニル基および所望により置換されていてもよいオキサジアゾリル基、特に、Ｃ_1-6アルキルで置換されているオキサジアゾリル基である。最も好ましくは、Ｒ¹は、式：の基である。適当には、Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはニトロである。好ましくは、Ｒ²は水素、メチルまたはニトロであり、最も好ましくは水素である。適当には、Ｒ³は水素またはＣ_1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ³は水素またはメチルである。好ましくは、ＡはＣＨ₂ＣＨ₂またはＯＣＨ₂ＣＨ₂である。好ましくは、ＢはＣＯＮＨである。特に好ましい化合物は以下のものを包含する：４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，４−ベンゾジオキサン−７−イル］ベンズアミド、４−（４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１− イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、４−（４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１− イル）−１,４−ベンゾジオキサン−７−イル］ベンズアミド、Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、またはＮ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４ −オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２ ,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミドまたはその医薬上許容される塩。Ｃ_1-6アルキル基は、単独であっても、あるいは他の基の一部であっても、直鎖または分枝鎖であってもよい。好ましい式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬上許容される塩である。これらは、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩を包含する。ある種の式（Ｉ）の化合物は立体異性体の形態で存在しうる。本発明は式（Ｉ）の化合物のすべての幾何異性体および光学異性体ならびにラセミ混合物を含むその混合物を包含すると考えられる。式（Ｉ）の化合物の互変異性体およびその混合物も本発明の一態様を形成する。さらに別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物の製法であって、（ａ）式（II）：の化合物を、式（III）：で示される化合物と反応させるか［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＡは式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰はＢ基を形成するのに必要な適当な官能基を含有する］；（ｂ）式（IV）：［式中、Ｒ²、Ｒ³、ＡおよびＢは式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｘは脱離基を意味する］で示される化合物を、求核分子Ｒ¹（ここにＲ¹は式（Ｉ）において定義したとおりである）と反応させるか；または（ｃ）式（Ｖ）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＡおよびＢは式（Ｉ）において定義したとおりである］で示される化合物を、式（VI）：Ｒ³Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｈal)₂ （VI）［式中、Ｒ³は式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｈalはハロゲンを意味する］で示される化合物と反応させるか、または（ｄ）式（VII）：［式中、Ｒ²、Ｒ³、ＡおよびＢは式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｙはハロゲンまたは−ＯＳＯ₂ＣＦ₃基を意味する］で示される化合物を、式（VIII）：Ｒ¹Ｂ(ＯＨ)₂ （VIII）［式中、Ｒ¹は式（Ｉ）において定義したとおりである］で示される化合物と反応させるか、または（ｅ）式（IX）：［式中、Ｒ²、Ｒ³、ＡおよびＢは式（Ｉ）において定義したとおりである］で示される化合物を、式（Ｘ）：Ｒ¹Ｙ（Ｘ）［式中、Ｒ１は式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｙは式（VII）において定義したとおりである］で示される化合物と反応させ、その後、所望により；・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換し；・医薬上許容される塩を形成することからなる方法を提供する。適当には、Ｒ⁹またはＲ¹⁰の一方は活性化カルボン酸誘導体、例えばアシルハライドまたは酸無水物であり、他方はアミン基である。式（II）または（III）の活性化化合物はまた、対応するカルボン酸を、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスホリルアゾールなどのカップリング試薬と反応させることによっても調製できる。好ましくは、Ｒ⁹またはＲ¹⁰はＣＯＬ基（ここに、Ｌはハロ、特にクロロである）である。式（II）および（III）の化合物は、典型的には、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、外界温度または高温で、トリエチルアミン、ピリジンまたは水性水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で一緒に反応させる。式（II）および（III）の化合物は標準法を用いて対応するカルボン酸から製造できる。例えば、酸塩化物は五塩化リン、塩化オキサリルまたは塩化チオニルとの反応により製造できる。酸無水物は、適当な酸無水物、例えば無水トリフルオロ酢酸との反応により製造できる。式（IV）の化合物と求核分子Ｒ１との反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下にて行う。好ましくは、脱離基Ｘはハロ、特にフルオロである。好ましくは、Ｒ²基は電子求引基、例えばニトロ、ＣＯＣＨ₃またはシアノで、Ｘ基に対してオルトまたはパラ位にある。式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物の反応は、適当には、アルコールまたはニトリル溶媒中、任意の塩基を用いて、あるいはクロロベンゼンなどの非極性溶媒中、塩基の非存在下で行う。適当には、反応は、外界温度または高温で、好ましくは反応混合物の還流温度で行う。式（VII）および（VIII）の化合物の反応ならびに式（IX）および（Ｘ）の化合物の反応は、Ｐｄ(ＰＰh₃)₄などの遷移金属触媒の存在下で、エーテルなどの溶媒中、アルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩などの塩基、例えば炭酸または炭酸水素ナトリウムの存在下、外界温度または高温で行う。