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DE60123283T2 - Pyrazolverbindungen als protein- kinasehemmer - Google Patents

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DE60123283T2
DE60123283T2 DE60123283T DE60123283T DE60123283T2 DE 60123283 T2 DE60123283 T2 DE 60123283T2 DE 60123283 T DE60123283 T DE 60123283T DE 60123283 T DE60123283 T DE 60123283T DE 60123283 T2 DE60123283 T2 DE 60123283T2
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DE
Germany
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ring
amine
pyrazol
methyl
pyrimidin
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DE60123283T
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David Newbury BEBBINGTON
Vertex Pharmaceuticals Inc. Jean-Damien Bishops Itchington CHARRIER
Julian Ashbury GOLEC
Andrew Didcot MILLER
Ronald Abingdom KNEGTEL
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Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der medizinischen Chemie und betrifft Verbindungen, die Proteinkinaseinhibitoren sind, Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, und Verfahren zu deren Verwendung. Spezieller gesagt, bezieht sich diese Erfindung auf Verbindungen, die Inhibitoren der Aurora-2-Proteinkinase sind. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die mit Proteinkinasen verbunden sind, besonders Krankheiten, die mit Aurora-2 verbunden sind, wie zum Beispiel Krebs.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Suche nach neuen therapeutischen Wirkstoffen hat durch ein besseres Verständnis für die Struktur von Enzymen und anderen Biomolekülen, die mit den Zielkrankheiten verknüpft sind, in den letzten Jahren sehr viel Auftrieb erhalten. Eine wichtige Klasse von Enzymen, die Gegenstand umfangreicher Untersuchungen gewesen sind, sind die Proteinkinasen.
  • Proteinkinasen vermitteln die intrazelluläre Signalübertragung. Sie tun dies durch das Hervorrufen einer Phosphorylübertragung von einem Nucleosidtriphosphat auf einen Proteinakzeptor, der am Signalweg beteiligt ist. Es gibt eine Reihe von Kinasen und Stoffwechselwegen, durch die extrazelluläre und andere Stimuli bewirken, dass eine Reihe von zellulären Reaktionen innerhalb der Zelle auftreten. Zu Beispielen für solche Stimuli zählen umweltbedingte und chemische Stresssignale (z.B. osmotischer Schock, Hitzeschock, ultraviolette Strahlung, bakterielles Endotoxin, H2O2), Cytokine (z.B. Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor α (TNF-α)) und Wachstumsfaktoren (z.B. Granulozytenmakrophagenkolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) und Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF). Ein extrazellulärer Stimulus kann eine oder mehrere zelluläre Reaktionen bewirken, die Zellwachstum, Migration, Differenzierung, Sekretion von Hormonen, Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, Muskelkontraktion, Glucosestoffwechsel, Steuerung der Proteinsynthese und die Regulation des Zellzyklus betreffen.
  • Viele Krankheiten sind mit anomalen zellulären Reaktionen verknüpft, die durch Proteinkinase-vermittelte Ereignisse ausgelöst werden. Zu diesen Krankheiten zählen Autoimmunkrankheiten, entzündliche Krankheiten, neurologische und neurodegenerative Krankheiten, Krebs, Herz-Kreislauf-Krankheiten, Allergien und Asthma, Alzheimer-Krankheit oder hormon-bedingte Krankheiten. Dementsprechend hat es beträchtliche Anstrengungen in der medizinischen Chemie gegeben, Proteinkinaseinhibitoren zu finden, die als therapeutische Wirkstoffe wirksam sind.
  • Aurora-2 ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die mit menschlichem Krebs, wie zum Beispiel Darm-, Brust- und anderen soliden Tumoren, in Verbindung gebracht wurde. Man glaubt, dass diese Kinase an Proteinphosphorylierungsereignissen beteiligt ist, die den Zellzyklus regulieren. Speziell kann Aurora-2 eine Rolle bei der Steuerung der genauen Aufspaltung der Chromosomen während der Mitose spielen. Die Fehlregulation des Zellzyklus kann zu zellulärer Proliferation und anderen Anomalien führen. In menschlichem Darmkrebsgewebe ist festgestellt worden, dass Aurora-2-Protein überexprimiert wird. Siehe Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052–3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635–1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766–13771.
  • Glycogensynthasekinase-3 (GSK-3) ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die aus α- und β-Isoformen besteht, die jeweils durch verschiedene Gene codiert werden [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793–803 (2000); Kim und Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508–514 (2000)]. GSK-3 ist in Verbindung mit verschiedenen Krankheiten gebracht worden, einschließlich Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Störungen des ZNS, wie zum Beispiel manisch-depressive Störung und neurovegetative Krankheiten, und Kardiomycetenhypertrophie [WO 99/65897; WO 00/38675; und Haq et al., J. Cell Biol., (2000) 151, 117]. Diese Krankheiten können durch die anomale Arbeit bestimmter Zellsignalwege verursacht werden oder zu diesen führen, bei denen GSK-3 eine Rolle spielt. Es wurde festgestellt, dass GSK-3 einer Reihe von regulatorischen Proteinen phosphoryliert und deren Aktivität moduliert. Diese Proteine umfassen Glycogensynthase, die das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym ist, das für die Glycogensynthese notwendig ist, das Mikrotubuli-assoziierte Protein Tau, der Gentranskriptionsfaktor β-Catenin, Translationsinitiationsfaktor e1F2B sowie die ATP-Citratlyase, Axin, Hitzeschockfaktor-1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB und CEPBα. Diese verschiedenen Proteinziele sind mit GSK-3 in vielen Hinsichten des Zellstoffwechsels, Proliferation, Differenzierung und Entwicklung in Verbindung gebracht worden.
  • In einem GSK-3-vermittelten Stoffwechselweg, der für die Behandlung von Typ II-Diabetes relevant ist, führt die insulininduzierte Signalisierung zu zellulärer Glucoseaufnahme und Glycogensynthese. Auf diesem Stoffwechselweg ist GSK-3 ein negativer Regulator des insulininduzierten Signals. Das Vorhandensein von Insulin verursacht normalerweise die Hemmung der GSK-3-vermittelten Phosphorylierung und Deaktivierung der Glycogensynthase. Die Hemmung von GSK-3 führt zur verstärkten Glycogensynthese und Glucoseaufnahme [Klein et al., PNAS, 93, 8455–9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21–26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555–567 (1993); Massillon et al., Biochem. J., 299, 123–128 (1994)].
  • Bei einem diabetischen Patienten, bei dem die Insulinreaktion beeinträchtigt ist, erhöhen sich jedoch die Glycogensynthese und Glucoseaufnahme trotz des Vorhandenseins von relativ hohen Blutinsulinspiegeln nicht. Dies führt zu anomal hohen Blutglucosespiegeln mit akuten und Langzeiteffekten, die schließlich zu Herz-Kreislauf-Krankheiten, Nierenversagen und Blindheit führen können. Bei solchen Patienten tritt die normale insulininduzierte Hemmung von GSK-3 nicht auf. Es ist auch berichtet worden, dass bei Patienten mit Typ II-Diabetes GSK-3 überexprimiert wird [WO 00/38675]. Therapeutische GSK-3 Inhibitoren sind deshalb möglicherweise für das Behandeln diabetischer Patienten nützlich, die an einer beeinträchtigten Reaktion auf Insulin leiden.
  • GSK-3-Aktivität ist auch in Verbindung mit der Alzheimer-Krankheit gebracht worden. Diese Krankheit ist durch das wohlbekannte β-Amyloidpeptid und der Bildung intrazellulärer neurofibrillärer Knäuel gekennzeichnet. Die neurofibrillären Knäuel enthalten hyperphosphoryliertes Tau-Protein, wobei Tau an anomalen Stellen phosphoryliert ist. Es ist in Zell- und Tiermodellen gezeigt worden, dass GSK-3 diese anomalen Stellen phosphoryliert. Ferner ist gezeigt worden, dass die Hemmung von GSK-3 die Hyperphosphorylierung von Tau in Zellen verhindert [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077–86 (1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251–55 (1997)]. Daher glaubt man, dass GSK-3-Aktivität die Erzeugung der neurofibrillären Knäuel und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit fördern kann.
  • Ein weiteres Substrat von GSK-3 ist β-Catenin, das nach der Phosphorylierung durch GSK-3 abgebaut wird. Es ist über reduzierte Pegel von β-Catenin bei schizophrenen Patienten berichtet worden, und diese sind auch in Verbindung mit anderen Krankheiten gebracht worden, die mit einer Zunahme des neuronalen Zelltodes zusammenhängen [Zhong et al., Nature, 395, 698–702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789–93 (1993); Pei et al., J. Neuropath. Exp, 56, 70–78 (1997)].
  • Als Folge der biologischen Bedeutung von GSK-3 besteht gegenwärtig Interesse an therapeutisch effektiven GSK-3-Inhibitoren. Kürzlich wurde über kleine Moleküle, die GSK-3 hemmen, berichtet [WO 99/65897 (Chiron) und WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
  • Für viele der vorher genannten Krankheiten, die mit einer anomalen GSK-3-Aktivität verbunden sind, sind auch andere Proteinkinasen ins Visier für die Behandlung derselben Krankheiten genommen worden. Die verschiedenen Proteinkinasen wirken jedoch oft durch verschiedene biologische Stoffwechselwege. Es ist zum Beispiel kürzlich über bestimmte Chinazolinderivate als Inhibitoren der p38-Kinase berichtet worden (WO 00/12497 an Scios). Die Verbindungen sind den Berichten nach zufolge für die Behandlung von Zuständen anwendbar, die durch verstärkte p38-α-Aktivität und/oder verstärkte TGF-β-Aktivität gekennzeichnet sind. Während die p38-Aktivität in Verbindung mit einer großen Vielfalt von Krankheiten gebracht wurde, einschließlich Diabetes, wird von der p38-Kinase nicht berichtet, dass sie ein Bestandteil eines Insulinsignalisierungsweges ist, der die Glycogensynthese oder die Glucoseaufnahme reguliert. Anders als bei GSK-3, würde also die p38-Hemmung den Erwartungen nach nicht zur Verstärkung der Glycogensynthese und/oder Glucoseaufnahme führen.
  • WO 00/21955 offenbart die Verwendung von Chinazolinderivaten bei der Herstellung eines Medikamentes, die eine antiangiogene und/oder vaskuläre Permeabilität reduzierende Wirkungen in warmblütigen Tieren erzeugen, aufgrund ihrer Fähigkeit die VEGF Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Aktivität zu inhibieren.
  • Es gibt einen anhaltenden Bedarf, neue therapeutische Mittel zu finden, um menschliche Krankheiten zu behandeln. Die Proteinkinasen Aurora-2 bzw. GSK-3 sind auf Grund ihrer wesentlichen Rolle bei Krebs bzw. Diabetes besonders attraktive Ziele für die Entdeckung neuer Therapeutika.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist jetzt festgestellt worden, dass Verbindungen dieser Erfindung und pharmazeutische Zusammensetzungen derselben als Proteinkinaseinhibitoren wirksam sind, insbesondere als Inhibitoren von Aurora-2. Diese Verbindungen bestehen aus der allgemeinen Formel I und werden in den Ansprüchen einschränkender definiert.
    Figure 00050001
    oder ein pharmazeutisch-akzeptables Salz davon, wobei:
    Z1 Stickstoff oder C-R8 ist und Z2 Stickstoff oder CH ist, wobei zumindest eines von Z1 und Z2 Stickstoff ist;
    Rx and Ry unabhängig ausgewählt sind aus T-R3 oder L-Z-R3, oder Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–7 gliedrigen Ring mit 0–3 Ringheteroatomen, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am besagten kondensierten, durch Rx und Ry gebildeten Ring unabhängig durch Oxo, T-R3, oder L-Z-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff am besagten, durch Rx und Ry gebildeten Ring, unabhängig durch R4 substituiert ist;
    Q ausgewählt ist aus -N(R4)-, -O-, -S-, -C(R6')2-, 1,2-Cyclopropandiyl, 1,2-Cyclobutandiyl, oder 1,3-Cyclobutandiyl;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ein 5–7 gliedriger monozyklischer Ring oder 8–10 gliedriger bizyklischer Ring, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ist, wobei besagter Heteroaryl oder Heterocyclyl-Ring 1–4 Ringheteroatome, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel aufweist, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5, oder V-Z-R5 substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff am Ring D unabhängig durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette ist, wobei wenn Q -C(R6')2- ist, dann einen Methyleneinheit von besagter C1-4 Alkylidenkette gegebenenfalls durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, oder -NHCO2- substituiert ist;
    Z eine C1-4 Alkylidenkette ist;
    L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 and R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5–8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ringheteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am besagten kondensierten, durch R2 und R2' gebildeten Ring unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7, oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff am besagten, durch R2 und R2' gebildeten Ring, unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2;
    Jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-6 aliphat, C6-10 aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen, oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen;
    Jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertem C1-6 aliphat), -CON(R7)2, oder -SO2R7;
    Jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertem C1-6 aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)/SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=NO, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)- ist;
    Jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    Jedes R6' unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer C1-4 aliphatischen Gruppe, or zwei R6' am selben Kohlenstoffatom sind zusammengefasst, um einen 3–6 gliedrigen carbocyclischen Ring zu bilden;
    jedes R7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe ausgewählt, oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden; und
    R8 ist ausgewählt aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertem C1-6 aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2.
  • Wie hierin verwendet, gelten die folgenden Definitionen, wenn nicht anders angegeben. Die Phrase „gegebenenfalls substituiert" wird austauschbar mit der Phrase „substituiert oder unsubstituiert" oder mit dem Begriff „(un)substituiert" verwendet. Wenn nicht anders angegeben, kann eine gegebenenfalls substituierte Gruppe einen Substituenten an jeder substituierbaren Position der Gruppe haben, und jede Substitution ist unabhängig von der anderen.
  • Der Begriff „aliphatisch", wie hierin verwendet, bedeutet geradkettige, verzweigte oder zyklische C1-C12-Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind. Zum Beispiel zählen zu geeigneten aliphatischen Gruppen substituierte oder unsubstituierte lineare, verzweigte oder zyklische Alkyl-, Alkenyl-, Alkynylgruppen und Hybride davon, wie zum Beispiel (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl oder (Cycloalkyl)alkenyl. Die Begriffe „Alkyl", „Alkoxy", „Hydroxyalkyl", „Alkoxyalkyl" und „Alkoxycarbonyl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, umfassen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten, die ein bis zwölf Kohlenstoffatome enthalten. Die Begriffe „Alkenyl" und „Alkynyl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, umfassen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten, die zwei bis zwölf Kohlenstoffatome enthalten. Der Begriff „Cycloalkyl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, umfasst cyklische C3-C12-Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind, oder die eine oder mehrere Einheiten der Unsättigung enthalten, aber nicht aromatisch sind.
  • Die Begriffe "Halogenalkyl", „Halogenalkenyl" und „Halogenalkoxy" bedeuten je nachdem Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy, die mit einem oder mehreren Halogengenatomen substituiert sind. Der Begriff „Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I.
  • Der Begriff „Heteroatom" bedeutet Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und beinhaltet jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form von jeglichem basischem Stickstoff. Der Begriff „Stickstoff" umfasst auch einen substituierbaren Stickstoff eines heterocyclischen Rings. Als Beispiel kann bei einem gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Heteroatome, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, der Stickstoff N (wie in 3,4-Dihydro-2H-pyrrolyl), NH (wie in Pyrrolidinyl) oder NR+ (wie in N-substituiertem Pyrrolidinyl) sein.
  • Die Begriffe "Carbocyclus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo", „carbocyclisch", wie hierin verwendet, bedeuten ein aliphatisches Ringsystem, mit drei bis vierzehn Gliedern. Die Begriffe "Carbocyclus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbocyclisch", ob gesättigt oder teilweise ungesättigt, bezeichnen Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Die Begriffe "Carbocyclus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbocyclisch" beinhalten auch aliphatische Ringe, die zu einem oder mehreren aromatischen oder nichtaromatischen Ringen kondensiert sind, wie zum Beispiel in einem Decahydronaphthyl oder Tetrahydronaphthyl, wo das Radikal oder die Verbindungsstelle auf dem aliphatischen Ring liegt.
  • Der Begriff „Aryl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, wie in „Aralkyl", „Aralkoxy" oder „Aryloxyalkyl", bezeichnet aromatische Ringgruppen mit fünf bis vierzehn Gliedern, wie zum Beispiel Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl und 2-anthracyl. Der Begriff „Aryl" bezeichnet auch Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Der Begriff „Aryl" kann austauschbar mit dem Begriff „Arylring" verwendet werden. „Aryl" umfasst auch kondensierte polycyclische aromatische Ringsysteme, in denen ein aromatischer Ring mit einem oder mehreren Ringen kondensiert ist. Zu Beispielen zählen 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl and 2-Anthracyl. Der Geltungsbereich des Begriffs „Aryl", wie hierin verwendet, beinhaltet auch eine Gruppe, in der ein aromatischer Ring mit einem oder mehreren nichtaromatischen Ringen kondensiert ist, wie zum Beispiel in einem Indanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydronaphthyl, wo das Radikal oder Verbindungsstelle auf dem aromatischen Ring liegt.
  • Der Begriff „Heterocyclus", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", wie hierin verwendet, beinhaltet nichtaromatische Ringsysteme mit fünf bis vierzehn Gliedern, vorzugsweise fünf bis zehn, in denen ein oder mehrere Ringkohlenstoffatome, vorzugsweise ein bis vier, jeweils durch ein Heteroatom, wie z.B. N, O oder S substituiert sind. Zu Beispielen für heterocyclische Ringe zählen 3-1H-Benzimidazol-2-on, (1-substituiertes)-2-Oxobenzimidazol-3-yl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 3-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, [1,3]-Dioxalanyl, [1,3]- Dithiolanyl, [1,3]-Dioxanyl, 2-Tetrahydrothiophenyl; 3-Tetrahydrothiophenyl, 2-Morpholinyl, 3-Morpholinyl, 4-Morpholinyl, 2-Thiomorpholinyl, 3-Thiomorpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl, 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Thiazolidinyl, Diazolonyl, N-substituiertes Diazolonyl, 1-Phthalimidinyl, Benzoxanyl, Benzopyrrolidinyl, Benzopiperidinyl, Benzoxolanyl, Benzothiolanyl und Benzothianyl. Der Geltungsbereich des Begriffs „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", wie hierin verwendet, ist eine Gruppe, in der ein nichtaromatischer, Heteroatom enthaltender Ring mit einem oder mehreren aromatischen oder nichtaromatischen Ringen kondensiert ist, wie zum Beispiel in einem Indolinyl, Chromanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydrochinolinyl, wo das Radikal oder die Verbindungsstelle auf dem nicht-aromatischen Heteroatom-enthaltenden Ring liegt. Der Begriff "Heterocyclus", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", ob gesättigt oder teilweise ungesättigt, bezeichnet auch Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind.
