DE60117157T2

DE60117157T2 - N-acylsulfonamid-apoptosis-förderer

Info

Publication number: DE60117157T2
Application number: DE60117157T
Authority: DE
Inventors: William Waukegan MCCLELLAN; Thorsten Pleasant Prairie OOST; Milan Lake Bluff BRUNCKO; Xilu Grayslake WANG; J. David Princeton AUGERI; A. Steven South Milwuakee BAUMEISTER; A. Daniel Longmont DICKMAN; Hong Gurnee DING; Jurgen Grayslake DINGES; W. Stephen Gurnee FESIK; J. Philip Mundelein HAJDUK; R. Aaron Vernon Hills KUNZER; G. David Lake Forest NETTESHEIM; M. Andrew Mundelein PETROS; H. Saul Grayslake ROSENBERG; Wang San Mateo SHEN; A. Sheela Libertyville THOMAS; D. Michael Vernon Hills WENDT
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2000-09-20
Filing date: 2001-09-20
Publication date: 2006-09-21
Anticipated expiration: 2021-09-21
Also published as: AR031130A1; DK1318978T3; EP1318978B1; DE60117157D1; AU2001291151A1; WO2002024636A2; EP1318978A2; CA2423103A1; WO2002024636A3; BRPI0110101B1; CA2423103C; ATE317382T1; JP5086513B2; JP2004529852A; PT1318978E; HK1058031A1; BR0110101A; ES2258102T3; MXPA03002477A; UY26942A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte N-Acylsulfonamide, welche nützlich sind für die Unterstützung der Apoptose, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und Behandlungsverfahren unter Verwendung der Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Apoptose ist eine Art des Zelltods, worin sich die Zelle selbst tötet, entweder, um eine richtige Entwicklung des Organismus sicher zu stellen, oder um Zellen zu zerstören, die eine Bedrohung für die Integrität des Organismus darstellen. Morphologisch gesehen ist die Apoptose gekennzeichnet durch "Blebbing" der Plasmamembran, Schrumpfen des Cytoplasmas und des Nucleus, und Zerteilen in Partikel, welche von Phagocytenzellen verschlungen werden. Obwohl die Apoptose eine entscheidende Rolle in der normalen Entwicklung spielt, wird geglaubt, daß ihre Beeinträchtigung einen signifikanten Faktor in der Ätiologie solcher Krankheiten wie Krebs, Autoimmunkrankheiten, entzündlichen Krankheiten und viralen Infektionen darstellt. Umgekehrt wurde eine gesteigerte Apoptose mit AIDS und neurodegenerativen Erkrankungen, wie zum Beispiel Morbus Parkinson, Schlaganfall und Alzheimerscher Krankheit, in Zusammenhang gebracht.
BCL-X1 ist ein Protein, welches, in gesunden Zellen in den äußeren Membranen der Mitochondrien, dem endoplasmatischen Reticulum und der Kernhülle exprimiert wird. Seine Funktion ist es, spezifische Protein/Proteasekomplexe zu binden und die Zellapoptose zu verhindern. Nach einem inneren Schaden an der Zelle werden die Protein/Proteasekomplexe freigesetzt, und sie bewirken, daß der Prozeß der Apoptose beginnt. Eine Überexpression von BCL-X1, die oft vorkommt in Krebszellen und anderen erkrankten Zellen, führt zu der Blockierung der apoptotischen Signale, und erlaubt es den Zellen zu wuchern (Cancer 1999, 85, 164-170; und darin zitierte Referenzen). Es wird geglaubt, daß durch Blockieren von BCL-X1 die Apoptose in erkrankten Zellen induziert werden kann, und daß dies eine wirksame Therapie bereitstellen kann für Krebs und andere Krankheiten, die durch die Beeinträchtigung des apoptotischen Prozesses ausgelöst werden. Basierend auf diesen Erkenntnissen und dem Fehlen von BCL-X1 Inhibitoren in derzeitigen Krebstherapien, besteht ein andauerndes Bedürfnis nach Verbindungen, welche die Apoptose durch die Hemmung der BCL-Familie von Proteinen auslösen können.
Zusammenfassung der Erfindung
In ihrer prinzipiellen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung von Formel (I) bereit
oder ein therapeutisch verträgliches Salz davon, worin
A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und einem fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen carbocyclischen Ring, worin von ein bis drei Kohlenstoffatome ersetzt sind durch ein Heteroatom, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und worin A durch Kohlenstoffatome in dem Ring substituiert ist;
R¹ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Haloalkyl, Nitro und -NR⁵R⁶,
R² und R³ sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Alkylsulfanyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Aryloxy, Aryloxyalkoxy, Arylsulfanyl, Arylsulfanylalkoxy, Carbonyloxy, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkyloxy, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)oxy, Hydroxy, Nitro und -NR⁵R⁶,
R⁴ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Arylalkenyl, Arylalkoxy, Cycloalkenyl, Cycloalkyl, Halo, Heterocyclus und (Heterocyclus)alkoxy;
R⁵ und R⁶ sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylsulfanylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkylsulfanylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylsulfanylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Cycloalkylcarbonyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl, (Heterocyclus)sulfanylalkyl, Hydroxyalkyl, einer Stickstoffschutzgruppe und -N=CR⁷R⁸; oder
R⁵ und R⁶, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden einen Ring, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Thiomorpholinyl und Thiomorpholinyldioxid; und
R⁷ und R⁸ sind Alkyl, oder
R⁷ und R⁸, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden eine Arylgruppe; und
R¹⁵ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Halo.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung von Formel (I) bereit, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl und Furyl; und R¹-R⁸ und R¹⁵ sind wie zuvor definiert.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung von Formel (I) bereit, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl und Furyl; R³ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Aryl und Heterocyclus; und R¹, R², R^4-8 und R¹⁵ sind wie zuvor definiert.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung von Formel (I) bereit, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl und Furyl; R³ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Aryl und Heterocyclus; R² ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Arylsulfanylalkoxy, Cycloalkylalkoxy und Cycloalkyloxy; und R¹, R⁴ und R¹⁵ sind wie zuvor definiert.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung von Formel (I) bereit, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl und Furyl; R³ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Aryl und Heterocyclus; R² ist -NR⁵R⁶; und R¹, R⁴, R⁷, R⁸ und R¹⁵ sind wie zuvor definiert.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung von Formel (I) bereit, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl und Furyl; R³ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Aryl und Heterocyclus; R² ist -NR⁵R⁶; eins von R⁵ und R⁶ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkylsulfanylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl, Heterocyclussulfanylalkyl und -N=CR⁷R⁸, und das andere ist Wasserstoff; und R¹, R⁴, R⁷, R⁸ und R¹⁵ sind wie zuvor definiert.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung von Formel (I) bereit, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl und Furyl; R³ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Aryl und Heterocyclus; R² ist -NR⁵R⁶; eins von R⁵ und R⁶ ist (Cycloalkyl)alkyl und das andere ist Arylsulfanylalkyl; und R¹, R⁴ und R¹⁵ sind wie zuvor definiert.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung von Formel (I) bereit, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl und Furyl; R³ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Aryl und Heterocyclus; R² ist -NR⁵R⁶; eins von R⁵ und R⁶ ist Cycloalkyl und das andere ist Wasserstoff; und R¹, R⁴ und R¹⁵ sind wie zuvor definiert.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung von Formel (I) bereit, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl und Furyl; R³ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Aryl und Heterocyclus; R² ist -NR⁵R⁶; eins von R⁵ und R⁶ ist (Cycloalkyl)alkyl und das andere ist Wasserstoff; und R¹, R⁴ und R¹⁵ sind wie zuvor definiert.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung von Formel (I) bereit, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl und Furyl; R³ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Aryl und Heterocyclus; R² ist -NR⁵R⁶; eins von R⁵ und R⁶ ist Arylsulfanylalkyl und das andere ist Wasserstoff; und R¹, R⁴ und R¹⁵ sind wie zuvor definiert.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung von Formel (I) bereit, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl und Furyl; R³ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Aryl und Heterocyclus; R² ist -NR⁵R⁶; eins von R⁵ und R⁶ ist Arylalkylsulfanyl und das andere ist Wasserstoff; R4 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Arylalkenyl, Arylalkoxy, Cycloalkenyl, Cycloalkyl und (Heterocyclus)alkoxy; und R¹ und R¹⁴ sind wie zuvor definiert.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung von Formel (I) bereit, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl und Furyl; R³ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Aryl und Heterocyclus; R² ist -NR⁵R⁶; eins von R⁵ und R⁶ ist Arylsulfanylalkyl und das andere ist Wasserstoff; R⁴ ist Aryl; und R¹ und R¹⁵ sind wie zuvor definiert.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung von Formel (I) bereit, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl und Furyl; R³ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Aryl und Heterocyclus; R² ist -NR⁵R⁶; eins von R⁵ und R⁶ ist Arylsulfanylalkyl und das andere ist Wasserstoff; R⁴ ist Aryl, worin das Aryl unsubstituiert ist oder hat einen Substituenten; und R¹ und R¹⁵ sind wie zuvor definiert.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung von Formel (I) bereit, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl und Furyl; R³ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Aryl und Heterocyclus; R² ist -NR⁵R⁶; eins von R⁵ und R⁶ ist Arylsulfanylalkyl und das andere ist Wasserstoff; R⁴ ist Aryl, worin das Aryl zwei Substituenten hat; und R¹ und R¹⁵ sind wie zuvor definiert.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung von Formel (I) bereit, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl und Furyl; R³ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Aryl und Heterocyclus; R² ist -NR⁵R⁶; eins von R⁵ und R⁶ ist Arylsulfanylalkyl und das andere ist Wasserstoff; R⁴ ist Heterocyclus; und R¹ und R¹⁵ sind wie zuvor definiert.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung von Formel (I) bereit, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl und Furyl; R³ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Aryl und Heterocyclus; R² ist -NR⁵R⁶; eins von R⁵ und R⁶ ist Arylsulfanylalkyl und das andere ist Wasserstoff; R⁴ ist Heterocyclus, worin der Heterocyclus unsubstituiert ist oder einen Substituenten hat; und R¹ und R¹⁵ sind wie zuvor definiert.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung von Formel (I) bereit, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl und Furyl; R³ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Aryl und Heterocyclus; R² ist -NR⁵R⁶; eins von R⁵ und R⁶ ist Arylsulfanylalkyl und das andere ist Wasserstoff; R⁴ ist Heterocyclus, worin der Heterocyclus zwei oder drei Substituenten hat; und R¹ und R¹⁵ sind wie zuvor definiert.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung von Formel (I) oder ein therapeutisch verträgliches Salz davon, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung von Formel (I) oder eines therapeutisch verträglichen Salzes davon bereit, für die Herstellung eines Medikaments zur Förderung der Apoptose in einem Säugetier, bei dem die Notwendigkeit einer solchen Behandlung erkannt wurde, durch Verabreichen einer therapeutisch verträglichen Menge an das Säugetier.
Die Verbindungen N-(4-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethylbenzensulfonamid, N-(4-Fluorbenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid, N-(4-Chlorbenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid, N-(3,5-Dibrombenzoyl)-3-aminobenzensulfonamid, N-(3,5-Dibrombenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid, N-(4-Chlorbenzoyl)-2-fluor-5-methylbenzensulfonamid, N-(4-Fluorbenzoyl)-2-fluor-5-methylbenzensulfonamid, N-(2-Chlorbenzoyl)-2-fluor-5-methylbenzensulfonamid, N-(3-Fluorbenzoyl)-2-fluor-5-methylbenzensulfonamid, N-(2-Chlorbenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid und N-(4-Chlorbenzoyl)-3,4-dimethylbenzensulfonamid, N-(4-Brombenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid und N-(4-Chlorbenzoyl)-3-aminobenzensulfonamid sind von den beanspruchten Verbindungen ausgeschlossen.
Die Verbindungen N-(4-Chlorbenzoyl)-3,4-dimethylbenzensulfonamid und N-(4-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethylbenzensulfonamid sind von der beanspruchten Zusammensetzung und den Verwendungen ausgeschlossen.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen substituierte N-Benzoylarylsulfonamide, welche nützlich sind für die Behandlung von Apoptose-vermittelten Erkrankungen.
Wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen:
Der Ausdruck "Alkanoyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe. Die Alkanoylgruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert werden mit ein oder zwei Gruppen unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und -NR⁵R⁶, worin R⁵ und R⁶ wie zuvor definiert sind.
Der Ausdruck "Alkanoylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkanoylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "Alkenyl", wie hierin verwendet, stellt eine gerade- oder verzweigtkettige Gruppe dar von zwei bis zwölf Kohlenstoffatomen, abgeleitet von einem gerade- oder verzweigtkettigem Kohlenwasserstoff, enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung.
Der Ausdruck "Alkoxy", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom.
Der Ausdruck "Alkoxyalkanoyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkoxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkanoylgruppe.
Der Ausdruck "Alkoxyalkoxy", wie hierin verwendet, stellt eine Alkoxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine andere Alkoxygruppe.
Der Ausdruck "Alkoxyalkoxyalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkoxyalkoxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "Alkoxyalkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkoxyalkoxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
Der Ausdruck "Alkoxyalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkoxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkoxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
Der Ausdruck "Alkoxycarbonylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkoxycarbonylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "Alkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe dar von ein bis zwölf Kohlenstoffatomen, abgeleitet von gerade- oder verzweigtkettigem gesättigtem Kohlenwasserstoff.
Der Ausdruck "Alkylamino", wie hierin verwendet, stellt -N(R¹⁴)₂ dar, worin R¹⁴ Alkyl ist.
Der Ausdruck "Alkylaminoalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylaminogruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "Alkylaminocarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylaminogruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
Der Ausdruck "Alkylaminocarbonylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylaminocarbonylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "Alkyliden", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung.
Der Ausdruck "Alkylsulfanyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Schwefelatom.
Der Ausdruck "Alkylsulfanylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylsulfanylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "Alkylsulfonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylgruppe.
Der Ausdruck "Alkylsulfonylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylsulfonylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "Alkinyl", wie hierin verwendet, stellt eine gerade- oder verzweigtkettige Gruppe dar, von zwei bis zwölf Kohlenstoffatomen, enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung.
Der Ausdruck "Amino", wie hierin verwendet, stellt -NR⁹R¹⁰ dar, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkanoyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylaminoalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Cycloalkylcarbonyl, Haloalkanoyl, Haloalkyl, (Heterocyclus)alkyl, Heterocycluscarbonyl, Hydroxyalkyl, einer Stickstoffschutzgruppe, -C(NH)NH₂ und -C(O)NR⁵R⁶, worin R⁵ und R⁶ wie zuvor definiert sind; worin das Aryl; der Arylteil von Arylalkyl; das Cycloalkyl; der Cycloalkylteil von (Cycloalkyl) alkyl und das Cycloalkylcarbonyl; und der Heterocyclusteil von (Heterocyclus)alkyl) und das Heterocycluscarbonyl wahlweise substituiert sein können mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkanoyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro.
Der Ausdruck "Aminoalkanoyl", wie hierin verwendet, stellt eine Aminogruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkanoylgruppe.
Der Ausdruck "Aminoalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Aminogruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "Aminocarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Aminogruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
Der Ausdruck "Aminocarbonylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Aminocarbonylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "Aminosulfonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Aminogruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylgruppe.
Der Ausdruck "Aryl", wie hierin verwendet, stellt eine Phenylgruppe oder ein bicyclisches oder tricyclisches ankondensiertes Ringsystem dar, worin einer oder mehrere der ankondensierten Ringe eine Phenylgruppe ist. Bicyclisch ankondensierte Ringsysteme werden veranschaulicht durch eine Phenylgruppe ankondensiert an eine Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, eine Cycloalkenylgruppe, wie hierin definiert oder eine andere Phenylgruppe. Tricyclische ankondensierte Ringsysteme werden veranschaulicht durch ein bicyclisches ankondensiertes Ringsystem ankondensiert an eine Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, eine Cycloalkenylgruppe, wie hierin definiert, oder eine andere Phenylgruppe.
Repräsentative Beispiele von Aryl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Anthracenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Phenyl und Tetrahydronaphthyl. Arylgruppen mit einem ungesättigten oder teilweise gesättigten Ring, ankondensiert an einen aromatischen Ring, können angeheftet sein durch den gesättigten oder den ungesättigten Teil der Gruppe. Die Arylgruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert sein mit ein, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus Alkanoyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkanoyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkinyl, Amino, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aminosulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylsulfanyl, Carbonyloxy, Cyano, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hetercyclus, (Heterocyclus)alkyl, Heterocycluscarbonylalkenyl, Heterocycluscarbonylalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, Oxo und -C(NH)NH₂, worin das Aryl, der Arylteil des Aryloxys und des Arylsulfanyls, der Heterocyclus und der Heterocyclus-Teil des (Heterocyclus)alkyls, des Heterocycluscarbonylalkenyls und des Heterocycluscarbonylalkyls weiter wahlweise substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxyalkanoyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylsulfonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Cyano, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Nitro, Oxo und -C(NH)NH₂. Zusätzlich kann der Heterocyclus und der Heterocyclusteil des (Heterocyclus)alkyls, des Heterocycluscarbonylalkenyls und des Heterocycluscarbonylalkyls wahlweise substituiert sein mit einer zusätzlichen Arylgruppe, worin das Aryl wahlweise substituiert sein kann mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halo, Hydroxy und Nitro.
Der Ausdruck "Arylalkenyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkenylgruppe.
Der Ausdruck "Arylalkoxy", wie hierin verwendet, stellt eine Arylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe.
Der Ausdruck "Arylalkoxyalkanoyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylalkoxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkanoylgruppe.
Der Ausdruck "Arylalkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylalkoxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
Der Ausdruck "Arylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylgruppe dar, substituiert mit mindestens einer Arylgruppe. Der Alkylteil des Arylalkyls kann wahlweise substituiert sein mit einer oder zwei Aminogruppen.
Der Ausdruck "Arylalkylsulfanyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Schwefelatom.
Der Ausdruck "Arylalkylsulfanylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylalkylsulfanylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "Arylalkylsulfonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylgruppe.
Der Ausdruck "Arylcarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
Der Ausdruck "Aryloxy", wie hierin verwendet, stellt eine Arylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sauerstoffatom.
Der Ausdruck "Aryloxyalkoxy", wie hierin verwendet, stellt eine Aryloxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe.
Der Ausdruck "Aryloxyalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Aryloxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "Arylsulfanyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Schwefelatom.
Der Ausdruck "Arylsulfanylalkoxy", wie hierin verwendet, stellt eine Arylsulfanylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe.
Der Ausdruck "Arylsulfanylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylsulfanylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe. Der Alkylteil des Arylsulfanylalkyls kann wahlweise substituiert werden mit einem oder zwei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Aminocarbonyl, Arylalkoxy, Azido, Carboxy, Cycloalkyl, Halo, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkoxy, (Heterocyclus)carbonyl und Hydroxy.
Der Ausdruck "Arylsulfinyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfinylgruppe.
Der Ausdruck "Arylsulfinylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylsulfinylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe. Der Alkylteil von Arylsulfinylalkyl kann wahlweise substituiert werden mit einer oder zwei Aminogruppen.
Der Ausdruck "Arylsulfonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylgruppe.
Der Ausdruck "Arylsulfonylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylsulfonylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe. Der Alkylteil des Arylsulfonylalkyls kann wahlweise substituiert werden mit ein oder zwei Aminogruppen.
Der Ausdruck "Azido", wie hierin verwendet, stellt -N₃ dar.
Der Ausdruck "Carbonyl", wie hierin verwendet, stellt -C(O)- dar.
Der Ausdruck "Carbonyloxy", wie hierin verwendet, stellt eine Alkanoylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom.
Der Ausdruck "Carboxy", wie hierin verwendet, stellt ein -CO₂H dar.
Der Ausdruck "Carboxyalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Carboxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "Cyano", wie hierin verwendet, stellt -CN dar.
Der Ausdruck "Cyanoalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Cyanogruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "Cycloalkenyl", wie hierin verwendet, stellt ein nicht aromatisches Ringsystem dar, welches drei bis zehn Kohlenstoffatome und ein bis drei Ringe hat, worin jeder fünf- gliedrige Ring eine Doppelbindung hat, jeder sechs-gliedrige Ring hat ein oder zwei Doppelbindungen, jeder sieben- und acht-gliedrige Ring hat eine bis drei Doppelbindungen, und jeder neun- bis zehn-gliedrige Ring hat ein bis vier Doppelbindungen. Beispiele für Cycloalkenylgruppen, schließen Cyclohexenyl, Octahydronaphthalenyl, Norbornylenyl und dergleichen ein. Die Cycloalkenylgruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert werden mit ein, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Aminoalkyl, Arylalkoxy, Aryloxy, Arylsulfanyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl und Hydroxy, worin der Arylteil des Arylalkoxys, des Aryloxys und des Arylsulfanyls weiter wahlweise substituiert sein können mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl und Hydroxy.
Der Ausdruck "Cycloalkenylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Cycloalkenylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, stellt ein gesättigtes Ringsystem dar, welches drei bis zwölf Kohlenstoffatome und ein bis drei Ringe hat. Beispiele für Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Bicyclo(3.1.1)heptyl, Adamantyl und dergleichen ein. Die Cycloalkylgruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert werden mit ein, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Aminoalkyl, Arylalkoxy, Aryloxy, Arylsulfanyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl und Hydroxy, worin der Arylteil des Arylalkoxys, des Aryloxys und des Arylsulfanyls weiter wahlweise substituiert sein können mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl und Hydroxy.
Der Ausdruck "Cycloalkylalkoxy", wie hierin verwendet, stellt eine Cycloalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe.
Der Ausdruck "(Cycloalkyl)alkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Cycloalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "Cycloalkylcarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Cycloalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
Der Ausdruck "Cycloalkyloxy", wie hierin verwendet, stellt eine Cycloalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom.
Der Ausdruck "Formyl", wie hierin verwendet, stellt -CHO dar.
Der Ausdruck "Formylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Formylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "Halo", wie hierin verwendet, stellt F, Cl, Br oder I dar.
Der Ausdruck "Haloalkanoyl", wie hierin verwendet, stellt eine Haloalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
Der Ausdruck "Haloalkoxy", wie hierin verwendet, stellt eine Haloalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom.
Der Ausdruck "Haloalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylgruppe dar, substituiert durch ein, zwei, drei oder vier Halogenatome.
Der Ausdruck "Heteroalkenylen", wie hierin verwendet, stellt eine divalente Gruppe dar von drei bis acht Atomen, abgeleitet aus einer geraden oder verzweigten Kette, enthaltend midestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, die ein oder zwei Heteroatome enthält, unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, worin die restlichen Atome Kohlenstoff sind. Die Heteroalkenylengruppen der vorliegenden Erfindung können an den molekularen Stammanteil gebunden sein durch die Kohlenstoffatome oder die Heteroatome in der Kette.
Der Ausdruck "Heteroalkylen", wie hierin verwendet, stellt eine divalente Gruppe dar von zwei bis acht Atomen, abgeleitet von einer gesättigten geraden oder verzweigten Kette, enthaltend ein oder zwei Heteroatome unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, worin die restlichen Atome Kohlenstoff sind. Die Heteroalkylengruppen der vorligenden Erfindung können an den molekularen Stammanteil gebunden sein durch die Kohlenstoffatome oder die Heteroatome in der Kette.
Der Ausdruck "Heterocyclus", wie hierin verwendet, stellt ein monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem dar, worin einer oder mehrere Ringe ein vier-, fünf-, sechs- oder sieben-gliedriger Ring sind, enthaltend ein, zwei oder drei Heteroatome unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Monocyclische Ringsysteme werden veranschaulicht durch irgendeinen 3- oder 4-gliedrigen Ring, enthaltend ein Heteroatom unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, enthaltend ein, zwei oder drei Heteroatome, worin die Heteroatome unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Die 3- und 4-gliedrigen Ringe haben keine Doppelbindungen, der 5-gliedrige Ring hat 0-2 Doppelbindungen und die 6- und 7-gliedrigen Ringe haben 0-3 Doppelbindungen. Repräsentative Beispiele für monocyclische Ringsysteme schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Azetidin, Azepin, Aziridin, Diazepin, 1,3-Dioxolan, Dioxan, Dithian, Furan, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Isothiazol, Isothiazolin, Isothiazolidin, Isoxazol, Isoxazolin, Isoxazolidin, Morpholin, Oxadiazol, Oxadiazolin, Oxadiazolidin, Oxazol, Oxazolin, Oxazolidin, Piperazin, Piperidin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Tetrazin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiadiazolin, Thiadiazolidin, Thiazol, Thiazolin, Thiazolidin, Thiophen, Thiomorpholin, hiomorpholin, Sulfon, Thiopyran, Triazin, Triazol, Trithian und dergleichen. Bicyclische Ringsysteme werden veranschaulicht durch irgendwelche der obigen monocyclischen Ringsysteme ankondensiert an eine Arylgruppe, wie hierin definiert, eine Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, eine Cycloalkenylgruppe, wie hierin definiert oder ein anderes monocyclisches Hetercyclus-Ringsystem. Repräsentative Beispiele für bicyclische Ringsysteme schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzofuran, Benzopyran, Benzothiopyran, Benzodioxin, 1,3-Benzodioxol, Cinnolin, Indazol, Indol, Indolin, Indolizin, Naphthyridin, Isobenzofuran, Isobenzothiophen, Isoindol, Isoindolin, isochinolin, Phthalazin, Pyranopyridin, Chinolin, Chinolizin, Chinocxalin, Chinazolin, Tetrahydroisochinolin, Tetrahydrochinolin, Thiopyranopyridin und dergleichen. Tricyclische Ringsysteme werden veranschaulicht durch irgendeines der obigen bicyclischen Ringsysteme, ankondensiert an eine Arylgruppe, wie hierin definiert, eine Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, eine Cycloalkenylgruppe, wie hierin definiert oder ein anderes monocyclisches Heterocyclus-Ringsystem. Repräsentative Beispiele für tricyclische Ringsysteme schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acridin, Carbazol, Carbolin, Dibenzofuran, Dibenzothiophen, Naphthofuran, Naphthothiophen, Oxanthren, Phenazin, Phenoxathiin, Phenoxazin, Phenothiazin, Thianthren, Thioxanthene, Xanthen und dergleichen. Heterocyclusgruppen können an den molekularen Stammanteil gebunden sein durch ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom in der Gruppe.
Die Heterocyclusgruppen der vorliegenden Erfindung können wahlweise substituiert sein mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkanoyl, Alkanoylalkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxycarbonyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylsulfanylalkyl, Alkinyl, Amino, Aminoalkanoyl, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aminosulfonyl, Aryl, Arylalkoxyalkanoyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Arylalkylsulfonyl, Arylcarbonyl, Aryloxy, Arylsulfanyl, Arylsulfanylalkyl, Arylsulfonyl, Carbonyloxy, Carboxy, Cyano, Cyanoalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Cycloalkylcarbonyl, Formyl, Formylalkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl, (Heterocyclus)alkyliden, Heterocycluscarbonyl, Heterocycluscarbonylalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, Oxo, Spirocyclus, Spiroheterocyclus und -C(NH)NH₂; worin das Aryl; der Arylteil des Arylalkylsulfonyls, des Arylcarbonyls, des Aryloxys, des Arylalkoxyalkanoyls, des Arylalkoxycarbonyls, des Arylalkyls, das Arylsulfanyls, des Arylsulfanylalkyls und des Arylsulfonyls; der Heterocyclus; und der Heterocyclusteil des (Heterocyclus)alkyls, des (Heterocyclus)alkylidens, des Heterocycluscarbonyls, und des Heterocycluscarbonylalkyls weiter wahlweise substituiert sein kann mit ein, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkanoyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl und Nitro.
Der Ausdruck "(Heterocyclus)alkoxy", wie hierin verwendet, stellt eine Heterocyclusgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe.
Der Ausdruck "(Heterocyclus)alkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Heterocyclusgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "(Heterocyclus)alkyliden", wie hierin verwendet, stellt eine Heterocyclusgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylidengruppe.
Der Ausdruck "Heterocyclocarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Heterocyclusgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
Der Ausdruck "Heterocycluscarbonylalkenyl", wie hierin verwendet, stellt eine Heterocycluscarbonylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkenylgruppe.
Der Ausdruck "Heterocycluscarbonylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Heterocycluscarbonylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgrupp.
Der Ausdruck "(Heterocyclus)oxy", wie hierin verwendet, stellt eine Heterocyclusgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom.
Der Ausdruck "(Heterocyclus)sulfanyl", wie hierin verwendet, stellt eine Heterocyclusgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Schwefelatom.
Der Ausdruck "(Heterocyclus)sulfanylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Heterocyclussulfanylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "Hydroxy", wie hierin verwendet, stellt -OH dar.
Der Ausdruck "Hydroxyalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Hydroxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
Der Ausdruck "Nitro", wie hierin verwendet, stellt -NO₂ dar.