式（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）および（Ｘ）の中間体化合物は商業上入手可能であるかまたは標準法を用いて製造できる。例えば、ある種の化合物はＥＰＡ５３３２６６／７／８に概要を示したのと類似の方法を用いて製造できる。当業者には、前記工程のうちいくつかの工程中には、例えばＲ³基が水素原子である場合、反応性置換基を保護する必要があることが理解できよう。標準的保護技術および脱保護技術を用いることができる。例えば、第一級アミンはフタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護できる。これらの基は常法により除去できる。カルボン酸基はエステルとして保護できる。アルデヒドまたはケトン基はアセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護できる。脱保護は標準的条件を用いて達成される。５ＨＴ_1D拮抗物質、および特に本発明の化合物は、ＣＮＳ障害、例えば鬱病、季節的効果障害および気分変調を含む情緒障害；全身化不安、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫障害および外傷後圧迫障害を含む不安障害；痴呆、健忘症および年齢に伴う記憶損傷を含む記憶障害；ならびに神経性食欲不振および神経性貪食症を含む飲食行為の障害などの治療において有用であることが期待される。他のＣＮＳ障害はパーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経弛緩薬誘発のパーキンソン症候群および遅発性ジスキネジア、ならびに他の精神医学的障害を包含する。５ＨＴ_1D拮抗剤、および特に本発明の化合物は、高プロラクチン血症などの内分泌障害の治療、（特に大脳脈管系における）血管痙攣および高血圧症、ならびに運動性および分泌の変化が関与する胃腸管における障害の治療においても有用である。該化合物はまた性機能不全の治療においても有用である。したがって、本発明は療法において用いる一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩または溶媒和物を提供する。本発明はまた、前記障害の治療において用いる一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩または溶媒和物を提供する。別の態様において、本発明は、前記障害の治療用医薬の製造についての一般式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容できる塩または溶媒和物の使用を提供する。さらに別の態様において、本発明は、前記した障害の治療を必要とする患者に有効量の一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容できる塩もしくは溶媒和物を投与することからなる前記障害の治療法を提供する。特に、本発明は、鬱病の治療または予防において用いるための一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩または溶媒和物を提供する。当業者であれば、本発明に係る化合物を、有利には、１個またはそれ以上の他の治療薬、例えば別の抗うつ薬と組み合わせて用いることができることが理解できよう。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容できる塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物も提供する。本発明の医薬組成物は、適当には、外界温度および大気圧で混合することにより製造されるが、通常、経口、非経口または経直腸投与され、したがって錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤、注射または注入可能な溶液または懸濁液または坐剤の形態である。経口投与可能な組成物が一般に好ましい。経口投与用錠剤およびカプセルは単位投与形であり、通常の賦形剤、例えば結合剤、増量剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容できる湿潤剤などを含有する。錠剤は通常の製薬慣習にて周知の方法に従って被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥製品の形態であってもよい。このような液体製剤は、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、保存剤、および所望により通常のフレーバーまたは着色剤のような通常の添加剤を含有してもよい。非経口投与の場合、本発明の化合物またはその医薬上許容できる塩と滅菌ビヒクルを用いて流体単位投与形を製造する。用いたビヒクルおよび濃度に応じて、化合物をビヒクル中に懸濁または溶解させることができる。溶液の調製においては、化合物を注射用に溶解し、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封する前に濾過滅菌する。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクル中に溶解する。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填し、水を真空下に除去した後、凍結させることができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁させ、滅菌を濾過により行うことができない以外は実質的に同様の方法で製造する。化合物は滅菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンに暴露させることにより滅菌できる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合して、化合物の均質な分散を容易にする。組成物は、投与方法に応じて、０.１重量％ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の活性物質を含有してもよい。前記障害を治療するのに用いる化合物の用量は、障害の重篤度、患者の体重および他の類似の要因に応じて通常どおり変化する。しかし、一般的目安として、適当な単位投与量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より適当には１.０〜２００ｍｇであり、このような単位投与量を１日に１回以上、たとえば１日に２回または３回投与する。このような療法は数週間または数カ月に及ぶ。本発明にしたがって投与する場合、本発明の化合物に関して許容できない毒学的効果は起こらないと考えられる。以下の実施例で本発明の薬理活性な化合物の製法を説明する。記載例１２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（Ｄ１）ＥＰ−Ａ−３０７１７２の実施例１５に概要を示した方法に従って、２,３− ジヒドロベンゾフラン（１０.