  • Der Begriff „Heteroaryl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, wie in „Heteroaralkyl" oder „Heteroarylalkoxy", bezeichnet heteroaromatische Ringgruppen, mit fünf bis vierzehn Gliedern. Zu Beispielen für Heteroarylringe zählen 2-Furanyl, 3-Furanyl, 3-Furazanyl, N-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Oxadiazolyl, 5-Oxadiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 2-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 3-Pyridazinyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 2-Triazolyl, 5-Triazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Carbazolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl, Benzimidazolyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Isoindolyl, Acridinyl oder Benzoisoxazolyl. Der Geltungsbereich des Begriffs „Heteroaryl", wie hierin verwendet, umfasst auch eine Gruppe, in der ein heteroaromatischer Ring mit einem oder mehreren aromatischen oder nichtaromatischen Ringen kondensiert ist, wo das Radikal oder die Verbindungsstelle auf dem heteroaromatischen Ring liegt. Beispiele sind Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl und Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl. Der Begriff „Heteroaryl" bezeichnet auch Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Der Begriff „Heteroaryl" kann austauschbar mit dem Begriff „Heteroarylring" oder dem Begriff „heteroaromatisch" verwendet werden.
  • Eine Aryl- (einschließlich Aralkyl-, Aralkoxy-, Aryloxyalkyl- und dergleichen) oder Heteroaryl- (einschließlich Heteroaralkyl- und Heteroarylalkoxy- und dergleichen) Gruppe kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Beispiel für geeignete Substituenten auf dem ungesättigten Kohlenstoffatom einer Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe umfassen ein Halogen, -R°, -OR°, -SR°, 1,2-Methylendioxy, -1,2-Ethylendioxy, geschütztes OH (wie zum Beispiel Acyloxy), Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), -CH2(Ph), substituiertes -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), substituiertes -CH2CH2(Ph), -NO2, -CN, -N(R°)2, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)2, -NR°CO2R°, -NR°NR°C(O)R°, -NR°NR°C(O)N(R°)2, -NR°NR°CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R°)2, -S(O)R°, -NR°SO2N(R°)2, -NR°SO2R°, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)-N(R°)2, -(CH2)yNHC(O)R°, -(CH2)yNHC(O)CH(V-R°)(R°); wobei R° unabhängig ausgekühlt ist aus Wasserstoff, einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Gruppe, einem unsubstituierten Heteroaryl- oder heterocyclischen Ring, Phenyl (Ph), substituiertem Ph, -O(Ph), substituiertem -O(Ph), -CH2(Ph), oder substituiertem -CH2(Ph); y ist 0–6; und V ist eine Verbindungsgruppe. Beispiele für Substituenten auf der aliphatischen Gruppe oder dem Phenylring von R° umfassen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl.
  • Eine aliphatische Gruppe oder ein nichtaromatischer heterocyclischer Ring können einen oder mehrere Substituenten enthalten. Beispiele geeigneter Substituenten auf dem gesättigten Kohlenstoffatom einer aliphatischen Gruppe oder eines nichtaromatischen heterocyclischen Rings umfassen diejenigen, die oben für den ungesättigten Kohlenstoffatom einer Aryl- oder Heteroarylgruppe aufgelistet sind, sowie die folgenden: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, -NNHCO2(alkyl), =NNHSO2(alkyl) oder =NR*, wobei jedes R* unabhängig aus Wasserstoff, einer unsubstituierten aliphatischen Gruppe oder einer substituierten aliphatischen Gruppe ausgewählt ist. Beispiele für Substituenten auf der aliphatischen Gruppe umfassen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl.
  • Geeignete Substituenten auf dem Stickstoff eines nichtaromatischen heterocyclischen Rings umfassen -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 und -NR+SO2R+; wobei jedes R+ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer aliphatischen Gruppe, einer substituierten aliphatischen Gruppe, Phenyl (Ph), substituiertem Ph, -O(Ph), substituiertem -O(Ph), -CH2(Ph), substituiertem -CH2(Ph) oder einem unsubstituiertem Heteroaryl- oder heterocyclischer Ring ist. Beispiele für Substituenten auf der aliphatischen Gruppe oder dem Phenylring umfassen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl.
  • Der Begriff „Verbindungsgruppe" oder „Verbinder" bedeutet einen organischen Anteil, der zwei Teile einer Verbindung verbindet. Verbinder (Linker) bestehen normalerweise aus einem Atom, wie zum Beispiel Sauerstoff oder Schwefel, einer Einheit wie -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH- oder eine Kette von Atomen, wie zum Beispiel eine Alkylidenkette. Das Molekulargewicht eines Linkers liegt normalerweise im Bereich von etwa 14 bis 200, vorzugsweise im Bereich von 14 bis 96 bei einer Länge von bis zu sechs Atomen. Beispiele für Linker umfassen eine gesättigte oder ungesättigte C1-6 Alkylidenkette, die gegebenenfalls substituiert ist, und wobei ein oder zwei gesättigte Kohlenstoffatome der Kette gegebenenfalls durch -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH- oder -NHSO2- ersetzt sind.
  • Der Begriff „Alkylidenkette" bezeichnet eine gegebenenfalls substituierte, gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette, die vollständig gesättigt sein oder eine oder mehrere Einheiten der Unsättigung haben kann. Die wahlweisen Substituenten sind wie oben für eine aliphatische Gruppe beschrieben.
  • Eine Kombination von Substituenten oder Variablen ist nur zulässig, wenn eine solche Kombination zu einer stabilen oder chemisch machbaren Verbindung führt. Eine stabile Verbindung oder chemisch machbare Verbindung ist eine, bei der die chemische Struktur nicht wesentlich geändert wird, wenn sie bei einer Temperatur von 40°C oder weniger, in der Abwesenheit von Feuchtigkeit oder unter anderen chemisch reaktiven Bedingungen mindestens eine Woche gehalten wird.
  • Wenn nicht anders angegeben, sollen alle Strukturen, die hierin abgebildet sind, auch alle stereochemischen Formen der Struktur beinhalten, d.h. die R- und S-Konfigurationen für jedes asymmetrische Zentrum. Daher liegen die einzelnen stereochemischen Isomere sowie die enantiomeren und diastereomeren Mischungen der vorliegenden Verbindungen ebenfalls innerhalb des Geltungsbereichs der Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, sollen Strukturen, die hierin abgebildet werden, auch Verbindungen enthalten, die sich nur in der Anwesenheit von einem oder mehreren isotopisch angereicherten Atomen unterscheiden. Zum Beispiel liegen Verbindungen mit den vorliegenden Strukturen, außer dass ein Wasserstoff durch ein Deuterium oder Tritium ersetzt ist oder ein Kohlenstoffatom durch ein 13C- oder 14C-angereichertes Kohlenstoffatom ersetzt ist, ebenfalls im Geltungsbereich dieser Erfindung.
  • Verbindungen der Formel I oder Salze davon können in Zusammensetzungen formuliert sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung. In einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung eine Menge des Proteinkinaseinhibitors auf, der bei der Hemmung einer Proteinkinase, insbesondere Aurora-2, in einer biologischen Probe oder in einem Patienten wirksam ist. Verbindungen dieser Erfindung und pharmazeutische Zusammensetzungen davon, die eine Menge des Proteinkinaseinhibitors, der bei der Behandlung oder Verhütung eines Aurora-2-vermittelten Zustandes wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Adjuvans oder Vehikel aufweisen, können zur Verabreichung an einen Patienten formuliert werden.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung nach Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung beim Behandeln oder Verhindern einer Aurora-2-vermittelten Krankheit mit einem Aurora-2-Inhibitor.
  • Der Begriff „Aurora-2-vermittelter Zustand" oder Aurora-2-vermittelte „Krankheit", wie hierin verwendet, bedeutet jegliche Krankheit oder ein anderer schädlicher Zustand, bei dem Aurora-2 bekanntermaßen eine Rolle spielt. Der Begriff „Aurora-2-vermittelter Zustand" oder Aurora-2-vermittelte „Krankheit" bedeutet auch diejenigen Krankheiten oder Zustände, die durch die Behandlung mit einem Aurora-2-Inhibitor gelindert werden. Zu solchen Zuständen zählen, ohne Einschränkung, Kolon-Brust-, Magen- und Eierstock Krebs.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Hemmung der Aurora-2-Aktivität in einer biologischen Probe, wobei dieses Verfahren das in Kontaktbringen der biologischen Probe mit dem Aurora-2-Inhibitor nach Formel I oder einer Zusammensetzung davon aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, für die Verwendung zum Hemmen der Aurora-2-Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon für die Verwendung zum Behandeln oder Verhindern einer GSK-3-vermittelten Krankheit mit einem GSK-3-Inhibitor.
  • Der Begriff „GSK-3-vermittelter Zustand" oder GSK-3-vermittelte „Krankheit", wie hierin verwendet, bedeutet jegliche Krankheit oder jeglichen anderen schädlichen Zustand oder Status, bei welchen GSK-3 bekanntermaßen eine Rolle spielt. Zu solchen Krankheiten oder Zuständen zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, AIDS-bedingte Demenz, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), multiple Sklerose (MS), Schizophrenie, Kardiomycetenhypertrophie, Reperfusion/Ischämie und Calvities.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung bei der Verbesserung der Glycogensynthese und/oder Senkung des Blutglucosespiegels bei einem Patienten. Dieser Aspekt ist besonders für Diabetespatienten nützlich. Ein weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Bildung von hyperphosphoryliertem Tau-Protein, die beim Anhalten oder Verlangsamen der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit nützlich ist. Ein weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Phosphorylierung von β-Catenin, die beim Behandeln der Schizophrenie nützlich ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Hemmung der GSK-3-Aktivität in einer biologischen Probe, welches Verfahren das Inkontaktbringen der biologischen Probe mit dem GSK-3-Inhibitor der Formel I aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung nach Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, zur Verwendung bei der Hemmung der GSK-3-Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon für die Verwendung zum Behandeln oder Verhindern einer CDK-2-vermittelten Krankheit mit einem CDK-2-Inhibitor.
  • Der Begriff „CDK-2-vermittelte Krankheit" oder „CDK-vermittelter Zustand", wie hierin verwendet, bedeutet jegliche Krankheit oder jeglichen anderen schädlichen Zustand, bei welchen CDK-2 bekanntermaßen eine Rolle spielt. Die Begriffe „CDK-2-vermittelte Krankheit" oder „CDK-2-vermittelter Zustand" bedeuten auch jene Krankheiten oder Zustände, die durch die Behandlung mit einem CDK-2-Inhibitor gelindert werden. Zu solchen Krankheiten oder Zuständen zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Krebs, Alzheimer Krankheit, Restenose, Angiogenese, Glomerulonephritis, Cytomegalievirus, HIV, Herpes, Psoriasis, Atherosklerose, Alopecia, und Autoimmunerkrankungen, wie Gelenksrheumatismus. Siehe Fischer, P. M. and Lane, DP., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213–1245 (2000); Mani, S., Wang, C, Wu, K., Francis, R. and Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D. W. and Garrett, M. D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40–59 (2000).
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung nach Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, zur Verwendung bei der Hemmung der CDK-2-Aktivität in einer biologischen Probe oder einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon für die Verwendung zum Behandeln oder Verhindern einer ERK-2-vermittelten Krankheit mit einem ERK-2-Inhibitor.
  • Die Begriffe „ERK-2-vermittelte Krankheit" oder „ERK-vermittelter Zustand", wie hierin verwendet, bedeutet jegliche Krankheit oder jeglichen anderen schädlichen Zustand, bei welchen ERK-2 bekanntermaßen eine Rolle spielt. Die Begriffe „ERK-2- vermittelte Krankheit" oder „ERK-2-vermittelter Zustand" bedeuten auch jene Krankheiten oder Zustände, die durch die Behandlung mit einem ERK-2-Inhibitor gelindert werden. Zu solchen Krankheiten oder Zuständen zählen, ohne darauf beschränkt zu sein Krebs, Schlaganfall, Diabetes, Hepatomegalie, kardiovaskuläre Krankheit, einschließlich Kardiomegalie, Alzheimer Krankheit, cystische Fibrose, virale Erkrankung, Autoimmunerkrankung, Atherosklerose, Restenose, Psoriasis, allergische Erkrankungen, einschließlich Asthma, Entzündung, neurologische Erkrankungen und Hormon-bedingte Krankheiten. Der Begriff "Krebs" umfasst, ohne darauf beschränkt zu sein, die folgenden Krebs: Brust-, Eierstock-, Cervix, Prostata, Hoden, Urogenitaltrakt, Speiseröhre, Larynx, Glioblastoma, Neuroblastoma, Magen, Haut, Keratoacanthoma, Lunge, Epidermoidkarzinom, großzelliges Karzinom, kleinzelliges Karzinom, Lungen-Adenokarzinom, Knochen, Kolon, Adenom, Pankreas, Adenokarzinom, Schilddrüse, follikuläres Karzinom, undifferenziertes Karzinom, Papillenkarzinom, Seminom, Melanom, Sarkom, Blasenkarzinom, Leberkarzinom und biliäre Durchgänge, Nierenkarzinom, myeloide Erkrankungen, lymphoide Erkrankungen, Hodgkin, Haarzellen, bukkale Höhle and Pharynx (oral), Lippe, Zunge, Mund, Pharynx, Dünndarm, Kolon-Rektum, Dickdarm, Rektum, Hirn und Zentralnervensystem, und Leukämie. ERK-2 Proteinkinase und ihre Implikationen in verschiedene Krankheiten wurden beschrieben [Bokemeyer et al. 1996, Kidney Int. 49, 1187; Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478; Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud et al. 1996; Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952; Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210,162; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658; Frey and Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589].
  • Ein weiterer Aspekt der diese Erfindung betrifft eine Verbindung nach Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, zur Verwendung bei der Hemmung der ERK-2-Aktivität in einer biologischen Probe oder einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon für die Verwendung zum Behandeln oder Verhindern einer AKT-vermittelten Krankheit mit einem AKT-Inhibitor.
  • Der Begriff „AKT-vermittelte Krankheit" oder „AKT-vermittelter Zustand", wie hierin verwendet, bedeutet jegliche Krankheit oder jeglichen anderen schädlichen Zustand, bei welchen AKT bekanntermaßen eine Rolle spielt. Die Begriffe „AKT-vermittelte Krankheit" oder „AKT-vermittelter Zustand" bedeuten auch jene Krankheiten oder Zustände, die durch die Behandlung mit einem AKT-Inhibitor gelindert werden. Zu solchen Krankheiten oder Zuständen zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, proliferative Erkrankungen, Krebs, und neurodegenerative Erkrankungen. Die Assoziation von AKT, auch als Proteinkinase B bekannt, mit verschiedenen Krankheiten wurde beschrieben [Khwaja, A., Nature, pp. 33–34, 1990; Zang, Q. Y., et al, Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., et al, The Journal of Neuroscience, 20 2000].
  • Ein weiterer Aspekt der diese Erfindung betrifft eine Verbindung nach Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, zur Verwendung bei der Hemmung der AKT-Aktivität in einer biologischen Probe oder einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon für die Verwendung zum Behandeln oder Verhindern einer Src-vermittelten Krankheit mit einem Src-Inhibitor.
  • Die Begriffe „Src-vermittelte Krankheit" oder „Src-vermittelter Zustand", wie hierin verwendet, bedeuten jegliche Krankheit oder jeglichen anderen schädlichen Zustand, bei welchen Src bekanntermaßen eine Rolle spielt. Die Begriffe „Src-vermittelte Krankheit" oder „Src-vermittelter Zustand" bedeuten auch jene Krankheiten oder Zustände, die durch die Behandlung mit einem Src-Inhibitor gelindert werden. Zu solchen Krankheiten oder Zuständen zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Hyperkalzämie, Osteoporose, Osteoarthritis, Krebs, symptomatische Behandlung von Knochenmetastasen, und Paget Krankheit. Src Proteinkinase und ihre Implikation in verschiedene Krankheiten wurde berichtet [Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest, 104, 137(1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest, 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Ditt., 8, 269 (1997)].
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung nach Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, zur Verwendung bei der Hemmung der Src-Aktivität in einer biologischen Probe oder einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon für die Verwendung zum Behandeln oder Verhindern einer Lck-vermittelten Krankheit mit einem Lck-Inhibitor.
  • Die Begriffe „Lck-vermittelte Krankheit" oder „Lck-vermittelter Zustand", wie hierin verwendet, bedeuten jegliche Krankheit oder jeglichen anderen schädlichen Zustand, bei welchen Lck bekanntermaßen eine Rolle spielt. Die Begriffe „Lck-vermittelte Krankheit" oder „Lck-vermittelter Zustand" bedeuten auch jene Krankheiten oder Zustände, die durch die Behandlung mit einem Lck-Inhibitor gelindert werden. Zu Lck-vermittelten Krankheiten oder Zuständen zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Autoimmunerkrankungen, wie Transplantatabstoßung, Allergien, Gelenksrheumatismus und Leukämie. Die Assoziation von Lck mit verschiedenen Krankheiten wurde berichtet [Molina et al., Nature, 357, 161 (1992)].
  • Ein weiterer Aspekt der diese Erfindung betrifft eine Verbindung nach Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, zur Verwendung bei der Hemmung der Lck-Aktivität in einer biologischen Probe oder einem Patienten.
  • Der Begriff „pharmazeutisch annehmbarer Träger, Adjuvans oder Vehikel" bezeichnet einen nicht toxischen Träger, Adjuvans oder Vehikel, das an einen Patienten zusammen mit einer Verbindung dieser Erfindung verabreicht werden kann und das die pharmakologische Aktivität davon nicht zerstört.
  • Der Begriff „Patient" umfasst menschliche und tierärztliche Lebewesen.
  • Der Begriff „biologische Probe", wie hierin verwendet, umfasst, ohne darauf beschränkt zu sein, Zellkulturen oder Extrakte davon, Zubereitungen eines Enzyms, das sich für einen in vitro-Test eignet, biopsiertes Material, das von einem Säugetier erhalten wurde, oder Extrakte davon, und Blut, Speichel, Urin, Stuhl, Sperma, Tränen oder andere Körperflüssigkeiten oder Extrakte davon.
  • Die Menge, die bei der Hemmung der Proteinkinase, zum Beispiel Aurora-2 und GSK-3, wirksam ist, ist eine, die die Kinaseaktivität messbar hemmt, wenn sie mit der Aktivität des Enzyms bei Fehlen eines Inhibitors verglichen wird. Es kann jedes Verfahren verwendet werden, um die Hemmung zu bestimmen, wie zum Beispiel die Biologischen Testbeispiele, die unten beschrieben werden.
  • Pharmazeutisch annehmbare Träger, die in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können, sind im Stand der Technik bekannt. Zu ihnen zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Ionenaustauscher, Tonerde, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, wie zum Beispiel humanes Serumalbumin, Puffersubstanzen, wie zum Beispiel Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partielle Glyceridmischungen von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie zum Beispiel Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidale Silica, Magnesiumtrisilikat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Zellulosebasis, Polyethylenglycol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylene-Blockpolymere, Polyethylenglycol und Wollfett.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, örtlich, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Der Begriff „parenteral", wie hierin verwendet, beinhaltet subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, instrasternale, intrathekale, intrahepatische, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionsverfahren. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise oral, intraperitoneal oder intravenös verabreicht.