Der Ausdruck "Stickstoffschutzgruppe", wie hierin verwendet, stellt Gruppen dar, die eine Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktionen während synthetischer Verfahren schützen sollen. Übliche N-Schutzgruppen umfassen Acylgruppen, wie beispielsweise Acetyl, Benzoyl, 2-Bromacetyl, 4-Brombenzoyl, tert-Butylacetyl, Carboxaldehyd, 2-Chloracetyl, 4-Chlorbenzoyl, a-Chlorbutyryl, 4-Nitrobenzoyl, o-Nitrophenoxyacetyl, Phthalyl, Pivaloyl, Propionyl, Trichloacetyl und Trifluoracetyl; Sulfonylgruppen, wie beispielsweise Benzensulfonyl und p-Toluensulfonyl; Carbamat-bildende Gruppen, wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl (Cbz), tert-Butyloxycarbonyl (Boc), p-Chlorbenzyloxycarbonyl, Produkt-Methoxybenzyloxycarbonyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Oxo", wie hierin verwendet, stellt (=O) dar.
Der Ausdruck "Spirocyclus", wie hierin verwendet, stellt ein Alkyldiradikal von zwei bis acht Atomen dar, wobei jedes Ende davon an das gleiche Kohlenstoffatom des molekularen Stammanteils gebunden ist.
Der Ausdruck "Spiroheterocyclus", wie hierin verwendet, stellt ein Heteroalkylendiradikal dar, wobei jedes Ende davon an das gleiche Kohlenstoffatom des molekularen Stammanteils gebunden ist.
Beispiele für Spiroheterocyclen schließen Dioxolanyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl und dergleichen ein.
Der Ausdruck "Sulfinyl", wie hierin verwendet, stellt -S(O)- dar.
Der Ausdruck "Sulfonyl", wie hierin verwendet, stellt -SO₂- dar.
Der Ausdruck "therapeutisch verträgliches Salz", wie hierin verwendet, stellt diejenigen Salze dar, die innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung geeignet sind für den Gebrauch in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niedrigeren Tieren, ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Antwort und dergleichen, und die in Übereinstimmung sind mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis. Die Salze können in situ während der Endisolation und Reinigung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, oder separat durch Reagieren einer freien Basengruppe mit einer geeigneten organischen Säure. Repräsentative Säureadditionssalze schließen Acetat, Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptonat, Hexanoat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydrojodid, 2-Hydroxy-ethansulfoant, Lactobionat, Lactat, Laurat, Lauryl, Sulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Toluensulfonat, Trifluoracetat, Undecanoat, Valeratsalze und dergleichen, ein. Repräsentative Alkali- oder Erdalkalimetallsalze schließen Kalzium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und dergleichen ein, ebenso wie nicht toxisches Ammonium, quaternäres Ammonium und Aminkationen, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Ammonium, Dimethylamin, Ethylamin, Methylamin, Tetraethylammonium, Tetramethylammonium, Triethylamin, Trimethylamin und dergleichen.
Basische Additionssalze können hergestellt werden während der Endisolation und Reinigung der Verbindungen durch Reagieren einer Carboxygruppe mit einer geeigneten Base, wie beispielsweise dem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines Metallkations, oder mit Ammoniak oder einem organisch primären, sekundären oder tertiären Amins. Die Kationen von therapeutisch verträglichen Salzen schließen Lithium, Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium und Aluminum ein, ebenso wie nicht toxische quaternäre Aminkationen, wie beispielsweise Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Diethylamin, Ethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Dicyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzylphenethylamin, 1-Ephenamin und N,N'-Dibenzylethylendiamin. Andere repräsentative organische Amine, die nützlich sind für die Bildung von Basenadditionssalzen, schließen Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperidin und Piperazin ein.
Die vorliegenden Verbindungen können auch als therapeutisch verträgliche Prodrugs vorliegen. Der Ausdruck "therapeutisch verträgliches Prodrug" bezieht sich auf diejenigen Prodrugs oder Zwitterionen, welche geeignet sind für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Patienten, ohne übermäßige Toxizität, Reizung und allergische Antwort, die übereinstimmend sind mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, und die wirksam sind für ihre beabsichtigte Verwendung. Der Ausdruck "Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, welche in vivo schnell zu den Stammverbindungen von Formel (I) umgewandelt werden, zum Beispiel durch Hydrolyse in Blut.
Asymmetrische Zentren existieren in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Diese Zentren sind durch die Symbole "R" oder "S" gekennzeichnet, abhängig von der Konfiguration von Substituenten um das chirale Kohlenstoffatom herum. Es sollte verstanden werden, daß die Erfindung alle stereochemischen isomeren Formen oder Mischungen davon einschließt, welche die Fähigkeit besitzen, die Apoptose zu induzieren. Einzelne Stereoisomere von Verbindungen können synthetisch aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden, welche chirale Zentren enthalten, oder durch Herstellung von Mischungen von enantiomeren Produkten gefolgt von Trennung, wie zum Beispiel der Umwandlung in eine Mischung von Diasteromeren, gefolgt von Trennung oder Rekristallisation, chromatographischen Techniken, oder einer direkten Trennung von Enantiomeren auf chiralen chromatographischen Säulen. Ausgangsverbindungen mit spezieller Stereochemie sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Techniken, die im Fachgebiet bekannt sind, hergestellt oder aufgespalten werden.
Gemäß dem Behandlungsverfahren können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sein für die Prävention von Metastasen von den oben beschriebenen Tumoren, entweder wenn sie alleine verwendet werden oder in Kombination mit Strahlentherapie und/oder anderen chemotherapeutischen Behandlungen, die üblicherweise Patienten zur Behandlung von Krebs verabreicht werden. Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Chemotherapie verwendet werden, wird der spezifische therapeutisch wirksame Dosierspiegel für jeden speziellen Patienten von Faktoren abhängen wie zum Beispiel der zu behandelnden Krankheit und der Schwere der Krankheit; der Wirksamkeit der speziellen verwendeten Verbindung; der spezifischen verwendeten Zusammensetzung; dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Ernährung des Patienten; der Verabreichungszeit; dem Verabreichungsweg; der Ausscheidungsgeschwindigkeit der verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung; und den Arzneistoffen, die in Kombination oder gleichzeitig mit der verwendeten Verbindung verwendet werden. Zum Beispiel können Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wenn sie in der Behandlung von festen Tumoren verwendet werden, mit chemotherapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden, wie zum Beispiel alpha Interferon, COMP (Cyclophosphamid, Vincristin, Methotrexat und Prednison), Etoposid, mBACOD (Methortrexat, Bleomycin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin und Dexamethason), PRO-MACE/MOPP (Prednison, Methotrexat (w/Leucovinwiedergewinnung), Doxorubicin, Cyclophosphamid, Taxol, Etoposid/Mechlorethamin, Vincristin, Prednison und Procarbazin), Vincristin, Vinblastin, Angioinhibine, TNP-470, Pentosan Polysulfat, Plättchenfaktor 4, Angiostatin, LM-609, SU-101, CM-101, Techgalan, Thalidomid, SP-PG und dergleichen. Zum Beispiel kann ein Tumor konventionell mit Operation, Bestrahlung oder Chemotherapie und einer danach verabreichten Verbindung der vorliegenden Erfindung behandelt werden, um den Schlafzustand (Dormanz) von Mikrometastasen zu verlängern und zu stabilisieren und das Wachstum von jeglichem restlichen Primärtumor zu verhindern.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, osmotisch (Nasensprays), rektal, vaginal oder topisch in Einheitsdosisformulierungen verabreicht werden, die Träger, Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel, Vehikel oder Kombinationen davon enthalten. Der Ausdruck "parenteral" schließt Infusion ebenso wie subkutane, intravenöse, intramuskuläre und intrasternale Injektion ein.
Parenteral verabreichte wässerige oder ölige Suspensionen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit Dispersions-, Netz-, oder Suspendiermitteln formuliert werden. Die injizierbare Zubereitung kann auch eine injizierbare Lösung oder Suspension in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein. Unter den verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, die verwendet werden, sind Wasser, Salzlösung, Ringerlösung, Puffer, verdünnte Säuren oder Basen, verdünnte Aminosäurelösungen, Monoglyceride, Digylceride, Fettsäuren, wie zum Beispiel Ölsäure, und fette Öle, wie zum Beispiel Monoglyceride oder Diglyceride.
Der chemotherapeutische Effekt von parenteral verabreichten Verbindungen kann verlängert werden durch Verlangsamen ihrer Absorption. Ein Weg, um die Absorption einer speziellen Verbindung zu verlangsamen, ist das Verabreichen von injizierbaren Depotformen, die Suspensionen von kristallinen, amorphen oder anderweitig wasserunlöslichen Formen der Verbindung umfassen. Die Geschwindigkeit der Absorption der Verbindung ist abhängig von ihrer Auflösungsgeschwindigkeit, welche wiederum abhängig ist von ihrem physikalischen Zustand. Ein anderer Weg, die Absorption einer speziellen Verbindung zu verlangsamen ist das Verabreichen von injizierbaren Depotformen, die die Verbindung als eine ölige Lösung oder Suspension umfassen. Wiederum ein anderer Weg, die Absorption einer speziellen Verbindung zu verlangsamen, ist das Verabreichen von injizierbaren Depotformen, die Mikroverkapselungsmatrixen der Verbindung eingeschlossen in Liposome, Mikroemulsionen oder bioabbaubaren Polymeren, wie zum Beispiel Polylactid- Polyglycolid, Polyorthoester oder Polyanhydride, umfassen. Abhängig von dem Verhältnis von Arzneistoff zu Polymer und der Zusammensetzung des Polymers, kann die Geschwindigkeit der Arzneistoff-Freisetzung gesteuert werden.
Transdermale Pflaster stellen auch eine kontrollierte Zuführung der Verbindungen bereit. Die Geschwindigkeit der Absorption kann verlangsamt werden durch Verwendung von Geschwindigkeits-kontrollierenden Membranen oder durch Einschließen der Verbindung innerhalb einer Polymermatrix oder -gel. Umgekehrt können Absorptionsbeschleuniger verwendet werden, um die Absorption zu erhöhen.
Feste Dosierformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In diesen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung wahlweise Streckmittel umfassen, wie zum Beispiel Saccharose, Lactose, Stärke, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate, Polyamidpulver, Schmiermittel für die Tablettierung und Tablettierhilfen, wie zum Beispiel Magnesiumstearat oder mikrokristalline Zellulose. Kapseln, Tabletten und Pillen können auch Puffersubstanzen umfassen; und Tabletten und Pillen können hergestellt werden mit magensaftresistenten Überzügen oder anderen freisetzungssteuernden Überzügen. Pulver und Sprays können auch Bindemittel enthalten, wie zum Beispiel Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikat, Polyamidpulver, oder Mischungen davon. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel enthalten, wie zum Beispiel Fluorkohlenwasserstoffe oder Ersatzstoffe dafür.
Flüssige Dosierformen für die orale Verabreichung schließen Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, und Elixiere ein, die inerte Streckmittel umfassen, wie zum Beispiel Wasser. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe umfassen, wie zum Beispiel Benetzungsmittel, Emulgatoren, Suspensionsmittel, Süßungs-, Geschmacks-, und Duftstoffe.
Topische Dosierformen schließen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalantien und transdermale Pflaster ein. Die Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem Träger und jeglichen benötigten Konservierungsstoffen oder Puffern gemischt. Diese Dosierformen können auch Bindemittel einschließen, wie zum Beispiel tierische und pflanzliche Fett, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Zellulosederivate, Polyethylenglycole, Silikone, Betonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Mischungen davon. Suppositorien für die rektale oder vaginale Verabreichung können hergestellt werden durch Mischen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem nicht reizenden Bindemittel, wie zum Beispiel Kakaobutter oder Polyethylenglycol, welche beide bei üblicher Temperatur fest sind, aber flüssig in dem Rektum oder der Vagina. Ophthalmologische Formulierungen umfassend Augentropfen, Augensalben, Pulver und Lösungen werden auch als innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung liegend in Erwägung gezogen.
Die gesamte tägliche Dosis der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die an einen Wirt in einzelner oder in geteilten Dosen verabreicht wird, kann in Mengen von ungefähr 0,1 bis ungefähr 200 mg/kg Körpergewicht liegen, oder vorzugsweise von ungefähr 0,25 bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht. Einzeldosiszusammensetzungen können diese Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosis zu bilden.
Bestimmung der biologischen Wirksamkeit
Assays für die Hemmung von BCL-X1 wurden in 96-Auskerbungen Mikrotiterplatten durchgeführt. Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in DMSO auf Konzentrationen zwischen 100 μM und 1 pM verdünnt und in jede Zelle der Platte eingeführt. Eine Mischung von insgesamt 125 μl pro Auskerbung von Assaypuffer (20 mM Phosphatpuffer (pH 7,4), 1 mM EDTA, 0,05% PEG-8000), 50 nM von BCL-X1 Protein (hergestellt gemäß dem Verfahren, das in Science 1997, 275, 983-986 beschrieben ist), 5 nM Fluoresceinmarkiertes BAD Peptid (erworben von Synpep, CA), und die DMSO Lösung der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurden für 2 Minuten geschüttelt und in einen LJL Analysator (LJL Bio Systems, CA) platziert. Eine negative Kontrolle (DMSO, 5 nM BAD Peptid, Assaypuffer) und eine positive Kontrolle (DMSO, 5 nM BAD Peptid, 50 nM BCL-X1, Assaypuffer) wurden verwendet, um den Bereich des Assays zu bestimmen. Die Polarisation wurde bei Raumtemperatur unter Verwendung einer kontinuierlichen Fluoresceinlampe (Excitation 485 mM, Emission 530 mM) gemessen. Der Prozentsatz der Hemmung wurde bestimmt durch (1-((mP Wert von Auskerbung-negative Kontrolle)/Bereich)) × 100%. IC₅₀ Werte wurden berechnet unter Verwendung von Microsoft Excel. Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben IC₅₀ Werte zwischen 0,011 und 10 μM und sind daher nützlich zur Hemmung von BCL-X1 und zur Behandlung von Apoptose-vermittelten Erkrankungen. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben IC₅₀ Werte zwischen 0,011 und 0,5 μM, und die bevorzugtesten Verbindungen haben IC₅₀ Werte zwischen 0,011 und 0,10 μM.
Assays für die Hemmung von BCL-2 wurden in 96-Auskerbungen Mikrotiterplatten durchgeführt. Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in DMSO auf Konzentrationen zwischen 100 μM und 1 pM verdünnt und in jede Auskerbung der Platte eingesetzt. Eine Mischung mit insgesamt 125 μl pro Auskerbung von Assaypuffer (20 mM Phosphatpuffer (pH 7,4), 1 mM EDTA, 0,05% PF-68), 30 nM von PCL-2 Protein (hergestellt gemäß dem Verfahren, das in PNAS 2001, 98, 3012-3017 beschrieben ist), 5 nM Fluoresceinmarkiertes BAX-Peptid (im Hause hergestellt) und die DMSO Lösung der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurden für 2 Minuten geschüttelt und in einen LJL Analysator platziert (LJL Bio Systems, CA). Eine negative Kontrolle (DMSO, 5 nM BAX Peptid, Assaypuffer) und eine positive Kontrolle (DMSO, 5 nM BAX Peptid, 30 nM BCL-2, Assaypuffer) wurden verwendet, um den Bereich des Assays zu bestimmen. Die Polarisation wurde bei Raumtemperatur unter Verwendung einer kontinuierlichen Fluoresceinlampe (Excitation 485 mM, Emission 530 mM) gemessen. Der Prozentsatz der Hemmung wurde bestimmt durch (1-((mP Wert von Auskerbung-negative Kontrolle)/Bereich)) × 100%. IC₅₀ Werte wurden berechnet unter Verwendung von Microsoft Excel. Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben IC₅₀ Werte zwischen 0,017 und 10 μM und sind deshalb nützlich für die Hemmung von BCL-2 und zur Behandlung von Apoptose-vermittelten Krankheiten. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben IC₅₀ Werte zwischen 0,017 und 0,5 μM, und die am meisten bevorzugten Verbindungen haben IC₅₀ Werte zwischen 0,017 und 0,20 μM.
Basierend auf der strukturellen und funktionellen Ähnlichkeit der BCL anti-apoptotischen Proteine, ist es berechtigt zu erwarten, daß zusätzlich zur Induzierung der Apoptose durch die Hemmung von BCL-X1 und BCL-2 die vorliegende Erfindung Apoptose induzieren kann durch ihre Wirkung auf andere anti-apoptotischen Proteine in der BCl Familie von Proteinen, wie zum Beispiel BCl-w, BCL-b, MCL-1 und/oder A1/Bfl-1.
Synthetische Verfahren
Abkürzungen, die in den folgenden Beschreibungen des Schemas und der Beispiele verwendet wurden, sind folgende: Oac für Acetat; GyMAP-1 für 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl; dba für Dibenzylidenaceton; dppf für Diphenylphosphinoferrocen; DMF für N,N-Dimethylformamid; DME für 1,2-Dimethoxyethan; THF für Tetrahydrofuran; MTBE für Methyl tert-Butylether; NMP für N-Methylpyrrolidinon; TEP für tris-2-Furylphosphin; EDCI für 1-Ethyl-3-(3-(dimethylamino)propyl)carbodiimidhydrochlorid; DMAP für 4-Dimethylaminopyridin; DCC für 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid; CDI für 1,1'-Carbonyldiimidazol; DMSO für Dimethylsulfoxid; TFA für Trifluoressigsäure; NaHMDS für Natriumhexamethyldisilazid; LAH für Lithiumaluminiumhydrid; p-TsOH für p-Toluensulfonsäure; DIBAL-H für Diisobutylaluminiumhydrid; Fmoc für 9-Fluorenylmethylcarbamat; Asp(OtBu)-OH für Aspartatsäure (4-tert-Butylester); Lys(BOC)-OH für N_ε-tert-Butoxycarbonyllysin; HOBT für 1-Hydroxybenzotriazol; BOC für tert-Butoxycarbonyl; DEAD für Diethylazodicarboxylat; TBAF für Tetrabutylammoniumfluorid; BINAP für 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl; Boc-Ser-OMe für N-tert-Butoxycarbonylserinmethylester; DMA für N,N-Dimethylacetamid; und HMPA für Hexamethylphosphoramid.
Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Verfahren werden besser verstanden werden in Zusammenhang mit den folgenden Syntheseschemata, welche die Verfahren veranschaulichen, durch welche die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Die Gruppen, R¹, R², R³ und R⁴ sind wie oben definiert, so lange nicht unten anderweitig angegeben. Es wird jemandem mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet ersichtlich sein, daß die oben definierten Verbindungen durch Substitution der geeigneten Reaktanden und Wirkstoffe in den Synthesen, die unten gezeigt sind, synthetisiert werden können. Es wird auch ersichtlich sein, daß Schutz- und Entschützungsschritte, ebenso wie die Reihenfolge der Schritte selbst, in verschiedener Reihenfolge ausgeführt werden können, um die Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung erfolgreich zu vervollständigen.
Diese Erfindung soll Verbindungen der Formel (I), hergestellt durch syntetische Verfahren oder metabolische Prozesse, einschließen. Die Herstellung der Verbindungen der Erfindung durch metabolische Prozesse schließt diejenigen ein, die in dem menschlichen oder tierischen Körper (in vivo) eintreten, oder Prozesse die in vitro eintreten.
Schema 1
Wie in Schema 1 gezeigt, können Verbindungen der Formel (1) (Ar ist Aryl oder Heterocyclus; X ist Halo; R¹¹ ist Alkyl) mit Verbindungen der Formel (2) (R⁴ ist eine ungesättigte Gruppe, wie zum Beispiel Aryl oder Alkenyl; R¹² ist Wasserstoff oder Alkyl) in der Anwesenheit von katalytischem Palldium und Base reagiert werden, um Verbindungen der Formel (3) bereit zu stellen. Beispiele für Palladiumkatalysatoren schließen Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)₂/CyMAP-1 und Pd₂(dba)₃/AsPh₃ und Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ ein. Repräsentative Basen schließen Na₂CO₃, CsF und Cs₂CO₃ ein. Beispiele für Lösungsmittel, die in diesen Reaktionen verwendet werden, schließen Toluen, Dioxan, DMF, Ethanol, DME und Mischungen davon ein. Die Reaktionstemperatur ist ungefähr 75°C bis ungefähr 120°C und hängt von dem gewählten Verfahren ab. Reaktionszeiten sind typischerweise ungefähr 1 bis ungefähr 24 Stunden.
Verbindungen der Formel (3) (R¹¹ ist Alkyl) können in der Anwesenheit von wässeriger Base hydrolysiert werden, um Verbindungen der Formel (3) (R¹¹ ist Wasserstoff) zu bilden. Beispiele für Basen schließen LiOH, NaOH und KOH ein. Repräsentative Lösungsmittel schließen Wasser, THF, Dioxan und Mischung davon ein. Die Reaktionstemperatur ist ungefähr 25°C bis ungefähr 60°C und hängt von dem gewählten Verfahren ab. Reaktionszeiten sind typischerweise ungefähr 1 bis ungefähr 18 Stunden
Schema 2
Eine alternative Synthese von Verbindungen der Formel (3) ist in Schema 2 gezeigt. Verbindungen der Formel (4) (Ar ist wahlweise substituiertes Aryl oder wahlweise substituierter Heterocyclus; R¹¹ ist Wasserstoff oder Alkyl; R¹² ist Wasserstoff oder Alkyl) können mit Verbindungen der Formel (5) (R⁴ ist zuvor definiert; X ist Halo oder Triflat) reagiert werden, unter Verwendung der Bedingungen, die in Schema 1 beschrieben sind, um Verbindungen der Formel (3) bereit zu stellen.
Schema 3
Wie in Schema 3 gezeigt, können Verbindungen der Formel (6) (X ist F oder Cl) umgewandelt werden zu Verbindungen der Formel (7) durch Behandlung mit Ammoniumhydroxid. Beispiele für Lösungsmittel, die in dieser Reaktion verwendet werden, schließen Diethylether, THF und MTBE ein. Die Reaktionstemperatur ist ungefähr –5°C bis ungefähr 25°C und die Reaktionszeiten sind typischerweise ungefähr 15 Minuten bis ungefähr 1 Stunde. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (6) in Diethylether bei 0°C mit konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt und für 30 Minuten gerührt, um Verbindungen der Formel (7) zu ergeben.
Das gewählte Verfahren für die Umwandlung von Verbindungen der Formel (7) zu Verbindungen der Formel (8) ist abhängig von R². Verbindungen der Formel (8), worin R² -NR⁵R⁶ ist, können gebildet werden durch Behandeln von Verbindungen der Formel (7) mit dem geeignet substituierten Amin. Beispiele für Lösungsmittel, die in diesen Reaktionen verwendet werden, schließen DMF, Dioxan und NMP ein. Reaktionstemperaturen sind ungefähr 35°C bis ungefähr 130°C und Reaktionszeiten sind typischerweise ungefähr 8 bis ungefähr 24 Stunden. Verbindungen der Formel (8), worin R² Alkoxy, Alkylsulfanyl, Aryloxy, Arylsulfanyl, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkyloxy, (Heterocyclus)oxy oder Perfluoralkoxy ist, können gebildet werden durch Behandeln von Verbindungen der Formel (7) mit dem geeignet substituierten Alkohol in der Anwesenheit von Base. Repräsentative Basen schließen NaH/15-Krone-5, und NaH, KH/18-Krone-6 ein. Beispiele für Lösungsmittel, die in dieser Reaktion verwendet werden, schließen DMF, THF, NMP und Dioxan ein. Die Reaktionstemperatur ist ungefähr 20°C bis ungefähr 120°C und die Reaktionszeiten sind typischerweise ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 24 Stunden.
Schema 4
Wie in Schema 4 gezeigt, können Verbindungen der Formel (8) mit 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (9) in der Anwesenheit von Trifluoressigsäure reagiert werden, um Verbindungen der Formel (10) bereit zu stellen. Beispiele für Lösungsmittel, die in dieser Reaktion verwendet werden, schließen Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Chloroform ein. Die Reaktionstemperatur ist ungefähr 20°C bis ungefähr 35°C, und die Reaktionszeit ist typischerweise ungefähr 6 bis ungefähr 24 Stunden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (8) in Dichlormethan bei Raumtemperatur behandelt mit 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (9) und für 18 Stunden gerührt, um Verbindungen der Formel (10) bereit zu stellen.
Verbindungen der Formel (10) können zu Verbindungen der Formel (12) umgewandelt werden durch Kopplung mit Verbindungen der Formel (11) (M ist SnBu₃ oder B(OR¹³)₂) in der Anwesenheit eines Palladiumkatalysators. Repräsentative Palladiumkatalysatoren schließen Pd(PPh₃)₄, Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ und Pd₂(dba)₃/TFP ein. Beispiele für Lösungsmittel schließen Acetonitril, Dioxan und DMF ein. Die Reaktionstemperatur ist ungefähr 35°C bis ungefähr 110°C und hängt ab von dem gewählten Verfahren. Reaktionszeiten sind typischerweise ungefähr 8 bis ungefähr 48 Stunden.
Schema 5
Wie in Schema 5 gezeigt, können Verbindungen der Formel (3) (R¹¹ ist Wasserstoff) mit Verbindungen der Formel (13) in der Anwesenheit eines Aktivierungsmittels reagiert werden, um Verbindungen der Formel (14) bereit zu stellen. Repräsentative Aktivierungsmittel schließen EDCI/DMAP, DCC/DMAP und DCI/DMAP ein. Beispiele für Lösungsmittel, die in diesen Reaktionen verwendet werden, schließen Dichlormethan, Chloroform und DMF ein. Die Reaktionstemperatur ist ungefähr 20°C bis ungefähr 40°C und hängt ab von den gewählten Verfahren. Reaktionszeiten sind typischerweise ungefähr 8 bis ungefähr 24 Stunden.
Schema 6
Schema 6 zeigt die Synthese von Verbindungen der Formel (18) (a ist 0-5 und jedes R¹⁶ ist ein Heterocyclussubstituent). Verbindungen der Formel (14) (R¹¹ ist Alkyl) können mit Verbindungen der Formel (15) in der Anwesenheit von Acetylchlorid reagiert werden, um Verbindungen der Formel (16) bereit zu stellen. Beispiele für Lösungsmittel, die in diesen Reaktion verwendet werden, schließen 1,2-Dichlorethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid ein. Die Reaktion wird bei ungefähr 80 bis ungefähr 90°C für ungefähr 1 bis ungefähr 6 Stunden durchgeführt.
Umwandlung der Verbindungen der Formel (16) zu Verbindungen der Formel (17) kann erreicht werden durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel. Repräsentative Reduktionsmittel schließen BF₃Et₂O/NaBH₄ und B₂H₆ ein. Beispiele für Lösungsmittel, die in diesen Reaktionen verwendet werden, schließen Diethylether, THF, Toluen und Dichlormethan ein. Die Reaktion wird bei ungefähr 0°C bis ungefähr 100°C durchgeführt, und Reaktionszeiten sind typischerweise ungefähr 1 bis ungefähr 12 Stunden.
Verbindungen der Formel (17) können zu Verbindungen der Formel (18) umgewandelt werden, gemäß den Verfahren, die in Schema 5 beschrieben sind.
Die vorliegende Erfindung wird nun in Zusammenhang mit bestimmten bevorzugten Ausführungsformen beschrieben werden, welche ihren Schutzumfang nicht einschränken sollen. Im Gegenteil deckt die vorliegende Erfindung alle alternativen Modifikationen und Äquivalente ab, wie sie in den Schutzumfang der Ansprüche eingeschlossen werden können. Somit werden die folgenden Beispiele, welche bevorzugte Ausführungsformen einschließen, die bevorzugte Praxis der vorliegenden Erfindung veranschaulichen, wobei verstanden werden sollte, daß die Beispiele zum Zwecke der Veranschaulichung von bestimmten bevorzugten Ausführungsformen sind, und sie gezeigt werden, um Bereitzustellen, was für die nützlichste und sogleich verständliche Beschreibung ihrer Verfahren und konzenptionellen Aspekte gehalten wird.
Verbindungen der Erfindung wurden durch ACD/ChemSketch Version 4,5 (entwickelt durch Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada) benannt, oder es wurden ihnen Namen gegeben, welche in Übereinstimmung mit der ACD Nomenklatur erschienen.
Beispiel 1
4-((2,2-Dimethylcyclopentyl)amino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 1A
Methyl 4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-carboxylat
Eine Mischung von Methyl 4-Brombenzoat (21,5 g, 100 mmol), 4-Fluorphenylboronsäure (14,7 g, 105 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (1,48 g, 2,0 mmol) und 2M Na₂CO₃ (100 ml) in Toluen (200 ml) wurde bis Rückflußtemperatur erhitzt, für 10 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde aus Ethylacetat/Hexanen rekristallisiert, um das gewünschte Produkt zu liefern. Die Mutterlauge wurde konzentriert und durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um zusätzliches Produkt zu liefern.
MS (DCI) m/e 231 (M + H)⁺.
Beispiel 1B
4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-carbonsäure
Eine Raumtemperatur-Lösung von Beispiel 1A (10,0 g, 43,4 mmol) und gesättigtes LiOH (50 ml) in THF (100 ml) wurde für 16 Stunden gerührt, langsam mit 6M HCl auf einen pH 2-4 eingestellt, mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt mit ausreichender Reinheit für die nachfolgende Verwendung zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 215 (M – H)^–.