７３ｇ）を標記化合物（Ｄ１）（６ｇ、４１％）に変換した。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：８.７６（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.８２（ｄ,１Ｈ）、７.４２（ｄ,１Ｈ）、６.９５（ｔ,１Ｈ）、４.８（ｔ,２Ｈ）、３. ３（ｔ,２Ｈ）記載例２７−（トリフルオロアセチルアミノ）−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ２）２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（Ｄ１）（１.４２ｇ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の混合物中に溶解した。室温で１.５時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、ナトリウムアジド（１.４当量＝７８８ｍｇ）を数回にわけて処理し、次にアルゴン雰囲気下、室温で２日間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨＣl₃および水の間で分配した。有機相をＫ₂ＣＯ₃（水溶液）で洗浄し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、溶媒を減圧下で蒸発させて、灰白色結晶性物質の標記化合物を得た（１.６４ｇ、８２％）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：７.８５−８.２（ｍ,２Ｈ）、７.０５（ｄ,Ｈ）、６.８９（ｔ,Ｈ）、４.６５（ｔ,２Ｈ）、３.２８（ｔ,２Ｈ）記載例３７−アミノ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ３）７−（トリフルオロアセチルアミノ）−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ２）（１.６ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）および１０％ＮaＯＨ（３ｍｌ）中溶液を２４時間加熱還流した。混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機相を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、溶媒を減圧下で蒸発させて、淡橙色油状の標記化合物を得（９００ｍｇ、９６％）、これは放置して結晶化した。¹ ＨＮＭＲ２００ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：６.４４−６.７５（ｍ,３Ｈ）、４. ５７（ｔ,２Ｈ）、３.５５（ｂｒｓ,２Ｈ）、３.２（ｔ,２Ｈ）記載例４７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ４）７−アミノ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ３）（２ｇ）のクロロベンゼン（１５ｍｌ）中溶液をメクロルエタミン塩酸塩（２.８５ｇ）で処理し、混合物をアルゴン雰囲気下で一夜還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を１−ブタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、Ｎa₂ＣＯ₃（６.２８ｇ）で処理した。アルゴン雰囲気下でさらに２４時間還流した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機相を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、溶媒を減圧下で蒸発させて、赤色油状の標記化合物を得た（１.３２ｇ、４１％）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：６.６９−７.０（ｍ,３Ｈ）、４.６（ｔ,２Ｈ）、３.０５−３.３５（ｍ,６Ｈ）、２.５２−２.７３（ｍ,４Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）記載例５７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ５）硝酸カリウム（７０５ｍｇ）を１／２時間にわたって７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ４）（１.３２ｇ）の濃硫酸（１６ｍｌ）中溶液に室温で数回にわけて添加した。得られた溶液をさらに１／２時間撹拌し、ついで氷（４０ｇ）に添加し、５ＮＮaＯＨで塩基性にし、酢酸エチル中に抽出した。有機相を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、溶媒を減圧下で蒸発させて橙色結晶性固体の標記化合物を得た（８４７ｍｇ、５３％）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：７.７９（ｓ,１Ｈ）、７.６４（ｓ, １Ｈ）、４.７８（ｔ,２Ｈ）、３.１−３.３８（ｍ,６Ｈ）、２.５−２.７（ｍ, ４Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ）記載例６７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−アミノ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ６）７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ５）（８４５ｍｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中溶液を１０％炭素上パラジウム（０.５ｇ）上で大気圧および室温で１時間水素添加した。触媒をキーゼルガーを通して濾過することにより除去し、濾液を減圧下で蒸発させて標記化合物を得た（７４１ｍｇ、９９％）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：６.２５（ｓ,１Ｈ）、６.１（ｓ,１Ｈ）、４.５３（ｔ,２Ｈ）、２.５−３.３（ｍ,１２Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）記載例７７−ニトロ−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（Ｄ７）ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（イー・エイ・ワッツ（E.A.Watts）のよる記載に従って製造、アザビシクロアルキルベンズアミドおよびこれを含有する医薬組成物、ＥＰ８２−３０３０５７、１９８２年６月）（１５ｇ）を氷酢酸（６７ｍｌ）および無水酢酸（６７ｍｌ）の混合物中に溶解した。