  • Sterile injizierbare Formen der Zusammensetzungen dieser Erfindung können wässrige oder ölige Suspension sein. Diese Suspensionen können gemäß den Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel oder Suspensionsmittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotone Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile fette Öle konventionell als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann jedes milde fette Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, wie zum Beispiel Ölsäure und ihre Glyceridderivate, sind bei der Herstellung von injizierbaren Mitteln nützlich, wie auch natürliche, pharmazeutisch annehmbare Öle, wie zum Beispiel Olivenöl oder Rizinusöl, besonders in ihren polyoxyethylierten Versionen. Diese Öllösungen oder -suspensionen können auch ein langkettiges alkoholisches Verdünnungsmittel oder Dispergierungsmittel enthalten, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose oder ähnliche Dispergierungsmittel, die häufig in der Formulierung von pharmazeutisch annehmbaren Dosierungsformen verwendet werden, einschließlich Emulsionen und Suspensionen. Andere häufig verwendete oberflächenaktive Stoffe, wie zum Beispiel Tweens, Spans und andere Emulgatoren oder Bioverfügbarkeitsverstärker, die häufig bei der Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren festen, flüssigen oder anderen Dosierungsformen verwendet werden, können ebenfalls für die Zwecke der Formulierung eingesetzt werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können oral in jeder oral annehmbaren Dosierungsform verabreicht werden, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Kapseln, Tabletten, wässrige Suspensionen oder Lösungen. Im Falle von Tabletten zur oralen Verwendung zählen zu den Trägern, die häufig verwendet werden, Laktose und Maisstärke. Gleitmittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat, werden normalerweise ebenfalls hinzugefügt. Für die orale Verabreichung in Kapselform umfassen anwendbare Verdünnungsmittel Laktose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Suspensionen zur oralen Verwendung gefordert werden, wird der Wirkstoff mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Falls gewünscht, können auch bestimmte Süßungs-, Geschmacks- oder Farbstoffe hinzugefügt werden.
  • Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung in Form von Zäpfchen rektal verabreicht werden. Diese können durch Mischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten nicht reizenden Exzipienten hergestellt werden, das bei Raumtemperatur fest, aber bei der rektalen Temperatur flüssig ist und daher im Rektum schmilzt, um den Arzneistoff freizusetzen. Zu solchen Materialien zählen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglycole.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch örtlich verabreicht werden, besonders wenn das Ziel der Behandlung Bereiche oder Organe umfasst, die durch topische Anwendung leicht erreichbar sind, einschließlich Krankheiten des Auges, der Haut oder des unteren Darmtraktes. Geeignete topische Formulierungen sind leicht für jeden dieser Bereiche oder Organe herzustellen.
  • Die topische Anwendung für den unteren Verdauungstrakt kann mit einer rektalen Zäpfchenformulierung (siehe oben) oder in einer geeigneten Klistierformulierung bewirkt werden. Topisch transdermale Pflaster können ebenfalls verwendet werden.
  • Für topische Anwendungen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Salbe formuliert werden, die den Wirkstoff, in einem oder mehreren Trägern suspendiert oder aufgelöst, enthält. Träger für die topische Verabreichung der Verbindungen dieser vorliegenden Erfindung beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Mineralöl, flüssiges Vaselin, weißes Vaselin, Propylenglycol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylenverbindung, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, die die Wirkstoffe in einem oder mehreren Trägern suspendiert oder gelöst, enthält. Zu geeigneten Trägern zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Für die ophthalmische Verwendung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen als mikronisierte Suspensionen in isotoner, pH-eingestellter steriler Salzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotoner, pH-eingestellter steriler Salzlösung, mit oder ohne ein Konservierungsmittel, wie zum Beispiel Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen für ophthalmische Anwendungen in einer Salbe, wie zum Beispiel Vaselin, formuliert werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch durch Nasenaerosol oder Inhalation verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden gemäß den Verfahren hergestellt, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannt sind, und können als Lösungen in Salzlösung hergestellt werden, wobei Benzylalkohol oder andere geeignete Konservierungsstoffe, Absorptionsverstärker zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit, Fluorkohlenstoffe und/oder andere konventionelle Lösungsmittler- oder Dispergiermittel eingesetzt werden.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung in Zusammensetzungen zum Behandeln oder Verhindern der oben angegebenen Krankheiten oder Zustände eingesetzt werden.
  • Ein „pharmazeutisch annehmbares Salz" bedeutet jedes pharmazeutisch annehmbare Salz einer Verbindung dieser Erfindung, das bei Verabreichung an einen Empfänger in der Lage ist, entweder direkt oder indirekt, eine Verbindung dieser Erfindung oder einen inhibitorisch aktiven Metaboliten oder einen Rest davon bereitzustellen. Besonders bevorzugte Salze sind diejenigen, die die Bioverfügbarkeit der Verbindungen dieser Erfindung erhöhen, wenn solche Verbindungen an einen Patienten verabreicht werden (z.B. dadurch, dass eine oral verabreichte Verbindung leichter in das Blut aufgenommen werden kann) oder die die Abgabe der Stammverbindung an ein biologische Kompartiment (z.B. das Gehirn oder das lymphatische System) relativ zu den Ausgangsarten verstärkt.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung beinhalten, ohne Einschränkung, Metallsalze.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung umfassen diejenigen, die aus pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleitet sind. Zu Beispielen geeigneter saurer Salze zählen Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Format, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Glycolat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalenesulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Andere Säuren, wie zum Beispiel Oxalsäure, können, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch annehmbar sind, bei der Herstellung von Salzen verwendet werden, die als Zwischenstoffe bei der Gewinnung der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säueradditionssalze nützlich sind.
  • Zu Salzen, die von geeigneten Basen abgeleitet sind, zählen Alkalimetall- (z.B. Natrium- und Kalium-), Erdalkalimetall- (z.B. Magnesium-), Ammonium- und N+(C1-4-Alkyl)4-Salze. Diese Erfindung betrachtet auch die Quaternisierung von jeden basischen stickstoffhaltigen Gruppen der Verbindungen, die hierin offenbart werden. Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte können durch eine solche Quaternisierung erhalten werden.
  • Die Menge des Proteinkinaseinhibitors, der mit den Trägermaterialien kombiniert wird, um eine Einzeldosierungsform zu erhalten, hängt vom Patienten, der behandelt wird, und dem Verabreichungsweg ab. Die Zusammensetzungen sollten vorzugsweise so formuliert werden, dass eine Dosierung zwischen 0,01 und 100 mg Inhibitor/kg Körpergewicht pro Tag an einen Patienten verabreicht werden kann, der diese Zusammensetzungen erhält.
  • Es versteht sich, dass eine spezielle Dosierung und ein Behandlungsplan für einen speziellen Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängt, einschließlich der Aktivität der speziellen Verbindung, die eingesetzt wird, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Ausscheidungsrate, Medikamentenkombination und dem Urteil des behandelnden Arztes und der Schwere der speziellen Krankheit, die behandelt wird. Die Menge an Inhibitor hängt ebenfalls von der speziellen Verbindung in der Zusammensetzung ab.
  • Je nach dem speziellen Proteinkinase-vermittelten Zustand, der zu behandeln oder zu verhindern ist, können zusätzliche therapeutische Mittel, die normalerweise zur Behandlung oder Verhinderung dieses Zustandes verabreicht werden, zusammen mit den Inhibitoren dieser Erfindung verabreicht werden. Bei der Behandlung von Krebs zum Beispiel können andere Chemotherapeutika oder andere antiproliferative Mittel mit den vorliegenden Verbindungen zur Behandlung von Krebs kombiniert werden. Diese Mittel beinhalten, ohne Einschränkung, Adriamycin, Dexamethason, Vincristin, Cyclophosphamid, Fluorouracil, Topotecan, Taxol, Interferone und Platinderivate.
  • Andere Beispiele für Mittel, die mit den Inhibitoren dieser Erfindung ebenfalls kombiniert werden können, umfassen, ohne Einschränkung, Mittel zur Behandlung von Diabetes, wie zum Beispiel Insulin oder Insulinanaloga, in injizierbarer oder Inhalationsform, Glitazone, Alpha-Glucosidaseinhibitoren, Biguanide, Insulinsensitizer und Sulfonylharnstoffe; entzündungshemmende Mittel, wie zum Beispiel Corticosteroide, TNF-Blocker, IL-1 RA, Azathioprin, Cyclophosphamid und Sulfasalazin; immunmodulatorische und immunsuppressive Mittel, wie zum Beispiel Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin, Mycophenolat Mofetil, Interferone, Corticosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin und Sulfasalazin; neurotrophe Faktoren, wie zum Beispiel Acetylcholinesteraseinhibitoren, MAO-Inhibitoren, Interferone, Antikonvulsiva, Ionenkanalblocker, Riluzol und Antiparkinsonmittel; Mittel zum Behandeln von Herz-Kreislaufkrankheiten, wie zum Beispiel Betablocker, ACE-Hemmer, Diuretika, Nitrate, Calciumkanalblocker und Statine; Mittel zum Behandeln von Leberkrankheiten, wie zum Beispiel Corticosteroide, Cholestyramin, Interferone und Antivirenmittel; Mittel zum Behandeln von Blut-Krankheiten, wie zum Beispiel Corticosteroide, Antileukämiemittel und Wachstumsfaktoren; und Mittel zum Behandeln von Immundefizienzerkrankungen, wie zum Beispiel Gammaglobulin.
  • Diese zusätzlichen Mittel können getrennt von der Proteinkinaseinhibitor enthaltenden Zusammensetzung als Teil eines Mehrfachdosierungsplanes verabreicht werden. Alternativ können diese Mittel Teil einer Einzeldosierungsform sein, vermischt mit dem Proteinkinaseinhibitor dieser Erfindung in einer einzigen Zusammensetzung.
  • Verbindungen dieser Erfindung können in alternativen tautomeren Formen existieren, wie in den Tautomeren i und ii, die unten gezeigt werden. Wenn nicht anders angegeben, soll die Darstellung jedes Tautomers das andere einschließen.
  • Figure 00240001
  • Rx und Ry können zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, wodurch ein bizyklisches Ringsystem, welches Ring A enthält, bereitgestellt wird. Zu bevorzugten Rx/Ry-Ringen zählen ein 5-, 6-, oder 7-gliedriger, ungesättigter oder teilweise ungesättigter Ring mit 0–2 Heteroatomen, wobei besagter Rx/Ry-Ring gegebenenfalls substituiert ist. Beispiele von bizyklischen Systemen, die Ring A enthalten, sind unten durch die Verbindungen I-A bis I-BB gezeigt, wobei Z1 Stickstoff oder C(R8) ist und Z2 Stickstoff oder C(H) ist.
  • Figure 00240002
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Eine Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, die für das Behandeln von Aurora-2-vermittelten Krankheiten besonders nützlich ist, betrifft Verbindungen der Formel IIa:
    Figure 00270001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei;
    Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–7 gliedrigen Ring mit 0–3 Ringheteroatomen, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am besagten kondensierten, durch Rx und Ry gebildeten Ring unabhängig substituiert ist durch Oxo, T-R3, oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Ringstickstoff am besagten, durch Rx und Ry gebildeten Ring unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ist ein 5–7 gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bicyclischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel gewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff von Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette ist;
    Z ist eine C1-4-Alkylidenkette.
  • L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R5)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischen angeordneten Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5–8 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des kondensierten Rings, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des Rings, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch R4 substituiert wird;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertem C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist;
    jedes R5 unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertem C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe, oder zwei R7-Gruppen am selben- Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel IIb:
    Figure 00290001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei;
    Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–7 gliedrigen Ring mit 0–3 Ringheteroatomen, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am besagten kondensierten, durch Rx und Ry gebildeten Ring unabhängig substituiert ist durch Oxo, T-R3, oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Ringstickstoff am besagten, durch Rx und Ry gebildeten Ring unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ist ein 5–7 gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bicyclischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel gewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff von Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette ist;
    Z ist eine C1-4-Alkylidenkette.
  • L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischen angeordneten Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5–8 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des kondensierten Rings, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Rings, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch R4 substituiert wird;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist;
    jedes R5 unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe, oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel IIc:
    Figure 00320001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei;
    Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–7 gliedrigen Ring mit 0–3 Ringheteroatomen, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am besagten kondensierten, durch Rx und Ry gebildeten Ring unabhängig substituiert ist durch Oxo, T-R3, oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Ringstickstoff am besagten, durch Rx und Ry gebildeten Ring unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ist ein 5–7 gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bicyclischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel gewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff von Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette ist;
    Z ist eine C1-4-Alkylidenkette.
  • L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischen angeordneten Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5–8 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des kondensierten Rings, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des Rings, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch R4 substituiert wird;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist;
    jedes R5 unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe, oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, die für das Behandeln von Aurora-2-vermittelten Krankheiten besonders nützlich ist, betrifft Verbindungen der Formel IId:
    Figure 00340001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei;
    Q' ausgewählt ist aus -C(R6')2-, 1,2-Cyclopropandiyl, 1,2-Cyclobutandiyl, oder 1,3-Cyclobutandiyl;
    Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–7 gliedrigen Ring mit 0–3 Ringheteroatomen, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am besagten kondensierten, durch Rx und Ry gebildeten Ring unabhängig substituiert ist durch Oxo, T-R3, oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Ringstickstoff am besagten, durch Rx und Ry gebildeten Ring unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ist ein 5–7 gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bicyclischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel gewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff von Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette ist; wobei wenn Q -CH(R6')2- ist, dann eine Methyleneinheit der C1-4-Alkylidenkette gegebenenfalls durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- oder -NHCO2- substituiert ist.
  • Z ist eine C1-4-Alkylidenkette.
  • L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischen angeordneten Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5–8 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des kondensierten Rings, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des Rings, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch R4 substituiert wird;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist;
    jedes R5 unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R6' unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6' am selben Kohlenstoffatom sind zusammengenommen, um einen 3–6 gliedrigen carbocyclischen Ring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe, oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine andere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft Verbindungen der Formel IIIa:
    Figure 00370001
    oder ein pharmazeutisch-akzeptables Salz davon, wobei:
    Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus T-R3 oder L-Z-R3;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ein 5–7 gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bicyclischer Ring ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ist, wobei der Heteroaryl oder Heterocyclyl Ring 1–4 Ring-Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5, oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff am Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine a C1-4 Alkyliden-Kette ist;
    Z eine C1-4 Alkyliden-Kette ist;
    L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischenliegenden Atome zusammengefasst, um einen kondensierten 5–8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am kondensierten Ring, der durch R2 and R2' gebildet wird, unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7, oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff am Ring, der durch R2 and R2' gebildet wird, unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt aus C1-6 Aliphat, C1-6 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen, oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl oder Heteroaryl-Ring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, oder zwei R7 am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl oder Heteroaryl-Ring zu bilden;
  • Zu bevorzugten Rx Gruppen der Formel IIIa zählen Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido, oder ein C1-4 aliphatische Gruppe, wie Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, oder Isopropyl.
  • Zu bevorzugten Ry Gruppen der Formel IIIa zählen T-R3 oder L-Z-R3, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist; L -O-, -S-, oder -N(R4)-, -C(R6)2O-, -CO- ist, und R3 -R, -N(R4)2, oder -OR ist. Zu Beispielen von bevorzugten Ry Gruppen zählen 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkoxyalkylamino, wie Methoxyethylamino, Alkoxyalkyl, wie Methoxymethyl oder Methoxyethyl, Alkyl- oder Dialkylamino, wie Ethylamino oder Dimethylamino, Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy, wie Dimethylaminopropyloxy, Acetamido, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl.
  • Die R2 und R2' Gruppen der Formel IIIa können zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, wodurch ein bizyklisches Ringsystem, welches ein Pyrazolring enthält, bereitgestellt wird. Zu bevorzugten kondensierten Ringen zählen Benzo, Pyrido, Pyrimido, und ein teilweise ungesättigter 6-gliedriger Carbocyclo-Ring. Diese sind in den folgenden Formel IIIa-Verbindungen mit einem Pyrazol-enhaltendem bizyklischen Ringsystem beispielhaft dargestellt:
  • Figure 00390001
  • Zu bevorzugten Substituenten am kondensierten R2/R2' Ring der Formel IIIa zählen einer oder mehrere der Folgenden: -Halogen, -N(R4)2, -C1-4alkyl, -C1-4haloalkyl, -NO2, -O(C1-4alkyl), -CO2(C1-4alkyl), -CN, -SO2(C1-4alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4alkyl), -NHC(O)(C1-4alkyl), -C(O)NH2, and -CO(C1-4alkyl), wobei die (C1-4 alkyl) eine gerade, verzweigte, oder zyklische Alkylgruppe ist. Vorzugsweise ist die (C1-4alkyl) Gruppe Methyl ist.
  • Wenn das Pyrazol-Ringsystem der Formel IIIa monozyklisch ist, dann zählen zu bevorzugten R2 Gruppen Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe, die ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl, oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe. Zu Beispielen von solchen bevorzugten R2 Gruppen zählen H, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, i-Propyl, Cyclopentyl, Hydroxypropyl, Methoxypropyl, und Benzyloxypropyl. Eine bevorzugte R2'-Gruppe ist Wasserstoff.
  • Wenn Ring D der Formel IIIa monozyklisch ist, dann zählen zu bevorzugten Ring D Gruppen Phenyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, und Pyrazinyl.
  • Wenn Ring D der Formel IIIa bizyklisch ist, dann zählen zu den bevorzugten Ring D Gruppen Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzo[b]furyl, Benzo[b]thiophenyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxazolinyl, 1,8-Naphthyridinyl und Isochinolinyl.
  • Am Ring D der Formel IIIa zählen zu bevorzugten T-R5 oder V-Z-R5 Substituenten -Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2, und -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6 aliphat, Phenyl, einem 5–6 gliedrigen Heteroarylring, oder einem 5–6 gliedrigen heterocyclischen Ring. Zu noch mehr bevorzugten R5 Substituenten zählen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2(n-propyl), -NHSO2(isopropyl), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2, -NHCO(cyclopropyl), -NHCO(isobutyl), -NHCOCH2(morpholin-4-yl), -NHCOCH2CH2(morpholin-4-yl), -NHCOCH2CH2CH2(morpholin-4-yl), -NHCO2(t-butyl), -NH(C1-4 aliphat), wie -NHMe, -N(C1-4 aliphat)2, wie -NMe2, OH, -O(C1-4 aliphat), wie -OMe, C1-4 aliphat, wie Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, oder t-Butyl, und -CO2(C1-4 aliphat).
  • Bevorzugte Formel IIIa-Verbindungen weisen ein oder mehrere, und noch mehr bevorzugt alle, der Merkmale auf, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) Rx ist Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido, oder eine C1-4aliphatische Gruppe;
    • (b) Ry ist T-R3 oder L-Z-R3, wobei T eine Valenzbindung oder Methylen ist und R3 ist -R, -N(R4)2, oder -OR;
    • (c) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung oder Methyleneinheit ist;
    • (d) Ring D ist ein 5–7 gliedriger monocyclischer oder ein 8–10 gliedriger bicyclischer Aryl oder Heteroaryl-Ring; und
    • (e) R2 ist -R oder -T-W-R6 und R2' ist Wasserstoff, oder R2 und R2' werden zusammengefasst, um einen gegebenenfalls substituierten Benzol-Ring zu bilden.
  • Noch mehr bevorzugte Verbindungen der Formel IIIa weisen ein oder mehrere, und noch mehr bevorzugt alle, der Merkmale auf, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) Ry T-R3 oder L-Z-R3 ist, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist und R3 ist aus -R, -OR, oder -N(R4)2 ausgewählt, wobei R aus Wasserstoff, C1-6 Aliphat, oder 5–6 gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl, oder 5–6 gliedrigem Heteroaryl ausgewählt ist;
    • (b) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung ist;
    • (c) Ring D ein 5–6 gliedriger monocyclischer oder ein 8–10 gliedriger bicyclischer Aryl oder Heteroaryl-Ring ist;
    • (d) R2 -R ist und R2' ist Wasserstoff, wobei R aus Wasserstoff, C1-6 Aliphat, Phenyl, einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl-Ring, oder einem 5–6 gliedrigen heterocyclischen Ring ausgewählt ist; und
    • (e) L -O-, -S-, oder -N(R6)- ist.