Beispiel 1C
4-Chlor-3-nitrobenzensulfonamid
Eine 0°C Lösung von 4-Chlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (12,8 g, 50,0 mmol) in Diethylether (1 L) wurde langsam mit 0°C konzentrierter NH₄OH (50 ml) behandelt und für 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt mit ausreichender Reinheit für die nachfolgende Verwendung zu liefern.
Beispiel 1D
4-Chlor-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Raumtemperaturlösung von Beispiel 1B (4,54 g, 21,0 mmol), Beispiel 1C (4,74 g, 20,0 mmol), EDCI (4,80 g, 25,0 mmol) und DMAP (1,23 mg, 10,0 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurden für 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, nacheinander mit 1M HCl (50 ml), Wasser (50 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 433 (M – H)^–.
Beispiel 1E
4-((2,2-Dimethylcyclopentyl)amino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 1D (50 mg, 0,12 mmol) und 2,2-Dimethylcyclopentylamin (65 mg, 0,58 mmol) in DMF (2,0 ml) wurde auf 120°C in einem geschlossenen Glasfläschchen unter Schütteln für 16 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde konzentriert, aufgelöst in 1:1/DMSO:Methanol (1,0 ml), und durch reverse Phase präparative Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung von 0,1% TFA in H₂O/CH₃CN gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (APCI(+)) m/e 529 (M + NH₄)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (br s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.80 (2d, 4H), 7.39 (d, 1H), 7.33 (t, 2H), 3.88 (ddd, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 5H), 1.07 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).
Beispiel 2
4-(Cyclohexylamino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde durch Substituieren von Cyclohexylamin für 2,2-Dimethylcyclopentylamin in Beispiel 1E hergestellt.
MS (ESI(–)) m/e 496 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.94 (d, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.16 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.55 (m, 5H), 7.16 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 3.60 (br s, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.90-1.25 (m, 8H).
Beispiel 3
N-((4'-Brom(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-4-(cyclohexylamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 3A
4-(Cyclohexylamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Raumtemperaturlösung von Beispiel 1C (2,36 g, 10,0 mmol) und Cyclohexylamin (2,0 ml) in Dioxan (5 ml) wurden für 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, nacheinander mit 3M HCl (20 ml), Wasser (20 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt mit ausreichender Reinheit für die nachfolgende Verwendung zu liefern.
Beispiel 3B
4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoesäure
eine Lösung von 4-(Dihydroxyboryl)benzoesäure (1,66 g, 10 mmol) und Pinacol (12 mmol) in Toluen (70 ml) wurde in einem Wasserbestimmungsapparat nach Dean-Stark für 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt und konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Diethylether verrieben und filtriert, um das gewünschte Produkt mit ausreichender Reinheit für die nachfolgende Verwendung zu liefern.
Beispiel 3C
4-(Cyclohexylamino)-3-nitro-N-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Eine Raumtemperaturlösung von Beispiel 3A (1,24 g, 5,0 mmol), Beispiel 3B (1,50 g, 5,0 mmol), EDCI (1,15 g, 6,0 mmol) und DMAP (124 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde für 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, nacheinander mit 1M HCl (20 ml), Wasser (20 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 528 (M – H)^–.
Beispiel 3D
N-((4'-Brom(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-4-(cyclohexylamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Mischung von Beispiel 3C (105 mg, 0,2 mmol), 4-Brom-1-jodbenzen (140 mg, 0,5 mmol), Pd₂(dba)₃ (18 mg, 0,04 mmol), Triphenylarsin (36 mg, 0,12 mmol) und 1M Na₂CO₃ (0,5 ml) in dioxan (4 ml) wurden auf 95°C erwärmt und für 5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, nacheinander mit 1M HCl (5 ml), Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 556 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.91 (dd, 1H), 7.68-7.60 (m, 5H), 4.12 (d, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.00-1.31 (m, 10H).
Beispiel 4
4-(Cyclohexylamino)-N-(4-(1H-indol-6-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 4A
4-(1H-Indol-6-yl)benzoesäure
Eine Mischung von 6-Bromindol (480 mg, 2,45 mmol), 4- (Dihydroxyboryl)benzoesäure (406 mg, 2,45 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (10 mg, 0,01 mmol) und 2M Na₂CO₃ (5,6 ml, 11,2 mmol) in einer Mischung von Ethanol (4 ml) und DMF (7 ml) wurde auf 100°C erwärmt, für 16 Stunden gerührt, filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde in Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit 1M H₃PO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 5% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 236 (M – H)^–.
Beispiel 4B
4-(Cyclohexylamino)-N-(4-(1H-indol-6-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde durch Substituieren von Beispiel 4A und Beispiel 3A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D hergestellt. MS (ESI(+)) m/e 519 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (m, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.82 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 6.47 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.43 (m, 7H).
Beispiel 5
N-(4-(4-tert-Butylcyclohexyl)benzoyl)-4-(cyclohexylamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 5A
4-tert-Butyl-1-cyclohexen-1-yl Trifluormethansulfonat
Eine –78°C Lösung von 4-tert-Butylcyclohexanon (1,54 g, 10 mmol) und N-Phenyl(trifluormethansulfonamid) (3,75 g, 10,5 mmol) in THF (20 mmol) wurden mit 1M NaHMDS in THF (11 ml) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt, durch ein Kissen von Silikagel (10 g) mit Diethylether (5 ml) filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 1% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 5B
Methyl 4-(4-tert-Butyl-1-cyclohexen-1-yl)benzoat
Eine Mischung von Beispiel 5A (286 mg, 1m0 mmol), (4-Methoxycarbonylphenyl)-boronsäure (216 mg, 1,2 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (37 mg, 0,05 mmol) und Cäsiumfluorid (454 mg, 3, 0 mmol) in Dioxan (5 ml) wurden auf 90°C erwärmt, für 16 Stunden gerührt, durch ein Kissen von Silikagel (10 g) mit Diethylether (5 ml) filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 5% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 5C
Methyl 4-(4-tert-Butylcyclohexyl)benzoat
Eine Raumtemperaturmischung von Beispiel 5B (230 mg, 0,84 mmol) und 10% Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂/C (100 mg) in Ethylacetat (5 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 3 Stunden gerührt, durch ein Kissen von Silikagel (10 g) mit Diethylether (10 ml) gereinigt und konzentriert, um das gewünschte Produkt als eine ~2:1 Mischung von Diastereomeren zu liefern. MS (DCI) m/e 275 (M + H)⁺.
Beispiel 5D
N-4-(4-tert-Butylcyclohexyl)benzoyl)-4-(cyclohexylamio)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Mischung von Beispiel 5C (55 mg, 0,20 mmol) und 1M LiOH (0,3 ml) in THF (2 ml) wurde auf 50°C erwärmt, für 3 Stunden gerührt, konzentriert, in DMF (0,5 ml) aufgelöst und mit einer Mischung von Beispiel 3A (60 mg, 0,20 mmol), EDCI (06 mg, 0,50 mmol) und DMAP (10 mg) in Dioxan (2,0 ml) behandelt. Die Mischung wurde für 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit 1M HCl (5 ml), Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um eine ~2:1 Mischung von Diastereomeren zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 540 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (2d, 1H total), 8.33 (2d, 1H total), 7.95 (m, 1H), 7.82 and 7.78 (2d, 2H total), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 2.28-0.95 (m, 20H), 0.86 and 0.75 (2s, 9H total).
Beispiel 6
6-(Cyclohexylamino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-5-nitro(1,1'-biphenyl)-3-sulfonamid
Beispiel 6A
3-Brom-4-(cyclohexylamino)-5-nitrobenzensulfonamid
Eine Raumtemperaturlösung von Beispiel 3A (1,81 g, 6,0 mmol) und 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (950 mg, 3,3 mmol) in Dichlormethan wurde mit Trifluoressigsäure (796 μl, 9,0 mmol) behandelt, bei Dunkelheit für 18 Stunden gerührt, mit gesättigtem NaHCO₃ behandelt und mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 15% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 376 (M – H)^–.
Beispiel 6B
6-(Cyclohexylamino)-5-nitro(1,1'-biphenyl)-3-sulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 6A und Phenylboronsäure für Beispiel 5A bzw. 4-(Methoxycarbonylphenyl)boronsäure in Beispiel 5B. MS (ESI(–)) m/e 374 (M – H)^–.
Beispiel 6C
6-(Cyclohexylamino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl-5-nitro(1,1'-biphenyl)-3-sulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 6B für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 572 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.78 (m, 4H), 7.75 (d, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.31 (m, 2H), 1.60-1.41 (m, 4H), 1.32 (m, 2H), 1.12-0.96 (m, 2H), 0.75-0.60 (m, 2H).
Beispiel 7
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((trans-2-(phenylsulfanyl)cyclohexyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 7A
trans-2-(Phenylsulfanyl)cyclohexanol
Eine Raumtemperaturlösung von Cyclohexenoxid (9,81 g, 100 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (2,60 g, 20,0 mmol) in 1,2-Dichlorethan (200 ml) wurde mit Thiophenol (11 g, 100 mmol) behandelt, für 16 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 20% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 7B
((trans-2-Azidocyclohexyl)sulfanyl)benzen
Eine 0°C Lösung von Beispiel 7A (1,04 g, 5,0 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,1 ml, 6,5 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurden mit Methansulfonylchlorid (0,46 ml, 6,0 mmol) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt, für 16 Stunden gerührt, mit Hexanen (20 ml) verdünnt, durch ein Kissen von Silikagel (15 g) mit 10% Diethylether in Hexanen filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde in DMF (10 ml) aufgelöst, mit Tetrabutylammoniumjodid (400 mg, 1,1 mmol), 15-Krone-5 (100 mg, 0,40 mmol) und Natriumazid (1,0 g, 15,4 mmol) behandelt, auf 100°C erwärmt und für 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser (15 ml) und Salzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 5% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 234 (M + H)⁺.
Beispiel 7C
trans-2-(Phenylsulfanyl)cyclohexanamin
Eine Raumtemperaturlösung von Beispiel 7B (777 mg, 3,3 mmol), Triphenylphosphin (2,62 g, 10,0 mmol) und Wasser (180 mg, 10 mmol) in THF (5 ml) wurden für 16 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, gefolgt von 10% Methanol/Dichlormethan, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 208 (M + H)⁺.
Beispiel 7D
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((trans-2-(phenylsulfanyl)cyclohexyl)amino)benzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 7C (50 mg, 0,24 mmol), Beispiel 1D (50 mg, 0,11 mmol) und 2,6-Lutidin (50 mg, 0, 47 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde bis Rückflußtemperatur erwärmt, für 16 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, durch ein Kissen von Silikagel (5 g) mit 5% Methanol/Ethylacetat filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 30-100% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 604 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.44-7.10 (m, 9H), 3.85 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.15-1.30 (m, 8H).
Beispiel 8
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-(((1S,2R)-2-(phenylsulfanyl)cyclohexyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 8A
(2RS)-2-(Phenylsulfanyl)cyclohexanon
Eine –40°C Lösung von 2M Oxalylchlorid in Dichlormethan (10 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurde langsam mit DMSO (3,12 g, 40 mmol) behandelt, für 30 Minuten gerührt, mit Beispiel 7A (1,80 g, 8,6 mmol) behandelt, für 1 Stunde gerührt und mit Triethylamin (10,1 g, 100 mmol) behandelt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, für 16 Stunden gerührt, mit Diethylether (100 ml) verdünnt, mit Wasser (15 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10-25% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI/NH₃) m/e 224 (M + NH₄)⁺.
Beispiel 8B
cis-2-(Phenylsulfanyl)cyclohexanamin
Eine Raumtemperaturlösung von Beispiel 8A (847 mg, 4,1 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (1,0 g, 14,4 mmol) in Methanol (5 ml) wurde für 3 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 1M LAH in THF (5 ml, 5,0 mmol) behandelt, für 16 Stunden gerührt, vorsichtig zu einer eisgekühlten gesättigten NaH₂PO₄ (10 ml) hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 2-5% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt als eine 3.3:1 Mischung von cis- und trans-Isomeren zu liefern. MS (DCI) m/e 208 (M + H)⁺.
Beispiel 8C
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((cis-2-(phenylsulfanyl)cyclohexyl)amnio)benzensulfonamid
Beispiel 8B wurde verarbeitet gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 7D, um eine 2:1 Mischung des gewünschten Produkts und Beispiel 7D zu liefern.
MS (ESI(–) m/e 604 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (2d, 1H total), 8.56 and 8.49 (2d, 1H total), 7.97 (dt, 1H), 7.91 (dt, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.38-7.05 (m, 9H), 4.15 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 2.00-1.20 (m, 8H).
Beispiel 9
N-(4-(1-Cyclohexen-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-(((1R,2R)-2-(phenylsulfanyl)cyclohexyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 9A
Methyl 4-(1-Cyclohexen-1-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Cyclohexanon für tert-Butylcyclohexanon in den Beispielen 5A und 5B. MS (DCI) m/e 217 (M + H)⁺.
Beispiel 9B
4-Chlor-N-(4-(1-cyclohexen-1-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 9A und Beispiel 1 für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D. MS (ESI(–)) m/e 419 (M – H)^–.
Beispiel 9C
N-(4-(1-Cyclohexen-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-(((1R,2R)-2-(phenylsulfanyl)cyclohexyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 9B für Beispiel 1D in Beispiel 7D.
MS (ESI(–)) m/e 590 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.51 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.53 (d, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.20-7.09 (m, 5H), 6.32 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.40-1.20 (m, 16H).
Beispiel 10
N-(4-(1-Cyclohexen-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((cis-2-(phenylsulfanyl)cyclohexyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 9B und Beispiel 8B für Beispiel 1D bzw. Beispiel 7C in Beispiel 7D.
MS (ESI(–)) m/e 590 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.13-7.00 (m, 3H), 6.33 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.90-1.20 (m, 10H).
Beispiel 11
4-(((1S,2S)-2-(Benzyloxy)cyclohexyl)amino)-N-(4-(1-cyclohexen-1-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 9B und (1S,2S)-2- Benzyloxycyclohexylamin für Beispiel 1D bzw. Beispiel 7C in Beispiel 7D.
MS (ESI(–)) m/e 588 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.28 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.90-0.80 (m, 12H).
Beispiel 12
4-(Cycloheptylamino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Cycloheptylamino für 2,2-Dimethylcyclopentylamin in Beispiel 1E.
MS (APCI(+)) m/e 512 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (br s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.78 (2d, 4H), 7.32 (t, 2H), 7.23 (d, 1H), 3.89 (ddddd, 1H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.71-1.52 (m, 10H).
Beispiel 13
4-((2RS)-Bicyclo(2.2.1)hept-2-ylamino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 1D (50 mg, 0,12 mmol), 2-Aminonorbornanhydrochlorid (106 mg, 0,58 mmol) und Triethylamin (0,08 ml, 0,58 mmol) in DMF (2 ml) wurde auf 120°C in einem geschlossenem Glasfläschchen unter Schütteln für 16 Stunden erwärmt, dann konzentriert. Das Konzentrat wurde in 1:1/DMSO:Methanol (1,0 ml) aufgelöst und durch reverse Phase präparative Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit 0,1% TFA in H₂O/CH₃CN gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (APCI(+)) m/e 510 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (br s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.78 (2d, 4H), 7.32 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 1.59-1.29 (m, 6H), 0.97 (dt, 1H).
Beispiel 14
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-(((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimethylbicyclo(3.1.1)hept-3-yl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von (1R,2R,3R,5S)-(–)-Isopinocampheylamin für 2,2-Dimethylcyclopentylamin in Beispiel 1E.
MS (APCI(+)) m/e 552 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.79 (2d, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (t, 2H), 4.07-4.01 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.07 (s, 1H).
Beispiel 15
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-(((1R,2R,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo(2.2.1)hept-2-yl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von (R)-(+)-Bornylamin für 2,2-Dimethylcyclopentylamin in Beispiel 1E.
MS (APCT(+)) m/e 569 (M + NH₄)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.55 (br s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.80 (2d, 4H), 7.34 (t, 2H), 7.31 (d, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 3H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.29-1.25 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (dd, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
Beispiel 16
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-(((1S,2S,4S)-1,7,7-trimethylbicyclo(2.2.1)hept-2-yl)amino)benzensulfonamid
(S)-(–)Bornylamin wurde verarbeitet gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 1E, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (DCI/NH₃) m/e 569 (M + NH₄)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (br s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.67 (t, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.78 (2d, 4H total), 7.32 (t, 2H), 7.28 (2d, 1H total), 3.97-3.91 and 3.70-3.66 (2m, 1H total), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.06-0.95 (m, 6H), 1.01 and 1.00 (2s, 3H total), 0.95 and 0.91 (2s, 3H total), 0.88 and 0.87 (2s, 3H total).
Beispiel 17
N-(4-(2-Methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-(((1S,2S,4S)-1,7,7-trimethylbicyclo(2.2.1)hept-2-yl)amino) benzensulfonamid
Beispiel 17A
4-(2-Methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 5-Brom-2-methyl-1,3-benzothiazol für 6-Bromindol in Beispiel 4A. MS (DCI) m/e 270 (M + H)⁺.
Beispiel 17B
3-Nitro-4-(((1S,2S,4S)-1,7,7-trimethylbicyclo(2.2.1)hept-2-yl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von (S)-(–)-Bornylamin für Cyclohexylamin in Beispiel 3A. MS (ESI(–)) m/e 352 (M – H)^–.
Beispiel 17C
N-(4-(2-Methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-(((1S,2S,4S)-1,7,7-triemthylbicyclo(2.2.1)hept-2-yl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 17A und Beispiel 17B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 603 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.89 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.82-1.64 (m, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
Beispiel 18
4-(1-Adamantylamino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Adamantanamin für 2,2-Dimethylcyclopentylamin in Beispiel 1E.
MS (APCI(+)) m/e 550 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.78 (2d, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.32 (t, 2H), 2.13-2.08 (m, 9H), 1.76-1.60 (m, 6H).
Beispiel 19
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-(2-phenoxyanilino)benzensulfonamid
Beispiel 19A
3-Nitro-4-(2-phenoxyanilino)benzensulfonamid
Eine –78°C Lösung von Beispiel 1C (236 mg, 1,0 mmol) und 2-Phenoxyanilin (370 mg, 2,0 mmol) in THF (10 ml) wurde mit 1M Lithiumhexamethyldisilazid in THF (4 ml, 4,0 mmol) behandelt, auf Raumtemperatur über 4 Stunden erwärmt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, nacheinander mit 1M HCl (5 ml), Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10-30% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 384 (M – H)^–.
Beispiel 19B
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-(2-phenoxyanilino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 19A für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 582 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.74 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.97 (m, 3H), 7.79 (m, 4H), 7.52 (dd 1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 7.14-7.00 (m, 3H), 6.83 (m, 2H).
Beispiel 20
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-(2-(phenylsulfanyl)anilino)benzensulfonamid
Beispiel 20A
2-(Phenylsulfanyl)anilin
Eine Raumtemperaturlösung von 2-Fluornitrobenzen (1,41 g, 10,0 mmol), Thiophenol (1,21 g, 11,0 mmol) und Triethylamin (2 ml) in THF (20 ml) wurde für 16 Stunden gerührt, mit 3M HCl (10 ml) und Zinn(II)Chloriddihydrat (11,4 g, 50 mmol) behandelt, für 4 Stunden gerührt und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Hexanen/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 202 (M + H)⁺.
Beispiel 20B
3-Nitro-4-(2-(phenylsulfanyl)anilino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 20A für 2-Phenyoxyanilin in Beispiel 19A. MS (ESI(–)) m/e 400 (M – H)^–.
Beispiel 20C
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-(2-(phenylsulfanyl)anilino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 20B für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 598 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.91 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.81 (m, 4H), 7.49 (m, 2H), 7.41-7.23 (m, 8H), 7.17 (m, 1H), 6.97 (d, 1H).
Beispiel 21
4-((Cyclohexylmethyl)amino)-N-((2'-methoxy(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 21A
2'-Methoxy(1,1'-biphenyl)-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Methoxyphenylboronsäure. für 4-Methoxyphenylboronsäure in Beispiel 31A.
MS (APCI(+)) m/e 246 (M + NH₄)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.89 (br s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.39 (ddd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.05 (dt, 1H), 3.78 (s, 3H).
Beispiel 21B
4-((Cyclohexylmethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Cyclohexylmethylamin für Cyclohexylamin in Beispiel 3A. MS (DCI) m/e 314 (M + H)⁺.
Beispiel 21C
4-((Cyclohexylmethyl)amino)-N-((2'-methoxy(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 21A und Beispiel 21B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (APCI(+)) m/e 524 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.63 (t, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.38 (dt, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.36-3.26 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 6H), 1.23-1.12 (m, 3H), 1.04-0.96 (m, 2H).
Beispiel 22
4-((Cyclohexylmethyl)amino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 21B für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 510 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (d, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.82-7.74 (m, 4H), 7.36-7.26 (m, 3H), 3.16 (t, 1H), 1.80-1.50 (m, 6H), 1.30-0.90 (m, 6H).
Beispiel 23
N-((4'-Chlor-3'-(trifluormethoxy)(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-4-((cyclohexylmethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 23A
4-Brom-1-chlor-2-(trifluormethoxy)benzen
Eine Mischung von tert-Butylnitrit (1,78 ml, 15,0 mmol), Kupfer(II)Chlorid (1,61 g, 12,0 mmol) und 4-Brom-2-(trifluormethoxyanilin (2,56 g, 10,0 mmol) in Acetonitril (40 ml) wurde auf 70°C erwärmt, für 3 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, in 0,5M HCl gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 275 (M + H)⁺.
Beispiel 23B
4'-Chlor-3'-(trifluormethoxy)(1,1'-biphenyl)-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 23A für 6-Bromindol in Beispiel 4A. MS (ESI(–)) m/e 315 (M + H)⁺.
Beispiel 23C
N-((4'-Chlor-3'-(trifluormethoxy)(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-4-((cyclohexylmethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 23B und Beispiel 21B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 610 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (m, 2H), 7.92 (m, 7H), 7.27 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 1.70 (m, 6H), 1.19 (m, 3H), 1.02 (m, 2H).
Beispiel 24
4-((Cyclohexylmethyl)amino)-N-(4-(1H-indol-6-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 4A und Beispiel 21B für Beispiel 1B und Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 531 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (m, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.78 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 1.70 (m, 8H), 1.21 (m, 1H), 1.01 (m, 2H).
Beispiel 25
4-((Cyclohexylmethyl)amino)-N-(4-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 17A und Beispiel 21B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 563 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (d, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.90 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.30 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.40-0.95 (m, 5H).
Beispiel 26
4-((Cyclohexylmethyl)amino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-5-(2-pyrimidinyl)benzensulfonamid
Beispiel 26A
3-Brom-4-((cyclohexylmethyl)amino)-5-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 21B für Beispiel 3A in Beispiel 6A. MS (ESI(+)) m/e 392 (M + H)⁺.
Beispiel 26B
4-((Cyclohexylmethyl)amino)-3-nitro-5-(2-pyrimidinyl)benzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 26A (270 mg, 0,69 mmol), 2-(Tributylstannyl)pyrimidin (305 μl, 0,83 mmol), Pd(dba)₃ (32 mg, 0,034 mmol) und tris-(2-Furyl)phosphin (32 mg, 0,10 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde unter Rückfluß für 48 Stunden erwärmt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 392 (M + H)⁺.
Beispiel 26C
4-((Cyclohexylmethyl)amino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-5-(2-pyrimidinyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 26B für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 590 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.04-7.90 (m, 4H); 7.82-7.70 (m, 6H), 7.31 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 2.73 (t, 2H), 1.70-1.53 (m, 6H), 1.52 (m, 1H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.92-0.79 (m, 2H).
Beispiel 27
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-(((cis-2-(phenylsulfanyl)cyclohexyl)methyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 27A
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-4-(((trans-2-hydroxycyclohexyl)methyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 1D und trans-2-Methylaminocyclohexanol für Beispiel 1C bzw. Cyclohexylamin in Beispiel 3A. MS (ESI(+)) m/e 528 (M + H)⁺.
Beispiel 27B
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-(((cis-2-(phenylsulfanyl)cyclohexyl)methyl)amino)benzensulfonamid
Eine Raumtemperaturlösung von tri-n-Butylphosphin (90 μl, 0,36 mmol) und 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (91 mg, 0,36 mmol) in THF (4 ml) wurde mit Beispiel 27A (90 mg, 0,17 mmol) und Thiophenol (21 mg, 0,19 mmol) behandelt, für 18 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 618 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.61 (d, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.68-7.55 (m, 7H), 7.29 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 3.44 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.37 (m, 4H), 0.89 (m, 2H).
Beispiel 28
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-jodbenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 28A
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-jodbenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Adamantylmethylamin für Cyclohexylamin in Beispiel 3A. MS (DCI) m/e 366 (M + H)⁺.
Beispiel 28B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-jodbenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-Jodbenzoesäure und Beispiel 28A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 594 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.51 (d, 1H), 8.40 (t, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.72-7.62 (q, 4H), 7.16 (d, 1H), 3.12 (d, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.72-1.54 (m, 13H).
Beispiel 29
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(2-chlor-3-thienyl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 29A
4-(2-Chlor-3-thienyl)-benzoesäure
Festes Pd(PPh₃)₄ (11,0 mg, 0,01 mmol) wurde mit einer Raumtemperatur-Lösung von 2-Brom-5-chlorthiophen (143 mg, 0,72 mmol) in DME (4 ml) behandelt, für 5 Minuten gerührt, mit einer Lösung von 4-(Dihydroxyboryl)benzoesäure (100 mg, 0,60 mmol) in DME (2 ml) behandelt und für 5 Minuten gerührt. Die Mischung wurde behandelt mit 2M Na₂CO₃ (1,5 ml, 3,0 mmol) auf 75°C erwärmt, für 18 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert, mit Wasser (3 ml) verrieben und konzentriert. Das Konzentrat wurde mit kochendem Wasser (4 ml) behandelt, durch Celite filtriert, auf Raumtemperatur gekühlt eingestellt auf einen pH < 7 mit HCl und filtriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (APCI(+)) m/e 239 (M + H)⁺.
Beispiel 29B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(2-chlor-3-thienyl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Raumtemperaturmischung von Beispiel 29A (39,4 mg, 0,17 mmol), Harz-gebundenes Dicclohexylcarbodiimid (225,0 mg, 1,83 mmol/g) und Dimethylaminopyridin (60,0 mg, 4,95 mmol) wurde mit einer Lösung von Beispiel 28A (40 mg, 0,11 mmol) in einer 1:1 Mischung von 1,2-Dichlorethan und 2-Methyl-2-propanol (3 ml) behandelt und über Nacht auf einem Argonaut Technologies Quest 210 bewegt. Die Mischung wurde mit Harz-gebundendem p-TsOH (990 mg, 1,44 mmol/g) behandelt, für 1 Stunde bewegt, dekantiert und mit Dichlormethan gewaschen. Die kombinierten Extrakte wurden konzentriert und durch HPLC unter Verwendung von 0,1% TFA in H₂O/CH₃CN gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (APCI(+)) m/e 586 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.50 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 3.17 (d, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.58 (m, 12H).
Beispiel 30
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((1,1'-biphenyl)-4-ylcarbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von (1,1'-Biphenyl)carbonsäure für Beispiel 29A in Beispiel 29B.
MS (APCI(+)) m/e 546 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.46 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.58 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.17 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.58 (m, 12H).
Beispiel 31
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-NH-((4'methyl(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 31A
4'-Methyl(1,1'-biphenyl)-4-carbonsäure
Eine Raumtemperaturlösung von Ethyl 4-Brombenzoat (0,70 ml, 4,3 mmol) in DME (20 ml) wurde mit Pd(PPh₃)₄ (246 mg, 0,2 mmol) behandelt, für 5 Minuten gerührt, mit einer Lösung von 4-Methylphenylboronsäure (870 mg, 6,4 mmol) in Ethanol (10 ml) behandelt, für 5 Minuten gerührt, mit 2M Na₂CO₃ (18,0 ml, 36,0 mmol) behandelt, unter Rückfluß erwärmt, für 16 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in Wasser (75 ml) und Diethylether (50 ml) aufgelöst, durch Celite gefiltert und mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 33% Aceton/Hexanen gereinigt. Das resultierende Produkt wurde in Methanol (10 ml) und THF (5 ml) aufgelöst, mit 1M NaOH (4,3 ml, 4,3 mmol) behandelt, für 48 Stunden gerührt, konzentriert, in Wasser (10 ml) aufgelöst, auf pH 1 mit 12M HCl eingestellt und filtriert. Rekristallisation aus Ethylacetat lieferte das gewünschte Produkt. MS (APCI(+)) m/e 213 (M + H)⁺.
Beispiel 31B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((4'-methyl(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 31A für Beispiel 29A in Beispiel 29B.
MS (APCI(+)) m/e 560 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.44 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.58 (m, 12H).
Beispiel 32
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((4'-ethyl(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 32A
4'-Ethyl(1,1'-biphenyl)-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Brom-4-ethylbenzen für 2-Brom-5-chlorthiophen in Beispiel 29A. MS (APCI(–)) m/e 225 (M – H)^–.