溶液を４０℃に加熱し、発煙硝酸（１３ｍｌ）の酢酸（１３ｍｌ）中溶液で、時々氷／水で冷却しながら４５〜５０℃に温度が維持されるような速度で処理した。混合物を５０〜５３℃で２日間撹拌し、ついで冷却し、濾過して、白色粉末の標記化合物を得た（４.０９ｇ、２２％）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：８.０９（ｓ,１Ｈ）、７.８５（ｓ,１Ｈ）、４.２８−４.５９（ｍ,４Ｈ）記載例８７−アミノ−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（Ｄ８）７−ニトロ−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（Ｄ７）（２.８１ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液を１０％炭素上パラジウム（７５０ｍｇ）上で２０時間水素添加した。触媒をキーゼルガーを通して濾過することにより除去し、濾液を減圧下で蒸発させて白色固体の標記化合物を得た（１.９６ｇ、８１％）。¹ ＨＮＭＲ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：６.５（ｓ,１Ｈ）、６.２６（ｓ,１Ｈ）、４.０３−４.３（ｍ,４Ｈ）、３.４（ｂｒｓ,２Ｈ）記載例９４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［５−カルボキシ−１,４−ベンゾジオキサン− ７−イル］ベンズアミド（Ｄ９）実施例１に概要を記載した方法にしたがって、７−アミノ−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（Ｄ８）（１.９６ｇ）を灰白色粉末の標記化合物に変換した（３.１９ｇ、８１％）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０.１９（ｓ,１Ｈ）、７.９６（ｓ,１Ｈ）、７.７２（ｓ,２Ｈ）、７.３６（ｓ,１Ｈ）、７.３０(ｓ,１Ｈ) 、４.１２−４.２５（ｍ,４Ｈ）、２.４２（ｓ,３Ｈ）記載例１０４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロアセチルアミノ）−１,４ −ベンゾジオキサン−７−イル］ベンズアミド（Ｄ１０）記載例２に概要を記載した方法にしたがって、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ− ［５−カルボキシ−１,４−ベンゾジオキサン−７−イル］ベンズアミド（Ｄ９）（１.０ｇ）を標記化合物に変換した（７３９ｍｇ、６３％）。¹ ＨＮＭＲ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０.８９（ｓ,１Ｈ）、１０. ２３（ｓ,１Ｈ）、７.９２（ｓ,１Ｈ）、７.５６−７.８（ｍ,２Ｈ）、７.４２（ｓ,１Ｈ）、７.３９（ｓ,１Ｈ）、４.１９−４.４６（ｍ,４Ｈ）、２.４２（ｓ,３Ｈ）記載例１１４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［５−アミノ−１,４−ベンゾジオキサン−７− イル］ベンズアミド（Ｄ１１）記載例３に概要を記載した方法にしたがって、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ− ［５−（トリフルオロアセチルアミノ）−１,４−ベンゾジオキサン−７−イル］ベンズアミド（Ｄ１０）（１.８５ｇ）を標記化合物に変換した（１３７ｍｇ）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：７.７（ｓ,１Ｈ）、７.５５−７.６５（ｍ,２Ｈ）、７.４５（ｄ,１Ｈ）、６.８（ｓ,１Ｈ）、６.５（ｓ,１Ｈ）、４.２−４.３８（ｍ,４Ｈ）、３.８１（ｂｒｓ,２Ｈ）、２.４４（ｓ,３Ｈ）記載例１２２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸（Ｄ１２）ＥＰ−Ａ−３０７１７２の実施例１５に概要を記載した方法にしたがって、２ ,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン（１０.６２ｇ）を標記化合物に変換した（７.３３ｇ、５２％）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：７.８２（ｄ,１Ｈ）、７.３８（ｄ, １Ｈ）、６.９５（ｔ,１Ｈ）、５.３−５.１（ｍ,１Ｈ）、３.５−３.３（ｍ,１Ｈ）、３.０−２.８（ｍ,１Ｈ）、１.５８（ｄ,３Ｈ）記載例１３７−（トリフルオロアセチルアミノ）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン（Ｄ１３）記載例２に概要を記載した方法にしたがって、２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸（Ｄ１２）（７.３３ｇ）を標記化合物に変換した（８.３６ｇ、８３％）。¹ ＨＮＭＲ２００ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：８.０８−７.８（ｍ,２Ｈ）、７.０１（ｄ,１Ｈ）、６.８７（ｔ,１Ｈ）、５.１２−４.９２（ｍ,１Ｈ）、３.４６ −３.２９（ｍ,１Ｈ）、２.９７−２.８（ｍ,１Ｈ）、１.５（ｄ,３Ｈ）記載例１４７−アミノ−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン（Ｄ１４）記載例３に概要を記載した方法にしたがって、７−（トリフルオロアセチルアミノ）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン（Ｄ１３）（８.３６ｇ）を標記化合物に変換した（４.８３ｇ、９５％）。¹ ＨＮＭＲ２００ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：６.７４−６.４５（ｍ,３Ｈ）、５. ０１−４.８１（ｍ,１Ｈ）、３.７６−３.２（ｍ,３Ｈ）、２.９−２.７１（ｍ, １Ｈ）、１.４８（ｄ,３Ｈ）記載例１５７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン（Ｄ１５）７−アミノ−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン（Ｄ１４）（４.８３ｇ）の１−ブタノール（８０ｍｌ）中溶液をメクロルエタミン塩酸塩（１２.５ｇ）で処理し、混合物をアルゴン雰囲気下で２４時間還流した。炭酸ナトリウム（１３.７）を添加し、還流を４８時間続けた。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を１０％（水性）水酸化ナトリウムおよびジクロロメタンの間で分配した。有機相を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをシリカ上クロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびｎ−ペンタンで溶出して、橙色油状の標記化合物を得た（４ｇ、５３％）。