  • Sogar noch mehr bevorzugte Verbindungen der Formel IIIa weisen ein oder mehrere, und noch mehr bevorzugt alle, der Merkmale auf, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) Rx ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Isopropyl, Methylamino oder Acetimido;
    • (b) Ry ist ausgewählt aus 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkoxyalkylamino, Alkoxyalkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy, Acetamido, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, oder Methoxymethyl;
    • (c) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist und Ring D ist ein 5–6 gliedriger Aryl oder Heteroaryl-Ring, wobei Ring D gegebenenfalls mit einer bis zwei Gruppen, die aus -Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2, oder -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2 ausgewählt sind, substituiert ist; und
    • (d) R2 Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte C1-6 Aliphat ist, und L ist -O-, -S-, oder -NH-.
  • Repräsentative Verbindungen der Formel IIIa sind unten in Tabelle 5 gezeigt.
  • Tabelle 5
    Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • In einer anderen Ausführungsform bietet diese Erfindung eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel IIIa und einen pharmazeutisch-akzeptablen Träger aufweist.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIIa oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon für die Verwendung zum Behandeln oder Verhindern einer Aurora-2- vermittelten Krankheit mit einem Aurora-2-Inhibitor.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIIa oder eine Zusammensetzung, welche besagte Verbindung aufweist, für die Verwendung zum Inhibieren der Aurora-2-Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIIa oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung zum Behandeln oder Verhindern einer GSK-3-vermittelten Krankheit mit einem GSK-3-Inhibitor.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIIa oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung zum Verbessern der Glycogensynthese und/oder zum Senken des Blutglucosespiegels. Dieser Aspekt ist besonders für Diabetes-Patienten nützlich. Ein weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Bildung von hyperphosphoryliertem Tau-Protein, die beim Anhalten oder Verlangsamen der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit nützlich ist. Ein weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Phosphorylierung von β-Catenin, die zum Behandeln der Schizophrenie nützlich ist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIIa oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, zur Verwendung zum Hemmung der GSK-3-Aktivität.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIIa oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon für die Verwendung zum Behandeln oder Verhindern einer Src-vermittelten Krankheit mit einem Src-Inhibitor.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIIa oder eine Zusammensetzung, welche besagte Verbindung aufweist, für die Verwendung zum Inhibieren der Src-Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiteres Verfahren betrifft die Hemmung von Aurora-2-, GSK-3- oder Src Aktivität in einer biologischen Probe, wobei das Verfahren das Inkontaktbringen der biologischen Probe mit dem Aurora-2-, GSK-3- oder Src-Inhibitor der Formel IIIa, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon aufweist, in einer Menge, die wirksam ist, um die Aurora-2, GSK-3 oder Src zu inhibieren.
  • Jeder der vorgenannten Aspekte, die auf die Hemmung von Aurora-2-, GSK-3- oder Src oder die Behandlung einer Krankheit, die dadurch gemildert wird, ausgerichtet ist, wird vorzugsweise mit einer bevorzugten Verbindung der Formel IIIa, wie oben beschrieben, ausgeführt.
  • Eine andere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel IIIb:
    Figure 00480001
    oder ein pharmazeutisch-akzeptables Salz davon, wobei:
    Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus T-R3 oder L-Z-R3;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ein 5–7 gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bicyclischer Ring ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ist, wobei der Heteroaryl oder Heterocyclyl Ring 1–4 Ring-Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5, oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff am Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine a C1-4 Alkyliden-Kette ist;
    Z eine C1-4 Alkyliden-Kette ist;
    L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischenliegenden Atome zusammengefasst, um einen kondensierten 5–8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am kondensierten Ring, der durch R2 and R2' gebildet wird, unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7, oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff am Ring, der durch R2 and R2' gebildet wird, unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen, oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl oder Heteroaryl-Ring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, oder zwei R7 am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl oder Heteroaryl-Ring zu bilden;
  • Eine andere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel IIIc:
    Figure 00510001
    oder ein pharmazeutisch-akzeptables Salz davon, wobei:
    Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus T-R3 oder L-Z-R3;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ein 5–7 gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bicyclischer Ring ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ist, wobei der Heteroaryl oder Heterocyclyl Ring 1–4 Ring-Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5, oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff am Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine a C1-4 Alkyliden-Kette ist;
    Z eine C1-4 Alkyliden-Kette ist;
    L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischenliegenden Atome zusammengefasst, um einen kondensierten 5–8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am kondensierten Ring, der durch R2 and R2' gebildet wird, unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7, oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff am Ring, der durch R2 and R2' gebildet wird, unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen, oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl oder Heteroaryl-Ring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, oder zwei R7 am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl oder Heteroaryl-Ring zu bilden;
  • Eine andere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel IIId:
    Figure 00530001
    oder ein pharmazeutisch-akzeptables Salz davon, wobei:
    Q' ausgewählt ist aus -(R6')2-, 1,2-Cyclopropandiyl, 1,2-Cyclobutandiyl, oder 1,3-Cyclobutandiyl;
    Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus T-R3 oder L-Z-R3;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ein 5–7 gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bicyclischer Ring ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ist, wobei der Heteroaryl oder Heterocyclyl Ring 1–4 Ring-Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5, oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff am Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine a C1-4 Alkyliden-Kette ist; wobei wenn Q' -CH(R6')2- ist, dann eine Methyleneinheit der C1-4-Alkylidenkette gegebenenfalls durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- oder -NHCO2- substituiert ist.
  • Z eine C1-4 Alkyliden-Kette ist;
    L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischenliegenden Atome zusammengefasst, um einen kondensierten 5–8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am kondensierten Ring, der durch R2 and R2' gebildet wird, unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7, oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff am Ring, der durch R2 and R2' gebildet wird, unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt aus C1-6 Aliphat, C1-6 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen, oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl oder Heteroaryl-Ring zu bilden;
    jedes R6' unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6' am selben Kohlenstoffatom sind zusammengenommen, um einen 3–6 gliedrigen carbocyclischen Ring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, oder zwei R7 am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl oder Heteroaryl-Ring zu bilden;
  • Eine andere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel IVa:
    Figure 00550001
    oder einem pharmazeutisch-annehmbares Salz davon, wobei:
    Z1 ist Stickstoff oder C-R8 und Z2 ist Stickstoff oder CH, wobei eines von Z1 oder Z2 Stickstoff ist;
    Rx und Ry sind unabhängig ausgewählt aus T-R3 oder L-Z-R3, oder Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–7 gliedrigen Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff dieses durch Rx und Ry gebildeten kondensierten Rings unabhängig substituiert ist durch Oxo, T-R3, oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Ringstickstoff dieses durch Rx und Ry gebildeten Rings unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R1 ist T-(Ring D);
    Ring D ist ein 5–7 gliedriger monocyclischer Ring oder 8–10 gliedriger bicyclischer Ring, der ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei dieser Heteroaryl oder Heterocyclyl-Ring 1–4 Ring-Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ring-Kohlenstoff am Ring D unabhängig substituiert ist durch Oxo, T-R5, oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ring-Stickstoff am Ring D unabhängig substituiert ist durch -R4;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkyliden-Kette;
    Z ist eine C1-4 Alkyliden-Kette;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-. -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-; -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig ausgewählt aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5–8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, zu bilden, wobei jeder substituierbare Ring-Kohlenstoff dieses durch R2 und R2' gebildeten kondensierten Rings unabhängig substituiert ist durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7, oder -V-R6, und jeder substituierbare Ring-Stickstoff dieses durch R2 und R2' gebildeten Rings unabhängig substituiert ist durch R4;
    R3 ist ausgewählt aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2;
    jeder R ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen, oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen;
    jeder R4 ist unabhängig ausgewählt aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 Aliphat), -CON(R7)2, oder -SO2R7;
    jeder R5 ist unabhängig ausgewählt aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)-;
    jeder R6 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden;
    jeder R7 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, oder zwei R7 am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden; und
    R8 ist ausgewählt aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2.
  • Eine andere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel IVb:
    Figure 00580001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
    Z1 ist Stickstoff oder C-R8 und Z2 ist Stickstoff oder CH, wobei eines von Z1 oder Z2 Stickstoff ist;
    Rx und Ry sind unabhängig ausgewählt aus T-R3 oder L-Z-R3, oder Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–7 gliedrigen Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff an diesem durch Rx und Ry gebildeten, kondensierten Ring unabhängig substituiert ist durch Oxo, T-R3, oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Ring-Stickstoff dieses durch Rx und Ry gebildeten Rings ist unabhängig substituiert durch R4;
    R1 ist T-(Ring D);
    Ring D ist ein 5–7 gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bicyclischer Ring, der ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei dieser Heteroaryl oder Heterocyclyl-Ring 1–4 Ring-Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ring-Kohlenstoff von Ring D unabhängig substituiert ist durch Oxo, T-R5, oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ring-Stickstoff von Ring D ist unabhängig substituiert durch -R4;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkyliden-Kette;
    Z ist eine C1-4 Alkyliden-Kette;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig ausgewählt aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5–8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ring-Kohlenstoff dieses durch R2 und R2' gebildeten, kondensierten Rings unabhängig substituiert ist durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7, oder -V-R6, und jeder substituierbare Ring-Stickstoff dieses durch R2 und R2' gebildeten Rings ist unabhängig substituiert durch R4;
    R3 ist ausgewählt aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2;
    jeder R ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierten Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen, oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen;
    jeder R4 ist unabhängig ausgewählt aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2, oder -SO2R7
    jeder R5 ist unabhängig ausgewählt aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)-;
    jeder R6 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl oder Heteroaryl-Ring zu bilden;
    jeder R7 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, oder zwei R7 Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl oder Heteroaryl-Ring zu bilden; und
    R8 ist ausgewählt aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2.
  • Eine andere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft die Verbindungen der Formel IVc:
    Figure 00600001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
    Z1 ist Stickstoff oder C-R8 und Z2 ist Stickstoff oder CH, wobei eines von Z1 oder Z2 Stickstoff ist;
    Rx und Ry sind unabhängig ausgewählt aus T-R3 oder L-Z-R3, oder Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–7 gliedrigen Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff an diesem durch Rx und Ry gebildeten, kondensierten Ring unabhängig substituiert ist durch Oxo, T-R3, oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Ring-Stickstoff dieses durch Rx und Ry gebildeten Rings ist unabhängig substituiert durch R4;
    R1 ist T-(Ring D);
    Ring D ist ein 5–7 gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bicyclischer Ring, der ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei dieser Heteroaryl oder Heterocyclyl-Ring 1–4 Ring-Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ring-Kohlenstoff von Ring D unabhängig substituiert ist durch Oxo, T-R5, oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ring-Stickstoff von Ring D ist unabhängig substituiert durch -R4;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkyliden-Kette;
    Z ist eine C1-4 Alkyliden-Kette;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig ausgewählt aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5–8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jede substituierbare Ring-Kohlenstoff dieses durch R2 und R2' gebildeten, kondensierten Rings unabhängig substituiert ist durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7, oder -V-R6, und jeder substituierbare Ring-Stickstoff dieses durch R2 und R2' gebildeten Rings ist unabhängig substituiert durch R4;
    R3 ist ausgewählt aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2;
    jeder R ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierten Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen, oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen;
    jeder R4 ist unabhängig ausgewählt aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2, oder -SO2R7;
    jeder R5 ist unabhängig ausgewählt aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)-;
    jeder R6 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl oder Heteroaryl-Ring zu bilden;
    jeder R7 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, oder zwei R7 Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl oder Heteroaryl-Ring zu bilden; und
    R8 ist ausgewählt aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2.
  • Eine andere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft die Verbindungen der Formel IVd:
    Figure 00630001
    oder ein pharmazeutisch-annehmbares Salz davon, wobei:
    Z1 ist Stickstoff oder C-R8 und Z2 ist Stickstoff oder CH, wobei eines von Z1 oder Z2 Stickstoff ist;
    Q' ist ausgewählt aus -C(R6')2-, 1,2-Cyclopropandiyl, 1,2-Cyclobutandiyl oder 1,3-Cyclobutandiyl;
    Rx und Ry sind unabhängig ausgewählt aus T-R3 oder L-Z-R3, oder Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–7 gliedrigen Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff dieses durch Rx und Ry gebildeten kondensierten Rings unabhängig substituiert ist durch Oxo, T-R3, oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Ringstickstoff dieses durch Rx und Ry gebildeten Rings unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R1 ist T-(Ring D);
    Ring D ist ein 5–7 gliedriger monocyclischer Ring oder 8–10 gliedriger bicyclischer Ring, der ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei dieser Heteroaryl oder Heterocyclyl-Ring 1–4 Ring-Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ring-Kohlenstoff am Ring D unabhängig substituiert ist durch Oxo, T-R5, oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ring-Stickstoff am Ring D unabhängig substituiert ist durch -R4;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkyliden-Kette; wobei wenn Q' -C(R6')2- ist, dann ist eine Methylengruppe dieser C1-4 Alkyliden-Kette gegebenenfalls durch -O-, -S-, N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, CO2-, OC(O)-, -OC(O)NH-, oder -NHCO2- ersetzt;
    Z ist eine C1-4 Alkyliden-Kette;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-. -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-; -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig ausgewählt aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5–8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, zu bilden, wobei jeder substituierbare Ring-Kohlenstoff dieses durch R2 und R2' gebildeten kondensierten Rings unabhängig substituiert ist durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7, oder -V-R6, und jeder substituierbare Ring-Stickstoff dieses durch R2 und R2' gebildeten Rings unabhängig substituiert ist durch R4;
    R3 ist ausgewählt aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2;
    jeder R ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen, oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen;
    jeder R4 ist unabhängig ausgewählt aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 Aliphat), -CON(R7)2, oder -SO2R7;
    jeder R5 ist unabhängig ausgewählt aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)-;
    jeder R6 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden;
    jeder R6' ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder eine C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6' Gruppen am selben Kohlenstoffatom sind zusammengefasst, um einen 3–6 gliedrigen carbocyclischen Ring zu bilden; und
    jeder R7 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, oder zwei R7 am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden; und
    R8 ist ausgewählt aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können im Allgemeinen mittels Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten für analoge Verbindungen bekannt sind, wie durch die allgemeinen Schemata I–VII, die allgemeinen, nachfolgenden Verfahren, und durch die präparativen Beispiele unten, dargestellt ist. Schema I
    Figure 00660001
    Reagenzien: (a) EtOH, Et3N, Raumtemperatur; (b) R1-QH (Q = S, NH oder O) oder R1-CH2-M/Katalysator (M ist Al oder Mg oder Sn, Katalysator = Pd° oder Ni°)
  • Schema I, oben, zeigt einen allgemeinen Weg für die Herstellung der vorliegenden Verbindungen. Das dichlorierte Ausgangsmaterial 1 kann mittels Verfahren hergestellt werden, die jenen ähnlich sind, die berichtet wurden in J. Indian. Chem. Soc, 61, 690–693 (1984) oder in J. Med. Chem., 37, 3828–3833 (1994). Die Reaktion von 1 mit Aminopyrazol (oder Aminoindazol) 2, in einer Art und Weise wie in Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 11, 1175–1180, (2000) oder in J. Het. Chem., 21, 1161–1167, (1984) beschrieben ist, liefert das vielseitige Monochlor-Zwischenprodukt 3. Die Bedingungen für das Verdrängen der Chlor-Gruppe von 3 durch R1-Q wird von der Natur des Q Linker-Anteils abhängen und sind im Allgemeinen mit Fach bekannt. Siehe zum Beispiel J. Med. Chem., 38, 14, 2763–2773, (1995) (wo Q ein N-Link ist), oder Chem. Pharm. Bull., 40, 1, 227–229, (1992) (S-Link), oder J. Het. Chem., 21, 1161–1167, (1984) (O-Link) or Bioorg. Med. Chem. Lett, 8, 20, 2891–2896, (1998) (C-Link). Schema II
    Figure 00660002
    Reagenzien: a) POCl3, Pr3N, 110°C; (b) EtOH, Et3N, Raumtemperatur.
  • Schema II, oben, zeigt einen alternativen Weg für die Herstellung der vorliegenen Verbindungen. Das Ausgangsmaterial 4 kann auf eine ähnliche Weise zu jener hergestellt werden, die für analoge Verbindungen beschrieben wurde. Siehe Chem. Heterocycl. Compd., 35, 7, 818–820 (1999) (wo Q ein N-Link ist), Indian J. Chem. Sect. B, 22, 1, 37–42 (1983) (N-Link), Pestic. Sci, 47, 2, 103–114 (1996) (O-Link), J. Med. Chem., 23, 8, 913–918 (1980) (S-Link), oder Pharmazie, 43, 7, 475–476 (1988) (C-Link). Die Chlorierung von 4 liefert Zwischenprodukt 5. Siehe J. Med. Chem., 43, 22, 4288–4312 (2000) (Q ist ein N-Link), Pestic. Sci, 47, 2, 103–114 (1996) (O-Link); J. Med. Chem. 41, 20, 3793–3803 (1998) (S-Link), oder J. Med. Chem., 43, 22, 4288–4312 (2000) (C-Link). Verdrängung der 4-Cl-Gruppe des Zwischenprodukts 5 mit Aminopyrazol (oder Aminoindazol) 2, um die Verbindungen dieser Erfindung bereitzustellen, kann gemäß bekannter Verfahren für analoge Verbindungen durchgeführt werden. Siehe J. Med. Chem., 38, 14, 2763–2773 (1995) (wo Q ein N-Link ist), Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 4, 421–424 (1997) (O-Link), Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 703–706 (2000) (S-Link), oder J. Med. Chem., 41, 21, 4021–4035 (1998) (C-Link). Schema III
    Figure 00670001
    Reagenzien: (a) POCl3; (b) EtOH, Et3N, Raumtemperatur; (c) Oxon; (d) R1-QH (Q = S, NH oder O) oder R1-CH2-M/Katalysator (M ist Al oder Mg oder Sn; Katalysator = Pd° oder Ni°)
  • Schema III, oben, zeigt einen anderen alternativen Weg zum Herstellen der vorliegenden Verbindungen. Das Ausgangsmaterial 6 kann chloriert werden, um Zwischenprodukt 7 bereitzustellen. Verdrängung der 4-Chlor-Gruppe in 7 mit Aminopyrazol (oder Aminoindazol) 2 ergibt Zwischenprodukt 8 welches, nach der Oxidation der Methylsulfanyl-Gruppe, das Methylsulfon 9 liefert. Die Methylsulfonyl-Gruppe von 9 kann leicht mit R1-QH verdrängt werden, um das gewünschte Produkt I zu erhalten. Siehe J. Am. Chem. Soc., 81, 5997–6006 (1959) (wo Q ein N-Link ist) oder in Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 821–826 (2000) (S-Link). Schema IV
    Figure 00680001
    Reagenzien: (a) POCl3; (b) EtOH, Et3N, Raumtemperatur; (c) Ry-H (R = S, NH oder O); (d) Oxon; (e) R1-QH (Q = S, NH oder O) oder R1-CH2-M/Katalysator (M ist Al oder Mg oder Sn, Katalysator = Pd° oder Ni°)
  • Schema IV, oben, zeigt einen allgemeinen Weg für die Herstellung der vorliegenden Verbindungen, wobei Ry eine über ein Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel-Heteroatom an den Pyrimidin-Kern gebundene Gruppe ist. Das Ausgangsmaterial 4,6-Dihydroxy-2-methylsulfanylpyrimidin 10 kann hergestellt werden, wie beschrieben ist in J. Med. Chem., 27, 12, 1621–1623 (1984). Die Chlor-Gruppen des Zwischenproduktes 11 können sequentiell mit Aminopyrazol (oder Aminoindazol) 2 und dann mit einem anderen Amin (oder Alkohol oder Thiol) verdrängt werden, in Anlehnung an Verfahren wie jene, die im US Patent 2585906 (ICI, 1949) beschrieben sind. Die Methylsulfanyl Gruppe von 13 kann dann oxidiert werden, um das Methylsulfon 14 zu liefern. Verdrängung der Methylsulfonyl-Gruppe von 14 ergibt das gewünschte Produkt II.