Beispiel 32B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((4'-ethyl(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 32A für Beispiel 29A in Beispiel 29B.
MS (APCI(+)) m/e 574 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.65 (q, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.58 (m, 12H), 1.20 (t, 3H).
Beispiel 33
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-3-nitro-N-((4'-propyl(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)benzensulfonamid
Beispiel 33A
4'-Propyl(1,1'-biphenyl)-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Brom-4-propylbenzen für 2-Brom-5-chlorthiophen in Beispiel 29A. MS (APCI(–)) m/e 239 (M – H)^–.
Beispiel 33B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-3-nitro-N-((4'-propyl(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 33A für Beispiel 29A in Beispiel 29B.
MS (APCI(+)) m/e 588 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.43 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 3.18 (d, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.58 (m, 14H), 0.90 (t, 3H).
Beispiel 34
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((3'-chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 34A
3'-Chlor-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 3-Chlorphenylboronsäure für 4-Methylphenylboronsäure in Beispiel 31A.
Beispiel 34B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((3'-chlor(1,1'-biphenyl)-4-carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 34A für Beispiel 29A in Beispiel 29B.
MS (APCI(+)) m/e 580 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.70 (dt, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 3.18 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.58 (m, 12H).
Beispiel 35
N-((3'-Acetyl(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-4-((2-adamantylmethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 35A
3'-Acetyl(1,1'-biphenyl)-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-(3-Bromphenyl)ethanon für 2-Brom-5-chlorthiophen in Beispiel 29A. MS (APCI(–)) m/e 239 (M – H)^–.
Beispiel 35B
N-((3'-Acetyl(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-4-((1-adamantylmethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 35A für Beispiel 29A in Beispiel 29B.
MS (APCI(+)) m/e 588 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.99 (d, 4H), 7.95 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.58 (m, 12H)
Beispiel 36
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 36A
4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-Chlorphenylboronsäure für 4-Methylphenylboronsäure in Beispiel 31A. MS (APCI(–)) m/e 231 (M – H)^–.
Beispiel 36B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 36A für Beispiel 29A in Beispiel 29B.
MS (APCI(+)) m/e 580 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.80 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 3.17 (d, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.58 (m, 12H).
Beispiel 37
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((3',4'-dichlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 37A
3',4'-Dichlor(1,1'-biphenyl)-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-Brom-1,2-dichlorbenzen für 2-Brom-5-chlorthiophen in Beispiel 29A. MS (APCI(–)) m/e 265 (M – H)^–.
Beispiel 37B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((3',4'-dichlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 37A für Beispiel 29a in Beispiel 29B.
MS (APCI(+)) m/e 614 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.85 (d, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 3.17 (d, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.58 (m, 12H).
Beispiel 38
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((4'-methoxy(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 38A
4'-Methoxy(1,1'-biphenyl)-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Brom-4-methoxybenzen für 2-Brom-5-chlorthiophen in Beispiel 29A. MS (APCI(–)) m/e 227 (M – H)^–.
Beispiel 38B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((4'-methoxy(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 38A für Beispiel 29A in Beispiel 29B.
MS (APCI(+)) m/e 576 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (d, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.58 (m, 12H).
Beispiel 39
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Adamantanmethylamin für 2,2-Dimethylcyclopentylamin in Beispiel 1E.
MS (APCI(+)) m/e 581 (M + NH₄)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (br s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.78 (2d, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.33 (t, 2H), 3.18 (d, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 12H).
Beispiel 40
N-((4'-Acetyl(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-4-((1-adamantylmethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 40A
4'-Acetyl (1,1'-biphenyl)-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-(4-Bromphenyl)ethanon für 2-Brom-5-chlorthiophen in Beispiel 29A. MS (APCI(–)) m/e 239 (M – H)^–.
Beispiel 40B
N-((4'-Acetyl(1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-((1-adamantylmethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 40A für Beispiel 29A in Beispiel 29B.
MS (APCI(+)) m/e 588 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.88 (t, 4H), 7.36 (d, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.58 (m, 12H).
Beispiel 41
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((2',3'-dimethyl(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 41A
2',3'-Dimethyl(1,1'-biphenyl)-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Brom-2,3-dimethylbenzen für 2-Brom-5-chlorthiophen in Beispiel 29A. MS (APCI(–)) m/e 225 (M – H)^–.
Beispiel 41B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((2',3'-dimethyl(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 41A für Beispiel 29A in Beispiel 29B.
MS (APCI(+)) m/e 574 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.62 (d, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 3.14 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.58 (m, 12H).
Beispiel 42
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((4'-fluor-2'-nitro(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 42A
Methyl 4'-Fluor-2'-nitro(1,1'-biphenyl)-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Brom-4-fluor-1-nitrobenzen für Beispiel 5A in Beispiel 5B. MS (DCI) m/e 276 (M + H)⁺.
Beispiel 42B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((4'-fluor-2'-nitro(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das Verfahren, das in Beispiel 5 verwendet wurde, wurde hier verwendet, um die Produkte aus den Beispielen 42A und 28A zu der Titelverbindung umzuwandeln.
MS (ESI(–)) m/e 607 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (d, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.71 (dt, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 3.18 (d, 2H), 1.99 (m, 3H), 1.75-1.50 (m, 12H).
Beispiel 43
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((2'-amino-4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 43A
Methyl 2'-Amino-4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 42A für Beispiel 5B in Beispiel 5C. MS (DCI) m/e 246 (M + H)⁺.
Beispiel 43B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((2'-amino-4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 43A und Beispiel 28A für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 577 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (t, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.42 (dt, 1H), 5.22 (br s, 2H), 3.17 (d, 2H), 1.98 (m, 3H), 1.72-1.55 (m, 12H).
Beispiel 44
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((4'-fluor-2'-(methylamino)(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiele 44A und 44B
Methyl 4'-Fluor-2-'-(methylamino)(1,1'-biphenyl)-4-carboxylat
und
Methyl 2'-(Dimethylamino)-4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-carboxylat
Eine Raumtemperatursuspension von Natriumhydrid (31 mg, 1,3 mmol) in THF (2 ml) wurde nacheinander mit einer Lösung von Beispiel 44A (123 mg, 0,50 mmol) in THF (2 ml) und Methyljodid (144 mg, 1,0 mmol) behandelt, für 1 Stunde gerührt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, nacheinander mit 1M HCl (5 ml), Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 70:25:5/Hexanen:Dichlormethan:Ethylacetat gereinigt, um die gewünschten Produkte zu liefern.
Beispiel 44C
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((4'-fluor-2'-(methylamino)(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 44A und Beispiel 28A für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 591 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.40 (m, 2H), 5.19 (br s, 1H), 3.18 (d, 2H), 2.63 (d, 3H), 1.98 (m, 3H), 1.72-1.55 (m, 12H).
Beispiel 45
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((2'-(dimethylamino)-4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 44B und Beispiel 28A für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 605 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.46 (s, 6H), 1.98 (m, 3H), 1.72-1.55 (m, 12H).
Beispiel 46
4-((((4-((1-Adamantylmethyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-4'-fluor-2'-((methoxycarbonyl)amino)-1,1'-biphenyl
Eine Raumtemperaturlösung von Beispiel 43B (30 mg, 0,051 mmol), Methylchlorformiat (0,05 ml, 0,65 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,1 ml, 0,57 mmol) und DMAP (3 mg, 0,02 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde für 16 Stunden gerührt, mit 4M HCl (0,3 ml) behandelt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50-100% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 635 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.56 (t, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.12 (dt, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.18 (d, 2H), 1.98 (m, 3H), 1.72-1.55 (m, 12H).
Beispiel 47
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((2'-(((dimethylamino)carbonyl)amino)-4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 47A
Methyl 2'-(((Dimethylamino)carbonyl)amino)-4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-carboxylat
Eine Raumtemperaturlösung von Beispiel 43A (100 mg, 0,41 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde mit 1,9M Phosgen in Toluen (0,26 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,2 ml, 1,2 mmol) behandelt, für 16 Stunden gerührt, mit 2M Dimethylamin in THF (0,5 ml) behandelt, für 1 Stunde gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 47B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((2'-(((dimethylamino)carbonyl)amino)-4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 47A und Beispiel 28A für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(+)) m/e 650 (M + H)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (d, 1H), 8.59 (t, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (d, 2H) 7.42 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.05 (dt, 1H), 3.18 (d, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.98 (m, 3H), 1.72-1.55 (m, 12H).
Beispiel 48
N-(4'-((((4-((1-Adamantylmethyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-4-fluor(1,1'-biphenyl)-2-yl)-4-morpholincarboxamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Morpholin für Dimethylamin in Beispiel 48.
MS (ESI(–)) m/e 690 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.46 (d, 2H), 7.47-7.24 (m, 4H), 7.08 (dt, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.24 (m, 4H), 3.18 (d, 2H), 1.98 (m, 3H), 1.72-1.55 (m, 12H).
Beispiel 49
N-(4'-((((4-((1-Adamantylmethyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-4-fluor(1,1'-biphenyl)-2-yl)-3-aminopropanamid
Beispiel 49A
4-((((4-((1-Adamantylmethyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-2'-((3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoyl)amino)-4'-fluor-1,1'-biphenyl
Eine Raumtemperaturlösung von Beispiel 43 (25 mg, 0,04 mmol), N-(tert-Butoxycarbonyl)-β-alanin (25 mg, 0,13 mmol), EDCI (38 mg, 0,20 mmol) und DMAP (2 mg, 0,02 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurden für 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, nacheinander mit 1M HCl (5 ml), Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 2-8% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 748 (M – H)^–.
Beispiel 49B
N-(4'-((((4-((1-Adamantylmethyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-4-fluor(1,1'-biphenyl)-2-yl)-3-aminopropanamid
Eine Raumtemperaturlösung von Beispiel 49A (19 mg, 0,03 mmol) in Dichlormethan 1 ml) wurde mit 4M HCl in Dioxan behandelt, für 4 Stunden gerührt und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(+)) m/e 650 (M + H)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.12 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.56 (t, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.65 (br s, 3H), 7.50-7.35 (m, 4H), 7.15 (dt, 1H), 3.18 (d, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.98 (m, 3H), 1.72-1.55 (m, 12H).
Beispiel 50
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-3-nitro-N-((2',4',5'-trimethyl(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)benzensulfonamid
Beispiel 50A
2',4',5'-Trimethyl(1,1'-biphenyl)-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Brom-2,4,5-trimethylbenzen für 2-Brom-5-chlorthiophen in Beispiel 29A. MS (APCI(–)) m/e 239 (M – H)^–.
Beispiel 50B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-3-nitro-N-((2',4',5'-trimethyl(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 50A für Beispiel 29A in Beispiel 29B.
MS (APCI(+) m/e 588 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.18 (d, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.58 (m, 12H).
Beispiel 51
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-mesitylbenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 51A
2',4',6'-Trimethyl(1,1'-biphenyl)-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von mit 2-Brom-1,3,5-trimethylbenzen für 2-Brom-5-chlorthiophen in Beispiel 29A. MS (APCI(–)) m/e 239 (M – H)^–.
Beispiel 51B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-mesitylbenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 51A für Beispiel 29A in Beispiel 29B.
MS (APCI(+)) m/e 588 (M + H)⁺;¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.93 (s, 2H), 3.18 (d, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.58 (m, 12H).
Beispiel 52
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(1,3-benzodioxol-5-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 52A
4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 5-Brom-1,3-benzodioxol für 2-Brom-5-chlorthiophen in Beispiel 29A.
Beispiel 52B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(1,3-benzodioxol-5-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 52A für Beispiel 29A in Beispiel 29B.
MS (APCI(+)) m/e 590 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.18 (d, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.58 (m, 12H).
Beispiel 53
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(1H-indol-6-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 4A und Beispiel 28A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 583 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 6.48 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 1.98 (m, 3H), 1.62 (m, 12H).
Beispiel 54
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-4-(2-methyl-1,3-benzoxazol-5-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 54A
Methyl 4-(2-Methyl-1,3-benzoxazol-5-yl)benzoat
Eine Raumtemperaturlösung von 5-Chlor-2-methyl-1,3-benzoxazol (110 mg, 0,71 mmol), CsF (325 mg, 2,14 mmol), Pd(OAc)2 (6,0 mg, 0,028 mmol), 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl) (14 mg, 0,036 mmol) und 4-(Methoxycarbonyl)phenylboronsäure (180 mg, 1,0 mmol) in Dioxan (4 ml) wurde für 18 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 15% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.29 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
Beispiel 54B
4-(2-Methyl-1,3-benzoxazol-5-yl)benzoesäure
Eine Raumtemperaturlösung von Beispiel 54A 880 mg, 3,0 mmol) und LiOH (630 mg, 15,0 mmol) in einer Mischung von THF (15 ml), Wasser (4 ml) und Methanol (4 ml) wurde für 1 Stunde gerührt, in 1M HCl gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt mit ausreichender Reinheit für die nachfolgende Vewendung zu liefern.
Beispiel 54C
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(2-methyl-1,3-benzoxazol-5-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 54B und Beispiel 28A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 599 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (d, 1H), 7.99-7.92 (m, 3H), 7.90 (dd, 1H), 7.64-7.52 (m, 4H), 7.17 (d, 1H), 3.12 (d, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 13H).
Beispiel 55
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 17A und Beispiel 28A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 615 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (d, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.19 (d, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.98 (br s, 3H), 1.73-1.55 (m, 12H).
Beispiel 56
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(2-ethyl-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 56A
5-Brom-2-ethyl-1,3-benzothiazol
Eine 0°C Lösung von Diisopropylamin (340 μl, 2,41 mmol) in THF (3 ml) wurde mit 2,5M n-Butyllithium in Hexanen (0,88 ml), für 20 Minuten gerührt, zu einer –78°C Lösung von 5-Brom-2-methyl-1,3-benzothiazol (250 mg, 1,10 mmol) in THF (3 ml) hinzugefügt, für 30 Minuten gerührt, mit Jodmethan (340 μl, 5,50 mmol) behandelt und für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, nacheinander mit 1M HCl (5 ml), Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 30% Hexanen/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 242 (M + H)⁺.
Beispiel 56B
4-(2-Ethyl-1,3-benzothiazol-5yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 56A für 6-Bromindol in Beispiel 4A. MS (ESI(+)) m/e 284 (M + H)⁺.
Beispiel 56C
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(2-ethyl-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 56B und Beispiel 28A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 629 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.19 (d, 2H), 3.15 (q, 2H), 1.98 (br s, 3H), 1.73-1.55 (m, 12H), 1.40 (t, 3H).
Beispiel 57
N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-Octahydro-1-naphthalenyl)benzoyl)-4-((1-adamantylmethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
und
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydro-1-naphthalenyl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 57A
Methyl 4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-Octahydro-1-naphthalenyl)benzoat
und
Methyl 4-(2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-1-naphthalenyl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Decalon für 4-tert-Butylcyclohexanon in den Beispielen 5A und 5B. MS (DCI) m/e 271 (M + H)⁺.
Beispiel 57B
N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-Octahydro-1-naphthalenyl)benzoyl)-4-((1-adamantylmethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
und
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydro-1-naphthalenyl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 57A und Beispiel 28A für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(+)) m/e 604 (M + H)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (d, 1H), 8.59 (t, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 5.80 (m, 1H), 3.18 (d, 2H), 2.30-2.20 (m, 3H), 1.96 (m, 3H), 1.70-1.55 (m, 17H), 1.40-1.20 (m, 6H).
Beispiel 58
N-(4-(1,4,4a,5,6,7,8,8a-Octahydro-2-naphthalenyl)benzoyl)-4-((1-adamantylmethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
und
N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-Octahydro-2-naphthalenyl)benzoyl)-4-((1-adamantylmethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 58A
Methyl 4-(1,4,4a,5,6,7,8,8a-Octahydro-2-naphthalenyl)benzoat
und
Methyl 4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-Octahydro-2-naphthalenyl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Decalon für 4-tert-Butylcyclohexanon in den Beispielen 5A und 5B. MS (DCI) m/e 271 (M + H)⁺.
Beispiel 58B
N-(4-(1,4,4a,5,6,7,8,8a-Octahydro-2-naphthalenyl)benzoyl)-4-((1-adamantylmethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
und
N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-Octahydro-2-naphthalenyl)benzoyl)-4-((1-adamantylmethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 58A und Beispiel 28A für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(+)) m/e 604 (M + H)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (d, 1H), 8.40 (t, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.13 and 6.07 (m, 1H total), 3.12 (d, 2H), 2.38 (m, 3H), 1.96 (m, 3H), 1.70-1.40 (m, 23H).
Beispiel 59
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-decahydro-1-naphthalenyl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 59A
Methyl 4-Decahydro-1-naphthalenylbenzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 57A für Beispiel 5B in Beispiel 5C. MS (DCI) m/e 273 (M + H)⁺.
Beispiel 59B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-decahydro-1-naphthalenylbenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 59A und Beispiel 28A für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(+)) m/e 606 (M + H)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (d, 1H), 8.59 (t, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 3.18 (d, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.75-1.10 (m, 28H).
Beispiel 60
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-decahydro-2-naphthalenylbenzoyl)-3-nitobenzensulfonamid
Beispiel 60A
Methyl 4-Decahydro-2-naphthalenylbenzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 58A für Beispiel 5B in Beispiel 5C. MS (DCI) m/e 273 (M + H)⁺.
Beispiel 60B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-decahydro-2-naphthalenylbenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 60A und Beispiel 28A für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI) m/e 606 (M + H)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.62 (d, 1H), 8.55 (t, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.36 (m, 4H), 3.18 (d, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.75-1.20 (m, 28H).
Beispiel 61
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-3-nitro-N-(4-(3,5,5,8,8-pentamethyldecahydro-2-naphthalenyl)benzoyl)benzensulfonamid
Beispiel 61A
Methyl 4-(3,5,5,8,8-Pentamethyldecahydro-2-naphthalenyl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 3,5,5,8,8-Pentamethyloctahydro-2(1H)-naphthalenon für 4-tert-Butylcyclohexanon in den Beispielen 5A-5C. MS (DCI) m/e 343 (M + H)⁺.
Beispiel 61B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-3-nitro-N-(4-(3,5,5,8,8-pentamethyldecahydro-2-naphthalenyl)benzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 61A und Beispiel 28A für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(+)) m/e 676 (M + H)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.62 (d, 1H), 8.55 (t, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.36 (m, 4H), 3.18 (d, 2H), 2.49 (m, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.80-1.20 (m, 22H), 0.90 (m, 6H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
Beispiel 62
1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(1-cyclohexen-1-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 9A und Beispiel 28A für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 548 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.86 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.76 (dt, 2H), 7.47 (dt, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.27 (m, 1H), 3.14 (t, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.01 (m, 3H), 1.85-1.65 (m, 16H).
Beispiel 63
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(1-cyclohepten-1-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 63A
Methyl 4-(1-Cyclohepten-1-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Cycloheptanon für 4-tert-Butylcyclohexanon in den Beispielen 5A und 5B. MS (DCI) m/e 231 (M + H)⁺.
Beispiel 63B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(1-cyclohepten-1-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 63A und Beispiel 28A für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(+)) m/e 564 (M + H)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (d, 1H), 8.45 (t, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.40 (d, 3H), 7.35 (d, 1H), 6.21 (t, 1H), 3.18 (d, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.80-1.20 (m, 18H).
Beispiel 64
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-cycloheptylbenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 64A
Methyl 4-Cycloheptylbenzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 63A für Beispiel 5B in Beispiel 5C. MS (DCI) m/e 233 (M + H)⁺.
Beispiel 64B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-cycloheptylbenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 64A und Beispiel 28A für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(+)) m/e 566 (M + H)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (d, 1H), 8.55 (t, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 3.18 (d, 2H), 2.73 (m, 1H), 1.98 (m, 3H), 1.80-1.50 (m, 24H).
Beispiel 65
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(1-cycloocten-1-yl)benzoyl)-3- nitrobenzensulfonamid
Beispiel 65A
Methyl 4-(1-Cycloocten-1-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Cyclooctanon für 4-tert-Butylcyclohexanon in den Beispielen 5A und 5B. MS (DCI) m/e 245 (M + H)⁺.
Beispiel 65B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(1-cycloocten-1-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 65A und Beispiel 28A für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(+)) m/e 578 (M + H)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (d, 1H), 8.55 (t, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.21 (t, 1H), 3.18 (d, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.98 (m, 3H), 1.80-1.20 (m, 20H).
Beispiel 66
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-cyclooctylbenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 66A
Methyl 4-Cyclooctylbenzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 65A für Beispiel 5B in Beispiel 5C. MS (DCI) m/e 247 (M + H)⁺.
Beispiel 66B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-cyclooctylbenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 66A und Beispiel 28A für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(+)) m/e 580 (M + H)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 3.18 (d, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.98 (m, 3H), 1.80-1.50 (m, 26H).
Beispiel 67
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-3-nitro-N-(4-(5-nitro-2-pyridinyl)benzoyl)benzensulfonamid
Beispiel 67A
4-(5-Nitro-2-pyridinyl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Brom-5-nitropyridin für 2-Brom-5-chlorthiophen in Beispiel 29A. MS (APCI(–)) m/e 243 (M – H)^–.
Beispiel 67B
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-3-nitro-N-(4-(5-nitro-2-pyridinyl)benzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 67A für Beispiel 29A in Beispiel 29B.
MS (APCI(+)) m/e 592 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (m, 2H), 5.57 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 3.18 (d, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.58 (m, 12H).
Beispiel 68
4-((1-Adamantylmethyl)(2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)-N-(4-(1-cyclohexen-1-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 68A
N-(1-Adamantylmethyl)-2-(phenylsulfanyl)acetamid
Eine Raumtemperaturlösung von (Phenylsulfanyl)essigsäure (1,68 g, 10,0 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit 2M Oxalylchlorid in Dichlormethan (8 ml, 16,0 mmol) und DMF (1 Tropfen) behandelt, für 2 Stunden gerührt, konzentriert, in Dichlormethan (10 ml) aufgelöst, mit 1-Adamantylmethylamin (1,65 g, 10,0 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin 2,1 ml, 12,0 mmol) behandelt und für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde durch ein Kissen von Silikagel (20 g) gefiltert und konzentriert, um das gewünschte Produkt mit ausreichender Reinheit für die nachfolgende Verwendung zu liefern.
Beispiel 68B
N-(1-Adamantylmethyl)-2-(phenylsulfanyl)ethanamin
Eine Lösung von Beispiel 68A in THF (5 ml) wurde mit 1M LAH in THF (20 ml, 20,0 mmol) behandelt, unter Rückfluß erwärmt, für 24 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, nacheinander mit Wasser (0,8 ml), 15% NaOH (0,8 ml) und Wasser (2,4 ml) gewaschen, für 30 Minuten gerührt, durch Diatomenerde (Celite^®) filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 120-100% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 68C
4-((1-Adamantylmethyl)(2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)-N-(4-(1-cyclohexen-1-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 9B und Beispiel 68 für Beispiel 7C bzw. Beispiel 1D in Beispiel 7D.
MS (ESI(–)) m/e 684 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 and 8.60 (2br s, 1H total), 8.92 and 8.38 (2d, 1H), 8.16 and 8.06 (2dd, 1H), 7.60 (t, 2H), 7.46 (dd, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.35-7.10 (m, 5H), 6.28 (m, 1H), 3.40-2.90 (m, 6H), 2.40 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.05-1.20 (m, 19H).
Beispiel 69
4-(Benzhydrylamino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Benzhydrylamino für 2,2-Dimethylcyclopentylamin in Beispiel 1E.
MS (APCI(+)) m/e 582 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.55 (br s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.80-7.76 (m, 4H), 7.48-7.46 (m, 4H), 7.41-7.37 (m, 4H), 7.34-7.29 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 6.19 (d, 1H).
Beispiel 70
4-((1,2-Diphenylethyl)amino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1,2-Diphenylethanamin für 2,2-Dimethylcyclopentylamin in Beispiel 1E.
MS (APCI(+)) m/e 613 (M + NH₄)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (br s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.81-7.76 (m, 4H), 7.48 (d, 2H), 7.37-7.26 (m, 9H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.19 (ddd, 1H), 3.30 (dd, 1H), 1.61 (dd, 1H).
Beispiel 71
4-((1-Cyclohexyl-2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 71A
1-Cyclohexyl-2-(phenylsulfanyl)ethanol
Eine Raumtemperaturlösung von Vinylcyclohexan (1,71 g, 15,5 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit 70% mCPBA (4,90 g, 19,9 mmol) behandelt, für 3 Stunden gerührt, mit Diethylether (100 ml) verdünnt, mit gesättigter NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde in 1,2-Dichlorethan (20 ml) aufgelöst, mit Thiophenol (1,8 g, 16,3 mmol) behandelt, auf 80°C erwärmt, für 5 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 20% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI/NH₃) m/e 254 (M + NH₄)⁺.
Beispiel 71B
1-Cyclohexyl-2-(phenylsulfanyl)ethanamin
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 71A für Beispiel 7A in Beispiel 7B und 7C.
Beispiel 71C
4-((1-Cyclohexyl-2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 71B für Beispiel 7C in Beispiel 7D.
MS (ESI(–)) m/e 632 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.02-7.72 (m, 4H), 7.43-7.10 (m, 11H), 3.20-3.15 (m, 3H), 1.60-1.00 (m, 11H).
Beispiel 72
N-(4-(1-Cyclohexen-1-yl)benzoyl)-4-((1-cyclohexyl-2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 71B und Beispiel 9B für Beispiel 7C und Beispiel 1D in Beispiel 7.
MS (ESI(–)) m/e 618 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.20-7.06 (m, 4H), 6.32 (m, 1H), 4.05-3.48 (m, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.00-1.10 (m, 15H).
Beispiel 73
4-((2E)-2-(3,4-Dihydro-1(2H)-naphthalenyliden)hydrazino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 73A
tert-Butyl 2-(4-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)hydrazincarboxylat
Eine Lösung von Beispiel 1D (212 mg, 0,49 mmol) und tert-Butylcarbazat (9,76 mg, 2,3 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde unter Rückfluß erwärmt, für 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 1:0,5:98,5/Methanol:Essigsäure:Dichlormethan, dann 2:0,5:97,5/Methanol:Essigsäure:Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 331 (M – H)^–.
Beispiel 73B
4-((2E)-2-(3,4-Dihydro-1(2H)-naphthalenyliden)hydrazino)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Raumtemperaturlösung von Beispiel 73A (145 mg, 0,44 mmol) in 1:1 TFA/Dichlormethan (10 ml) wurde für 4 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in Ethanol (2 ml) aufgelöst, mit 3,4-Dihydro-1(2H)-naphthalenon (8,2 mg, 0,06 mmol) und Pyridinium p-Toluensulfonat (2 mg, 0,008 mmol) behandelt, auf Rückflußtemperatur erwärmt, für 2 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 4% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 359 (M – H)^–.
Beispiel 73C
4-((2E)-2-(3,4-Dihydro-1(2H)-naphthalenyliden)hydrazino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 73B für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 557 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 8.70 (t, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.96 (dt, 2H), 7.80-7.70 (m, 4H), 7.36-7.23 (m, 5H), 2.80 (m, 4H), 1.95 (m, 2H).
Beispiel 74
4-((3-Cyclohexylpropyl)amino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 3-Cyclohexyl-1-propanamin und Beispiel 1D für Cyclohexylamin bzw. Beispiel 1C in Beispiel 3A.
MS (ESI(+)) m/e 540 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (d, 1H), 8.47 (t, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.75 (dd, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.30 (dd, 2H), 7.13 (d, 1H), 3.39 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 6H), 1.29-1.12 (m, 7H), 0.93-0.79 (m, 2H).
Beispiel 75
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-(2-((phenylsulfanyl)ethoxy)benzensulfonamid
Beispiel 75A
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-4-(2-hydroxyethoxy)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Raumtemperaturlösung von NaH (1,52 g, 38,0 mmol) in DMF (100 ml) wurde mit Ethylenglycol (4,23 ml, 76,0 mmol) über 10 Minuten behandelt, dann nacheinander mit 15-Krone-5 (7,54 ml, 38,0 mmol) und Beispiel 1D (3,30 g, 7,6 mmol) behandelt und für 30 Minuten gerührt, mit 1M HCl abgelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 461 (M + H)⁺.
Beispiel 75B
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-(2-(phenylsulfanyl)ethoxy)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 75A für Beispiel 27A in Beispiel 27B.
MS (ESI(–)) m/e 551 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.29 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.73 (dd, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.21 (dd, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.40 (t, 2H).