¹ ＨＮＭＲ２００ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：６.８６−６.６５（ｍ,３Ｈ）、５. ０５−４.８４（ｍ,１Ｈ）、３.３７−３.０（ｍ,５Ｈ）、２.９−２.７３（ｍ, １Ｈ）、２.６９−２.５１（ｍ,４Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、１.５（ｄ,３Ｈ）記載例１６７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−２,３−ジヒドロ−２ −メチルベンゾフラン（Ｄ１６）記載例５に概要を記載した方法にしたがって、７−（４−メチルピペラジン− １−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン（Ｄ１５）（４ｇ）を標記化合物に変換した（２.８１ｇ、５９％）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：７.７５（ｓ,１Ｈ）、７.６４（ｓ, １Ｈ）、５.２５−５.０４（ｍ,１Ｈ）、３.４５−３.０５（５Ｈ）、２.９４−２.８（ｍ,１Ｈ）、２.７２−２.５１(ｍ,４Ｈ)、２.３７(ｓ,３Ｈ)、１.５５（ｄ,３Ｈ）記載例１７５−アミノ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２ −メチルベンゾフラン（Ｄ１７）記載例６に概要を記載した方法にしたがって、７−（４−メチルピペラジン− １−イル）−５−ニトロ−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン（Ｄ１６）（２.８１ｇ）を標記化合物に変換した（２.５７ｇ、定量）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：６.２（ｓ,１Ｈ）、６.１(ｓ,１Ｈ) 、５.０−４.７８（ｍ,１Ｈ）、３.５４−２.８９（ｍ,７Ｈ）、２.８１−２.４９（ｍ,５Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、１.４６（ｄ,３Ｈ）記載例１８７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン（Ｄ１８）記載例１５に概要を記載した方法にしたがって、２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチル−７−ベンゾフランアミン（４.９３ｇ）を標記化合物に変換した（２.４８ｇ、３３％）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：６.８５−６.６５（ｍ,３Ｈ）、３. ２９−３.０９（ｍ,４Ｈ）、２.９８（ｓ,２Ｈ）、２.７−２.５１(ｍ,４Ｈ)、２.３４（ｓ,３Ｈ）、１.４９（ｓ,６Ｈ）記載例１９７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−２,３−ジヒドロ−２, ２−ジメチルベンゾフラン（Ｄ１９）記載例５に概要を記載した方法にしたがって、７−（４−メチルピペラジン− １−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン（Ｄ１８）（２. ４８ｇ）を標記化合物に変換した（１.４６ｇ、５０％）。¹ ＨＮＭＲ２００ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：７.７２（ｓ,１Ｈ）、７.６１（ｓ, １Ｈ）、３.２９−３.１４（ｍ,４Ｈ）、３.０５（ｓ,２Ｈ）、２.６５− ２.５２（ｍ,４Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、１.５２（ｓ,６Ｈ）記載例２０５−アミノ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２, ２−ジメチルベンゾフラン（Ｄ２０）記載例６に概要を記載した方法にしたがって、７−（４−メチルピペラジン− １−イル）−５−ニトロ−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン（Ｄ１９）（１.４６ｇ）を標記化合物に変換した（１.０６ｇ、８１％）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：６.１９（ｓ,１Ｈ）、６.１１（ｓ, １Ｈ）、３.２５−３.０４（ｍ,４Ｈ）、２.９（ｓ,２Ｈ）、２.６８−２.５１（ｍ,４Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、１.４５（ｓ,６Ｈ）実施例１４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２ ,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（Ｅ１）４−ブロモ−３−メチル安息香酸（６９０ｍｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）中で１時間還流し、ついで室温に冷却し、減圧下で蒸発させて酸塩化物を得た。７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−アミノ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ６）（７４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液を該酸塩化物（７４９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液および水酸化ナトリウム（０.２６ｇ）の水（４ｍｌ）中溶液で処理した。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で３日間撹拌し、ついで溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機相を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を短いシリカ（フラッシュ）カラムを通し、メタノール／酢酸エチル（１％−６％）で溶出して標記化合物を得た（８１０ｍｇ、５９％）（融点９３〜５℃）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：７.７４（ｓ,２Ｈ）、７.６２（ｄ, １Ｈ）、７.５（ｄ,１Ｈ）、７.２３（ｓ,１Ｈ）、６.８６（ｓ,１Ｈ）、４.６２（ｔ,２Ｈ）、３.０３−３.３２（ｍ,６Ｈ）、２.５２−２.７１（ｍ,４Ｈ）、２.