  • Schema V
    Figure 00690001
  • Schema V, oben, zeigt allgemeine Wege für die Herstellung von Verbindungen der Formeln IVa, IVb, IVc, und IVd. Schritte (a) und (b) sind analog zu den entsprechenden Schritten, wie im Schema I, oben, beschrieben. Siehe Indian J. Chem. Sect. B, 34, 9, 1995, 778–790; J. Chem. Soc, 1947, 899–905; J. Chem. Soc., 34, 9, 1948, 777–782; und Indian J. Chem., 1967, 467–470.
  • Die in den Schemata I–IV gezeigten synthetischen Umwandlungen werden weiters durch die folgenden Verfahren illustriert.
  • Schema VI
    Figure 00700001
  • Schema VI, oben, zeigt einen allgemeinen Weg für das Herstellen des Aryl-Guanidin-Zwischenproduktes, welches verwendet wird, um die Verbindungen, bei denen Q -C(R6')2- ist, herzustellen. Die Mono- oder Bisalkylierung von 19 bei Schritt (a), um Verbindung 20 herzustellen, kann unter Verwendung von Verfahren erreicht werden, die im Wesentlichen zu jenen ähnlich sind, die beschrieben sind in Jeffery, J. E., et al, J. Chem Soc, Perkin Trans 1, 1996 (21) 2583–2589; Gnecco, D., et al, Org Prep Proced Int, 1996, 28 (4), 478–480; Fedorynski, M. und Jonczyk, A., Org Prep Proced Int, 1995, 27 (3), 355–359; Suzuki, S, et al., Can J. Chem., 1994, 71(2) 357–361; und Prasad, G., et al, J. Org. Chem., 1991, (25), 7188–7190. Das Verfahren von Schritt (b), um Verbindung 21 aus Verbindung 20 herzustellen, kann unter Verwendung von Verfahren erreicht werden, die im Wesentlichen zu jenen ähnlich sind, die beschrieben sind in Moss, R., et al., Tetrahedron Lett, 1995, (48), 8761–8764 und Garigipati, R., Tetrahedron Lett, 1990, (14), 1969–1972.
  • Das Aryl-Guanidin-Zwischenprodukt, welches gemäß Schema VI hergestellt ist, kann dann verwendet werden, um die Verbindungen dieser Erfindung durch die in den Schemata I–V beschriebenen Verfahren und durch Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
  • Schema VII
    Figure 00710001
  • Schema VII, oben, zeigt ein allgemeines Verfahren, das verwendet werden kann, um Verbindungen der Formel II herzustellen, wobei Q 1,2-Cyclopropandiyl ist. Verbindung 26 kann dann verwendet werden, um die gewünschten Aminopyrazol-Verbindungen unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren in Schema 1, Schritt (b) herzustellen.
  • Verfahren A. Zu einer Lösung von 2,4-Dichlorochinazolin (12.69 g, 63 mmol) und 3-Amino-5-methylpyrazol (6.18 g, 63 mmol) in Ethanol (220 ml) wird Triethylamin (8.13 ml, 63 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das hellgelbe Präzipitat wird dann durch Filtration gesammelt, mit kaltem Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, um (2-Chlorochinazolin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Das oben hergestellte (2-Chlorochinazolin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (155 mg, 0.6 mmol) und 3-Chloroanilin (0.316 ml, 2.99 mmol) werden in tert-Butanol (3 ml) über 20 Stunden rückfluss-gekocht. Die Mischung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird in EtOH/H2O (1 ml/3 ml) suspendiert. K2CO3 (83 mg, 0.6 mmol) wird hinzugefügt und die Suspension wird für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der sich bildende Feststoff wird gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um das Produkt [2-(3-Chlorphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Verfahren B. Natriumhydrid (45 mg, 1.12 mmol) in THF wird mit 3-Methoxyphenol (0,94 g, 7,6 mmol) behandelt und die Reaktionsmischung wird gerührt bis die Gasentwicklung aufhört. Das THF wird im Vakuum entfernt und das oben hergestellte (2-Chlorchinazolin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (150 mg, 0.51 mmol)) wird hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei 100°C für 20 Stunden gerührt, dann in wässrige K2CO3 geschüttet und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der sich bildende Feststoff wird gesammelt und aus Ethanol rekristallisiert, um das Produkt [2-(3-Methoxyphenoxy)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Verfahren C. Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-2-phenoxymethylchinazolin (2 g, 7.93 mmol) in Phosphoroxychlorid (10 ml) wird Tripropylamin (3.02 ml, 15.8 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird bei 110°C für 30 Minuten erwärmt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird auf eiskaltes wässriges NaHCO3 geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der resultierende Rückstand wird an einer Flash-Chromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt Gradient) gereinigt, um 4-Chlor-2-phenoxymethylchinazolin zu ergeben.
  • Zu einer Lösung des obigen 4-Chlor-2-phenoxymethylchinazolins (0.5 g, 1.85 mmol) in THF (30 ml) wird 3-Amino-5-cyclopropylpyrazol (0.47 g, 3,69 mmol) hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wird für 24 Stunden bei 65°C erwärmt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und Ethanol wird hinzugefügt. Es bildet sich ein weißer Feststoff, dieser wird durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um (5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenoxymethyl-chinazolin-4-yl)-amin zu ergeben.
  • Verfahren D. Zu einer Lösung des oben-hergestellten (2-Chlorchinazolin-4-yl)-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (123 mg, 0,43 mmol) in THF (5 ml) wird NiCl2(dppp) (12 mg, 2,1·10–5 mol), gefolgt von 1 M Benzylmagnesiumchlorid in THF (2,15 ml, 2,15 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wurde bei 50°C für 20 Stunden erwärmt und die Reaktionsmischung wird dann mit wässrigem NH4Cl gelöscht und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt, um das gewünschte (2-Benzyl-chinazolin-4-yl)-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Verfahren E. Eine Lösung von (2-Chlorchinazolin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (200 mg, 0,77 mmol) und 4-Acetamidothiophenol (644 mg, 3,85 mmol) wird in tert-Butanol (3 ml) über eine Periode von 20 Stunden rückfluss-gekocht. Diethylether (10 ml) wird der Mischung hinzugefügt und der sich bildende Feststoff wird durch Filtration gesammelt. Dieser Feststoff wird in EtOH/H2O (1 ml/3 ml) suspendiert, dann wird K2CO3 (110 mg, 0,8 mmol) hinzugefügt und die Suspension wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ein Feststoff bildet sich und wird gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um das Produkt [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Verfahren F. Zu einer Lösung von 2,4-Dichlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin (500 mg, 2,46 mmol) und 3-Amino-5-cyclopropylpyrazol (303 mg, 2,46 mmol) in DMF (10 ml) wird Triethylamin (0.357 ml, 2,56 mmol), gefolgt von Natriumiodid (368 mg, 2,46 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird bei 90°C für 20 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wird zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässrigem NaHCO3 verteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt Gradient) gereinigt, um (2-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-4-yl)-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Das oben hergestellte (2-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-4-yl)-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin wird mit 2-Naphthalenmercaptan reagieren gelassen, wie im Verfahren L beschrieben, um das gewünschte (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-4-yl]-amin zu ergeben.
  • Verfahren G. Eine Lösung von (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3-methoxycarbonylphenylsulfanyl)-chinazolin-4-yl]-amin (110 mg, 0.26 mmol) in einer Mischung von THF/Wasser (1/1, 10 ml) wird mit 1 M LiOH (0.75 ml, 0.75 mmol) behandelt. Die Mischung wird für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 M HCl (0,75 ml, 0,75 mmol) neutralisiert. Ein Feststoff bildet sich und wird durch Filtration gesammelt, um das gewünschte [2-(3-Carboxyphenylsulfanyl)-chinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu erhalten.
  • Verfahren H. Eine Lösung von [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (23 mg, 5,54·10–5 mol) in Dichlorethan (3 ml) wird mit 1 M BBr3 in Dichlormethan (222 μl, 2,21·10–4 mol) behandelt. Die Mischung wird bei 80°C für 4 Stunden erwärmt, bevor 1 M BBr3 in DCM (222 μl, 2,21·10–4 mol) hinzugefügt wurde. Die Reaktionsmischung wird bei 80°C für weitere 3 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und Methanol wird zum Rückstand hinzugefügt, um das restliche BBr3 zu löschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und dieser Vorgang wurde 3-mal wiederholt. 1 M HCl (2 ml) wird zum festen Rückstand hinzugefügt und die Suspension bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und in einer Mischung von Wasser/EtOH (3/1, 8 ml) suspendiert. Die Mischung wird mit NaHCO neutralisiert und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird dann durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Diethylether gespült, um das gewünschte [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-7-hydroxy-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Verfahren I. Zu einer Lösung von [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-7-hydroxy-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (32 mg, 7,87·10–5 mol) in DMF (1 ml) wird Kaliumcarbonat (65 mg, 4,72·10–4 mol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird auf 80°C erwärmt. N-(3-Chloropropyl)morpholin (39 mg, 2,36·10–4 mol) wird dann hinzugefügt, und die Mischung bei 80°C für 4 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wird eingedampft. Der resultierende Rückstand wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, um das gewünschte [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Verfahren J. Zu einer Lösung von [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-7-nitrochinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (147 mg, 3,38·10–4 mol) in Methanol (5 ml) wird Pd/C 10% (40 mg) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird mit Wasserstoff bei Ballondruck bei 45°C für 20 Stunden behandelt. Der Katalysator wird durch ein Celite-Kissen filtriert, welches dann mit verdünnter HCl gewaschen wird. Das kombinierte gelbe Filtrat wird eingedampft und der resultierende feste Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, um das gewünschte [2-(4-Acetamido-phenylsulfanyl)-7-hydroxyaminochinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Verfahren K. [2-(4-Acetamido-phenylsulfanyl)-7-nitrochinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (182 mg, 4,18·10–4 mol) wird in einer Mischung von EtOH/Wasser/AcOH (25/10/1, 36 ml) aufgelöst und die Reaktion wird bei 90°C erwärmt. Eisenpulver (93 mg) wird hinzugefügt und die Mischung wird bei 90°C für 4 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch ein Celite-Kissen filtriert. Das Kissen wird mit Methanol gewaschen und das kombinierte Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (SiO2, DCM/MeOH Gradient) gereinigt, um das gewünschte [2-(4-Acetamido-phenylsulfanyl)-7-aminochinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Verfahren L. Zu einer Lösung von 2,4-Dichloro-6-phenyl-pyrimidin (300 mg, 1,33 mmol) und 3-Amino-5-methylpyrazol (129 mg, 1,33 mmol) in DMF (7 ml) wird Triethylamin (195 μl, 1,40 mmol), gefolgt von Natriumiodid (200 mg, 1,33 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird für 15 Stunden bei 90°C erwärmt. Die resultierende Lösung wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol zerrieben und der resultierende weiße Feststoff durch Filtration gesammelt, um (2-Chlor-6-phenyl-pyrimidin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (236 mg, 62%) zu ergeben.
  • Das oben hergestellte (2-Chlor-6-phenyl-pyrimidin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (60 mg, 0,21 mmol) wird mit 4-Acetamidothiophenol (176 mg, 1,05 mmol) in tert-Butanol (5 ml) kombiniert und die Mischung unter Rückfluss für 20 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und wässrigem NaHCO3 verteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (SiO2, DCM/MeOH Gradient) gereinigt, um [2-(4-Acetamido-phenylsulfanyl)-6-phenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (74 mg, 85%) zu ergeben.
  • Verfahren M. Zu einer Lösung von 4,6-Dihydroxymercaptopyrimidin (8 g, 55 mmol) in einer Mischung von EtOH/Wasser (1/1, 140 ml) wird NaOH (2,33 g, 58,3 mmol), gefolgt von 4-Methoxybenzylchlorid (7,90 ml, 58.3 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wird für 1.5 Stunden bei 60°C und dann bei Raumtemperatur für weitere 6 Stunden gerührt. Das resultierende weiße Präzipitat wird durch Filtration gesammelt, um 4,6-Dihydroxy-2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-pyrimidin zu erhalten.
  • Das oben hergestellte 4,6-Dihydroxy-2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-pyrimidin (2,5 g, 9,46 mmol) wird in POCl3 (20 ml) suspendiert, und Tripropylamin (3,60 ml, 18,9 mmol) wird tropfenweise zu der Mischung hinzugefügt. Die Reaktion wird dann bei 110°C für 4 Stunden erwärmt. Die braune Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird auf eiskaltes NaHCO3 geschüttet und das Produkt wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt Gradient) gereinigt, um 4,6-Dichloro-2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-pyrimidin zu ergeben.
  • Zu einer Lösung des oben hergestellten 4,6-Dichloro-2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-pyrimidins (915 mg, 3,04 mmol) und 3-Amino-5-methylpyrazol (310 mg, 3,19 mmol) in BuOH (20 ml) wird Diisopropylethylamin (0,56 ml, 3,19 mmol), gefolgt von Natriumiodid (455 mg, 3,04 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird für 15 Stunden bei 120°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt Gradient) gereinigt, um [6-Chlor-2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Das oben hergestellte [6-Chlor-2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (500 mg, 1,38 mmol) in 1-Methylpiperarzin (10 ml) wird bei 130°C für 15 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (SiO2, Dichlormethan/MeOH Gradient) gereinigt, um das gewünschte Produkt [2-(4-Methoxy-benzylsulfanyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Verfahren N. Eine Lösung von [2-(4-Acetamido-phenyl-sulfanyl)-6-(4-methoxyphenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (100 mg, 2,24·10–4 mol) in Dichlorethan (5 ml) wird mit 1 M BBr3 in DCM (896 μl, 8,96·10–4 mol) behandelt. Die Mischung wird dann bei 80°C für 4 Stunden erwärmt, bevor 1 M BBr3 in DCM (896 μl, 8.96·10–4 mol) hinzugefügt wird. Die Reaktionsmischung wird dann bei 80°C für weitere 3 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und Methanol wird zu dem Rückstand hinzugegeben, um jegliches restliches BBr3 zu löschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und die dieser Eindampfungsschritt wird 3-mal wiederholt. 1 M HCl (8 ml) wird zu dem festen Rückstand hinzugefügt und die Suspension wird bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und in einer Mischung von Wasser/EtOH (3/1, 24 ml) suspendiert. Die Mischung wird mit NaHCO3 neutralisiert und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird dann durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Diethylether gespült, um [2-(4-Acetamido-phenyl-sulfanyl)-6-(4-hydroxyphenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Zu einer Lösung des oben hergestellten [2-(4-Acetamido-phenyl-sulfanyl)-6-(4-hydroxyphenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amins (70 mg, 1,62·10–4 mol) in DMF (3 ml) wird Kaliumcarbonat (134 mg, 9,71·10–4 mol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei 80°C erwärmt, bevor 1-Dimethylamino-3-chloropropanhydrochlorid (77 mg, 4,86·10–4 mol) hinzugefügt wird. Die Mischung wird bei 80°C für 4 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, um das gewünschte Produkt {2-(4-Acetamido-phenyl-sulfanyl)-6-[4-(3-dimethylamino-propoxy)-phenyl]-pyrimidin-4-yl}-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Verfahren O. Zu einer Lösung von [6-Methoxycarbonyl-2-(4-propionylamino-phenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (2 g, 4,85 mmol) in THF (100 ml) wird Lithiumborohydrid (0,32 g, 14,5 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei 50°C für 1.5 Stunden gerührt. Die Reaktion wird dann mit verdünnter HCl gelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird nacheinander mit wässriger, gesättigter NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird in Ethylacetat zerrieben und der resultierende weiße Feststoff wird durch Filtration gesammelt, um das gewünschte Produkt [6-Hydroxymethyl-2-(4-propionylamino-phenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Verfahren P. Zu einer Lösung von 4,6-Dichlor-2-methylsulfanyl-pyrimidin (5 g, 25,6 mmol) und 3-Amino-5-methylpyrazol (2.61 g, 26,9 mmol) in BuOH (60 ml) wird Diisopropylethylamin (4,69 ml, 26,9 mmol), gefolgt von Natriumiodid (3,84 g, 25,6 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird für 15 Stunden bei 120°C gerührt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt Gradient) gereinigt, um [6-Chlor-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Das oben hergestellte [6-Chlor-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (2,42 g, 9,46 mmol) wird in Morpholin (10 ml) bei 130°C für 15 Stunden erwärmt Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der feste Rückstand wird in EtOH zerrieben und durch Filtration gesammelt, um [2- Methylsulfanyl-6-(morpholin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Zu einer Suspension des oben hergestellten [2-Methylsulfanyl-6-(morpholin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amins (500 mg, 1,63 mmol) in MeOH (10 ml) wird eine Lösung von Oxon (3,0 g) in Wasser (10 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt und der Großteil des Lösungsmittels wird eingedampft. Der Rückstand wird zwischen DCM und wässrigem, gesättigtem NaHCO3 verteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in MeOH zerrieben und der resultierende weiße Feststoff wird durch Filtration gesammelt, um [2-Methylsulfonyl-6-(morpholin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Das oben hergestellte [2-Methylsulfonyl-6-(morpholin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (178 mg, 0,52 mmol) und 4-Acetamidothiophenol (176 mg, 1,05 mmol) werden in tert-Butanol (5 ml) über 20 Stunden rückfluss-gekocht. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und wässrigem NaHCO3 verteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und mit Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, um das gewünschte Produkt [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-6-(morpholin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Damit die hierin beschriebene Erfindung besser verstanden wird, werden die folgenden Beispiele dargelegt. Es ist verständlich, dass diese Beispiele nur für illustrative Zwecke sind, und nicht so ausgelegt werden sollen, dass sie diese Erfindung in irgendeiner Weise einschränken.
  • SYNTHETISCHE BEISPIELE
  • Die folgenden HPLC Verfahren wurden in der Analyse der Verbindungen verwendet, wie in den synthetischen Beispielen unten dargelegt ist. Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Rt" die für die Verbindungen unter Verwendung der spezifizierten HPLC-Verfahren beobachteten Retentionszeiten.
  • HPLC-Verfahren A:
    • Säule: C18, 3 μm, 2,1 × 50 mm, "Lighting" von Jones Chromatography.