Beispiel 76
N-(4-(1-Cyclohexen-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylsulfonyl)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 76A
2-(Phenylsulfonyl)ethanamin
Eine Mischung von ((2-Chlorethyl)sulfonyl)benzen (1,02 g, 5,0 mmol), Kaliumphthalimid (1,02 g, 5,5 mmol), 18-Krone-6 (50 mg) und Tetrabutylammoniumjodid (50 mg) in Dioxan wurde unter Rückfluß erwärmt, für 24 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde in Ethanol (10 ml) aufgelöst, mit Hydrazinhydrat (1 ml) behandelt, unter Rückfluß erwärmt, für 2 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, durch Diatomeenerde (Celite^®) filtriert, und mit Ethylacetat gespült. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat behandelt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diethylether (5 ml) aufgelöst, mit 1M HCl in Diethylether (10 ml) behandelt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen, in Ethylacetat (80 ml) suspendiert, mit 2M Na₂CO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 76B
N-(4-(1-Cyclohexen-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylsulfonyl)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 76A und Beispiel 9B für Beispiel 7C bzw. Beispiel 1D in Beispiel 7D.
MS (ESI(–)) m/e 568 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.67 (m, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.33 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).
Beispiel 77
N-(4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 77A
Methyl 4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4,4-Dimethylcyclohexanon für 4-tert-Butylcyclohexanon in den Beispielen 5A-5C. MS (DCI) m/e 247 (M + H)⁺.
Beispiel 77B
3-Nitro-4-((2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)benzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 1C (2,36 g, 10,0 mmol), 2- (Phenylsulfanyl)ethanamin (1,68 g, 11,0 mmol) und Triethylamin in Dioxan (5 ml) wurde auf 80°C erwärmt, für 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, nacheinander mit 3M HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 354 (M + H)⁺.
Beispiel 77C
N-(4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das Verfahren, das in Beispiel 5 verwendet wurde, wurde hier verwendet, um die Produkte aus den Beispielen 78A und 78B zu der Titelverbindung umzuwandeln.
MS (ESI(–)) m/e 566 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.40-7.15 (m, 4H), 3.66 (q, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.49 (m, 1H) 1.65-1.20 (m, 8H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
Beispiel 78
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-4-((2-((2-methylphenyl)sulfanyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 78A
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-4-((2-hydroxyethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Aminoethanol und Beispiel 1D für Cyclohexylamin bzw. Beispiel 1C in Beispiel 3A. MS (ESI(–)) m/e 458 (M – H)^–.
Beispiel 78B
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-4-((2-((2-methylphenyl)sulfanyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Methylbenzenthiol und Beispiel 78A für Beispiel 27A bzw. Thiophenol in Beispiel 27B.
MS (ESI(–)) m/e 564 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.74 (dd, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.23-7.08 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 3.59 (dt, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.28 (s, 3H).
Beispiel 79
4-((2-((2-Chlorphenyl)sulfanyl)ethyl)amino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Chlorbenzenthiol und Beispiel 78A für Thiophenol bzw. Beispiel 27A in Beispiel 27B.
MS (ESI(–)) m/e 584 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.75 (dd, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H), 7.19 (td, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.67 (dt, 2H), 3.28 (t, 2H).
Beispiel 80
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-((2-(trifluormethyl)phenyl)sulfanyl)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-(Trifluormethyl)benzenthiol und Beispiel 78A für Thiophenol bzw. Beispiel 27A in Beispiel 27B.
MS (ESI(–)) m/e 618 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.78-7.67 (m, 4H), 7.61 (d, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 3.64 (dt, 2H), 338 (t, 2H).
Beispiel 81
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-4-((2-((3-methylphenyl)sulfanyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 3-Methylbenzenthiol und Beispiel 78A für Thiophenol bzw. Beispiel 27A in Beispiel 27B.
MS (ESI(–)) m/e 564 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.75 (dd, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.06-6.96 (m, 2H), 3.62 (dt, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.25 (s, 3H).
Beispiel 82
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-4-((2-((4-methylphenyl)sulfanyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-Methylbenzenthiol und Beispiel 78A für Thiophenol und Beispiel 27A in Beispiel 27B.
MS (ESI(–)) m/e 564 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.37-7.24 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 3.64 (dt, 2H), 3.23 (t, 2H), 224 (s, 3H).
Beispiel 83
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-((4-nitrophenyl)sulfanyl)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-Nitrobenzenthiol und Beispiel 78A für Thiophenol bzw. Beispiel 27A in Beispiel 27B.
MS (ESI(–)) m/e 595 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.97-7.89 (m, 3H), 7.74 (dd, 2H), 7.64-7.56 (m, 4H), 7.28 (t, 2H), 7.14 (d, 1H), 3.72 (dt, 2H), 3 .45 (t, 2H).
Beispiel 84
4-((2-((2,4-Difluorphenyl)sulfanyl)ethyl)amino-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2,4-Difluorbenzenthiol und Beispiel 78A für Thiophenol bzw. Beispiel 27A in Beispiel 27B.
MS (ESI(–)) m/e 586 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.51 (d, 1H), 8.47 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.74 (dd, 3H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.34-7.23 (m, 3H), 7.11-7.03 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.57 (dt, 2H), 3.21 (t, 2H).
Beispiel 85
4-((2-((2,4-Dimethylphenyl)sulfanyl)ethyl)amino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2,4-Dimethylbenzenthiol und Beispiel 78A für Thiophenol bzw. Beispiel 27A in Beispiel 27B.
MS (ESI(–)) m/e 578 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.73 (dd, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.34-7.24 (m, 3H), 7.03-6.92 (m, 3H), 3.54 (dt, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
Beispiel 86
N-(4-(2-Methyl-1,3-benzoxazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 54B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 587 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.99-7.86 (m, 4H), 7.69 (dd, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.51 (dt, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.63 (s, 3H).
Beispiel 87
4-((3,3-Diphenylpropyl)amino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 3,3-Diphenyl-1-propanamin für 2,2-Dimethylcyclopentylamin in Beispiel 1E.
MS (APCI(+)) m/e 627 (M + NH₄)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.61 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.82-7.78 (m, 4H), 7.36-7.33 (m, 6H), 7.30-7.27 (m, 4H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.42 (d, 1H).
Beispiel 88
4-((2-(Benzylsulfanyl)ethyl)amino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-(Benzylsulfanyl)ethanamin und Beispiel 1D für Cyclohexylamin bzw. Beispiel 1C in Beispiel 3A,
MS (ESI(–)) m/e 564 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.37-7.20 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.56 (dt, 2H), 2.70 (t, 2H).
Beispiel 89
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-(3-(phenylsulfanyl)propoxy)benzensulfonamid
Beispiel 89A
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-4-(3-hydroxypropoxy)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1,3-Propandiol für Ethylenglycol in Beispiel 75A. MS (ESI–)) m/e 473 (M – H)^–.
Beispiel 89B
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-(3-(phenylsulfanyl)propxy)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 89A für Beispiel 27A in Beispiel 27B.
MS (ESI(–)) m/e 565 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.29 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.74 (dd, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.39-7.24 (m, 7H), 7.14 (tt, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.02 (m, 2H).
Beispiel 90
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-4-(3-((2-methylphenyl)sulfanyl)propoxy)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Methylbenzenthiol und Beispiel 89A für Thiophenyl bzw. Beispiel 27A in Beispiel 27B.
MS (ESI(–)) m/e 579 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.74 (dd, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (t, 3H), 7.16 (dd, 2H), 7.05 (td, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.04 (m, 2H).
Beispiel 91
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-(3-((2-(trifluormethyl)phenyl)sulfanyl)propoxy)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Trifluormethylbenzenthiol und Beispiel 89A für Thiophenyl bzw. Beispiel 27A in Beispiel 27B.
MS (ESI(–)) m/e 633 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.69-7.54 (m, 4H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.05 (m, 2H).
Beispiel 92
4-(3-((2,4-Difluorphenyl)sulfanyl)propoxy)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2,4-Difluorbenzenthiol und Beispiel 89A für Thiophenol bzw. Beispiel 27A in Beispiel 27B.
MS (ESI(–)) m/e 601 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.28 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.74 (dd, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.59-7.48 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.12-7.04 (m, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 1.97 (m, 2H).
Beispiel 93
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-4-(neopentylamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2,2-Dimethyl-1-propanamin für 2,2-Dimethylcyclopentylamin in Beispiel 1E.
MS (APCI(+)) m/e 486 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (br s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.58 (t, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.81 (2d, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.34 (t, 2H), 3.30 (d, 2H), 1.02 (s, 9H).
Beispiel 94
4-(2-Adamantylamino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Adamantanaminhydrochlorid für 2- Aminoboranhydrochlorid in Beispiel 13.
MS (APCI(+)) m/e 550 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (br s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.78 (2d, 4H), 7.32 (t, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.01 (m, 1H), 2.04-1.65 (m, 14H).
Beispiel 95
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(1-isopropyl-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 95A
Methyl 4'-Fluor-3'-nitro(1,1'-biphenyl)-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-Brom-1-fluor-2-nitrobenzen für Beispiel 5A in Beispiel 5B.
Beispiel 95B
Methyl 4-(1-Ethyl-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)benzoat
Eine Raumtemperaturlösung von Beispiel 95A (275 mg, 1,0 mmol) in Isopropylamin (2 ml) wurde für 16 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in Dichlormethan (5 ml) suspendiert und durch ein Kissen von Silikagel (5 g) mit 1:1 Dichlormethan/Diethylether filtriert und konzentriert.
Das Konzentrat wurde in Ethylacetat (5 ml) aufgelöst, mit 10% Pd/C (100 mg) behandelt, unter einer Wasserstoffatomosphäre für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch ein Kissen von Silikagel (10 g) mit Ethylacetat filtriert und konzentriert.
Das Konzentrat wurde in Essigsäure (5 ml) aufgelöst, mit Essigsäureanhydrid (0,5 ml) behandelt, unter Rückfluß erwärmt, für 16 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in Ethylacetat (50 ml) aufgelöst, nacheinander mit gesättigtem NaHCO₃, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 2-8% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 309 (M + H)⁺.
Beispiel 95C
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(1-isopropyl-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 95B und Beispiel 28A für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 640 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (d, 1H), 8.39 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.12 (d, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.97 (m, 3H), 1.73-1.50 (m, 18H).
Beispiel 96
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-(Phenylsulfanyl)ethanamin für 2,2-Dimethylcyclopentylamin in Beispiel 1E.
MS (APCI(+)) m/e 569 (M + NH₄)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.40 (br s, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.69 (2d, 4H), 7.27 (dd, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H).
Beispiel 97
N-(4-(1-Cyclohexen-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 9A und Beispiel 77B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 536 (M – H)^–; 400 MHz, CD₃OD) δ 8.77 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.27 (m, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
Beispiel 98
4-(Cyclohexyloxy)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-(trifluormethyl)benzensulfonamid
Beispiel 98A
4-Chlor-3-(trifluormethyl)benzensulfonamid
Eine –10°C Lösung von 4-Chlor-3-(trifluormethyl)anilin (5,37 g, 27,5 mmol) in Essigsäure (25 ml) und konzentrierter HCl (30 ml) wurde mit einer Lösung von NaNO₂ (2,09 g, 30,3 mmol) in Wasser (10 ml) behandelt, für 20 Minuten gerührt, und in eine gesättigte Lösung von SO₂ und CuCl₂·2H₂O (1,70 g, 10 mmol) in Essigsäure (80 ml) und Wasser (10 ml) gegossen. Die Reaktion wurde für 1 Stunde gerührt, in Eis gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und konzentriert. Das Konzentrat wurde in gesättigtem NH₄OH (150 ml) und THF (150 ml) aufgelöst, für 30 Minuten gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Salzlösung mit 10% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 277 (M + NH₄)⁺.
Beispiel 98B
4-(Cyclohexyloxy)-3-(trifluormethyl)benzensulfonamid
Eine 0°C Lösung von KH (8,7 g, 76,0 mmol) in DMF (100 ml) wurde mit Cyclohexanol (8,02 ml, 76,0 mmol) über 10 Minuten behandelt, dann mit 18-Krone-6 (7,9 g, 30,0 mmol) und Beispiel 98A (3,95 g, 15,2 mmol) behandelt, auf 100°C erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 1M HCl abgelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI) m/e 322 (M – H)^–.
Beispiel 98C
4-(Cyclohexyloxy)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-(trifluormethyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 98B für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 520 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.28 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 4.79 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.43 (m, 4H).
Beispiel 99
4-(Cyclohexyloxy)-N-(4-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoyl)-3-(trifluormethyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 98B und Beispiel 17A für Beispiel 1C bzw. Beispiel 1B in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 573 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (d, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.73 (m, 4H), 7.31 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.75-1.35 (m, 8H).
Beispiel 100
4-((Cyclohexylmethyl)amino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-5-vinylbenzensulfonamid
Beispiel 100A
4-((Cyclohexylmethyl)amino)-3-nitro-5-vinylbenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Tributyl(vinyl)stannan für 2-(Tributylstannyl)pyrimidin in Beispiel 26B. MS (ESI) m/e 338 (M – H)^–.
Beispiel 100B
4-((Cyclohexylmethyl)amino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-5-vinylbenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 100A für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 536 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.39 (d, 1H), 7.98-7.93 (m, 3H), 7.74 (dd, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 6.92 (dd, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 3.18 (t, 2H), 1.70-1.53 (m, 5H), 1.25-1.04 (m, 3H), 0.94-0.80 (m, 3H).
Beispiel 101
4-((2-((2,6-Dimethylphenyl)sulfanyl)ethyl)amino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2,6-Dimethylbenzenthiol und Beispiel 78A für Thiophenyl bzw. Beispiel 27A in Beispiel 27.
MS (ESI) m/e 576 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, 1H), 8.48 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.73 (dd, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.19-7.09 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 3.45 (dt, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.46 (s, 6H).
Beispiel 102
4-((2-((2-Bromphenyl)sulfanyl)ethyl)amino)-N-((4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Brombenzenthiol und Beispiel 78A für Thiophenol bzw. Beispiel 27A in Beispiel 27B.
MS (ESI(–)) m/e 628 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.61 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.98-7.89 (m, 3H), 7.75 (dd, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.15-7.06 (m, 2H), 3.68 (dt, 2H), 3.27 (t, 2H).
Beispiel 103
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-((2-methyl-2-(phenylsulfanyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 103A
Methyl (Phenylsulfanyl)acetat
Eine Raumtemperaturlösung von (Phenylsulfanyl)essigsäure (8,4 g, 50,0 mmol) in Methanol (100 ml) wurde mit Chlortrimethylsilan (13 ml, 100,0 mmol) behandelt, für 16 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in 5:1/Hexanen:Diethylether aufgelöst, durch ein Kissen von Silikagel (80 g) filtriert, mit 5:1/Hexanen:Diethylether gespült und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 103B
Methyl 2-Methyl-2-(phenylsulfanyl)propanoat
Eine –78°C Lösung von Beispiel 103A (911 mg, 5,0 mmol) und Jodmethan (2,2 g, 15,0 mmol) in THF (20 ml) wurde mit 1,0 M Natriumhexamethyldisilazid in THF (11 ml, 11,0 mmol) behandelt, auf Raumtemperatur über 16 Stunden erwärmt, mit Hexanen (50 ml) verdünnt, durch ein Kissen von Silikagel filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 5% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 211 (M + H)⁺.
Beispiel 103C
2-Methyl-2-(phenylsulfanyl)-1-propanol
Eine –78°C Lösung von Beispiel 103B (860 mg, 4,1 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit 1,0 M DIBAL-H in Toluen (11 ml) behandelt, auf Raumtemperatur über 4 Stunden erwärmt, in eine Mischung von 3M HCl (15 ml) und Eis (~10 g) gegossen und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit 1M HCl (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10-30% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 183 (M + H)⁺.
Beispiel 103D
2-Methyl-2-(phenylsulfanyl)propylamin
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 103C für Beispiel 7A in den Beispielen 7B und 7C.
Beispiel 103E
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-4-((2-methyl-2-(phenylsulfanyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 103D für Beispiel 7C in Beispiel 7D.
MS (ESI(–)) m/e 578 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (m, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.51-7.25 (m, 6H), 7.00 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.57 (s, 6H).
Beispiel 104
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((1-(phenylsulfanyl)cycloheptyl)methoxy)benzensulfonamid
Beispiel 104A
Methyl 1-(Phenylsulfanyl)cycloheptancarboxylat
Eine –78°C Lösung von Beispiel 104A. (911 mg, 5,0 mmol) und 1,6-Dijodhexan (845 mg, 2,5 mmol) in THF (70 ml) wurde mit 1,0 M Natriumhexamethyldisilazid in THF (15 ml) behandelt, auf Raumtemperatur über 16 Stunden erwärmt, mit Hexanen (50 ml) verdünnt, durch ein Kissen von Silikagel filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 2-5% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 265 (M + H)⁺.
Beispiel 104B
(1-(Phenylsulfanyl)cycloheptyl)methanol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 104A für Beispiel 103B in Beispiel 103C. MS (DCI) m/e 237 (M + H)⁺.
Beispiel 104C
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((1-(phenylsulfanyl)cycloheptyl)methoxy)benzensulfonamid
Eine Raumtemperaturlösung von Beispiel 104B (117 mg, 0,50 mmol) und Beispiel 1D (100 mg, 0,23 mmol.) in THF (3 ml) wurde mit 60% Natriumhydriddispersion in Öl (80 mg, 2,0 mmol) behandelt, für 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (50 ml) verünnt, nacheinander mit 1M HCl (5 ml), Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 633 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.79 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 5H), 4.06 (s, 2H), 1.90-1.50 (m, 12H).
Beispiel 105
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-N-((2'-methoxy(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 21A und Beispiel 28A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 574 (M – H)^–; (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (d, 1H), 8.59 (t, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.89 (dt, 2H), 7.58 (dt, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.05 (dt, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.19 (d, 2H), 2.00-1.55 (m, 15H).
Beispiel 106
N-((2'-Methoxy(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 21A und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 562 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.40-7.00 (m, 10H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (q, 2H), 3.28 (t, 2H).
Beispiel 107
N-((4'-Fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(2-pyridinylsulfanyl)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Pyridinthiol und Beispiel 78A für Thiophenol und Beispiel 27A in Beispiel 27B.
MS (ESI(–)) m/e 551 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.51-8.47 (m, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.76 (dd, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.64 (td, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.16-7.09 (m, 1H), 3.72 (dt, 2H), 3.43 (t, 2H).
Beispiel 108
3-Nitro-N-(4-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 108A
3-Nitro-4-((2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)-N-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 77B für Beispiel 3A in Beispiel 3C. MS (ESI(–)) m/e 582 (M – H)^–.
Beispiel 108B
3-Nitro-N-(4-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 5-Brom-1-indanon und Beispiel 108A für 4-Brom-1-jodbenzen bzw. Beispiel 3C in Beispiel 3D.
MS(ESI(–)) m/e 586 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.51 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.71 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.20 (t, 2H), 6.98 (d, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.67 (t, 8H).
Beispiele 109-1 und 109-2
N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-Octahydro-1-naphthalenyl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)benzensulfonamid
und
N-(4-(2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-1-naphthalenyl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 590 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 6H), 5.80 (m, 1H), 3.67 (q, 2H), 3.30 (t, 2H), 2.30-2.20 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 5H), 1.40-1.20 (m, 6H).
Beispiel 110
N-(4-(1,4,4a,5,6,7,8,8a-Octahydro-2-naphthalenyl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)benzensulfonamid
und
N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-Octahydro-2-naphthalenyl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 57A und Beispiel 78B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 590 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 6H), 6.25 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 3.67 (q, 2H), 3.30 (t, 2H), 2.40 (m, 3H), 1.70-1.20 (m, 12H).
Beispiel 111
N-(4-Decahydro-1-naphthalenylbenzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellte durch Substituieren von Beispiel 59A und Beispiel 77B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 592 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.30-7.15 (m, 5H), 3.67 (q, 2H), 3.30 (t, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.70-1.20 (m, 16H).
Beispiel 112
Das gewünschte Produkt wurde hergestellte durch Substituieren von Beispiel 60A und Beispiel 77B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 592 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.30-7.15 (m, 5H), 3.67 (q, 2H), 3.30 (t, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.70-1.20 (m, 16H).
Beispiel 113
3-Nitro-4-((2-(phenylsulfanyl)ethyl)amio)-N-(4-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenyl)benzoyl)benzensulfonamid
Beispiel 113A
Methyl 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthalenyl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellte durch Substituieren von 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthalenol für 4-tert-Butylcyclohexanon in den Beispielen 5A und 5B. MS (DCI) m/e 267 (M + H)⁺.
Beispiel 113B
3-Nitro-4-((2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)-N-(4-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenyl)benzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 113A und Beispiel 77A für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 586 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.40-7.18 (m, 10H), 6.95 (dd, 1H), 3.67 (q, 2H), 3.30 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.75-1.60 (m, 4H).
Beispiel 114A
1-Brom-4-fluor-2-methoxybenzen
Eine Mischung von 2-Brom-5-fluorphenyl (2 ml, 17,8 mmol)), Natriumhydrid (0,5 g, 20,8 mmol) in Jodmethan (5 ml, 82 mmol) in DMF (20 ml) wurde auf 60°C erwärmt, für 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, nacheinander mit 1M HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 114B
Methyl 4'-Fluor-2'-methoxy(1,1'-biphenyl)-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 114A für Beispiel 5A in Beispiel 5B. MS (DCI) m/e 262 (M + H)⁺.
Beispiel 114C
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-2'-methoxy-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 114B und Beispiel 28A für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 592 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (d, 1H), 8.56 (t, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 6.86 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.18 (d, 2H), 2.46 (s, 6H), 1.98 (m, 3H), 1.72-1.55 (m, 12H).
Beispiel 115
4-((2-(Phenylsulfanyl)ethyl)amino)-4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-2'-methoxy-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 114B und Beispiel 77B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 580 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.40-7.19 (m, 7H), 7.05 (dd, 1H), 6.86 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (q, 2H), 3.28 (t, 2H).
Beispiel 116
4-((2-(Phenylsulfanyl)ethyl)amino)-4'-fluor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-2'-hyroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Eine –78°C Lösung von Beispiel 115 (20 mg, 5,0 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde mit 1,0M Bortribromid in Dichlormethan (0,2 ml, 0,2 mmol) behandelt, auf Raumtemperatur über 16 Stunden erwärmt, mit Methanol (5 ml) verdünnt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50-100% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 566 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.25 (s, 1H) 8.79 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.40-7.19 (m, 6H), 6.73 (m, 2H), 3.67 (q, 2H), 3.28 (t, 2H).
Beispiel 117
4-((2-(Phenylsulfanyl)ethyl)amino)-(1,8'-chinolin)-4-yl)carbonyl)-2'-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 8-Bromchinolin und Beispiel 108A für 4-Brom-1-jodbenzen bzw. Beispiel 3C in Beispiel 3D.
MS (ESI(–)) m/e 583 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (dd, 1H), 8.79 (t, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.83-7.70 (m, 4H), 7.59 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30-7.19 (m, 4H), 3.69 (q, 2H), 3.28 (t, 2H).
Beispiel 118
4-(((1R)-5-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 194 (128 mg, 0,153 mmol) und 37% wässeriges Formaldehyd (0,15 ml) in 1:1 Methanol/Dichlormethan (4 ml) bei Raumtemperatur wurde mit MP-Natriumcyanoborhydrid (0,32 g, 0,767 mmol) (2,42 mmol/g) behandelt und für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Harz wurde filtriert und mit Dichlormethan gewaschen und die resultierende Lösung wurde konzentriert. Das Konzentrat wurde durch reverse Phase präparative Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung einer C-18 Säule und einem Lösungsmittelsystem mit ansteigendem Gradienten von 10% bis 100 Acetonitril/Wasser enthaltend 0,1% TFA) gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 788 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.4 (br s, 1H), 9.5 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.28-7.23 (m, 4H), 7.17-7.09 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.97 (br s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (br s, 2H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 2H), 3.08 (br s, 2H), 2.99 (br s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.60 (quint, 2H), 1.39-1.32 (m, 2H).
Beispiel 119
N-(4-(4,4-Dimethylpiperidin-1-yl)benzoyl)-4-(((1R)-3-morpholin-4-yl-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 119A
Ethyl 4-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxopiperidin-1-yl)benzoat
Eine Lösung von Ethyl 4-Aminobenzoat (1,0 g, 6,1 mmol) und 3,3-Dimethylglutaranhydrid (0,95 g, 6,7 mmol) in 1,2-Dichlorethan (15 ml) wurde unter Rückfluß für 1 Stunde erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und tropfenweise mit Acetylchlorid (0,88 ml, 12,5 mmol) behandelt. Die Mischung wurde auf Rückflußtemperatur für 1 Stunde erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit Wasser, gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI(+)) m/e 290 (M + H)⁺.
Beispiel 119B
Ethyl 4-(4,4-Dimethylpiperidin-1-yl)benzoat
Beispiel 119A wurde verarbeitet gemäß dem Verfahren beschrieben in Liebigs Ann. Chem. 1979, Seite 461, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI(+)) m/e 262 (M + H)⁺.
Beispiel 119C
4-(4,4-Dimethylpiperidin-1-yl)benzoesäure
Eine Lösung von Beispiel 119B (260 mg, 1,0 mmol) und LiOHH2O (158 mg, 4,0 mmol) in THF (19 ml), Wasser (5 ml) und Methanol (5 ml) wurde auf 75°C für 18 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, konzentriert und auf pH 3-4 mit 1N HCl eingestellt. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS(DCI(+)) m/e 234 (M + H)⁺.
Beispiel 119D
N-(4-(4,4-Dimethylpiperidin-1-yl)benzoyl)-4-(((1R)-3-morpholin-4-yl-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispielen 119C und 463A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 682 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.28 (dd, 2H), 7.27-7.07 (m, 4H), 6.89 (d, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.54 (s, 4H), 3.30-3.25 (m, 6H), 2.50-2.32 (m, 6H), 1.95-1.82 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.38 (t, 4H), 0.94 (s, 6H).
Beispiel 120
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(2-azaspiro(4.4)non-2-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 120A
Methyl 4-(1,3-Dioxo-2-azaspiro(4.4)non-2-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Methyl 4-Aminobenzoat und 2-Oxaspiro(4.4)nonan-1,3-dion für Ethyl-4-aminobenzoat bzw. 3,3-Dimethylglutaranhydrid in Beispiel 119A. MS (DCI(+)) m/e 288 (M + H)⁺.
Beispiel 120B
Methyl 4-(2-Azaspiro(4.4)non-2-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 120A für Beispiel 119A in Beispiel 119B. MS (DCI(+)) m/e 260 (M + H)⁺.
Beispiel 120C
4-(2-Azaspiro(4.4)non-2-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 120B für Beispiel 119B in Beispiel 119C. MS (DCI(+)) m/e 246 (M + H)⁺.
Beispiel 120D
tert-Butyl (5R)-5-((4-(((4-(2-Azaspiro(4.4)non-2-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispielen 120C und 124C für Beispiele 1B bzw. 1C in Beispiel 1D. MS (ESI(–)) m/e 750 (M – H)^–.
Beispiel 120E
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(2-azaspiro(4.4)non-2-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 120D (24 mg, 0,03 mmol) und 4N HCl (0,5 ml) in Dioxan bei Raumtemperatur wurde für 4 Stunden gerührt, teilweise konzentriert und mit Diethylether behandelt. Das Präzipitat wurde filtriert, mit Diethylether gewaschen, und unter Vakuum getrocknet, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(+)) m/e 652 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.89 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.24-7.07 (m, 6H), 6.51 (d, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.57 (s, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.86 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.55 (t, 4H).
Beispiel 121
4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amio)-N-(4,4)-dimethylpiperidin-1-yl9benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispielen 119C und 122G für die Beispiele 1B bzw. 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 640 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.82-7.15 (m, 5H), 6.91 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.21 (t, 4H), 2.9 (m, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.04 (m, 2H), 1.39 (t, 4H), 0.94 (s, 6H).
Beispiel 122
4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amio)-N-((2'-methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 122A
tert-Butyl (3R)-3-(((9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl)amio)-4-hydroxybutanoat
Eine Lösung von Fmox-D-Asp(OtBu)-OH (9,0 g, 21,9 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (4,6 ml) in THF (100 ml) bei –40°C wurde mit Isobutylchlorformiat (3,1 ml, 24,1 mmol) behandelt, über 30 Minuten auf 0°C erwärmt, auf –20°C gekühlt und langsam mit Natriumborhydrid (1,64 g, 43,6 mmol) und Methanol (10 ml) behandelt. Die Reaktion wurde nach und nach auf Raumtemperatur über 2 Stunden erwärmt, mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 398 (M + H)⁺.
Beispiel 122B
tert-Butyl (3R)-3-(((9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl)amino)-4-(phenylthio)butanoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 122A für Beispiel 27A in Beispiel 27B. MS (ESI(+)) m/e 490 (M + H)⁺.
Beispiel 122C
4-Fluor-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Mischung aus 2-Fluornitrobenzen (141 g, 1,0 mol) und Chlorsulfonsäure (300 ml) wurde auf 60°C für 10 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und langsam über Eis (ungefähr 1 kg) gegossen. Die Mischung wurde mit Ether (4 l) extrahiert und die kombinierten Extrakte auf ein Endvolumen von ungefähr 2 1 konzentriert. Die Lösung wurde auf –40°C gekühlt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (300 ml) behandelt bei einer solchen Geschwindigkeit, dass eine interne Temperatur von < 10°C aufrechterhalten wurde. Die Mischung wurde getrennt und die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (2 l) extrahiert. Die kombinierte organische Phase und die Extrakte wurden mit 4M HCl (300 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, um das gewünschte Produkt zu liefern. Konzentration der Mutterlauge und Kristallisation des Konzentrats lieferte zusätzliches Produkt. MS (ESI(–)) m/e 219 (M – H)^–.