４６（ｓ,３Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）実施例２４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド塩酸塩（Ｅ２）４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）− ２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（Ｅ１）（２５０ｍｇ）の乾燥トルエン（４ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸α−クロロエチル（１６６ｍｇ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、キーゼルガーを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を乾燥トルエン（５ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物中に溶解し、室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて橙色固体の標記化合物を得た（６５ｍｇ）（融点１２９〜１３２℃ ）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０.１５（ｓ,１Ｈ）、９.２５（ｂｒｓ,２Ｈ）、７.９４（ｓ,１Ｈ）、７.６５−７.７７（ｍ,２Ｈ）、７. ４（ｓ,１Ｈ）、７.２（ｓ,１Ｈ）、４.５４（ｔ,２Ｈ）、３.０５−３.３２（ｍ,１０Ｈ）、２.４２（ｓ,３Ｈ）実施例３４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１ ,４−ベンゾジオキサン−７−イル］ベンズアミド（Ｅ３）４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［５−アミノ−１,４−ベンゾジオキサン−７ −イル］ベンズアミド（Ｄ１１）（１２８ｍｇ）の１−ブタノール（２ｍｌ）中溶液をメクロルエタミン塩酸塩（１３６ｍｇ）で処理し、混合物をアルゴン雰囲気下で一夜還流した。Ｎa₂ＣＯ₃（１５０ｍｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下でさらに２４時間還流した。混合物をジクロロメタンおよび１０％ＮaＯＨの間で分配し、有機相を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。分取用ｔｌｃプレート（Ｓｉ）上で精製し、７.５％エタノール／クロロホルムで溶出して、黄褐色泡沫体の標記化合物を得た（９０ｍｇ、５７％）；融点７０〜７３℃。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：７.６６−７.８２（ｍ,２Ｈ）、７. ６２（ｄ,１Ｈ）、７.５（ｄ,１Ｈ）、６.９６（ｓ,１Ｈ）、６.８（ｓ,１Ｈ）、４.１６−４.４５（ｍ,４Ｈ）、２.９８−３.２９（ｍ,４Ｈ）、２.５４−２.７８（ｍ,４Ｈ）、２.４５（ｓ,３Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ）実施例４４−（４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１− イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（Ｅ４）４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）− ２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（Ｅ１）（３００ｍｇ）のジメトキシエタン（１０ｍｌ）中溶液に、４−ピリジルボロン酸（１４６ｍｇ）、水（５ｍｌ）中炭酸ナトリウム（１９２ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）を連続して添加した。混合物を還流温度でアルゴン下で４０時間撹拌し、水で希釈し、クロロホルム中に抽出した。有機相を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ）に付して精製し、メタノールおよびクロロホルム（１％ −４％）で溶出して、標記化合物を得た（２０４ｍｇ、６８％）；融点９０〜３ ℃。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：８.７（ｄ,２Ｈ）、７.７−８（ｍ, ３Ｈ）、７.２２−７.４（ｍ,４Ｈ）、６.９１（ｓ,１Ｈ）、４.６４(ｔ,２Ｈ) 、３.０５−３.３５（ｍ,６Ｈ）、２.５２−２.７７（ｍ,４Ｈ）、２.２６−２. ４９（ｍ,６Ｈ）実施例５４−（４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１− イル）−１,４−ベンゾジオキサン−７−イル］ベンズアミド（Ｅ５）実施例４に概要を示した方法にしたがって、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,４−ベンゾジオキサン−７−イル］ベンズアミド（Ｅ３）（７３ｍｇ）を標記化合物に変換し、分取用ｔｌｃプレート（ＳiＯ₂）上で精製し、１５％エタノール／クロロホルムで溶出した（４２ｍｇ、５８％）；融点２３０℃＋（分解）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：８.７（ｄ,２Ｈ）、７.８２（ｓ,２Ｈ）、７.７５（ｄ,１Ｈ）、７.２１−７.３７（ｍ,３Ｈ）、７.０１（ｓ,１Ｈ）、６.８５（ｓ,１Ｈ）、４.２−４.３８（ｍ,４Ｈ）、３.０１−３. ２５（ｍ,４Ｈ）、２.５５−２.７８（ｍ,４Ｈ）、２.３８（ｓ,３Ｈ）、２.３４（ｓ,３Ｈ）実施例６Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド（Ｅ６）２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル） −１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸（ＥＰ０５３３２６８Ａ１）（２００ｍｇ）を、過剰の塩化チオニル（５ｍｌ）中、アルゴン下で１時間加熱還流し、過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させた。得られた酸塩化物をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中５−アミノ−７− （４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン（Ｄ１７）（１７６ｍｇ）および水酸化ナトリウム（５７ｍｇ）の水（１ｍｌ）中溶液で処理した。混合物を室温で一夜撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水およびジクロロメタンの間で分配し、有機相を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、溶媒を減圧下で蒸発させて、褐色泡沫体の標記化合物を得た（３３９ｍｇ、９１％）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：８.０６−７.８６（ｍ,４Ｈ）、７. ８（ｓ,１Ｈ）、７.