    • Gradient: 100% Wasser (enthält 1% Acetonitril, 0.1% TFA) bis 100% Acetonitril (enthält 0.1% TFA) über 4,0 min, bei 100% Acetonitril für 1,4 min gehalten und Rückkehr zu Anfangsbedingungen. Gesamtlaufzeit 7,0 min. Flussrate: 0,8 ml/min.
  • HPLC-Verfahren B:
    • Säule: C18, 5 μm, 4,6 × 150 mm "Dynamax" von Rainin.
    • Gradient: 100% Wasser (enthält 1% Acetonitril, 0.1% TFA) bis 100% Acetonitril (enthält 0.1% TFA) über 20 min, bei 100% Acetonitril für 7,0 min gehalten und Rückkehr zu Anfangsbedingungen. Gesamtlaufzeit 31,5 min. Flussrate: 1,0 ml/min.
  • HPLC-Verfahren C:
    • Säule: Cyano, 5 μm, 4,6 × 150 mm "Microsorb" von Varian.
    • Gradient: 99% Wasser (0.1% TFA), 1% Acetonitril (enthält 0.1% TFA) bis 50% Wasser (0.1% TFA), 50% Acetonitril (enthält 0.1% TFA) über 20 min, für 8,0 min gehalten und Rückkehr zu Anfangsbedingungen. Gesamtlaufzeit 30 min. Flussrate: 1,0 ml/min.
  • HPLC-Verfahren D:
    • Säule: Waters (YMC) ODS-AQ 2,0 × 50 mm, S5, 120A.
    • Gradient: 90% Wasser (0.2% Ameisensäure), 10% Acetonitril (enthält 0.1% Ameisensäure) bis 10% Wasser (0.1% Ameisensäure), 90% Acetonitril (enthält 0.1% Ameisensäure) über 5,0 min, für 0,8 min gehalten und Rückkehr zu Anfangsbedingungen. Gesamtlaufzeit 7,0 min. Flussrate: 1,0 ml/min.
  • HPLC-Verfahren E:
    • Säule: 50 × 2.0 mm Hypersil C18 BDS; 5 μm
    • Gradient: Elution 100% Wasser (0.1% TFA), bis 5% water (0.1% TFA), 95% Acetonitril (enthält 0.1% TFA) über 2,1 min, nach 2,3 min Rückkehr zu Anfangsbedingungen.
    • Flow rate: 1 ml/min.
  • Beispiel 185 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(naphtalen-2-ylsulfanyl)-6-phenylpyrimidin-4-yl]-amin (IIIa-1): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 233–234°C; 1H NMR (DMSO), δ 0,21 (2H, br s), 0,56 (2H, br s), 1,17 (1H, br m), 5,35 (1H, br s), 7,02 (1H, br s), 7,49 (3H, m), 7,59 (2H, m), 7,73 (1H, d), 7,88 (2H, m), 8,02 (3H, m), 8,30 (1H, m), 10,01 (1H, s), 11,75 (1H, br s); IR (Feststoff); MS 436,7 (M + H)+
  • Beispiel 186 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3-methoxycarbonyl-phenylylsulfanyl)-6-phenylpyrimidin-4-yl]-amin (IIIa-2): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 126–129°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,52 (2H, m), 0,87 (2H, m), 1,69 (1H, m), 3,87 (3H, s), 5,47 (1H, s), 7,03 (1H, br s), 7,49 (3H, m), 7,67 (1H, m), 7,87 (2H, m), 7,94 (1H, m), 8,09 (1H, m), 8,23 (1H, m), 10,07 (1H, s), 11,94 (1H, s); IR (Feststoff); MS 444,7 (M + H)+
  • Beispiel 187 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (IIIa-3): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 248–250°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,21 (2H, br s), 0,55 (2H, br s), 0,94 (1H, br m), 5,31 (1H, br s), 6,55 (1H, br s), 7,57–7,66 (3H, m), 7,99–8,03 (4H, m), 8,25 (1H, s), 9,94 (1H, s), 11,75 (1H, br s); IR (Feststoff); MS 360,7 (M + H)+
  • Beispiel 188 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[5,6-dimethyl-2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (IIIa-4): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt > 270°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,14 (2H, d), 0,45 (2H, d), 0,78 (1H, s), 2,05 (3H, s), 2,27 (3H, s), 5,26 (1H, s), 7,60 (3H, d), 7,99 (3H, d), 8,21 (1H, s), 8,66 (1H, s), 11,60 (1H, s); IR (Feststoff) 1560, 1508, 1478, 1288, 1176, 1109, 994, 809, 740, 669; MS 388,7 (M + H)+
  • Beispiel 189 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[5-methyl-2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (IIIa-5): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 197°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,21 (2H, d), 0,51 (2H, d), 0,78 (1H, s), 2,08 (3H, s), 5,40 (1H, s), 7,57 (2H, d), 7,62 (1H, d), 7,92 (1H, s), 7,97 (3H, d), 8,22 (1H, s), 8,88 (1H, s), 11,70 (1H, s); IR (Feststoff) 1738, 1583, 1563, 1488, 1460, 1364, 1234, 1216, 808, 656; MS 374,2 (M + H)+
  • Beispiel 190 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[6-methyl-2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (IIIa-6): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 232°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,15 (2H, s), 0,51 (2H, s), 0,92 (1H, s), 2,20 (3H, s), 5,22 (1H, s), 7,60 (2H, s), 7,67 (1H, d), 7,98 (3H, s), 8,24 (1H, s), 9,79 (1H, s), 11,60 (1H, s); IR (Feststoff) 1586, 1508,7, 1485, 1282, 1180, 815, 788, 744, 674, 666; MS 374,2 (M + H)+
  • Beispiel 191 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[6-(morpholin-4-yl)-2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (IIIa-7): Zu eine Lösung von 2,4,6-Trichlorpyrimidin (600 mg, 3,27 mmol) und 3-Amino-5-cyclopropylpyrazol (403 mg, 3,27 mmol) in EtOH (10 mL) wurde Triethylamin (456 μL, 3,27 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt Gradient) gereinigt, um (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2,6-dichloropyrimidin-4-yl)-amin (705 mg, 80%) zu ergeben.
  • Zu einer Lösung von (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2,6-dichloropyrimidin-4-yl)-amin (211 mg, 0,781 mmol) und 2-Naphthalenthiol (125 mg, 0,781 mmol) in tert-Butanol (5 mL) wurde Triethylamin (174 μL, 1,25 mmol) hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss für 15 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und wässrigem NaHCO3 verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch in vacuo, Flash-Chromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt Gradient) gereinigt, um [6-Chlor-2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Das oben gebildete [6-Chlor-2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (70 mg, 1,78·10–4 mol) wurde in Morpholin (3 mL) aufgelöst und die Mischung bei 120°C für 15 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt, um IIIa- 7 (50 mg, 63%) als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 118–120°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,34–0,91 (4H, 4 × m), 1,28 und 1,78 (1H, 2 × m), 3,32 (2H; m), 3,60 (6H, m), 5,38–6,16 (2H, br m), 7,55–7,66 (3H, m), 7,95–8,02 (3H, m), 8,19 und 8,23 (1H, 2 × s), 9,28 und 9,31 (1H, 2 × br s), 11,71 und 11,84 (1H, 2 × br s); IR (Feststoff); MS 445,2 (M + H)+
  • Beispiel 192 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[6-(1-methylpiperazin-4-yl)-2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (IIIa-8): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben für Verbindung IIIb-7 beschriebene Verfahren, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 113–115°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,35–0,91 (4H, 4 × m), 1,31 und 1,78 (1H, 2 × m), 2,17 und 2,19 (3H, 2 × s), 2,29 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,61 (2H, m), 5,38–6,20 (2H, br m), 7,55–7,66 (3H, m), 7,95–8,02 (3H, m), 8,17 und 8,23 (1H, 2 × s), 9,26 und 9,32 (1H, 2 × br s), 11,71 und 11,85 (1H, 2 × br s); IR (Feststoff); MS 458,3 (M + H)+
  • Beispiel 193 [6-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-9): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 148–152°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,10 (6H, s), 2,26 (3H, d), 5,09 und 6,31 (1H, 2 × br s), 7,03 (3H, s), 7,22 (1H, s), 7,59 (2H, t), 7,69 (1H, d), 7,99 (3H, d), 8,28 (1H, s), 9,93 (1H, s), 11,67 (1H, br s); IR (Feststoff) 2970, 1739, 1436, 1365, 1229, 1217, 1205; MS 438,3 (M + H)+
  • Beispiel 194 [6-(2-Methylphenyl)-2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-10): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 211–214°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,41 (3H, s), 2,30 (3H, s), 5,26 und 6,55 (1H, 2 × br s), 7,34 (5H, m), 7,62 (2H, t), 7,70 (1H, d), 7,99 (3H, t), 8,30 (1H, s), 9,97 (1H, s), 11,73 (1H, br s); IR (Feststoff) 2356, 1615, 1582, 1483, 1265, 851, 822, 761; MS 424,0 (M + H)+
  • Beispiel 195 [2-(4-Acetamido-phenylsulfanyl)-6-phenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-11): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren, L um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 153– 155°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,01 (3H, s), 2,08 (3H, s), 5,43 (1H, s), 6,96 (1H, br s), 7,49–7,88 (9H, m), 10,00 (1H, br s), 10,23 (1H, s), 11,86 (1H, br s); MS 417,2 (M + H)+
  • Beispiel 196 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-6-phenyl-pyrimidin-4-yl]-amin (IIIa-12): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 237–239°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,39 (3H, br s), 5,12 (1H, br s), 6,98 (1H, br s), 7,50 (3H, m), 7,62–7,63 (2H, m), 7,72 (1H, d), 7,90 (2H, m), 8,03–8,05 (3H, m), 8,31 (1H, s), 10,00 (1H, s), 11,73 (1H, br s); IR (Feststoff); MS 410,2 (M + H)+
  • Beispiel 197 (2-(4-Isobutyrylylamino-phenylsulfanyl)-6-phenylpyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-13): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 201–202°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,05–1,13 (6H, m), 1,97 (3H, s), 2,65 (1H, m), 5,37 (1H, br s), 6,93 (1H, br s), 7,50–7,58 (5H, m), 7,78–7,90 (4H, m), 9,99, 10,12 und 11,84 (3H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1676, 1614, 1586, 1573, 1514, 1483, 1395, 1299, 1262, 1242, 1214, 1168, 1089, 988; MS 445,3 (M + H)+
  • Beispiel 198 [6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-14): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren M, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben; 1H NMR (DMSO) δ 2,18 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,36 (4H, m), 2,41 (3H, s), 3,46 (4H, m), 5,91 (1H, s), 6,41 (1H, br s), 9,20 (1H, s), 11,87 (1H, s); IR (Feststoff); MS 320,3 (M + H)+
  • Beispiel 199 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-[6-phenyl-2-(4-propionylamino-phenylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (IIIa-15): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen hellrosa-farbenen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 204–206°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,09–1,13 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,33–2,37 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 6,95 (1H, br s), 7,50 (3H, m), 7,56–7,58 (2H, m), 7,76–7,78 (2H, m), 7,88 (2H, m), 9,99, 10,15 und 11,85 (3H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1678, 1623, 1580, 1534, 1496, 1453, 1398, 1307, 1245, 1203, 1119, 1049, 1030, 1004; MS 431,2 (M + H)+
  • Beispiel 200 [2-(4-Cyclopropancarbonylaminophenylsulfanyl)-6-phenylpyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-16): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 253–255°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,82–0,83 (4H, m), 1,83 (1H, m), 2,00 (3H, s), 5,41 (1H, br s), 6,88 (1H, br s), 7,42–7,50 (3H, m), 7,56–7,58 (2H, m), 7,76–7,78 (2H, m), 7,89 (2H, m), 9,99, 10,47 und 11,85 (3H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1672, 1621, 1591, 1581, 1573, 1537, 1495, 1448, 1405, 1390, 1312, 1254, 1246, 1202, 1192, 1179, 1119,2, 1005, 959; MS 443,2 (M + H)+
  • Beispiel 201 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-{6-phenyl-2-[4-(propan-1-sulfonylamino)-phenylsulfanyl]-pyrimidin-4-yl}-amin (IIIa-17): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 232–235°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,94 (3H, t), 1,71 (2H, m), 2,12 (3H, s), 3,13 (2H, t), 5,59 (1H, s), 7,31 (2H, d), 7,49 (3H, s), 7,59 (2H, d), 7,85 (2H, s), 10,00 (1H, br s), 10,16 (1H, s), 12,05 (1H, br s); IR (Feststoff) 1628, 1587, 1545, 1525, 1496, 1455, 1311, 1255, 1236, 1212, 1186, 1140, 1032, 1001, 934; MS 481,2 (M + H)+
  • Beispiel 202 [2-(4-Ethanesulfonylamino-phenylsulfanyl)-6-phenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-18): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen hellgelben Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 251–254°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,21 (3H, t), 2,12 (3H, s), 3,15 (2H, q), 5,59 (1H, s), 7,32 (2H, d), 7,49 (3H, s), 7,57 (2H, d), 7,85 (2H, s), 9,99 (1H, br s), 10,15 (1H, br s), 11,90 (1H, br s); IR (Feststoff) 1621, 1585, 1542, 1523, 1495, 1455, 1315, 1257, 1208, 1142, 1049, 1033, 1002, 932; MS 467,2 (M + H)+
  • Beispiel 203 [2-(4-Acetamidophenyl-sulfanyl)-6-(2-methylphenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-19): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 212–214°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,01 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,24 (3H, s), 5,43 (1H, s), 6,56 (1H, br s), 7,49–7,88 (9H, m), 10,00 (1H, br s), 10,23 (1H, s), 11,86 (1H, br s); IR (Feststoff 1701, 1634, 1588, 1555, 1496, 1390, 1307, 1208, 1169,823, 803; MS 431,4 (M + H)+
  • Beispiel 204 [2-(4-Isobutancarbonylamino-phenyl-sulfanyl)-6-phenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-20): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 241–243°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,95–0,96 (6H, m), 2,00 (3H, s), 2,11 (1H, m), 2,23–2,25 (2H, m), 5,43 (1H, br s), 6,95 (1H, br s), 7,50–7,58 (5H, m), 7,77–7,89 (4H, m), 10,00, 10,13 und 11,84 (3H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1660, 1628, 1589, 1575, 1543, 1525, 1496, 1451, 1398, 1357, 1314, 1301, 1251, 1206, 1108, 995; MS 459,2 (M + H)+
  • Beispiel 205 [2-(4-Acetamido-phenyl-sulfanyl)-5-methyl-6-phenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-21): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen hellrosafarbenen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 276–277°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,98 (3H, s), 2,08 (6H, s), 5,41 (1H, br s), 7,47–7,55 (7H, m), 7,72–7,74 (2H, m), 8,89, 10,20 und 11,87 (3H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1676, 1591, 1555, 1540, 1519, 1493, 1393, 1375, 1303, 1260, 1230, 1176, 1148, 1045, 1011,969; MS 431,2 (M + H)+
  • Beispiel 206 [2-(4-Acetamido-phenyl-sulfanyl)-6-(4-methoxyphenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-22): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 241–245°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,99 (3H, s), 2,06 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,44 (1H, s), 7,03 (2H, d), 7,53 (2H, d), 7,71 (2H, s), 7,83 (2H, s), 10,12 (1H, s), 10,23 (1H, s), 11,84 (1H, s); IR (Feststoff) 1627, 1606, 1571, 1511, 1313, 1257, 1181, 830; MS 447,2 (M + H)+
  • Beispiel 207 [6-(3-Acetamidophenyl)-2-(4-acetamidophenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-23): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen braunen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 227–230°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,01 (3H, s), 2,11 (6H, s), 5,34 (1H, s), 6,99 (1H, br s), 7,41 (1H, t), 7,49–7,62 (3H, m), 3,71–3,76 (3H, m), 8,19 (1H s), 10,09–10,18 (2H, br s), 10,23 (1H, s), 12,20 (1H, br s); IR (Feststoff) 1635, 1573, 1533, 1488, 1372, 1318, 1297, 827, 798; MS 474,3 (M + H)+
  • Beispiel 208 [2-(4-Isopropansulfonylamino-phenyl-sulfanyl)-6-phenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-24): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 255–257°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,28 (6H, d), 2,14 (3H, s), 3,32 (1H, s), 5,60 (1H, s), 7,36 (2H, d), 7,49 (3H, s), 7,60 (2H, d), 7,85 (2H, s), 10,00 (1H, br s), 10,11 (1H, s), 11,92 (1H, br s); IR (Feststoff) 1625, 1587, 1574, 1545, 1525, 1495, 1313, 1295, 1257, 1234, 1136, 1000, 934; MS 481,2 (M + H)+
  • Beispiel 209 {2-[4-(2-Dimethylamino-acetylamino)-phenylsulfanyl]-6-phenyl-pyrimidin-4-yl}-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-25): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 213–215°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,00 (3H, s), 2,31 (6H, s), 3,15 (2H, s), 5,45 (1H, s), 6,83 (1H, br s), 7,46–7,51 (3H, m), 7,59 (2H, d), 7,80–7,92 (5H, m), 9,98 (1H, s), 10,05 (1H, s); IR (Feststoff) 1701, 1617, 1587, 1571, 1509, 1480, 1456, 1304, 1284, 1254, 1238, 1213, 1181, 1156, 987, 833, 782, 754, 695; MS 460,3 (M + H)+
  • Beispiel 210 [2-(3-Chloro-benzylsulfanyl)-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-26): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren M, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 224–225°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,17 (3H, s), 3,40–3,50 (4H, m), 3,60–3,71 (4H, m), 4,30 (2H, s), 5,95 (1H, br s), 6,41 (1H, br s), 7,23–7,55 (4H, m), 9,31 (1H, s), 11,89 (1H, br s); IR (Feststoff) 1557, 1476, 1442, 1401, 1314, 1232, 1121, 1018; MS 417,4 (M + H)+
  • Beispiel 211 [2-(3-Chlor-benzylsulfanyl)-6-(2-methoxyethylamino)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-27): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren M, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 101–102°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,15 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,28–3,41 (4H, m), 4,29 (2H, s), 5,78 (1H, br s), 6,20 (1H, br s), 7,10 (1H, br s), 7,21–7,50 (4H, m), 9,01 (1H, br s); IR (Feststoff) 1598, 1555, 1527, 1336, 1293, 1117, 1079, 974, 783; MS 405,4 (M + H)+
  • Beispiel 212 [2-Benzylsulfanyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-28): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren M, um einen gelben Gummi zu ergeben; 1H NMR (CDCl3) δ 2,23 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,31–2,64 (4H, m), 3,30–3,65 (4H, m), 4,38 (2H, s), 5,83 (1H, s), 6,23 (1H, br s), 7,17–7,49 (5H, m), 7,98–8,18 (1H, m); IR (Feststoff) 1555, 1494, 1371, 1315, 1286, 1233, 999, 977, 801, 774, 709; MS 396,4 (M + H)+