Beispiel 122D
tert-Butyl (3R)-3-((4-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-4-(phenylthio)butanoat
Eine Mischung von Beispiel 122B (600 mg, 1,23 mmol) Beispiel 122C (298 mg, 1,34 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (3 ml) in DMF (3 ml) bei 60°C wurde für 12 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser (45 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 30% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 468 (M + H)⁺.
Beispiel 122E
(3R)-3-((4-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-4-(phenylthio)buttersäure
Eine Mischung von Beispiel 122D und 4M HCl in 1,4-Dioxan (10 ml) wurde bei 50°C für 5 Stunden gerührt und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 412 (M + H)⁺.
Beispiel 122F
(3R)-3-((4-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Eine Lösung von Beispiel 122E (411 mg, 1 mmol), 2M Dimethylamin in THF (1 ml), EDCI (296 mg, 1,5 mmol) und DMAP (10 mg) in DMF (10 ml) bei Raumtemperatur wurde für 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, nacheinander mit 1N HCl (50 ml), Wasser (50 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 100 Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 439 (M + H)⁺.
Beispiel 122G
4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Mischung von Beispiel 122F (4,06 g, 9,25 mmol) und 1M Boran in THF (20 ml) bei Raumtemperatur wurde für 16 Stunden gerührt, mit Methanol (5,0 ml) und konzentrierter HCl (2 ml) behandelt, bei 80°C für 3 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, auf einen pH > 7 mit 4M Natriumcarbonat eingestellt, mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt, mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 20% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 425 (M + H)⁺.
Beispiel 122H
4-Formyl-2-methoxyphenyltrifluoracetat
Eine Lösung von Vanillin (5,0 g, 32,9 mmol), N,N-Phenyl (trifluormethansulfonimid (36 mmol) und Triethylamin (36 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether (100 ml) verdünnt, durch Silikagel (100 g) filtriert, mit einem gemischten Lösungsmittel aus Ether/Dichlormethan gespült und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 285 (M + H)⁺.
Beispiel 122I
Methyl 4'-Formyl-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122H für Beispiel 5A in Beispiel 5B. MS (DCI(+)) m/e 288 (M + H)⁺.
Beispiel 122J
Methyl 4'-((1E)-3-tert-Butoxy-3-oxoprop-1-enyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Eine Mischung von (tert-Butoxycarbonylmethylen)triphenylphospharan (2,25 g, 5,5 mmol) und Beispiel 122I (1,35 g 5,0 mmol) in THF (20 ml) bei Raumtemperatur wurde für 3 Stunden gerührt, mit Hexanen (30 ml) verdünnt und durch Silikagel (50 g) filtriert. Das Silikagel wurde mit 50% Dichlormethan/Ether gespült und die kombinierten Lösungen wurden konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 367 (M – H)^–.
Beispiel 122K
Methyl 4'-(3-tert-Butoxy-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122J für Beispiel 5B in Beispiel 5C. MS (ESI(–)) m/e 369 (M – H)^–.
Beispiel 122L
3-(2-methoxy-4'-(methoxycarbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)propansäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122K für Beispiel 122D in Beispiel 122E.
Beispiel 122M
Methyl 2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Eine Lösung von Beispiel 122 L (500 mg, 1,59 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit 2M Oxalylchlorid in Dichlormethan (1 ml) und einem Tropfen von DMF behandelt, für 1 Stunde gerührt, unter Vakuum konzentriert und in Dichlormethan (5 ml) aufgelöst. Die Mischung wurde mit Morpholin (0,5 ml) behandelt und die resultierende Aufschlämmung wurde durch Silikagel (10 g) filtriert. Das Silikagel wurde mit Ethylacetat gespült und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 30% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 384 (M + H)⁺.
Beispiel 122N
Methyl 2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122M für Beispiel 122F in Beispiel 122G. MS (ESI(+)) m/e 369 (M + H)⁺.
Beispiel 122O
2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122N für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 122P
4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von den Beispielen 1220 und 122G für Beispiel 1B bzw. 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 760 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.73 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.28-7.25 (m, 3H), 7.09 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (t, 1H), 3.58 (t, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.42 (dd, 1H), 3.25 (m, 3H), 3.18 (m, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.78 (t, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.14 (m, 2H).
Beispiel 123
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-(4-(4-ethyl-4-methylpiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 123A
Methyl 4-(4-Ethyl-4-methyl-2,6-dioxopiperidin-1-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 3-Ethyl-3-methylglutarinanhydrid und Methyl 4-Aminobenzoat für 3,3-Dimethylglutarinanhydrid bzw. Ethyl 4-Aminobenzoat in Beispiel 119A. MS (DCI(+)) m/e 290 (M + H)⁺.
Beispiel 123B
Methyl 4-(4-Ethyl-4-methylpiperidin-1-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 123A für Beispiel 119A in Beispiel 119B. MS (DCI(+)) m/e 262 (M + H)⁺.
Beispiel 123C
4-(4-Ethyl-4-methylpiperidin-1-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 123B für Beispiel 119B in Beispiel 119C. MS (DCI(+)) m/e 248 (M + H)⁺.
Beispiel 123D
tert-Butyl (5R)-5-((4-(((4-(4-Ethyl-4-methylpiperidin-1-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von den Beispielen 123C und 124C für die Beispiel 1B bzw. 1C in Beispiel 1D. MS (ESI(–)) m/e 752 (M – H)^–.
Beispiel 123E
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(4-ethyl-4-methylpiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 123D für Beispiel 120D in Beispiel 120E.
MS (ESI(–)) m/e 652 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.0 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.10-7.25 (m, 6H), 6.94 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.29 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.80 (t, 3H).
Beispiel 124
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-(((1R)-5-(dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 124A
tert-Butyl N-((5R)-5-(((9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl)amino)-6-hydroxyhexyl)carbamat
Eine Lösung von Fmoc-D-Lys(BOC)-OH (2,102 g, 4,5 mmol) in DME (5 ml) bei –15°C wurde nacheinander mit N-Methylmorpholin (0,56 ml, 5,0 mmol) und Isobutylchlorformiat (0,7 ml, 5 mmol) behandelt, für 2 Minuten gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit DME (3 × 5 ml) und dem kombinierten Filtrat gewaschen und die Waschung wurde auf –5°C gekühlt und mit NaBH₄ (0,3 g, 7,5 mmol) in Wasser (5 ml) und zusätzlich Wasser (250 ml) unmittelbar danach behandelt. Die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (APCI( m/e 455 (M + H)⁺.
Beispiel 124B
tert-Butyl N-((5R)-5-(((9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl)amino)-6-(phenylthio)hexyl)carbamat
Eine Mischung von Beispiel 124A (2,0 g, 4,4 mmol), PhSSPh (1,44 g, 6,6 mmol) und n-Bu₃P (1,65 ml, 6,6 mmol) in Toluen (50 ml) bei 80°C für 18 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 25% Ethylacetat/Hexanen gereinigt. MS (APCI) m/e 547 (M + H)⁺.
Beispiel 124C
tert-Butyl (5R)-5-((4-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexylcarbamat
Eine Lösung von Beispiel 124B (0,65 g, 1,2 mmol), Beispiel 122C (0,262 g, 1,2 mmol) und Diisopropylethylamin (0,5 ml) in DMSO (5 ml) bei 50°C wurde für 18 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI) m/e 523 (M – H)^–.
Beispiel 124D
9H-Fluoren-9-ylmethyl (1R)-5-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentylcarbamat
Eine Lösung von Beispiel 124B (1,36 g, 2,4 mmol) in Dichlormethan (5 ml) und TFA (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in Essigsäure (1 ml) und 37% wässerigem Formaldehyd (5 ml) aufgelöst, mit 1M NaCNBH₃ in THF (10 ml) behandelt, für 30 Minuten gerührt, auf pH 7 mit wässerigem NaHCO₃ eingestellt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 48:48:4 Ethylacetat/Dichlormethan/Methanol gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI) m/e 475 (M + H)⁺.
Beispiel 124E
4-(((1R)-5-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 124D (1,2 g, 2,5 mmol), Beispiel 122C (0,66 g, 3,0 mmol) und Diisopropylethylamin (1,0 ml) in DMSO (10 ml) wurde auf 50°C erwärmt, für 18 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI) m/e 453, 451 (M + H)⁺, (M – H)^–.
Beispiel 124F
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-(((1R)-5-(dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Mischung von Beispiel 124E (35 mg, 0,07 mmol), Beispiel 257C (35 mg, 0,135 mmol), EDCI (50 mg, 0,28 mmol) und DMAP (50 mg, 0,35 mmol) in t-Butanol (0,5 ml) und 1,2-Dichlorethan (0,5 ml) bei Raumtemperatur wurde für 18 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in 1:1 DMSO/Methanol (1 ml) aufgelöst und durch präparative HPLC (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 10-95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 0,1% TFA) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in 1:1 Dichlormethan/Methanol aufgelöst, mit 2M HCl in Diethylether (1 ml) behandelt und konzentriert, um das Hydrochloridsalz zu liefern.
MS (ESI) m/e 694 (M + H)⁺, m/e 692 (M – H)^–. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.01 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.27-7.09 (m, 6H), 6.94 (d, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.20 (d, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.52-1.34 (m, 12H).
Beispiel 125
4-((4-Amino-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Mischung von Beispiel 384 (53 mg), Triphenylphosphin (131 mg) und Wasser (50 mg) in THF (3 ml) wurde auf 60°C für 24 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit 1M Lithiumhydroxid (2 ml) behandelt und für 48 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 4M HCl (1 ml) und Silikagel (2,0 g) behandelt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10-30% Methanl/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 607 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.91 (dd, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.57 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.23 (dd, 2H), 7.13 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
Beispiel 126
(3R)-3-((4-((((2'-Methoxy-4'-(3-(neopentylamino)-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Beispiel 126A
4'-(3-tert-Butoxy-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Eine Mischung von Beispiel 122K (3,5 g) und Kaliumtrimethylsilanolat (1,70 g) in THF (250 mg) bei Raumtemperatur wurde für 18 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (400 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt und auf einen pH 3 mit 2N HCl eingestellt. Die organische Phase wurde mit Wasser (150 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI (+)) m/e 357 (M + H)⁺.
Beispiel 126B
tert-Butyl 3-(4'-((((4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-3-oxo-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitropehnyl)sulfonylamino)carbonyl)-2-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)propanoat
Eine Lösung von Beispiel 122F (2,7 g, 6,15 mmol), Beispiel 126a (3,2 g, 9,2 mmol), EDCI (2,349 g, 12,3 mmol) und DMAP 3,752 g, 30,75 mmol) in DMF (30 ml) und Dichlorethan (30 ml) bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 775 (M – H)^–.
Beispiel 126C
3-(4'-((((4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-3-oxo-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-2-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)propansäure
Eine Mischung von Beispiel 126B in TFA (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) bei Raumtemperatur wurde für 1 Stunde gerührt und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 721 (M + H)⁺.
Beispiel 126D
(3R)-3-((4-((((2'-Methoxy-4'-(3-(neopentylamino)-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Eine Lösung von Beispiel 126C (50 mg, 0,069 mmol) Neopentylamin (21 mg, 0,20 mmol), EDCI (20 mg, 0,104 mmol) und HOBT (15 mg, 0,104 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (1 ml) und Dichlorethan (0,5 ml) bei Raumtemperatur wurde für 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde konzentriert, in 1:1 DMSO/Methanol (1,0 ml) und durch reverse Phase präparative Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung einer C-18 Säule und einem Lösungsmittelsystem ansteigend im Gradienten von 20 bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 0,1% TFA) verdünnt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 788 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (br t, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.00-2.70 (m, 8H), 0.80 (s, 9H).
Beispiel 127
(3R)-3-((4-((((4'-(3-Hydroxypropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Beispiel 127A
(3R)-3-((4-((((4'–(3-((tert-Butyl(dimethyl)silyl)oxy)propyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 451B für Beispiel 126A in Beispiel 126B. MS (ESI(–)) m/e 803 (M – H)^–.
Beispiel 127B
(3R)-3-((4-((((4'-(3-Hydroxypropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 127A für Beispiel 126B in Beispiel 126C. Die Mischung wurde konzentriert, in 1:1 DMSO/Methanol (1 ml) aufgelöst und durch reverse Phase präparative Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung einer C-18 Säule und einem Lösungsmittelsystem mit ansteigendem Gradienten von 20-95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 0,1% TFA) gereinigt.
MS (ESI(–)) m/e 691 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.75 (m, 2H).
Beispiel 128
(3R)-3-((4-((((2'-Methoxy-4'-(3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Pyrrolidin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 772 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.00-2.70 (m, 6H), 2.60 (t, 2H), 1.80 (m, 4H).
Beispiel 129
(3R)-3-((4-((((2'-Methoxy-4'-(3-oxo-3-(propylamino)propyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Propylaminhydrochlorid für Neopentylamin in Beispiel 126 und Hinzufügen von N,N-Diisopropylethylamin (0,1 ml) zu der Reaktionsmischung von Beispiel 126D.
MS (ESI(–)) m/e 760 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.81 (br t, 1H) 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.00-2.70 (m, 6H), 2.40 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 0.80 (t, 3H).
Beispiel 130
(3R)-3-((4-((((2'-Methoxy-4'-(3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Piperidin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 786 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H, 3.00-2.70 (m, 6H), 2.60 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.48 (m, 4H).
Beispiel 131
Isobutyl 4-(4-((((4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperazin-1-carboxylat
Beispiel 131A
Isobutylpiperazin-1-carboxylat
Eine Lösung von Piperazin (8,61 g, 0,1 mol) in 1M HCl (200 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Isobutylchlorformiat (13,66 g, 13 ml, 0,1 mol) behandelt, mit 1M NaOH über 1 bis 2 Stunden auf einen pH 3 eingestellt, für 18 Stunden gerührt, mit 4M KOH abgelöscht und mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um 10,9 g (59%) des gewünschten Produkts zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 187 (M + H)⁺.
Beispiel 131B
Isobutyl 4-(4-(Ethoxycarbonyl)phenyl)piperazin-1-carboxylat
Die Mischung von Ethyl 4-Fluorbenzoat (4,88 g, 29 mmol, 4,3 ml), Beispiel 131A (5,4 g, 29 mmol) und Kaliumcarbonat (4,007 g, 29 mmol) in NMP (10 ml) auf 140°C für 18 Stunden erwärmt, in Wasser gegossen und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser und Hexanen gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, um 2,8 g (29%) des gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 335 (M + H)⁺.
Beispiel 131C
4-(4-Isobutoxycarbonyl)piperazin-1-yl)benzoesäure
Eine Lösung von Beispiel 131B (2,8 g, 8,37 mmol) und 4M wässeriges NaOH (10 ml) in 1:1 THF/Methanol (49 ml) wurde unter Rückfluß für 18 Stunden erwärmt, und konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt und auf pH 1 mit konzentriertem HCl eingestellt, mit Isobutylchlorformiat (3 ml) behandelt, langsam mit NaOH auf pH 12 eingestellt und mit HCl auf pH 2 eingestellt. Die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen wurde unter Vakuum getrocknet, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 305 (M – H)^–.
Beispiel 131D
Isobutyl 4-(4-((((4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperazin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 131C und Beispiel 122G für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 711 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.81 (d, 2H), 3.54-3.46 (m, 4H), 3.33 (d, 2H), 3.21-3.17 (m, 4H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.52 (s, 6H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.88 (hept, 1H), 0.90 (d, 6H).
Beispiel 132
(3R)-3-((4-((((2'-Methoxy-4'-(3-oxo-3-((2,2,2-trifluorethyl)amino)propyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Trifluorethylamidhydrochlorid für Neopentylamin n Beispiel 126 und auch Hinzufügen von N,N-Diisopropylethylamin (0,1 ml) zu der Reaktionsmischung in Beispiel 126D.
MS (ESI(–)) m/e 800 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.52 (br t, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 2.90 (s, 3H, 2.79 (s, 3H), 3.00-2.70 (m, 4H), 2.60 (t, 2H).
Beispiel 133
Methyl N-(4-((((4'-(3-Hydroxypropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)-S-phenyl-L-cysteinat
Beispiel 133A
Methyl N-(tert-Butoxycarbonyl)-S-phenyl-L-cysteinat
Eine 0°C Lösung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-serinmethylester (30 g, 137 mmol) und Diisopropylamin (58 ml, 330 mmol) in Dichlormethan (250 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (11,65 ml, 151 mmol) behandelt, für 20 Minuten gerührt, mit Thiophenol (15,5 ml, 151 mmol) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt, für 30 Minuten gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 310 (M – H)^–.
Beispiel 133B
Methyl S-Phenyl-L-cysteinat
Eine Mischung von Beispiel 133A in 1:1 Dioxan/4M HCl bei Raumtemperatur wurde für 3 Stunden gerührt, in gesättigtes Na₂CO₃ (400 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 133C
Methyl N-(4-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)-S-phenyl-L-cysteinat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 133B und Beispiel 122C für 2,2-Dimethylcyclopentylamin bzw. Beispiel 1D in Beispiel 1E. MS (ESI(–)) m/e 410 (M – H)^–.
Beispiel 133D
Methyl N-(4-((((4'-(3-Hydroxypropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)-S-phenyl-L-cysteinat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 133C und Beispiel 451B für Beispiel 1C bzw. Beispiel 1B in Beispiel 1D. Das rohe Produkt wurde in TFA (5 ml) aufgelöst, auf 50°C für 2 Stunden erwärmt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.76 (tt, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.14 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.10 (dd, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.26 (dd, 2H), 7.58 (dd, 2H), 7.88 (dd, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.88 (d, 1H). MS (ESI(–)) m/e 678 (M – H)^–.
Beispiel 134
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-(((1R)-2-(dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 134A
tert-Butyl (1R)-1-Formyl-2-(phenylthio)ethylcarbamat
Eine Lösung von Beispiel 133A (8,1 g, 26,0 mmol) in Dichlormethan bei –78°C wurde mit 1M DIBAL-H in Dichlormethan (52 ml, 52 mmol) behandelt, für 3 Stunden gerührt, mit Methanol (20 ml) abgelöscht, und in gesättigtes NaH₂PO₄ gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, konzentriert und durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 30% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 280 (M – H)^–.
Beispiel 134B
tert-Butyl (1R)-2-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)ethylcarbamat
Eine Lösung von Beispiel 134A (1,25 g, 4,44 mmol), 2M Dimethylamin in THF (2,7 ml, 5,4 mmol) und NaBH(OAc)₃ (1,32 g, 6,22 mmol) in Dichlormethan bei Raumtemperatur wurde für 18 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 311 (M + H)⁺.
Beispiel 134C
(2R)-N¹,N¹-Dimethyl-3-(phenylthio)propan-1,2-diamin
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 134B für Beispiel 133A in Beispiel 133B.
Beispiel 134D
4-(((1R)-2-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 134C und Beispiel 122C für 2,2-Dimethylcyclopentylamin bzw. Beispiel 1D in Beispiel 1E. MS (ESI(–)) m/e 409 (M – H)^–.
Beispiel 134E
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-(((1R)-2-(dimethylamin)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 134D und Beispiel 257C für Beispiel 1C bzw. Beispiel 1B in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 650 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41 (m, 4H), 1.48 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 2.63 (br s, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.28 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 4.13 (m, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.21 (dd, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.43 (s, 1H).
Beispiel 135
(3R)-3-((4-((((2'-Methoxy-4'-(3-oxo-3-((tetrahydrofuran-3-ylmethyl)amino)propyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Tetrahydrofuran-3-ylmethanamin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 802 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.5 (br s, 1H), 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.92 (br t, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 3H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 4H), 3.42 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.40 (t, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.5 (m, 1H).
Beispiel 136
(3R)-3-((4-((((2'-Methoxy-4'-(3-oxo-3-(pentylamino)propyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Pentylamin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 788 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.5 (br s, 1H), 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.80 (br t, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 6H), 2.40 (t, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 0.85 (t, 3H).
Beispiel 137
(3R)-3-((4-((((4'-(2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 441A und Beispiel 122F für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D. Die Mischung wurde konzentriert, in 1:1 DMSO/Methanol (1,0 ml) aufgelöst und durch reverse Phase präparative Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit 20-95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 0,1% TFA, gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 732 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (m, 5H), 3.45 (t, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10 (m, 2H).
Beispiel 138
(3R)-3-((4-((((4'-(3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Acetylpiperazin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 829 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.5 (br s, 1H), 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.40 (m, 10H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 6H), 2.00 (s, 3H).
Beispiel 139
N-((5R)-5-((4-(((4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexyl)-1H-imidazol-1-carboxamid
Eine Lösung von Beispiel 287 (200 mg, 0,3 mmol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (60 mg, 0,33 mmol) in THF (10 ml) wurde unter Rückfluß für 5 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde konzentriert und das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 1:1 Dichlormethan/Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zuliefern.
MS (ESI) m/e 760 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.46 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.28-6.98 (m, 7H), 6.94 (d, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 7H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.52-1.34 (m, 12H).
Beispiel 140
(3R)-3-((4-((((2'-Methoxy-4'-(3-oxo-3-((tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino)propyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Tetrahydrofuran-2-ylmethanamin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 802 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.3 (br s, 1H), 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7,92 (br t, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.40 (m, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.45 (m, 1H).
Beispiel 141
(3R)-3-((4-((((4'-(3-Amino-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Ammoniumchlorid für Neopentylamin in Beispiel 126 und Hinzufügen von N,N-Diisopropylethylamin (0,1 ml) zu der Reaktionsmischung in Beispiel 126D.
MS (ESI(–)) m/e 718 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.4 (br s, 1H), 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.80 (br s, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.42 (t, H).
Beispiel 142
(3R)-3-((4-((((4'-(3-Cyclobutylamino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Cyclobutylamin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 772 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.4 (br s, 1H), 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.05 (br d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.62 (m, 2H).
Beispiel 143
(3R)-3-((4-((((4'-(3-(tert-Butylamino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von tert-Butylamin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 774 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.4 (br s, 1H), 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 1.25 (s, 9H).
Beispiel 144
(3R)-3-((4-((((2'-Methoxy-4'-(3-(methylamino)-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Methylaminhydrochlorid für Neopentylamin in Beispiel 126 und Hinzufügen von N,N-Diisopropylethylamin (0,1 ml) zu der Reaktionsmischung in Beispiel 126D.
MS (ESI(–)) m/e 732 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.78 (br q, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.52 (d, 3H), 2.45 (t, 2H).
Beispiel 145
(3R)-3-((4-((((2'-Methoxy-4'-(3-((2-(2-methoxyethoxy)ethyl)amino)-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-(2-Methoxyethoxy)ethylaminhydrochlorid für Neopentylamin in Beispiel 126 und Hinzufügen von N,N-Diisopropylethylamin (0,1 ml) zu der Reaktionsmischung in Beispiel 126D.
MS (ESI(–)) m/e 820 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.92 (br t, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 8H), 3.26 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.45 (t, 2H).
Beispiel 146
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-(((1R)-2-morpholin-4-yl-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 164A
tert-Butyl (1R)-2-Morpholin-4-yl-1-((phenylthio)methyl)ethylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Morpholin für Dimethylamin in Beispiel 134B. MS (ESI(–)) m/e 351 (M – H)^–.
Beispiel 146B
(2R)-1-Morpholin-4-yl-3-(phenylthio)propan-3-amin
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 146A für Beispiel 133A in Beispiel 133B.
Beispiel 146C
4-(((1R)-2-Morpholin-4-yl-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 146B und Beispiel 122C für 2,2-Dimethylcyclopentylamin bzw. Beispiel 1D in Beispiel 1E. MS (ESI(–)) m/e 451 (M – H)^–.
Beispiel 146D
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-(((1R)-2-morpholin-4-yl-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 146C und Beispiel 257C für Beispiel 1C bzw. Beispiel 1B in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 692 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41 (m, 4H), 1.48 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.61 (d, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.28 (dd, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.51 (m, 4H), 4.18 (m, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.19 (dd, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.48 (s, 1H).
Beispiel 147
Methyl N-(4-((((4'-(3-(Dimethylamino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)-S-phenyl-L-cysteinat
Beispiel 147A
4'-(3-(Dimethylamino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 427A für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 147B
Methyl N-(4-((((4'-(3-Dimethylamino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)-S-phenyl-L-cysteinat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 147A und Beispiel 133C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 719 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.64 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.26 (dd, 2H), 7.53 (dd, 2H), 7.89 (dd, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.81 (d, 1H).
Beispiel 148
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-(((1R)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3- nitrobenzensulfonamid
Beispiel 148A
tert-Butyl (1R)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)ethylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von N-Methylpiperazin für Dimethylamin in Beispiel 134B. MS (ESI(+)) m/e 366 (M + H)⁺.
Beispiel 148B
(2R)-1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-(phenylthio)propan-2-amin
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 148A für Beispiel 133A in Beispiel 133B.
Beispiel 148C
4-(((1R)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 148B und Beispiel 122C für 2,2-Dimethylcyclpentylamin bzw. Beispiel 1D in Beispiel 1E. MS (ESI(–)) m/e 464 (M – H)^–.
Beispiel 148D
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-(((1R)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 148C und Beispiel 257C für Beispiel 1C bzw. Beispiel 1B in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 705 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.42 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.22-3.40 (m, 12H), 4.12 (m, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.23 (dd, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.81 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.44 (s, 1H).
Beispiel 149
4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 149A
2'-Methoxy-4'-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 362A für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 149B
4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 149A und Beispiel 122G für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 787, 789 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.05 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.28 (t, 4H), 2.56 (s, 6H), 2.66 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.28 (d, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.46 (t, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 6.89 (t, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
Beispiel 150
(3R)-3-((4-((((4'-(3-Azetidin-1-yl-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Azetidinhydrochlorid für Neopentylamin in Beispiel 126 und Hinzufügen von N,N-Diisopropylethylamin (0,1 ml) zu der Reaktionsmischung in Beispiel 126D.
MS (ESI(–)) m/e 758 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.15 (m, 2H).
Beispiel 151
(3R)-3-((4-((((4'-(3-(Isopropylamino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Isopropylamin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 760 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.60 (br d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 1.02 (d, 6H).
Beispiel 152
(3R)-3-((4-((((2'-Methoxy-4'-(3-(methyl(propyl)amino)-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von N-Methyl-N-propylamin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 774 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 1.50 (m, 9H), 0.85 (t, 3H).
Beispiel 153
(3R)-3-((4-((((4'-(3-((2-(Dimethylamino)ethyl)amino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amio)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von N,N-Dimethylethylendiamin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 789 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.25 (br s, 1H), 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.12 (br t, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (m, 6H), 3.15 (t, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.79 (s, 6H), 3.10-2.70 (m, 4H).
Beispiel 154
(3R)-3-((4-((((4'-(3-((2-(Dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von N,N,N'-Trimethylethylendiamin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 803 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.25 (br s, 1H), 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (m 4H), 3.45 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.82 (s, 6H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 4H).
Beispiel 155
(3R)-3-((4-((((4'-(3-(tert-Butyl(methyl)amino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von N-Methyl-tert-butylamin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 788 (M – H)^–; ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 1.35 (s, 9H).
Beispiel 156
Isobutyl 4-(4-((((4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperazin-1-carboxylat
Beispiel 156A
Isobutyl 4-(4-((((4-(((1R)-5-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperazin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 131C und Beispiel 124C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
Beispiel 156B
Isobutyl 4-(4-((((4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperazin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 156A für Beispiel 120D in Beispiel 120E.
MS (ESI(–)) m/e 711 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.07 (br s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.76 (br s, 1H), 7.26-7.08 (m, 6H), 6.96 (d, 1H), 4.12-4.01 (m, 1H), 3.81 (d, 2H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 4H), 3.38-3.34 (m, 4H), 2.78-2.70 (m, 2H), 1.88 (hept, 1H), 1.8-1.72 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 0.90 (d, 6H).
Beispiel 157
(3R)-3-((4-((((4'-(3-(Diethylamino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Diethylaminhydrochlorid für Neopentylamin in Beispiel 126 und Hinzufügen von N,N-Diisopropylethylamin (0,1 ml) zu der Reaktionsmischung in Beispiel 126D.
MS (ESI(–)) m/e 774 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 1.05 (2t, 6H).
Beispiel 158
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(6-azaspiro(2.5)oct-6-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 158A
Ethyl 4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoat
Eine Mischung von Ethyl 4-Fluorbenzoat (6,0 ml, 41 mmol), 1,4-Dioxa-8-azaspiro(4,5)decan (13,5 ml, 102 mmol) und K₂CO₃ (5,7 g, 41 mmol) in NMP (35 ml) wurde bei 150°C für 4 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser (0,5 l) behandelt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und kurz getrocknet. Das rohe Produkt wurde mit Hexan verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 292 (M + H)⁺.