４５（ｄ,２Ｈ）、７.３４（ｄ,１Ｈ）、７.２５(ｄ,１Ｈ) 、６.８６（ｓ,１Ｈ）、５.０６−４.８８(ｍ,１Ｈ)、３.３８−３.０(ｍ,５Ｈ) 、２.９−２.７４（ｍ,１Ｈ）、２.６９（ｓ,３Ｈ）、２.６５−２.５１（ｍ,４Ｈ）、２.３９−２.２６（ｍ,６Ｈ）、１.５（ｄ,３Ｈ）実施例７Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４ −オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド（Ｅ７）実施例６に概要を示した方法にしたがって、５−アミノ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン（Ｄ２０）（１８６ｍｇ）を標記化合物に変換した（２５８ｍｇ、６８％）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：８.０６−７.８９（ｍ,４Ｈ）、７. ８１（ｓ,１Ｈ）、７.４５（ｄ,２Ｈ）、７.３５（ｄ,１Ｈ）、７.２５（ｄ,１Ｈ）、６.８４（ｓ,１Ｈ）、３.３−３.０９（ｍ,４Ｈ）、３.０（ｓ,２Ｈ）、２.７５−２.５（ｍ,７Ｈ）、２.４１−２.２２（ｍ,６Ｈ）、１.４９（ｓ,６Ｈ）実施例８Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド塩酸塩（Ｅ８）Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２− ジメチルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２, ４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド（Ｅ７）（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸α−クロロエチル（０.０４ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.５５ｍｌ）で処理した。混合物を３時間還流し、短い中性アルミナカラムを通して濾過し、ジクロロメタンで、ついで酢酸エチルで溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残存するカルバメートをメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、一夜放置した。溶媒を減圧下で蒸発させて、白色粉末の標記化合物を得た（３８ｍｇ、２２％）；融点１７５〜１８０℃。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８.０８−７.９８（ｍ,３Ｈ）、７. ９４（ｄ,１Ｈ）、７.５７−７.４７（ｍ,２Ｈ）、７.３９（ｄ,１Ｈ）、７.２７（ｓ,１Ｈ）、７.１９（ｓ,１Ｈ）、３.４（ｓ,８Ｈ）、３.０６（ｓ,２Ｈ）、２.６８（ｓ,３Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、１.５（ｓ,６Ｈ）実施例９４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２ ,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（Ｅ９）実施例１に概要を示した方法にしたがって、５−アミノ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン（Ｄ２０）（３００ｍｇ）を標記化合物に変換した（２３０ｍｇ、４４％）；融点８１〜８３℃。¹ ＨＮＭＲ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ：７.７２（ｂｒｓ,２Ｈ）、７.６１（ｄ,１Ｈ）、７.５０（ｄ,１Ｈ）、７.１９（ｓ,１Ｈ）、６.８（ｓ,１Ｈ）、３.１８（ｂｒｓ,４Ｈ）、２.９９（ｓ,２Ｈ）、２.６７−２.５１（ｍ,４Ｈ）、２.４５（ｓ,３Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、１.４９（ｓ,６Ｈ）実施例１０Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド塩酸塩（Ｅ１０）実施例８に概要を示した方法に従い、Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル −４−カルボキシアミド（Ｅ６）（１５０ｍｇ）を標記化合物に変換した（５５ｍｇ、３５％）；融点１５０〜１５５℃。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０.１９（ｓ,１Ｈ）、９.２２（ｂｒｓ,２Ｈ）、８.１６−７.８５（ｍ,４Ｈ）、７.６１−７.７５（ｍ,２Ｈ）、７.４９−７.３９（ｍ,２Ｈ）、７.２４（ｓ,１Ｈ）、５.０４−４.８５（ｍ,１Ｈ）、３.４８−３.１８（ｍ,９Ｈ）、２.８７−２.６５（ｍ,４Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、１.４（ｄ,３Ｈ）実施例１１４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２ ,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（Ｅ１１）実施例１に概要を示した方法にしたがって、５−アミノ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン（Ｄ１７）（２３０ｍｇ）を標記化合物に変換した（３９９ｍｇ、９７％）；融点７３〜５ ℃。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：７.８４−７.４４（ｍ,４Ｈ）、７. ２（ｓ,１Ｈ）、６.８２（ｓ,１Ｈ）、５.０８−４.８９（ｍ,１Ｈ）、３.３９ −３.０２（ｍ,５Ｈ）、２.９２−２.７５（ｍ,１Ｈ）、２.６９−２.５２（ｍ, ４Ｈ）、２.４７（ｓ,３Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、１.５（ｄ,３Ｈ）実施例１２Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド（Ｅ１２）実施例６に概要を示した方法に従い、７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−アミノ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ６）（１６６ｍｇ）を標記化合物に変換した（３５８ｍｇ、９８％）；融点８０〜８５℃。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl₃）δ：８.０８−７.８９（ｍ,４Ｈ）、７. ８２（ｓ,１Ｈ）、７.５１−７.４１（ｍ,２Ｈ）、７.３５（ｄ,１Ｈ）、７.３ −７.２４（ｍ,１Ｈ）、６.９（ｓ,１Ｈ）、４.６４（ｔ,２Ｈ）、３.３−３.０８（ｍ,６Ｈ）、２.７５−２.５（ｍ,７Ｈ）、２.