  • Beispiel 213 [2-Benzylsulfanyl-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-29): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren M, um einen cremefarbenen Schaum zu ergeben; 1H NMR (CDCl3) δ 2,31 (3H, s), 3,39–3,80 (8H, m), 4,39 (2H, s), 5,84 (1H, s), 6,25 (1H, br s), 7,20–7,50 (5H, m), 8,10 (1H, s); IR (Feststoff) 1557, 1486, 1442, 1314, 1229, 1213, 1121, 767, 698; MS 383,4 (M + H)+
  • Beispiel 214 [2-(3-Chlorbenzylsulfanyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-30): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren M, um einen weißen Schaum zu ergeben; 1H NMR (CDCl3) δ 2,31 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,40–2,51 (4H, m), 3,56–3,69 (4H, m), 4,34 (2H, s), 5,85 (1H, s), 6,29 (1H, br s), 6,89 (1H, s), 7,18–7,50 (4H, m); IR (Feststoff) 1553, 1514, 1484, 1446, 1277, 1228, 999, 799; MS 430,4 (M + H)+
  • Beispiel 215 [2-(4-Methoxy-benzylsulfanyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-31): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren M, um ein gelbes Öl zu ergeben; 1H NMR (CDCl3) δ 2,28 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,44–2,45 (4H, m), 3,62 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,34 (2H, s), 5,32 (1H, s), 6,28 (1H, br s), 6,83–6,85 (2H, m), 7,34–7,36 (2H, m); IR (Feststoff) 1659, 1554, 1508, 1485, 1449, 1366, 1318, 1302, 1277, 1230, 1166, 1146, 1030, 999, 973, 948; MS 443,4 (M + H)+
  • Beispiel 216 [2-(4-Acetamido-phenyl-sulfanyl)-6-tert-butyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-32): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 227–228°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,10 (3H, br s), 1,20 (9H, s), 2,00 (3H, s), 2,35 (2H, q), 5,35 (1H, br s), 6,55 (1H, br s), 7,55 (2H, d), 7,75 (2H, d), 10,1 (1H, br s), 1,15 (1H, s), 12,1 (1H, br s); IR (Feststoff); MS (M + H)+
  • Beispiel 217 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[6-phenyl-2-(4-propionylamino-phenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (IIIa-33): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 208–209°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,52 (2H, m), 0,80 (2H, m), 1,08–1,10 (3H, m), 1,65 (1H, br s), 2,33–2,37 (2H, m), 5,50 (1H, br s), 7,03 (1H, br s), 7,47 (3H, m), 7,50–7,58 (2H, m), 7,76–7,77 (2H, m), 7,88–7,98 (2H, m), 10,00, 10,11 und 11,86 (3H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1676, 1617, 1575, 1539, 1520, 1485, 1459, 1418, 1395, 1304, 1255, 1243, 1215, 1161, 1071, 990; MS 457,4 (M + H)+
  • Beispiel 218 [2-(3-Chlorbenzylsulfanyl)-6-(piperidin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-34): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren M, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 234–235°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,40–1,64 (6H, m), 2,13 (3H, s), 3,42–3,51 (4H, m), 4,27 (2H, s), 5,85 (1H, br s), 6,46 (1H, br s), 7,23–7,41 (3H, m), 7,48 (1H, s), 9,18 (1H, s), 11,83 (1H, s); IR (Feststoff) 1598, 1546, 1483, 1398, 1317, 1227, 974, 798, 779; MS 415,4 (M + H)+
  • Beispiel 219 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-{2-[4-(morpholinsulfonyl)-benzylsulfanyl]-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl}-amin (IIIa-35): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren M, um einen weißen Feststoff zu ergeben; 1H NMR (DMSO) δ 2,24 (3H, s), 2,90–3,01 (4H, m), 3,29–3,36 (4H, m), 3,48–3,57 (4H, m), 3,67–3,75 (4H, m), 4,43 (2H, s), 5,82–6,10 (2H, m), 7,50–7,70 (5H, m); IR (Feststoff) 1550, 1483, 1441, 1346, 1308, 1255, 1160, 1112, 941, 726; MS 532,5 (M + H)+
  • Beispiel 220 {6-(2-Methoxy-ethylamino)-2-[4-(morpholinsulfonyl)-benzylsulfanyl]-pyrimidin-4-yl}-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-36): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren M, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 193–195°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,15 (3H, s), 2,79–2,89 (4H, m), 3,34 (3H, s), 3,40–3,51 (4H, m), 3,59–3,67 (4H, m), 4,41 (2H, s), 5,76–5,72 (1H, m), 6,20 (1H, br s), 7,10 (1H, br s), 7,61–7,74 (4H, m), 9,03 (1H, br s), 11,81 (1H, br s); IR (Feststoff) 1593, 1555, 1484, 1350, 1298, 1255, 1160, 1107, 936; MS 520,5 (M + H)+
  • Beispiel 221 {6-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-[4-(morpholinsulfonyl)-benzylsulfanyl]-pyrimidin-4-yl}-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-37): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren M, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 206–207°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,09 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,26–2,40 (4H, m), 2,78–2,88 (4H, m), 3,38–3,49 (4H, m), 3,56–3,67 (4H, m), 4,41 (2H, s), 5,82 (1H, br s), 6,42 (1H, br s), 7,60–7,74 (4H, m), 9,26 (1H, s), 11,89 (1H, br s); IR (Feststoff) 1583, 1558, 1479, 1346, 1231, 1160, 1112, 998, 969, 926; MS 545,5 (M + H)+
  • Beispiel 222 [6-Methoxymethyl-2-(4-propionylaminophenylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-38): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen weißen Feststoff zu ergeben; 1H NMR (DMSO) δ 1,03–1,14 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,29–2,40 (2H, m), OMe unter DMSO, 4,22 (2H, m), 5,26 (1H, br s), 6,45 (1H, br s), 7,44–7,56 (2H, m), 7,68–7,80 (2H, m), 9,86 (1H, br s), 10,11 (1H, s), 11,79 (1H, br s); IR (Feststoff) 1670, 1593, 1517, 1479, 1393, 1360, 1269, 1174, 1107; MS 399,4 (M + H)+
  • Beispiel 223 [2-(4-Methoxycarbonyl-phenyl-sulfanyl)-6-methoxymethyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-39): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 204–205°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,89 (3H, br s), 3,85 (3H, s), OMe unter DMSO, 4,23 (2H, s), 5,22 (1H, br s), 6,51, (1H, br s), 7,70–7,81 (2H, m), 7,96–8,06 (2H, m), 9,99 (1H, br s), 11,85 (1H, br s); IR (Feststoff) 1721, 1621, 1583, 1519, 1484, 1289, 1271, 1178, 1119, 1109, 997, 841; MS 386,3 (M + H)+
  • Beispiel 224 [2-(3,5-Dimethoxy-benzylsulfanyl)-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-40): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren M, um einen weißen Feststoff zu ergeben; 1H NMR (DMSO) δ 2,15 (3H, s), 3,40–3,49 (4H, m), 3,60–3,74 (10H, m), 4,25 (2H, s), 5,88 (1H, br s), 6,31–6,61 (5H, m), 9,32 (1H, s), 11,86 (1H, s); IR (Feststoff) 1581, 1556, 1470, 1439, 1315, 1232, 1205, 1159, 1144; MS 443,4 (M + H)+
  • Beispiel 225 [2-(3,5-Dimethoxy-benzylsulfanyl)-6-pyrrolidin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-41): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren M, um einen weißen Feststoff zu ergeben; 1H NMR (DMSO) δ 1,80–1,97 (4H, m), 2,15 (3H, s), 3,43–3,45 (4H, m), 3,69 (6H, s), 4,26 (2H, s), 5,85 (1H, br s), 6,18 (1H, br s), 6,35 (1H, br s), 6,60 (2H, s), 9,12 (1H, s), 11,88 (1H, s); IR (Feststoff) 1598, 1560, 1474, 1470, 1346, 1303, 1207, 1136, 1050; MS 427,4 (M + H)+
  • Beispiel 226 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-[6-morpholin-4-yl-2-(naphthalen-2-ylmethylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (IIIa-42): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren M, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben; 1H NMR (DMSO) δ 2,15 (3H, s), 3,37–3,50 (4H, m), 3,59–3,70 (4H, m), 4,48 (2H, s), 5,88 (1H, br s), 6,40 (1H, br s), 7,40–7,60 (3H, m), 7,78–7,95 (4H, m), 9,30 (1H, s), 11,89 (1H, br s); IR (Feststoff) 1607,1555, 1484, 1441, 1398, 1365, 1308, 1231, 1179, 1112; MS 433,4 (M + H)+
  • Beispiel 227 {2-(4-Acetamido-phenyl-sulfanyl)-6-[4-(3-dimethylamino-propoxy)-phenyl]-pyrimidin-4-yl}-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-43): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren N, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 219–222°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1,97–2,07 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,30 (6H, s), 2,52 (2H, t), 4,09 (2H, t), 5,56 (1H, s), 6,80 (1H, br s), 6,99 (2H, d), 7,60 (2H, d), 7,68–7,78 (3H, m), 7,85 (2H, d); IR (Feststoff) 1606, 1590, 1512, 1482, 1309, 1250, 1238, 1210, 1178, 1151, 1055, 989, 824, 711, 690, 665, 656; MS 518,4 (M + H)+
  • Beispiel 228 [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-6-(morpholin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-44): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren P, um einen weißen Feststoff zu ergeben; MS 426,4 (M + H)+
  • Beispiel 229 [6-Hydroxymethyl-2-(4-propionylamino-phenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-45); Hergestellt aus IIIa-48 gemäß Verfahren O, um einen weißen Feststoff zu ergeben; 1H NMR (DMSO) δ 1,08–1,18 (3H, m), 1,96 (3H, br s), 2,29–2,40 (2H, m), 4,20–4,40 (3H, m), 5,20–5,46 (2H, m), 6,56 (1H, s), 7,50 (2H, d), 7,79 (2H, d), 9,90 (1H, br s), 10,13 (1H, s), 11,78 (1H, br s); MS 385,4 (M + H)+
  • Beispiel 230 [2-(4-Acetamido-phenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-46): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 249–250°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,99 (3H, s), 2,08 (3H, s), 5,38 (1H, br s), 6,45 (1H, br s), 7,50 (2H, d), 7,71 (2H, d), 7,98 (1H, d), 9,89 (1H, br s), 10,19 (1H, br s), 11,83 (1H, br s); IR (Feststoff) 1657, 1609, 1584, 1515, 1494, 1468, 1395, 1372, 1355, 1330, 1316, 1201, 1175, 1157, 1027, 993; MS 341,4 (M + H)+
  • Beispiel 231 [6-(1-Butoxycarbonyl)-2-(4-propionylamino-phenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-47): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen gelben Feststoff zu ergeben, 1H NMR (DMSO) δ 0,90–0,98 (3H, m), 1,03–1,12 (3H, m), 1,31–1,45 (2H, m), 1,60–1,71 (2H, m), 1,94 (3H, br s), 2,29–2,40 (2H, m), 4,20–4,30 (2H, m), 5,25 (1H, br s), 7,08 (1H, br s), 7,49–7,55 (2H, m), 7,72–7,81 (2H, m), 10,15 (1H, br s), 10,32 (1H, br s), 11,89 (1H, br s); IR (Feststoff) 1736, 1679, 1622, 1584, 1517, 1489, 1284, 1174; MS 455,4 (M + H)+
  • Beispiel 232 [6-Methoxycarbonyl-2-(4-propionylamino-phenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-48): Hergestellt auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Verfahren L, um einen gelben Feststoff zu ergeben; 1H NMR (DMSO) δ 1,10 (3H, t), 1,94 (3H, br s), 2,35 (2H, q), 3,84 (3H, s), 5,22 (1H, br s), 7,05 (1H, s), 7,52 (2H, d), 7,79 (2H, d), 10,18 (1H, br s), 10,38 (1H, br s), 11,89 (1H, br s); IR (Feststoff) 1741, 1679, 1617, 1589, 1512, 1484, 1374, 1284, 1250; MS 413,4 (M + H)+
  • BIOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN
  • Die Aktivität der Verbindungen als Proteinkinase-Inhibitioren kann in vitro, in vivo oder in einer Zelllinie untersucht werden. Zu in vitro Untersuchungen zählen Untersuchungen, die die Inhibierung von entweder der Phosphorylierungsaktivität oder die ATPase-Aktivität der aktivierten Proteinkinase bestimmen. Alternative in vitro Untersuchungen quantifizieren die Fähigkeit des Inhibitors die Proteinkinase zu binden. Die Inhibitorbindung kann gemessen werden, durch die radioaktive Markierung des Inhibitors vor der Bindung, Isolierung des Inhibitor/Proteinkinase-Komplexes und Bestimmen der Menge der gebundenen Radiomarkierung. Alternativ kann die Inhibitorbindung durch Durchführen eines Kompetitionsexperimentes bestimmt werden, in welchen, neue Inhibitoren mit der an bekannte Radiomarkierungen gebundene Proteinkinase inkubiert werden.
  • BIOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN BEISPIEL 1
  • Ki Bestimmung für die Inhibierung von GSK-3
  • Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit, die GSK-3β (AA 1–420) Aktivität zu inhibieren, unter Verwendung eines Standards gekoppelten Enzymsystems durchsucht (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249). Die Reaktionen wurden in einer Lösung durchgeführt, die 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 300 μM NADH, 1 mM DTT und 1.5% DMSO enthält. Die Substrat-Endkonzentrationen in der Untersuchung waren 20 μM ATP (Sigma Chemicals, St Louis, MO) und 300 μM Peptid (HSSPHQS(PO3H2)EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Die Reaktionen wurden bei 30°C und 20 nM GSK-3β durchgeführt. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems waren 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase.
  • Eine Untersuchungs-Stammpufferlösung wurde hergestellt, die alle der oben aufgelisteten Reagenzien enthielt, mit Ausnahme von ATP und der interessierenden Testverbindung. Die Untersuchungs-Stammpufferlösung (175 μl) wurde in einer 96 Kammerplatte mit 5 μl der interessierenden Testverbindung bei einer Endkonzentration im Bereich von 0,002 μM bis 30 μM bei 30°C für 10 min inkubiert. Üblicherweise wird eine 12 Punkt-Titration durchgeführt, indem serielle Verdünnungen (aus 10 mM Verbindungsstammlösung) der Testverbindungen mit DMSO in Tochterplatten hergestellt werden. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 20 μl ATP (Endkonzentration von 20 μM) ausgelöst. Die Reaktionsraten wurde mittels eines Molecular Devices Spectramax Plattenlesers (Sunnyvale, CA) über 10 min bei 30°C erhalten. Die Ki Werte wurden aus den Ratendaten als eine Funktion der Inhibitorkonzentration bestimmt.
  • Für die folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie einen Ki-Wert von kleiner als 0,1 μM für GSK-3 besitzen: IIIa-2, IIIa-3, IIIa-6, IIIa-17, IIIa-18, IIIa-24, IIIa-27. Für die folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie einen Ki-Wert zwischen 0,1 und 1,0 μM für GSK-3 besitzen: IIIa-1, IIIa-4, IIIa-5, IIIa-7, IIIa-8, IIIa-10, IIIa-11, IIIa-19, IIIa-22, IIIa-23, IIIa-26, IIIa-29, IIIa-30, IIIa-31, IIIa-33, IIIa-34, IIIa-37, IIIa-42. Für die folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie einen Ki-Wert zwischen 1,0 und 7,0 μM für GSK- 3 besitzen: IIIa-15, IIIa-16, IIIa-21, IIIa-28, IIIa-35, IIIa-36, IIIa-38, IIIa-41, IIIa-43, IIIa-45, IIIa-49
  • BIOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN BEISPIEL 2
  • Ki Bestimmung für die Inhibierung von Aurora-2
  • Verbindungen wurden auf die folgende Weise auf ihre Fähigkeit, Aurora-2 zu inhibieren, unter Verwendung einer Standard gekoppelten Enzymuntersuchung durchsucht (Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249).
  • Zu einer Untersuchungspufferlösung, welche 0.1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml Pyruvatkinase, 10 mg/ml Lactatdehydrogenase, 40 mM ATP, und 800 μM Peptid (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) enthält, wurde eine DMSO-Lösung der Verbindung der vorliegenden Erfindung bis zu einer Endkonzentration von 30 μM hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei 30°C für 10 min inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 10 μl Aurora-2 Stammlösung, um eine Endkonzentration in der Untersuchung von 70 nM zu ergeben, ausgelöst. Die Reaktionsraten wurde durch das Überwachen der Absorption bei 340 nm über eine Lesezeit von 5 Minuten bei 30°C unter Verwendung eines BioRad Ultramark Plattenlesers (Hercules, CA) erhalten. Die Ki Werte wurden aus den Ratendaten als eine Funktion der Inhibitorkonzentration bestimmt.
  • Für die folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie einen Ki-Wert von kleiner als 0,1 μM für Aurora-2 besitzen: IIIa-1 bis IIIa-8, IIIa-10 bis IIIa-13, IIIa-15 bis IIIa-32, IIIa-36 bis IIIa-41, IIIa-44 bis IIIa-49. Für die folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie einen Ki-Wert zwischen 0,1 und 1,0 μM für Aurora-2 besitzen: IIIa-14, IIIa-33 bis IIIa-35. Für die folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie einen Ki-Wert zwischen 1,0 und 10,0 μM für Aurora-2 besitzen: IIIa-42, IIIa-43
  • BIOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN BEISPIEL 3
  • CDK-2 INHIBIERUNGSUNTERSUCHUNG
  • Verbindungen wurden auf die folgende Weise auf ihre Fähigkeit, CDK-2 zu inhibieren, unter Verwendung einer Standard gekoppelten Enzymuntersuchung durchsucht (Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249).
  • Zu einer Untersuchungspufferlösung, welche 0.1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml Pyruvatkinase, 10 mg/ml Lactatdehydrogenase, 100 mM ATP, und 100 μM Peptid (MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) enthält, wurde eine DMSO-Lösung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bis zu einer Endkonzentration von 30 μM hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei 30°C für 10 min inkubiert.
  • Die Reaktion wurde durch Zugabe von 10 μl CDK-2/Cyclin A-Stammlösung, um eine Endkonzentration in der Untersuchung von 25 nM zu ergeben, ausgelöst. Die Reaktionsraten wurde durch das Überwachen der Absorption bei 340 nm über eine Lesezeit von 5 Minuten bei 30°C unter Verwendung eines BioRad Ultramark Plattenlesers (Hercules, CA) erhalten. Die Ki Werte wurden aus den Ratendaten als eine Funktion der Inhibitorkonzentration bestimmt.
  • BIOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN BEISPIEL 4
  • ERK INHIBIERUNGSUNTERSUCHUNG
  • Die Verbindungen wurden auf die Inhibierung der ERK2 mittels einer spektrophotometrischen gekoppelten Enzymuntersuchung (Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249) untersucht. In dieser Untersuchung wurde eine festgelegte Konzentration von aktiviertem ERK2 (10 nM) mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung in DMSO (2.5%) für 10 Minuten bei 30°C in 0.1 M, 10 mM MgCl2, 2.5 mM Phosphoenolpyruvat, 200 μM NADH, 150 μg/ml Pyruvatkinase, 50 μg/ml Lactatdehydrogenase, and 200 μM Erktide-Peptid enthaltendem HEPES Puffer, pH 7,5, inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 65 μM ATP ausgelöst. Die Rate der Absorptionsabnahme bei 340 nm wurde überwacht. Die IC50 Werte wurden aus den Ratendaten als eine Funktion der Inhibitorkonzentration berechnet.
  • BIOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN BEISPIEL 5
  • AKT INHIBIERUNGSUNTERSUCHUNG
  • Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit, AKT zu inhibieren, unter Verwendung einer Standard gekoppelten Enzymuntersuchung durchsucht (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249). Die Untersuchungen wurden in einer Mischung von 100 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTT und 1.5% DMSO durchgeführt. Die Substrat-Endkonzentrationen in der Untersuchung waren 170 μM ATP (Sigma Chemicals) und 200 μM Peptid (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Die Reaktion wurde bei 30°C und 45 nM AKT durchgeführt. Die Endkonzentrationen der Verbindungen des gekoppelten Enzymsystems waren 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase.
  • Eine Untersuchungs-Stammpufferlösung wurde hergestellt, die alle der oben aufgelisteten Reagenzien enthielt, mit Ausnahme von AKT, DTT und der interessierenden Testverbindung. 56 μl der Stammlösung wurden in eine 384 Kammerplatte platziert, gefolgt von der Zugabe von 1 μl der Testverbindung enthaltenden 2 mM DMSO-Stammlösung (Endkonzentration der Verbindung 30 μM). Die Platte wurde bei 30°C für etwa 10 Minuten vorinkubiert und die Reaktion wurde durch die Zugabe von 10 μl Enzym (Endkonzentration 45 nM) und 1 mM DTT ausgelöst. Die Reaktionsraten wurde unter Verwendung eines BioRad Ultramark Plattenlesers (Hercules, CA) über eine Lesezeit von 5 Minuten bei 30°C erhalten. Die Verbindungen, die eine mehr als 50% Inhibierung im Vergleich zu Standardkammern zeigen, die die Untersuchungsmischung und DMSA, ohne Testverbindung enthalten, wurde titriert, um die IC50 Werte zu bestimmen.
  • BIOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN BEISPIEL 6
  • SRC INHIBIERUNGSUNTERSUCHUNG
  • Die Verbindungen wurden als Inhibitoren der humanen Src-Kinase unter Verwendung von entweder einer Radioaktivitäts-basierenden Untersuchung oder einer spektrophotometrischen Untersuchung evaluiert.
  • Src Inhibierungsuntersuchung A: Radioaktivitäts-basierende Untersuchung.
  • Die Verbindungen wurden als Inhibitoren der rekombinanten humanen Src Kinase voller Länge (von Upstate Biotechnology, Kat.-Nr. 14-117), exprimiert und gereinigt aus viralen Baculo-Zellen, untersucht. Die Src Kinase Aktivität wurde durch Verfolgen des Einbaus von 33P aus ATP in das Tyrosin eines zufälligen Poly Glu-Tyr Polymersubstrats der Zusammensetzung, Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, Kat.-Nr. P-0275) überwacht. Die Folgenden waren die Endkonzentrationen der Untersuchungskomponenten: 0,05 M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml BSA, 10 μM ATP (1–2 μCi 33P-ATP pro Reaktion), 5 mg/ml Poly Glu-Tyr, und 1–2 Einheiten der rekombinanten humanen Src-Kinase. In einer typischen Untersuchung wurden allen Reaktionskomponenten, mit Ausnahme von ATP vorgemischt und in die Untersuchungsplattenkammern aliquotiert. In DMSO gelöste Inhibitoren wurden zu den Kammern hinzugefügt, um eine DMSO Endkonzentration von 2,5% zu erhalten. Die Untersuchungsplatten wurden vor dem Auslösen der Reaktion mit 33P-ATP für 10 Minuten bei 30°C inkubiert. Nach einer 20 minütigen Reaktion wurde die Reaktionen mit 150 μl, 20 mM Na3PO4 enthaltender 10% Trichloressigsäure (TCA) gelöscht. Die gelöschten Proben wurden dann auf eine 96-Kammer-Filterplatte übertragen (Whatman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, Kat.-Nr. 7700-3310), welche auf einem Filterplatten-Vakuum Verteiler installiert ist. Die Filterplatten wurden viermal mit 20 mM Na3PO4 enthaltender 10% TCA und dann viermal mit Methanol gewaschen. 200 μl Szintillationsflüssigkeit wurde dann zu jeder Kammer hinzugefügt. Die Platten wurde versiegelt und die mit den Filtern assoziierten Radioaktivitätsmenge wurde mittels eines TopCount Szintillationszähler quantifiziert. Die eingebaute Radioaktivität wurde als Funktion der Inhibitorkonzentration graphisch dargestellt. Die Daten wurden einem kompetitiven Inhibierungskinetikmodell angepasst, um den Ki für die Verbindung zu erhalten.
  • Src Inhibierungsuntersuchung B: Spektrophotometrische Untersuchung.
  • Das durch die humane rekombinante Src-Kinase katalysierte Phosphorylierung von Poly Glu-Tyr-Substrat aus ATP erzeugte ADP wurde unter Verwendung einer gekoppelten Enzymuntersuchung quantifiziert (Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249). Bei dieser Untersuchung wird für jedes in der Kinasereaktion erzeugte ADP-Molekül ein Molekül NADH zu NAD oxidiert. Das Verschwinden von NADH kann praktisch bei 340 nm verfolgt werden.
  • Die Folgenden waren die Endkonzentrationen der Untersuchungskomponenten: 0,025 M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml Poly Glu-Tyr, und 25 nM rekombinante humane Src-Kinase. Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems waren 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 200 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase.
  • In einer typischen Untersuchung wurden allen Reaktionskomponenten, mit Ausnahme von ATP vorgemischt und in die Untersuchungsplattenkammern aliquotiert. In DMSO gelöste Inhibitoren wurden zu den Kammern hinzugefügt, um eine DMSO Endkonzentration von 2,5% zu erhalten. Die Untersuchungsplatte wurde vor dem Auslösen der Reaktion mit 100 μM ATP für 10 Minuten bei 30°C inkubiert. Die Absorptionsänderung bei 340 nm mit der Zeit, die Reaktionsrate, wurde mit einem Molecular devices Plattenleser überwacht. Die Ratendaten als eine Funktion der Inhibitorkonzentration wurden einem kompetitiven Inhibierungskinetikmodell angepasst, um den Ki für die Verbindung zu erhalten.
  • Für die folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie einen Ki-Wert von < 100 nM auf Src haben: IIIa-1, IIIa-6 bis IIIa-8, IIIa-26 bis IIIa-30. Für die folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie einen Ki-Wert zwischen 100 nM und 1,0 μM für Src besitzen: IIIa-2 bis IIIa-5, IIIa-11, IIIa-14 bis IIIa-18, IIIa-22 bis IIIa-24, IIIa-31, IIIa-33, IIIa-35, IIIa-38 bis IIIa-43, und IIIa-47. Für die folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie einen Ki-Wert zwischen 1,0 μM und 6,0 μM für Aurora-2 besitzen: IIIa-13, IIIa-21, IIIa-25, IIIa-34, IIIa-36, IIIa-37, und IIIa-44.

Claims (35)

  1. Eine Verbindung der Formel IIIa:
    Figure 00980001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus T-R3 oder L-Z-R3; R1 T-(Ring D) ist; Ring D ein 5–7 gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bicyclischer Ring ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ist, wobei der Heteroaryl oder Heterocyclyl Ring 1–4 Ring-Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5, oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff am Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist; T eine Valenzbindung oder eine a C1-4 Alkyliden-Kette ist; Z eine C1-4 Alkyliden-Kette ist; L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist; R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischenliegenden Atome zusammengefasst, um einen kondensierten 5–8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am kondensierten Ring, der durch R2 and R2' gebildet wird, unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7, oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff am Ring, der durch R2 and R2' gebildet wird, unabhängig durch R4 substituiert ist; R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2; jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt aus C1-6 Aliphat, C1-6 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen, oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist; jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7; jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2; V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist; W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6), -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)- ist; jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl oder Heteroaryl-Ring zu bilden; und jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, oder zwei R7 am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl oder Heteroaryl-Ring zu bilden; und Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Carbocyclyl und Alkyliden-Kettengruppen sind gegebenenfalls substituiert.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung eine oder mehrere Merkmale aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (f) Rx ist Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido, oder eine C1-4 aliphatische Gruppe; (g) Ry ist T-R3 oder L-Z-R3, wobei T eine Valenzbindung oder Methylen ist und R3 ist -R, -N(R4)2, oder -OR; (h) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung oder Methyleneinheit ist; (i) Ring D ist ein 5–7 gliedriger monocyclischer oder ein 8–10 gliedriger bicyclischer Aryl oder Heteroaryl-Ring; und (j) R2 ist -R oder -T-W-R6 und R2' ist Wasserstoff, oder R2 und R2' werden zusammengefasst, um einen gegebenenfalls substituierten Benzol-Ring zu bilden.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei (k) Rx ist Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido, oder eine C1-4 aliphatische Gruppe; (l) Ry ist T-R3 oder L-Z-R3, wobei T eine Valenzbindung oder Methylen ist und R3 ist -R, -N(R4)2, oder -OR; (m) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung oder Methyleneinheit ist; (n) Ring D ist ein 5–7 gliedriger monocyclischer oder ein 8–10 gliedriger bicyclischer Aryl oder Heteroaryl-Ring; und (o) R2 ist -R oder -T-W-R6 und R2' ist Wasserstoff, oder R2 und R2' werden zusammengefasst, um einen gegebenenfalls substituierten Benzolring zu bilden.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung eine oder mehrere Merkmale aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (p) Ry ist T-R3 oder L-Z-R3, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist und R3 ist aus -R, -OR, oder -N(R4)2 ausgewählt, wobei R aus Wasserstoff, C1-6 Aliphat, oder 5–6 gliedrigen Heterocyclyl, Phenyl, oder 5–6 gliedrigen Heteroaryl ausgewählt ist; (q) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist; (r) Ring D ist ein 5–6 gliedriger monocyclischer oder ein 8–10 gliedriger bicyclischer Aryl oder Heteroaryl-Ring; (s) R2 ist -R und R2' ist Wasserstoff, wobei R aus Wasserstoff, C1-6 Aliphat, Phenyl, einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl-Ring, oder einem 5–6 gliedrigen heterocyclischen Ring ausgewählt ist; und (t) L ist -O-, -S-, oder -N(R6)-.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei (u) Ry T-R3 oder L-Z-R3 ist, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist und R3 ist aus -R, -OR, oder -N(R4)2 ausgewählt, wobei R aus Wasserstoff, C1-6 Aliphat, oder 5–6 gliedrigen Heterocyclyl, Phenyl, oder 5–6 gliedrigen Heteroaryl ausgewählt ist; (v) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung ist; (w) Ring D ein 5–6 gliedriger monocyclischer oder ein 8–10 gliedriger bicyclischer Aryl oder Heteroaryl-Ring ist; (x) R2 -R ist und R2' ist Wasserstoff, wobei R aus Wasserstoff, C1-6 Aliphat, Phenyl, einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl-Ring, oder einem 5–6 gliedrigen heterocyclischen Ring ausgewählt ist; und (y) L -O-, -S-, oder -N(R6)- ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung eine oder mehrere Merkmale aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Rx ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Isopropyl, Methylamino oder Acetimido; (b) Ry ist ausgewählt aus 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkoxyalkylamino, Alkoxyalkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy, Acetamido, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, oder Methoxymethyl; (e) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist und Ring D ist ein 5–6 gliedriger Aryl oder Heteroaryl-Ring, wobei Ring D gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen, die aus -Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2, oder -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2 ausgewählt sind, substituiert; und (f) R2 Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte C1-6 Aliphat ist, und L ist -O-, -S-, oder -NH-.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei: (a) Rx Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Isopropyl, Methylamino oder Acetimido ist; (b) Ry aus 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkoxyalkylamino, Alkoxyalkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy, Acetamido, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, oder Methoxymethyl ausgewählt ist; (c) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung ist und Ring D ist ein 5–6 gliedriger Aryl oder Heteroaryl-Ring, wobei Ring D gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen, die aus -Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2, oder -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2 ausgewählt sind, substituiert; und (d) R2 Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte C1-6 Aliphat ist, und L ist -O-, -S-, oder -NH-.
  8. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(naphtalen-2-ylsulfanyl)-6-phenylpyrimidin-4-yl]-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3-methoxycarbonyl-phenylylsulfanyl)-6-phenylpyrimidin-4-yl]-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[5,6-dimethyl-2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[5-methyl-2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[6-methyl-2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[6-(morpholin-4-yl)-2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[6-(1-methylpiperazin-4-yl)-2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin; [6-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [6-(2-Methylphenyl)-2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Acetamido-phenylsulfanyl)-6-phenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(naphthalen-2-ylsulfanyl)-6-phenyl-pyrimidin-4-yl]-amin; [2-(4-Isobutyrylylamino-phenylsulfanyl)-6-phenylpyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-[6-phenyl-2-(4-propionylamino-phenylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin; [2-(4-Cyclopropancarbonylamino-phenylsulfanyl)-6-phenylpyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-{6-phenyl-2-[4-(propan-1-sulfonylamino)-phenylsulfanyl]-pyrimidin-4-yl}-amin; [2-(4-Ethansulfonylamino-phenylsulfanyl)-6-phenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Acetamidophenyl-sulfanyl)-6-(2-methylphenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Isobutancarbonylamino-phenyl-sulfanyl)-6-phenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Acetamido-phenyl-sulfanyl)-5-methyl-6-phenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Acetamido-phenyl-sulfanyl)-6-(4-methoxyphenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [6-(3-Acetamidophenyl)-2-(4-acetamido-phenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Isopropansulfonylamino-phenyl-sulfanyl)-6-phenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; {2-[4-(2-Dimethylamino-acetylamino)-phenylsulfanyl]-6-phenyl-pyrimidin-4-yl}-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(3-Chloro-benzylsulfanyl)-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(3-Chloro-benzylsulfanyl)-6-(2-methoxy-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-Benzylsulfanyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-Benzylsulfanyl-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(3-Chloro-benzylsulfanyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Methoxy-benzylsulfanyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Acetamido-phenyl-sulfanyl)-6-tert-butyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[6-phenyl-2-(4-propionylamino-phenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin; [2-(3-Chloro-benzylsulfanyl)-6-(piperidin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-{2-[4-(morpholinsulfonyl)-benzylsulfanyl]-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl}-amin; {6-(2-Methoxy-ethylamino)-2-[4-(morpholinsulfonyl)-benzylsulfanyl]-pyrimidin-4-yl}-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; {6-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-[4-(morpholinsulfonyl)-benzylsulfanyl]-pyrimidin-4-yl}-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [6-Methoxymethyl-2-(4-propionylamino-phenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Methoxycarbonyl-phenyl-sulfanyl)-6-methoxymethyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(3,5-Dimethoxy-benzylsulfanyl)-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(3,5-Dimethoxy-benzylsulfanyl)-6-pyrrolidin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-[6-morpholin-4-yl-2-(naphthalene-2-ylmethylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin; {2-(4-Acetamido-phenyl-sulfanyl)-6-[4-(3-dimethylamino-propoxy)-phenyl]-pyrimidin-4-yl}-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-6-(morpholin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [6-Hydroxymethyl-2-(4-propionylamino-phenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Acetamido-phenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [6-(1-Butoxycarbonyl)-2-(4-propionylamino-phenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; und [6-Methoxycarbonyl-2-(4-propionylamino-phenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin.
  9. Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger aufweist.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, welche weiters einen zusätzlichen therapeutischen Wirkstoff aufweist.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Zusammensetzung für die Verabreichung an einen Mensch formuliert ist.
  12. Verfahren zum Inhibieren der Aurora-2, GSK-3, oder Scr-Aktivität in einer biologischen Probe, welches die Schritte des in Kontakt bringens der biologischen Probe mit einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 aufweist, wobei die biologische Probe nicht in vivo ist.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, für die Verwendung zum Inhibieren der Aurora-2-Aktivität in einem Patienten.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, für die Verwendung zum Behandeln einer Aurora-2-vermittelten Erkrankung.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, für die Verwendung zum Behandeln von Kolon-, Brust, Magen, oder Eierstockkrebs.
  16. Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 15, welche weiters einen zusätzlichen therapeutischen Wirkstoff aufweist.
  17. Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 16, wobei der zusätzliche therapeutische Wirkstoff ein chemotherapeutischer Wirkstoff ist.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 16 oder Anspruch 17 für die Verwendung zum Inhibieren der GSK-3 in einem Patienten.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 16 oder Anspruch 17, für die Verwendung zum Behandeln einer GSK-3-vermittelten Erkrankung.
  20. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 26, wobei die GSK-3-mediierte Erkrankung ausgewählt ist aus Diabetes, Alzheimer, Huntington-Chorea, dem Parkinson-Syndrom, AIDS-assoziierter Demenz, amyotropher Lateralsklerose (AML), multipler Sklerose (MS), Schizophrenie, Kardiomyozet-Hypertrophie, Reperfusion/Ischämie oder Kahlköpfigkeit.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 16 oder 17 zur Verwendung bei der Verbesserung der Glykogensynthese oder der Senkung der Blutglukosespiegel bei einem Patienten.
  22. Zusammensetzung nach Anspruch 16 oder 17 zur Verwendung bei der Hemmung der Herstellung des hyperphosphorylierten Tau-Proteins bei einem Patienten.
  23. Zusammensetzung nach Anspruch 16 oder 17 zur Verwendung bei der Hemmung der Phosphorylierung von β-Catenin bei einem Patienten.
  24. Zusammensetzung nach Anspruch 16 oder 17 zur Verwendung beim Hemmen der Src-Aktivität bei einem Patienten.
  25. Zusammensetzung nach Anspruch 16 oder 17 zur Verwendung bei der Behandlung einer Src-mediierten Erkrankung.
  26. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Verwendung in der Therapie.
  27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, für die Verwendung beim Herstellen eines Medikamentes für das Behandeln einer Aurora-2-vermittelten Erkrankung.
  28. Verwendung nach Anspruch 27 für das Behandeln von Kolon-, Brust-, Magen- oder Eierstockkrebs.
  29. Verwendung nach Anspruch 27 für das Behandeln einer GSK-3-vermittelten Erkrankung.
  30. Verwendung nach Anspruch 29, wobei die GSK-3-mediierte Erkrankung ausgewählt ist aus Diabetes, Alzheimer, Huntington-Chorea, dem Parkinson-Syndrom, AIDS-assoziierter Demenz, amyotropher Lateralsklerose (AML), multipler Sklerose (MS), Schizophrenie, Kardiomyozet-Hypertrophie, Reperfusion/Ischämie oder Kahlköpfigkeit.
  31. Verwendung nach Anspruch 27 zum Behandeln einer Krankheit durch Verbessern der Glykogensynthese oder Senken des Blutglukosespiegels bei einem Patienten.
  32. Verwendung nach Anspruch 27 zum Behandeln einer Krankheit durch Hemmen der Herstellung des hyperphosphorylierten Tau-Proteins bei einem Patienten.
  33. Verwendung nach Anspruch 27 zum Behandeln einer Krankheit durch Hemmen der Phosphorylierung von β-Catenin bei einem Patienten.
  34. Verwendung nach Anspruch 27 zum Behandeln einer Krankheit durch Hemmen der Src-Aktivität bei einem Patienten.
  35. Verwendung nach Anspruch 27 zum Behandeln einer Src-mediierten Erkrankung.
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