Beispiel 158B
Ethyl 4-(4-Oxopiperidin-1-yl)benzoat
Eine Lösung von Beispiel 158A (6,31 g, 21,7 mmol) und 30 wässerige Essigsäure (100 ml) in THF (50 ml) wurde bei 95°C für 6 Stunden gerüht, auf Raumtemperatur gekühlt, konzentriert, mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 248 (M + H)⁺.
Beispiel 158C
Ethyl 4-(4-Methylenpiperidin-1-yl)benzoat
Eine 0°C Lösung von Methyltriphenylphosphoniumbromid (500 mg, 1,4 mmol) in THF (1,5 ml) wurde tropfenweise mit 1M Natriumhexamethyldisilazid in THF (1,4 ml) behandelt, für 15 Minuten gerührt und tropfenweise zu einer 0°C Lösung von Beispiel 158B (0,25 g, 1,0 mmol) in THF (2,1 ml) hinzugefügt. Nach Rühren für 15 Minuten wurde die Reaktion mit Wasser abgelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 9:1 Hexanen/Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 246 (M + H)⁺.
Beispiel 158D
Ethyl 4-(6-Azaspiro(2.5)oct-6-yl)benzoat
Eine Mischung von Methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidin (1,18 g, 8,1 mmol), 40% KOH (3,4 ml) und Diethylether (12 ml) bei 0°C wurde für 10 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde langsamz zu einer –25°C Lösung von Beispiel 158C und Pd(OAc)₂ (18 mg, 0,11 mmol) in THF (8,8 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei –20°C gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 9:1 Hexanen/Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 260 (M + H)⁺.
Beispiel 158E
4-(6-Azaspiro(2.5)oct-6-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 158D für Beispiel 119B in Beispiel 119C. MS (DCI) m/e 232 (M + H)⁺.
Beispiel 158F
tert-Butyl (5R)-5-((4-(((4-(6-Azaspiro(2.5)oct-6-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 158E und Beispiel 124C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D. MS (ESI(–)) m/e 736 (M – H)^–.
Beispiel 158G
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(6-azaspiro(2.5)oct-6-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 158F für Beispiel 120D in Beispiel 120E.
MS (ESI(+)) m/e 654 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.0 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.25-7.05 (m, 6H), 6.96 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.90 (m, 6H), 3.43 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.39 (m, 4H).
Beispiel 159
4-(((1R)-5-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(4,4-dimethylpiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 124E und Beispiel 119C für Beispiel 1C bzw. Beispiel 1B in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 694 (M + H)⁺, ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.06 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.35 (d, 6H), 2.94 (m, 2H), 2.67 (d, 6H), 1.77 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.51 (m, 4H), 1.43 (m, 4H), 1.38 (m, 2H).
Beispiel 160
(3R)-3-((4-((((2'-Methoxy-4'-(3-((2-methoxyphenyl)(methyl)amino)-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von N-(2-Methoxyethyl)methylamin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 790 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (br s, 1H), 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 6H), 2.60 (t, 2H).
Beispiel 161
(3R)-3-((4-((((4'-(3-((3-(Dimethylamino)propyl)amino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von N,N-Dimethylpropandiamin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 803 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.25 (br s, 1H), 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.05 (br t, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (m 4H), 3.15 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.75 (2s, 6H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
Beispiel 162
4-(((4-(Aminomethyl)bicyclo(2.2.2)oct-1-yl)methyl)amino)-N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 162A
tert-Butyl (4-(((4-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)methyl)bicyclo(2.2.2)oct-1-yl)methylcarbamat
Eine Suspension von 1,4-Diaminomethyl(2,2,2)bicyclooctan (1,04 g, 6,2 mmol), Diisopropylethylamin (2 ml) und Beispiel 122C (1,36 g, 6,2 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) für 3 Tabe bei 75°C gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in Methanol (30 ml) wieder aufgelöst, mit Diisopropylethylamin (2 ml) und BOC₂O (1,636 g) behandelt, auf 50°C erwärmt, filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 0-3% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 467 (M – H)^–
Beispiel 162B
tert-Butyl (4-(((4-(((4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)methyl)bicyclo(2.2.2)oct-1-yl)methylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 162A und Beispiel 257C für Beispiel 1C bzw. Beispiel 1B in Beispiel 1D.
Beispiel 162C
4-(((4-(Aminomethyl)bicyclo(2.2.2)oct-1-yl)methyl)amino)-N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 162B für Beispiel 120D in Beispiel 120E.
MS (ESI(–)) m/e 608 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.97 (br s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.48 (t, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.70 (br s, 3H), 7.31 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 4H), 3.23 (d, 2H), 2.56 (q, 2H), 1.62-1.57 (m, 4H), 1.52-1.40 (m, 16H).
Beispiel 163
(3R)-3-((4-((((4'-(3-(bis(2-Methoxyethyl)amnio)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von bis(2-Methoxyethyl)amin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 834 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (m, 10H), 3.25 (s, 6H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 6H).
Beispiel 164
(3R)-3-((4-((((4'-(3-((3-(Dimethylamino)propyl)(methyl)amino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von N,N,N'-Trimethylpropylendiamin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 817 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.25 (br s, 1H), 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (m, 4H), 3.15 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.75 (2s, 6H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
Beispiel 165
4-(3-(2-Methoxy-4'-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)propyl)piperazin-1-carboximidamid
Eine Lösung von Beispiel 183D 200 mg, 0,29 mmol), 1H-Pyrazol-1-carboxamidinhydrochlorid (42 mg, 0,29 mmol) und Diisopropylethylamin (0,101 ml, 0,58 mmol) in DMF wurde bei 45°C für 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch reverse Phase Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung von 50% CH₃CN/Wasser gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 730 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.12 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.30 (dd, 2H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.68 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.92 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.80 (dd, 1H).
Beispiel 166
N-(4-(1-Butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-4-(((1R)-3-(dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3- nitrobenzensulfonamid
Beispiel 166A
4-Brom-N-butyl-2-nitroanilin
Eine Lösung von Butylamin (1,25 g, 17,1 mmol) in DMSO (14 ml) wurde mit 4-Brom-1-fluor-2-nitrobenzen (1,50 g, 6,82 mmol) behandelt, auf 70°C für 1 Stunde erwärmt, zu 1M HCl (60 ml) hinzugefügt und mit Diethylether (3 × 75 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 166B
4-Brom-N¹-butylbenzen-1,2-diamin
Eine Mischung von Beispiel 166A (1,82 g, 6,66 mmol) und Zinn(II) Chloriddihydrat (3,76 g, 16,6 mmol) und konzentriertem HCl (22 ml) in Isopropanol (30 ml) bei Raumtemperatur wurde für 90 Minuten gerührt, auf einen pH 6,5-7,5 unter Verwendung von NaHCO₃ und 6M NaOH eingestellt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser und Ethylacetat gewaschen, und das Filtrat wurde getrennt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurde mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 20-50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 166C
5-Brom-1-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimdazol-2-on
Eine Mischung von Beispiel 166B (1,36 g, 5,59 mmol) und Triphosgen (582 mg, 1,96 mmol) in Dioxan wurde unter Rückfluß für 16 Stunden erwärmt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 30% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 166D
4-(1-Butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 166C für 6-Bromindol in Beispiel 4A.
Beispiel 166E
N-(4-(1-Butyl-2-oxo-2,3-dihydr-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-4-(((1R)-3-(dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 166D und Beispiel 122G für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 715, 717 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.91 (t, 3H), 1.30 (q, 2H), 1.63 (tt, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 3.10 (m, 2H), 3.30 (d, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.10 (m, 1H), 6.89 (t, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.56 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 10.91 (s, 1H).
Beispiel 167
Isobutyl 4-(4-((((4-(((1R)-3-Morpholin-4-yl-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperazin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 131C und Beispiel 463A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 753 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.51 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.32-7.11 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 4.20-4.08 (m, 1H), 3.81 (d, 2H), 3.56-3.46 (m, 8H), 3.36 (d, 4H), 3.35-3.26 (m, 4H), 2.57-2.45 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.88 (heptet, 1H), 0.90 (d, 6H).
Beispiel 168
4-(3-(2-Methoxy-4'-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)propyl)piperazin-1-carboxamid
Eine Lösung von Beispiel 183D und Trimethylsilylisocyanat in THF bei Raumtemperatur wurde für 24 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10/10/80 Methanol/Acetonitril/Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 731 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.79 (m, 2H), 2.31 (br s, 6H), 2.51 (dd, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.31 (dd, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.88 (d, 2H), 8.50 (s, 1H).
Beispiel 169
N-(4-(2-Azaspiro(4.4)non-2-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 120C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 579 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.87 (s, 1H), 8.76 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.37 (dd, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.50 (d, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.25-3.38 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.55 (m, 4H).
Beispiel 170
3-Nitro-N-(4-(1-(3-phenylpropyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 170A
4-Brom-N¹-(3-Phenylpropyl)benzen-1,2-diamin
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 3-Phenylpropylamin für Butylamin in den Beispielen 166A und 166B.
Beispiel 170B
5-Brom-1-(3-phenylpropyl)-1H-benzimidazol
Eine Lösung von Beispiel 170A (560 mg, 1,83 mmol) in Trimethylorthoformiat (10 ml) bei 95°C wurde für 16 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50-100% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 170C
4-(1-(3-Phenylpropyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 170B für 6-Bromindol in Beispiel 4A.
Beispiel 170D
3-Nitro-n-(4-(1-(3-Phenylpropyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 170C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.51 (tt, 2H), 2.61 (tt, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.61 (dt, 2H), 4.30 (t, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.15-7.35 (m, 9H), 7.40 (dt, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.69 (dd, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.97 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.52 (t, 1H).
Beispiel 171
tert-Butyl (5R)-5-((4-(((4-(4-Ethyl-4-methylpiperidin-1-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 123C und Beispiel 124C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 752 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.95 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.25-7.08 (m, 6H), 6.92 (d, 2H), 6.72 (t, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.46 (t, 1H), 3.44 (t, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.40-1.22 (m, 10H), 0.90 (s, 3H), 0.80 (t, 3H).
Beispiel 172
(3R)-3-((4-((((2'-Methoxy-4'-(3-((3-methoxypropyl)amino)-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 3-Methoxypropylamin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 790 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (br s, 1H), 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.82 (br t, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 6H), 2.45 (t, 2H), 1.60 (m, 2H).
Beispiel 173
tert-Butyl 1-Benzyl-2-(4-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperazin-1-yl)ethylcarbamat
Beispiel 173A
3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-piperazin-1-ylbenzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 405 für Beispiel 120D in Beispiel 120E. MS (ESI(–)) m/e 540 (M – H)^–
Beispiel 173B
tert-Butyl 1-Benzyl-2-(4-(4-((((3-nitro-4-((2-phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperazin-1-yl)ethylcarbamat
Eine Lösung von Beispiel 173A (108 mg, 0,2 mmol) und (1-Benzyl-2-oxo-ethyl)-carbaminsäure tert-Butylester (50 mg, 0,2 mmol) in 1:1 Methanol/THF (8 ml) bei Raumtemperatur wurde mit 1M Natriumcyanoborhydrid in THF (0,4 ml, 0,4 mmol) behandelt, für 18 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumbicarbonat aufgeteilt und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 0-10% Methanol/Dichlormethen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 773 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.30-7.08 (m, 9H), 6.90 (d, 2H), 6.67 (br d, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.64 (q, 2H), 3.31-3.20 (m, 10H), 2.81 (dd, 1H), 2.62-2.50 (m, 3H), 1.30 (s, 9H).
Beispiel 174
(3R)-3-((4-((((4'-(3-(Isobutylamino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Isobutylamin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 774 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (br s, 1H), 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.80 (br t, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 6H), 2.45 (t, 2H), 1.65 (m, 1H), 0.80 (d, 6H).
Beispiel 175
N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-((2-hydroxy-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 175A
Methyl N-(tert-Butoxycarbonyl)-S-phenylcysteinat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von DL-BOC-Serinmethylester für Beispiel 27A in Beispiel 27B.
Beispiel 175B
tert-Butyl 2-Hydroxy-1-((phenylthio)methyl)ethylcarbamat
Eine Lösung von Beispiel 175A (1,22 g, 3,91 mmol) in Toluen (10 ml) bei –78°C wurde mit 1M DIBAL-H in Toluen (8,6 ml) behandelt, auf Raumtemperatur über 4 Stunden erwärmt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, nacheinander mit 0,1N HCl (30 ml), Wasser (15 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 30% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 284 (M + H)⁺.
Beispiel 175C
4-Fluor-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122C für Beispiel 1C in Beispiel 1D. MS (ESI(–)) m/e 417 (M – H)^–.
Beispiel 175D
N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-((2-hydroxy-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amnio)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Mischung vonb 175B (100 mg, 0,35 mmol) und 4M HCl in 1,4-Dioxan (10 ml) bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und konzentriert. Eine Mischung von dem Konzentrat und Beispiel 175C (160 mg, 0,38 mmol) wurde mit DMF (2 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,5 ml) behandelt, für 18 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (60 ml) verdünnt, mit 1N HCl (20 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 30-100% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 580 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.50 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.40-7.19 (m, 8H), 3.95 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.29 (m, 2H).
Beispiel 176
tert-Butyl (5R)-5-((4-(((4-(6-Azaspiro(2.5)oct-6-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amnio)-6-(phenylthio)hexylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 158E und Beispiel 124C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 736; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.96 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.08-7.25 (m, 6H), 6.95 (d, 2H), 6.72 (t, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.43 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 1.37 (m, 4H), 1.31 (s, 9H), 1.25 (m, 2H), 0.33 (s, 4H).
Beispiel 177
N-(4-(1-Butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-4-(((1R)-2-hydroxy-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3- nitrobenzensulfonamid
Beispiel 177A
N-((4-(((1R)-2-((tert-Butyl(dimethyl)silyl)oxy)-1-((phenylsulfanyl)methyl)ethyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)-4-(1-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)benzamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 166D und Beispiel 278A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
Beispiel 177B
N-(4-(1-Butyl-2-oxo-2,3-diyhdro-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-4-(((1R)-2-hydroxy-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Mischung von Beispiel 177A (40 mg, 0,05 mmol) und 1M Tetrabutylammoniumfluorid in THF (130 μl, 0,13 mmol) in THF (3 ml) bei Raumtemperatur wurde für 3 Stunden gerührt, mit 1M HCl (10 ml) behandelt und mit 5% Methanl in Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 20% Methanol/Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI) m/e 674, 676 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.91 (t, 3H), 1.30 (q, 2H), 1.59 (tt, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.92 (m, 2H), 5.21 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.29 (td, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 10.90 (s, 1H).
Beispiel 178
N-(2-(Dimethylamino)ethyl)-3-(4'-((((4-(((1R)-3-(dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amnio)carbonyl)-2-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)-N-methylpropanamid
Beispiel 178A
Methyl 4'-(3-((2-(Dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von N,N,N'-Trimethylethylendiamin und Beispiel 1221 für Beispiel 1C bzw. Beispiel 1B in Beispiel 1D. MS (ESI(+)) m/e 399 (M + H)⁺.
Beispiel 178B
4'-(3-((2-(Dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 178A für Beispiel 1A in Beispiel 1B. MS (ESI(–)) m/e 383 (M – H)^–.
Beispiel 178C
N-(2-(Dimethylamino)ethyl)-3-(4'-((((4-(((1R)-3-(dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-2-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)-N-methylpropanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122G und Beispiel 178B für Beispiel 1C bzw. Beispiel 1B in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 789 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.32 (s, 2H), 2.50 (s, 12H), 2.62-2.89 (m, 10H), 2.96 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.26 (dd, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
Beispiel 179
N-(2-(Dimethylamino)ethyl)-3-(4'-((((4-(((1R)-5-(dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amio)carobnyl)-2-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)-N-methylpropanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 124E und Beispiel 178B für Beispiel 1C bzw. Beispiel 1B in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 817 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.99 (t, 2H), 1.18 (t, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 3.03 (m, 4H), 3.27 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.24 (dd, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
Beispiel 180
N~2~-(4-(((4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)-N~1~,N~1~-bis(4-(N-(4-(((4-(4,4-dimethylcyclohexyl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)-S-phenylcysteinyl)morpholin-3-yl)-S-phenylcysteinamid
Beispiel 180A
N-tert-Butoxycarbonyl-1-morpholin-4-yl-1-oxo-3-(phenylthio)propan-2-amin
Eine Lösung von Beispiel 175A (600 mg, 1,9 mmol) und 2M wässeriges Lithiumhydroxid (4 ml) in Methnaol (10 ml) bei Raumtemperatur wurde für 5 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Morpholin (263 mg, 3 mmol), EDCI (555 mg, 2,88 mmol), DMAP (20 mg) und Dmf (20 ml) behandelt, für 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, nacheinander mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das sp zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 367 (M + H)⁺.
Beispiel 180B
N²-(4-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)-N1,N1-bis(4-(N-(4-(aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)-S-phenylcysteinyl)morpholin-3-yl)-S-phenylcysteinamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 180A und Beispiel 122C für Beispiel 175B bzw. Beispiel 175C in Beispiel 175D. MS (ESI(+)) m/e 467 (M + H)⁺.
Beispiel 180C
N~2~-(4-((((4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)-N~1~,N~1~-bis(4-(N-(4-(((4-(4,4-dimethylcyclohexyl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)-S-phenylcysteinyl)morpholin-3-yl)-S-phenylcysteinamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 77A und Beispiel 180B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 679 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ 8.98 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.09 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 5.06 (m, 1H), 3.67-3.50 (m, 4H), 3.42 (t, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.36 (t, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
Beispiel 181
N-(4-(3-(Cyclohexylmethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Eine Mischung von Beispiel 251D (80 mg, 0,14 mmol), 60% NaH in Mineralöl (12 mg, 0,29 mmol), 15-Krone-5 (64 mg, 0,29 mmol) und Brommethylcyclohexan (27 mg, 0,15 mmol) in DMF (5 ml) wurde auf 95°C erwärmt und für 16 Stunden gerührt, mit 1M HCl (20 ml) behandelt und mit 5% Methanol in Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 685 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.98-1.26 (m, 5H), 1.57-1.74 (m, 5H), 1.84 (m, 1H), 3.28 (t, 2H), 3.62 (dt, 2H), 3.68 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.19 (tt, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.39 (d, 3H), 7.58 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.59 (t, 1H).
Beispiel 182
N-(4-(1-Benzyl-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 182A
N¹-Benzyl-4-brombenzen-1,2-diamin
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Benzylamin für 3-Phenylpropylamin in den Beispielen 166A und 166B.
Beispiel 182B
N-(4-(1-Benzyl-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 182A für Beispiel 170A in den Beispielen 170B-170D.
MS (ESI) m/e 662, 664 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3.27 (t, 2H), 3.61 (dt, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.20 (tt, 1H), 7.28-7.36 (m, 7H), 7.40 (dd, 2H), 7.52-7.67 (m, 5H), 7.88 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.52 (t, 1H).
Beispiel 183
N-((2'-Methoxy-4'-(3-piperazin-1-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 183A
tert-Butyl 4-(3-(2-Methoxy-4'-(methoxycarbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)propanoyl)piperazin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von N-tert-Butoxycarbonylpiperazin und Beispiel 1221 für Beispiel 1C bzw. Beispiel 1B in Beispiel 1D. MS (ESI(+)) m/e 483 (M + H)⁺.
Beispiel 183B
tert-Butyl 4-(3-(2-Methoxy-4'-(methoxycarbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)propyl)piperazin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 183A für Beispiel 122F in Beispiel 122G.
Beispiel 183C
4'-(3-(4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)propyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 183B für Beispiel 1A in Beispiel 1B. MS (ESI(–)) m/e 453 (M – H)^–.
Beispiel 183D
N-((2'-Methoxy-4'-(3-piperazin-1-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 77B und Beispiel 183C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D. Das Produkt wurde in TFA (5 ml) aufgelöst und bei Raumtemperatur für 90 Minuten gerührt, konzentriert, in Toluen aufgelöst und wieder konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(+)) m/e 690 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.99 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.30 (t, 4H), 3.49 (m, 6H), 3.68 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.81 (t, 1H).
Beispiel 184
4-(((1R)-2-Hydroxy-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-N-((4'-(3-hydroxypropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 133D (300 mg, 0,38 mmol) in THF (4 ml) bei Raumtemperatur wurde mit 2M LiBH₄ in THF (470 μl, 2,5 Äquivalente) behandelt, für 2 Stunden gerührt, mit einem Tropfen Wasser abgelöscht und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 100 Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 650 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.75 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.43 (t, 2H), 3.61 (dd, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.88 (m, 3H), 8.10 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
Beispiel 185
tert-Butyl (5R)-5-((4-(((4-(2-Azaspiro(4.4)non-2-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 120C und Beispiel 124C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 750 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.87 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.25-7.08 (m, 6H), 6.72 (t, 1H), 6.51 (d, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.32 (s, 9H), 1.35-1.22 (m, 8H).
Beispiel 186
N-((4'-(4-(4-Methylphenyl)-1,3-oxazol-2-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 186A
4-(Ethoxycarbonyl)phenylboronsäure
Eine Suspension von 4-(Dihydroxyboryl)benzoesäure (5,0 g, 30,13 mmol) in Ethanol (16,0 ml) wurde mit 4N HCl in Dioxan (34,0 ml) behandelt, unter Rückfluß erwärmt, für 1,5 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde zwischen Wasser (150,0 ml) und Diethylether (100,0 ml) aufgeteilt und die wässerige Schicht wurde mit Diethylether (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (APCI) m/e 194 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.07 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 4.41 (q, 2H), 1.41 (t, 3H).
Beispiel 186B
2-(4-Bromphenyl)-4-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol
Eine Mischung von 2-Brom-4'-methylacetophenon (152 mg, 0,7 mmol) und 4-Brombenzamid (200 mg, 1,0 mmol) wurde auf 160°C für 3 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, in Ethylacetat (20 ml) aufgelöst und mit 5% Natriumbicarbonat (20 ml) behandelt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (DCI) m/e 314, 316 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
Beispiel 186C
Ethyl 4'-(4-(4-Methylphenyl)-1,3-oxazol-2-yl)-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Eine Lösung von Beispiel 186B (140 mg, 0,45 mmol) in Ethylenglycoldimethylether (7,0 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (26 mg, 0,02 mmol) behandelt, für 5 Minuten gerührt, mit einer Lösung von Beispiel 186A (104 mg, 0,54 mmol) in Ethanol (1,5 ml) behandelt, für 5 Minuten gerührt, mit 2M Natriumcarbonat (1,1 ml, 2,23 mmol) behandelt, unter Rückfluß erwärmt und für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in Wasser (20 ml) aufgelöst und mit Diethylether (4 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (DCI) m/e 384 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 2H), 8.09-8.06 (m, 4H), 7.97-7.89 (m, 4H), 7.30-7.28 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
Beispiel 186D
4'-(4-(4-Methylphenyl)-1,3-oxazol-2-yl)-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Eine Lösung von Beispiel 186 (130 mg, 0,34 mmol) in THF (15,0 ml) und Methanol (5,0 ml) bei Raumtemperatur wurde mit 2N Natriumhydroxid (3,0 ml) behandelt, für 18 Stunden gerührt und konzentriert, mit Wasser (2,0 ml) behandelt und auf einen pH < 7 mit 2N HCl eingestellt. Das Präzipitat wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (DCI) m/e 356 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 8.08-8.04 (m, 4H), 7.97-7.86 (m, 4H), 7.31-7.28 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
Beispiel 186E
N-((4'-(4-(4-Methylphenyl)-1,3-oxazol-2-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 186D und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (DCI) m/e 691 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.51 (br s, 1H), 8.79 (t, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.16-8.15 (m, 2H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.38-7.37 (m, 2H), 7.29-7.16 (m, 6H), 3.68 (q, 2H), 3.31 (q, 2H), 2.35 (s, 3H).
Beispiel 187
4-(((1R)-2-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 134D und Beispiel 1220 für Beispiel 1C bzw. Beispiel 1B in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 746 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.78 (m, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.58 (d, 1H), 2.62 (dd, 1H), 3.00 (s, 6H), 3.48 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.20 (dd, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
Beispiel 188
(3R)-3-((4-((((4'-(3-(Cyclopentylamino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Cyclobutylamin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 786 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.78 (br d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
Beispiel 189
Methyl N-(4-((((2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)-S-phenyl-L-cysteinat
Beispiel 189A
2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122M für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 189B
Methyl N-(4-((((2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)-S-phenyl-L-cysteinat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 189A und Beispiel 133C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 761 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.68 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.78 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.21 (dd, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.62 (d, 1H).
Beispiel 190
(3R)-3-((4-((((2'-Methoxy-4'(3-((2-methoxyethyl)amino)-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Methoxyethylamin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 776 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (br s, 1H), 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.95 (br t, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 6H), 2.45 (t, 2H).
Beispiel 191
N-((4'-(2-((2-(Dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)ethyl)2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-(((1R)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3- nitrobenzensulfonamid
Beispiel 191A
Methyl 2'-methoxy-4'-(2-oxoethyl)-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Eine Lösung von Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid (5,8 g, 16,9 mmol) in THF (80 ml) bei Raumtemperatur wurde mit 1M LiHMDS in THF (16,9 ml, 16,9 mmol) behandelt, für 10 Minuten gerührt, mit Beispiel 122I (4,14 g, 15,3 mmol) behandelt, für 30 Minuten gerührt, in Salzlösung gegossen und mit Ether dreimal extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 15% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 283 (M – H)^–.
Beispiel 191B
Methyl 4'-(2-((2-(Dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)ethyl)-2'-methoxy-1,1'-bipehnyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von N,N,N'-Trimethylethylendiamin und Beispiel 191A für Dimethylamin bzw. Beispiel 134A in Beispiel 134B. MS (ESI(+)) m/e 371 (M + H)⁺.
Beispiel 191C
4'-(2-((2-(Dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)ethyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 191B für Beispiel 1A in Beispiel 1B. MS (ESI(+)) m/e 357 (M + H)⁺.
Beispiel 191D
N-((4'-(2-((2-(Dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)ethyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-(((1R)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 148C und Beispiel 191C für Beispiel 1C bzw. Beispiel 1B in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 788 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.21 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.44 (m, 10H), 3.59 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H), 4.11 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.24 (dd, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.90 (dd, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
Beispiel 192
(3R)-3-((4-((((4'-(3-((Cyclopropylmethyl)amino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Aminomethylcyclopropan für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 758 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.99 (br t, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.45 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 6H), 2.45 (t, 2H), 0.90 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.20 (m, 2H).
Beispiel 193
(3R)-3-((4-((((4'-(3-(Cyclopropylamino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Cyclopropylamin für Neopentylamin in Beispiel 126.
MS (ESI(–)) m/e 758 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (br s, 1H), 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (br t, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 6H), 2.60 (M, 1h), 2.45 (t, 2H), 0.60 (m, 2H), 0.38 (m, 2H).
Beispiel 194
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Mischung von Beispiel 122N (150 mg, 0,39 mmol) und LiOH (25 mg, 0,58 mmol) in THF (3 ml), Methanol (1 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde auf 50°C für 3 Stunden erwärmt und konzentriert. Das Konzentrat wurde mit einer Mischung von Beispiel 124C (205 mg, 0,39 mmol), EDCI (150 mg, 0,78 mmol) und DMAP (240 mg, 1,96 mmol) in DMF (1,5 ml) und 1,2-Dichlorethan (1,5 ml) behandelt, bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 5% Methanol/Dichlormethan gereinigt. Das Produkt wurde mit 1:1 TFA:Dichlormethan (2 ml) behandelt, für 30 Minuten gerührt und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 760 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.05 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (br d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 8H), 3.15 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).
Beispiel 195
4-((2,2-Difluor-2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 195A
2,2-Difluor-2-(phenylthio)ethanamin
Eine Mischung von 2,2-Difluor-2-phenylsulfanylacetamid (1 g, 4,92 mmol) in THF bei Raumtemperatur wurde mit BH₃·THF (1M, 25 ml) behandelt, für 18 Stunden gerührt, mit Methanol (5 ml) abgelöscht und konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 2M HCl behandelt und auf 80°C für 30 Minuten erwärmt und konzentriert. Das Konzentrat wurde zwischen Dichlormethan und gesättigtem Natriumbicarbonat aufgeteilt und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 190 (M + H)⁺.
Beispiel 195B
4-((2,2-Difluor-2-(phenylthio)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Suspension von Beispiel 195A (0,26 g, 1,37 mmol), Diisopropylethylamin (0,5 ml) und Beispiel 122C (0,3 g, 1,37 mmol) in 1,2-Dichlorethan (10 ml) bei Raumtemperatur wurde für 16 Stunden bei 75°C gerührt, mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 0-5% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 388 (M – H)^–.
Beispiel 195C
4-((2,2-Difluor-2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 195B für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 586 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.71-7.80 (m, 4H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.36-7.27 (m, 3H), 4.37-4.24 (m, 2H).
Beispiel 196
N-(4-(1-Butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 166D und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 644 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.90 (t, 3H), 1.30 (qt, 2H), 1.65 (tt, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.61 (dt, 2H), 3.82 (t, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.16-725 (m, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.50 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 10.90 (s, 1H).
Beispiel 197
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-((2,2-difluor-2-(phenylthio)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 257C und Beispiel 195B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 629 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 4.27-4.37 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 4H), 1.38-1.48 (m, 6H).