３５（ｄ,６Ｈ）実施例１３Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド塩酸塩（Ｅ１３）実施例８に概要を示した方法に従い、Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド（Ｅ１２）（２００ｍｇ）を標記化合物に変換した（１５９ｍｇ、７６％）；融点１５９〜１６２℃。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８.０７−７.９８（ｍ,３Ｈ）、７. ９４（ｄ,１Ｈ）、７.５５−７.４８（ｍ,２Ｈ）、７.４（ｄ,１Ｈ）、７.２５（ｓ,２Ｈ）、４.６２（ｔ,２Ｈ）、３.５−３.２（ｍ,１０Ｈ）、２.６８（ｓ, ３Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 405/12 ２１３ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 405/12 ２１３ 413/12 ２１３ 9159−4Ｃ 413/12 ２１３３０７ 9159−4Ｃ３０７ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者ガスター，ララミー・メアリーイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、ハロゲン、Ｃ_3-6シクロアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、または酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい５ないし７員複素環であり；Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；Ｒ³は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ａは−(ＣＲ⁴Ｒ⁵)_m−または−Ｏ(ＣＲ⁴Ｒ⁵)_n−（ここに、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｍは２または３である）であり；ｎは１、２または３であり；ＢはＣＯＮＨまたはＮＨＣＯを意味する］で示される化合物またはその塩。２．Ｒ¹基がハロゲン、ピリジルまたは二置換フェニル基である請求項１記載の化合物。３．Ｒ¹が、式：である請求項１または２記載の化合物。４．Ｒ²が水素である請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。５．Ｒ³が水素またはメチルである請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合物。６．ＡがＣＨ₂ＣＨ₂またはＯＣＨ₂ＣＨ₂であり、ＢがＣＯＮＨである請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。７．４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）− ２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）− １,４−ベンゾジオキサン−７−イル］ベンズアミド、４−（４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、４−（４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−１,４−ベンゾジオキサン−７−イル］ベンズアミド、Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４− オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、またはＮ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２− ジメチルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２, ４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）− ２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）− ２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミドまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。８．（ａ）式（II）：の化合物を、式（III）：の化合物と反応させるか［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＡは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はＢ基を形成するのに必要な適当な官能基を含有する］；（ｂ）式（IV）：［式中、Ｒ²、Ｒ³、ＡおよびＢは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｘは脱離基を意味する］で示される化合物を、求核分子Ｒ¹（ここに、Ｒ¹は式（Ｉ）の記載と同意義である）と反応させるか；または（ｃ）式（Ｖ）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＡおよびＢは式（Ｉ）の記載と同意義である］で示される化合物を、式（VI）：Ｒ³Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｈal)₂ （VI）［式中、Ｒ³は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｈalはハロゲンを意味する］で示される化合物と反応させるか、または（ｄ）式（VII）：［式中、Ｒ²、Ｒ³、ＡおよびＢは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｙはハロゲンまたは−ＯＳＯ₂ＣＦ₃基を意味する］で示される化合物を、式（VIII）：Ｒ¹Ｂ(ＯＨ)₂ （VIII）［式中、Ｒ¹は式（Ｉ）の記載と同意義である］で示される化合物と反応させるか、または（ｅ）式（IX）：［式中、Ｒ²、Ｒ³、ＡおよびＢは式（Ｉ）の記載と同意義である］で示される化合物を、式（Ｘ）：Ｒ¹Ｙ（Ｘ）［式中、Ｒ¹は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｙは式（VII）の記載と同意義である］で示される化合物と反応させ、その後、所望により；・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換し；・医薬上許容される塩を形成することからなる式（Ｉ）の化合物の製法。９．療法において用いるための請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物。 10．請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される担体または賦形剤とからなる医薬組成物。