Beispiel 198
3-Nitro-N-(4-(1-octyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 198A
4-Jod-1-octyl-1H-pyrazol
Eine Lösung von 4-Jodpyrazol (11,25 g, 6,44 mmol) in DMF (20 ml) bei Raumtemperatur wurde mit 60% NaH (271 mg, 6,77 mmol) behandelt, für 10 Minuten gerührt, mit 1-Bromoctan (1,22 ml, 7,08 mmol) behandelt, für 30 Minuten gerührt, in Wasser gegossen und dreimal mit Ether/Hexanen extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 307 (M + H)⁺.
Beispiel 198B
4-(1-Octyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 198A für 6-Bromindol in Beispiel 4A. MS (ESI(–)) m/e 299 (M – H)^–.
Beispiel 198C
3-Nitro-N-(4-(1-octyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 77B und Beispiel 198B für Beispiel 1C bzw. Beispiel 1B in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 634 (M – H)^– ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (t, 3H), 1.23 (m, 10H), 1.79 (tt, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.61 (q, 2H), 4.09 (t, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.87 (t, 2H), 7.89 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.55 (t, 1H).
Beispiel 199
N-(4-(4-2-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyliden)piperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 199A
Ethyl 4-(4-(2-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyliden)piperidin-1-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von (2-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl)triphenylphophoniumbromid für Methyltriphenylphosphoniumbromid in Beispiel 158C. MS (DCI) m/e 346 (M + H)⁺.
Beispiel 199B
4-(4-(2-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyliden)piperidin-1-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 199A für Beispiel 119B in Beispiel 119C. MS (DCI) m/e 318 (M + H)⁺.
Beispiel 199C
N-(4-(4-(2-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyliden)piperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 199B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 651; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.97 (s, 1H), 8.77 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.37 (dd, 2H), 7.31-7.14 (m, 4H), 6.93 (d, 2H), 5.23 (t, 1H,), 4.48 (t, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.72-3.61 (m, 4H), 3.39 (t, 4H), 3.31 (m, 2H), 2.23 (m, 6H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.32 (m, 1H).
Beispiel 200
4-(3-(2-Methoxy-4'-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)propyl)-N,N-dimethylpiperazin-1-carboxamid
Eine Lösung von Beispiel 183D (108 mg, 0,157 mmol) und Triethylamin (45 μl, 0,32 mmol) in THF (2 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Dimethylcarbaminchlorid (14 μl, 0,157 mmol) behandelt und für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10:10:80 Methanol/Acetonitril/Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 759 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.93 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.89 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.34 (m, 6H), 3.61 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.54 (t, 1H).
Beispiel 201
N-(4-(5-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl)chinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 201A
5-Jodchinolin-8-ol
Eine Lösung von 8-Hydroxychinolin (25,00 g, 172 mmol), Natriumjodid (27,10 g, 181 mmol) und 6M NaOH (30,14 ml, 181 mmol) in Methanol bi 0°C wurde mit 5,25 wässerigem NaOCl (13,46 g, 181 mmol) über 4 Stunden tropfenweise behandelt, für 16 Stunden gerührt, auf einen pH 7 mit 6M HCl und pH 7 Puffer eingestellt und mit 5% Methanol in Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde in 10% Methanol/Ethylacetat aufgelöst und filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 201B
8-((tert-Butyl(dimethyl)silyl)oxy)-5-jodchinolin
Eine Mischung von Beispiel 201A (10,40 g, 38,4 mmol), tert-Butyldimethylsilylchlorid (6,07 g, 40,3 mmol) und Imidazol (5,49 g, 80,6 mmol) in DMF (75 ml) bei Raumtemperatur wurde für 16 Stunden gerührt, mit Wasser (300 ml) behandelt und mit Diethylether (3 × 400 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 201C
tert-Butyl (2E)-3-(8-((tert-Butyl(dimethyl)silyl)oxy)chinolin-5-yl)prop-2-enoat
Eine Mischung vonb 201B (5,00 g, 13,0 mmol), tert-Butylacrylat (2,00 g, 15,6 mmol), Palladium(II)acetat (175 mg, 0,78 mmol) und tri-o-Tolylphosphin (951 mg, 3,12 mmol) in einer geschlossenen Tube mit Triethylamin (8 ml) und Acetonitril (38 ml) wurde auf 120°C für 16 Stunden erwärmt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10-100% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 201D
tert-Butyl 3-(8-((tert-Butyl(dimethyl)silyl)oxy)chinolin-5-yl)propanoat
Eine Mischung von Beispiel 201C (4,03 g, 10,5 mmol) und Rh(PPh₃)₃Cl (972 mg, 1,05 mmol) in Toluen (40 ml) wurde entgast und mit Wasserstoff dreimal gespült. Die Lösung wurde auf 60°C unter einer Wasserstoffatmosphäre für 16 Stunden erwärmt und konzentriert. Das Konzentrat wurde, durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 5-10% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 201E
tert-Butyl 3-(8-Hydroxychinolin-5-yl)propanoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 201D für Beispiel 177A in Beispiel 177B.
Beispiel 201F
tert-Butyl 3-(8-(((Trifluormethoxy)sulfonyl)oxy)chinolin-5-yl)propanoat
Eine Mischung von Beispiel 201E (1,57 g, 5,74 mmol), N-(2-Pyridyl)triflimid (2,16 g, 6,03 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (816 mg, 6,31 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wurde unter Rückfluß für 16 Stunden erwärmt und dann konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 30% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 201G
Methyl 4-(5-(3-tert-Butoxy-3-oxopropyl)chinolin-8-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 201F für Beispiel 5A in Beispiel 5B.
Beispiel 201H
3-(8-(4-Methoxycarbonyl)phenyl)chinolin-5-yl)propansäure
Eine Mischung von Beispiel 201G (1,26 g, 3,22 mmol) und Triethylsilan (1,12 g, 9,66 mmol) in TFA (10 ml) wurde auf 50°C für 16 Stunden erwärmt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 5% Methanol/Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 201I
Methyl 4-(5-(3-Chlor-3-oxopropyl)chinolin-8-yl)benzoat
Eine Lösung von Beispiel 210H (1,65 g, 4,92 mmol) in Dichlormethan (15 ml) bei Raumtemperatur wurde Oxalylchlorid (344 mg, 2,71 mmol) behandelt, für 20 Miuten gerührt, mit Toluen (25 ml) behandelt und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 201J
Methyl 4-(5-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl)chinolin-8-yl)benzoat
Eine Mischung von Beispiel 201I (300 mg, 0,85 mmol), 1-Methylpiperazin (111 mg, 1,11 mmol) und Pyridin (74 mg, 0,94 mmol) in Dioxan (4 ml) bei Raumtemperatur wurde für 75 Minuten gerührt und durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 90:10:0,5 Dichlormethan/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 201K
4-(5-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl)chinolin-8-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 201J für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 201L
N-(4-(5-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl)chinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 201K und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 737, 739 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.37 (s, 3H), 2.53 (m, 4H), 2.78 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.40-3.57 (m, 4H), 3.61 (dt, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.20 (tt, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.54-7.62 (m, 4H), 7.68 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.54 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.89 (dd, 1H).
Beispiel 202
tert-Butyl 4-(3-(2-Methoxy-4'-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)propyl)piperazin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von (BOC)₂O für Dimethylcarbaminchlorid in Beispiel 200.
MS (ESI(–)) m/e 788 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.93 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.89 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.34 (m, 6H), 3.61 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.86 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.89 (d, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.54 (t, 1H).
Beispiel 203
N-(4-(4-(2-(1,3-Dioxan-2-yl)ehtyl)piperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 203A
Ethyl 4-(4-(2-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl)piperidin-1-yl)benzoat
Eine Mischung von Beispiel 199A (1,2 g, 3,6 mmol), Pd/C (0,42 g) und Ethylacetat (25 ml) wurden bei 4 Atmosphären in einem Parr Shaker bei Raumtemperatur für 3 Tage hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel wurde verdampft und das rohe Produkt wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 30% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 348 (M + H)⁺.
Beispiel 203B
4-(4-(2-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl)piperidin-1-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 203A für Beispiel 119B in Beispiel 119C. MS (DCI) m/e 320 (M + H)⁺.
Beispiel 203C
N-(4-(4-(2-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl)piperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 203B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
MS (ESI(–)) m/e 653; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.96 (s, 1H), 8.77 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.72 (d, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.14-7.31 (m, 4H), 6.91 (d, 2H), 4.47 (t, 1H), 3.87-3.99 (m, 4H), 3.62-3.70 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.22-1.32 (m, 3H) 1.05-1.13 (m, 1H).
Beispiel 204
N-(2-(Dimethylamino)ethyl)-3-(2-methoxy-4'-((((4-(((1R)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-N-methylpropanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 148C und Beispiel 178B für Beispiel 1C bzw. Beispiel 1B in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 830 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.42-2.59 (m, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.29 (m, 12H), 3.62 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.46 (d, 1H), 8.54 (t, 1H).
Beispiel 205
Methyl 4-(3-(2-Methoxy-4'-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)sulfonyl)amino)carbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)propyl)piperazin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Methylchlorformiat für Dimethylcarbaminchlorid in Beispiel 200.
MS (ESI(–)) m/e 746 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.79 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.35 (m, 6H), 3.59 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.85 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.52 (t, 1H).
Beispiel 206
N-(4-(8-Azaspira(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-(((1R)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 206A
tert-Butyl (1R)-2-((2-(Dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-1-((phenylthio)methyl)ethylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von N,N,N'-Trimethylethylendiamin für Dimethylamin in Beispiel 134B. MS (ESI(–)) m/e 366 (M – H)^–.
Beispiel 206B
(2R)-N¹-(2-(Dimethylamino)ethyl)-N¹-methyl-3-(phenylthio)propan-1,2-diamin
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 206A für Beispiel 133A in Beispiel 133B.
Beispiel 206C
4-(((1R)-2-((2-(Dimethylamino)ehtyl)(methyl)amino)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122C und Beispiel 206B für Beispiel 1D bzw. 2,2-Dimethylcyclopentylamin in Beispiel 1E. MS (ESI(–)) m/e 466 (M – H)^–.
Beispiel 206D
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-(((1R)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 257C und Beispiel 206C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 707 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41 (m, 4H), 1.48 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.26-3.42 (m, 5H), 6.81 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.21 (dd, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.43 (s, 1H).
Beispiel 207
N-(4-(4-(2-Amino-3-phenylpropyl)piperazin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 173B für Beispiel 120D in Beispiel 120E.
MS (ESI(–)) m/e 673 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.12-7.40 (m, 9H), 6.90-7.04 (m, 2H), 3.60-3.72 (m, 4H), 3.26-3.40 (m, 6H), 2.98-3.08 (m, 2H), 2.70-2.84 (m, 4H).
Beispiel 208
4-(((4-(Aminomethyl)bicyclo(2.2.2)oct-1-yl)methyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(3-morpholin-4ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 208A
tert-Butyl (4-(((4-((((2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)methyl)bicyclo(2.2.2)oct-1-yl)methylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 1220 und Beispiel 162A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D. MS (ESI(–)) m/e 804 (M – H)^–.
Beispiel 208B
4-(((4-(Aminomethyl)bicyclo(2.2.2)oct-1-yl)methyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(3-morpholin-4ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 208A für Beispiel 120D in Beispiel 120E.
MS (ESI(–)) m/e 704 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.3 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.66 (br s, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.26-3.37 (m, 4H), 3.10 (br s, 2H), 2.63-2.76 (m, 4H), 2.52-2.60 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.42-1.55 (m, 12H).
Beispiel 209
N-(4-((4-Butylbenzyl)oxy)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 209A
Methyl 4-((4-Butylbenzyl)oxy)benzoat
Eine Lösung von Triphenylphosphin (656 mg, 2,50 mmol) in THF (12 ml) bei 0°C wurde mit Diethylazodicarboxylat (442 mg, 2,54 mmol) behandelt, für 20 Minuten gerührt, mit Ethyl 4-Hydroxybenzoat (350 mg, 2,30 mmol) und 4-Butylbenzylalkohol (414 mg, 2,52 mmol) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt, für 16 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 30% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 209B
4-((4-Butylbenzyl)oxy)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 209A für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 209C
N-(4-((4-Butylbenzyl)oxy)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 209B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 618 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.88 (t, 3H), 129 (tq, 2H), 1.54 (tt, 2H), 2.57 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.63 (dt, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.83 (d, 2H), 7.88 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.61 (t, 1H).
Beispiel 210
4-(3-(2-Methoxy-4'-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)propyl)-N,N-dimethylpiperazin-1-sulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Dimethylsulfamoylchlorid für Dimethylcarbamidchlorid in Beispiel 200.
MS (ESI(–)) m/e 795 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.89 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.84 (m, 2H), 3.10 (m, 8H), 3.28 (m, 2H), 3.63 (dd, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.29 (t, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.64 (t, 1H).
Beispiel 211
4-(((1R)-2-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonmid
Eine Lösung von Succinimid (24 mg, 0,245 mmol), Triphenylphosphin (71 mg, 0,27 mmol) und DEAD (43 μl, 0,27 mmol) in THF (3 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Beispiel 281B (90 mg, 0,122 mmol) behandelt, für 30 Minuten gerührt und durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 5% Methanol/Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 814 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.79 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.35 (m, 6H), 3.59 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.21 (t, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.89 (d, 3H), 8.37 (d, 1H), 8.54 (t, 1H).
Beispiel 212
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-((3-dimethylamino)-2-(phenylthio)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 212A
2-Cyano-N,N-dimethyl-2-(phenythio)acetamid
Eine Suspension von 2-Brom-2-cyano-N,N-dimethylacetamid (3,80 g, 20 mmol), Kaliumcarbonat (2,902 g, 21 mmol) und Thiophenol (2,314 g, 21 mmol, 2,16 ml) in Acetonitril (20 ml) wurde auf 50°C für 3 Tage erwärmt. Die Mischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden kombiniert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel auf mit 0-50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 221 (M + H)⁺.
Beispiel 212B
N,N-Dimethyl-2-(phenylthio)propan-1,3-diamin
Beispiel 212A (0,76 g, 3,45 mmol) wurde mit 1M BH3THF (15 ml) behandelt, bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, mit Methanol (5 ml) abgelöscht und konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 2M HCl (50 ml) erwärmt, konzentriert, mit 40% KOH (1-2 ml) behandelt und mit Dichlormethan (25 ml × 2) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 211 (M + H)⁺.
Beispiel 212C
4-((3-(Dimethylamino)-2-(phenylthio)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 212B für Beispiel 195A in Beispiel 195B MS (ESI(–)) m/e 409 (M – H)^–.
Beispiel 212D
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-((3-(dimethylamino)-2-(phenylthio)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 257C und Beispiel 212C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 650 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.98 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.32-3.24 (m, 4H), 2.86-2.67 (m, 2H), 2.39 (br s, 6H), 1.61-1.56 (m, 4H), 1.51-1.40 (m, 8H).
Beispiel 213
N-(4-(2-but-3-enyl-1,3-Benzothiazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 213A
5-Brom-2-but-3-enyl-1,3-benzothiazol
Eine Lösung von 5-Brom-2-methylbenzothioazol (1,00 g, 4,38 mmol) in THF (25 ml) bei –78°C wurde mit 1,5 M LDA in Cyclohexan (4,40 ml, 6,60 mmol) behandelt, für 45 Minuten gerührt, mit Allylbromid (1,33 g, 10,99 mmol) behandelt, für 1 Stunde gerührt, mit 1M HCl abgelöscht, auf Raumtemperatur erwärmt, zu Wasser (50 ml) hinzugefügt und mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 8% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 213B
4-(2-but-2-enyl-1,3-Benzothiazol-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 213A für 6-Bromindol in Beispiel 4A.
Beispiel 213C
N-(4-(2-but-3-enyl-1,3-Benzothiazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 213B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 643, 645 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.59 (dt, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.61 (dt, 2H), 5.02 (dq, 1H), 5.14 (dq, 1H), 5.92 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.19 (tt, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.74 (d, 3H), 7.89 (dd, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.56 (t, 1H).
Beispiel 214
N-(4-(1-((1-Hydroxycyclohexyl)methyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 214A
1-(((2-Amino-4-bromphenyl)amino)methyl)cyclohexanol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Aminomethyl-1-cyclohexanolhydrochlorid für Butylamin in Beispiel 166A, Hinzufügen von 2M NaOH (2,5 ml) zu der Reaktion und dann Substituieren des resultierenden Produkts für Beispiel 166A in Beispiel 166B.
Beispiel 214B
1-((5-Brom-1H-benzimidazol-1-yl)methyl)cyclohexanol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 214A für Beispiel 170A in Beispiel 170B.
Beispiel 214C
4-(1,3,2-Dioxaborinan-2-yl)benzoesäure
Eine Mischung von 4-(dihydroxyboryl)benzoesäure (30,00 g, 181 mmol) und 1,3-Propandiol (15,20 g, 200 mmol) in Toluen (750 ml) bei 140°C wurde für 6 Stunden gerührt, während das gesammelte Wasser durch Azeotropbildung entfernt wurde. Die Mischung wurde konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 214D
N-(4-(1,3,2-Dioxaborinan-2-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 214C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
Beispiel 214E
N-(4-Borylbenzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 214D (26,26 g, 48,5 mmol) in THF (250 ml) bei Raumtemperatur wurde mit 2M KOH (225 ml) behandelt, für 16 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 70-100% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 214F
N-(4-(1-((1-Hydroxycyclohexyl)methyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 214B und Beispiel 214E für 6-Bromindol und 4-(Dihydroxyboryl)benzoesäure in Beispiel 4A.
MS (ESI) m/e 684, 686 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.17-1.58 (m, 10H), 3.27 (t, 2H), 3.61 (dt, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (tt, 1H), 7.31 (td, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.53 (t, 1H).
Beispiel 215
tert-Butyl 2-((4-(4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Formylpyrrolidin-1-carbonsäure tert-Butylester für (1-Benzyl-2-oxo-ethyl)carbamidsäure tert-Butylester in Beispiel 173B.
MS (ESI(–)) m/e 723 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.61 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.62 (q, 2H), 3.18-3.30 (m, 10H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 216
N,N-Dimethyl-3-(8-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)chinolin-5-yl)propanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Dimethylamin für 1-Methylpiperazin in Beispiel 201.
MS (ESI(–)) m/e 682 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.73 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.26 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.65 (dt, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.19 (tt, 1H), 7.29 (td, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.90-7.98 (m, 3H), 8.57 (d, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.88 (dd, 1H).
Beispiel 217
N-((2'-Methoxy-4'-((1E)-3-morpholin-4-yl-3-oxoprop-1-enyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 217A
Ethyl 2'-Methoxy-4'-((1E)-3-morpholin-4-yl-3-oxoprop-1-enyl)-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 1221 und Morpholin für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
Beispiel 217B
2'-Methoxy-4'-((1E)-3-morpholin-4-yl-3-oxoprop-1-enyl)-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 217A für Beispiel 1A in Beispiel 1B MS (ESI(–)) m/e 366 (M – H)^–.
Beispiel 217C
N-((2'-Methoxy-4'-((1E)-3-morpholin-4-yl-3-oxoprop-1-enyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 217B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 701 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3.25 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.72 (dd, 2H), 4.58 (d, 1H), 6.92 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.40 (m, 4H), 7.58 (dd, 1H), 7.90 (m, 3H), 8.48 (m, 2H).
Beispiel 218
Isobutyl 4-(3-(2-Methoxy-4'-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)propyl)piperazin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von sobutylchlorformiat für Dimethylcarbamidchlorid in Beispiel 200.
MS (ESI(–)) m/e 788 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.89 (d, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.39 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.59 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.79 (dd, 1H), 4.02 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.52 (t, 1H).
Beispiel 219
3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-(1,8,8-trimethyl-3-azabicyclo(3.2.1)oct-3-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Beispiel 219A
Methyl 4-(1,8,8-Trimethyl-2,4-dioxo-3-azabicyclo(3.2.1)oct-3-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Methyl 4-Aminobenzoat und (+/–)-Camphoranhydrid für Ethyl 4-Aminobenzoat bzw. 3,3-Dimethylglutarinanhydrid in Beispiel 119A. MS (DCI) m/e 333 (M + NH₄)⁺.
Beispiel 219B
Methyl 4-(1,8,8-Trimethyl-3-azabicyclo(3.2.1)oct-3-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 219A für Beispiel 119A in Beispiel 119B. MS (DCI) m/e 288 (M + H)⁺.
Beispiel 219C
4-(1,8,8-Trimethyl-3-azabicyclo(3.2.1)oct-3-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 219B für Beispiel 119B in Beispiel 119C. MS (DCI) m/e 274 (M + H)⁺.
Beispiel 219D
3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-(1,8,8-trimethyl-3-azabicyclo(3.2.1)oct-3-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 219C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 607 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.96 (s, 1H), 8.76 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.15-7.29 (m, 4H), 6.80 (d, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (d, 1H, J = 11.5), 1.90 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 0.91 (m, 9H).
Beispiel 220
3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-pyrrolidin-1-ylbenzoyl)benzensulfonamid
Beispiel 220A
Methyl 4-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Methyl 4-Aminobenzoat und Succinanhydrid für Ethyl 4-Aminobenzoat bzw. 3,3-Dimethylglutaranhydrid in Beispiel 119A. MS (DCI) m/e 251 (M + NH₄)⁺.
Beispiel 220B
Methyl 4-Pyrrolidin-1-ylbenzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 220A für Beispiel 119A in Beispiel 119B. MS (DCI) m/e 206 (M + H)⁺.
Beispiel 220C
4-Pyrrolidin-1-ylbenzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 220B für Beispiel 119B in Beispiel 119C. MS (DCI) m/e 192 (M + H)⁺.
Beispiel 220D
3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-pyrrolidin-1-ylbenzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 220C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 527 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.87 (s, 1H), 8.77 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.15-7.28 (m, 4H), 6.53 (d, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.30 (m, 6H), 1.95 (m, 4H).
Beispiel 221
N-(4-(5-(3-Morpholin-4-yl-3-oxopropyl)chinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Morpholin für 1-Methylpiperazin in Beispiel 201.
MS (ESI) m/e 724, 726 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.76 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.34-3.53 (m, 8H), 3.60 (dt, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.50-7.61 (m, 4H), 7.67 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.50 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.89 (d, 1H).
Beispiel 222
N-((4'-(3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)propyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt aus Acetylchlorid für Dimethylcarbamidchlorid in Beispiel 200.
MS (ESI(–)) m/e 703 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.91 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.67 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.59 (m, 6H), 3.75 (s, 3H), 4.05 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.54 (t, 1H).
Beispiel 223
N-(4-(1-(Cyclohexylmethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino) benzensulfonamid
Beispiel 223A
4-(1-(Cyclohexylmethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Cyclohexylmethylamin für n-Butylamin in den Beispielen 166A, 166B, 166C und 166D.
Beispiel 223B
N-(4-(1-(Cyclohexylmethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 223A und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 684, 686 (M – H)^–; (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.96-1.26 (m, 5H), 1.55-1.72 (m, 5H), 1.80 (m, 1H), 3.27 (t, 2H), 3.63 (m, 4H), 6.98 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.30 (t, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.51 (t, 1H), 10.89 (s, 1H).
Beispiel 224
tert-Butyl (5R)-5-((4-((((4'-(2-((2-(Dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)ethyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 124C und Beispiel 191C für Beispiel 1C bzw. Beispiel 1B in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 861 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.32 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 2.54 (m, 6H), 2.72 (t, 2H), 2.80 (d, 2H), 2.88 (d, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.47 (d, 1H).
Beispiel 225
N-(4-(1-Cyclopentyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 225A
4-(1-Cyclopentyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Cyclopentylamin für Butylamin in den Beispielen 166A, 166B, 166C und 166D.
Beispiel 225B
N-(4-(1-Cyclopentyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 225A und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 656 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.68 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.62 (dt, 2H), 4.74 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.56 (t, 1H), 10.95 (s, 1H).
Beispiel 226
3-Nitro-N-(4-(4-(3-oxopropyl)piperidin-1-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 203C (250 mg, 0,4 mmol) in Dichlormethan (5 ml), TFA (1,5 ml) und 1 Tropfen Wasser wurden bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit Wasser, gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit Dichlormethan 0,5-1,0% Methanol gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (APCI) m/e 597 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.80 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.24-7.34 (m, 4H), 6.87 (d, 2H), 6.82 (m, 2H), 3.87 (d, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.21 (t, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.55 (s, 4H) 1.31 (m, 2H).
Beispiel 227
N-(4-(3-Butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Brombutan für Brommethylcyclohexan in Beispiel 181.
MS (ESI) m/e 645, 647 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.92 (t, 3H), 1.33 (qt, 2H), 1.69 (tt, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.62 (dt, 2H), 3.85 (t, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.19 (tt, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.39 (d, 3H), 7.58 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.59 (t, 1H).
Beispiel 228
3-Nitro-N-(4-(2-nonyl-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Bromoctan für Allylbromid in Beispiel 213.
MS (ESI) m/e 715, 717 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.85 (t, 3H), 1.12-1.43 (m, 12H), 1.82 (tt, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.61 (dt, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.55 (t, 1H).
Beispiel 229
N-((4'-(3-(4-(2,2-Dimethylpropanoyl)piperazin-1-yl)propyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Pivaloylchlorid für Dimethylcarbamidchlorid in Beispiel 200.
MS (ESI(–)) m/e 772 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.18 (s, 9H), 1.79 (m, 2H), 2.35 (m, 6H), 2.62 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.60 (dd, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.86 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.40 (t, 4H), 7.88 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.51 (t, 1H).
Beispiel 230
N-(4-(3-Methoxycyclohept-1-en-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid und N-(4-(6-Methoxycyclohept-1-en-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 230A
3-Methoxycyclohept-1-en-1-yl-trifluoracetat und 6-Methoxycyclohept-1-en-1-yl-trifluoracetat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 3-Methoxycycloheptanon für 4-tert-Butylcyclohexanon in Beispiel 5A.
Beispiel 230B
Methyl 4-(3-Methoxycyclohept-1-en-1-yl)benzoat und Methyl 4-(6-Methoxycyclohept-1-en-1-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 230A für Beispiel 5A in Beispiel 5B. MS (DCI(+)) m/e 261 (M + H)⁺.
Beispiel 230C
N-(4-(3-Methoxycyclohept-1-en-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid und N-(4-(6-Methoxycyclohept-1-en-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Eine Mischung von Beispiel 230B (70 mg, 0,27 mmol) und LiOH (14 mg, 0,32 mmol) in THF (3 ml), Methanol (1,5 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde auf 50°C für 3 Stunden erwärmt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in DMF (0,5 ml) aufgelöst und mit einer Mischung von Beispiel 77B (38 mg, 0,104 mmol), EDCI (50 mg, 0,26 mmol) und DMAP (79 mg, 0,65 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) behandelt. Die Mischung wurde für 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, nacheinander mit 1N HCl (5 ml), Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 5% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 580 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (br t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 8H), 6.30 and 6.10 (t, 1H), 4.00 and 3.70 (m, 2H), 2.90 and 2.75 (s, 3H), 2.30-1.55 (m, 11H).
Beispiel 231
tert-Butyl (5R)-5-((4-(((4-(1-Benzyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexylcarbamat
Beispiel 231A
4-(1-Benzyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Benzylamin für n-Butylamin in den Beispielen 166A, 166B, 166C und 166D.
Beispiel 231B
tert-Butyl (5R)-5-((4-(((4-(1-Benzyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 231A und Beispiel 124C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 849 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.32 (m, 11H), 1.54 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.67 (m, 2.87H), 3.98 (t, 2H), 4.12 (m, 1H), 5.02 (d, 2H), 6.72 (t, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.07-7.23 (m, 4H), 7.26-7.38 (m, 6H), 7.60 (d, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.20 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 11.08 (s, 1H).
Beispiel 232
N-(4-(4-(3-Hydroxypropyl)piperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 226 (15 mg, 0,025 mmol) in Methanol (0,5 ml) und Dichlormethan (2 Tropfen) bei 0°C wurden mit NaBH₄ (24 mg, 0,6 mmol) behandelt, für 1 Stunde gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und für 90 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser behandelt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan (5 ml) und Methanol (1 Tropfen) behandelt, für 2 Stunden gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 597 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 4.34 (t, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.25-1.11 (m, 4H).
Beispiel 233
N-(2-(Dimethylamino)ethyl)-3-(2-methoxy-4'((((4-(((1R)-2-morpholin-4-yl-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-N-methylpropanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 146C und Beispiel 178B für Beispiel 1C bzw. Beispiel 1B in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 817 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.18 (dd, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.32 (dd, 2H), 2.50 (dd, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.82 (dd, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.98 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 3.52 (dd, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 88 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
Beispiel 234
N,N-bis(2-Methoxyethyl)-3-(8-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)chinolin-5-yl)propanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von bis (2-Methoxyethyl)amin für 1-Methylpiperazin in Beispiel 201.
MS (ESI) m/e 770, 772 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.79 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.62 (dt, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.52-7.61 (m, 4H), 7.67 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.52-8.58 (m, 3H), 8.88 (dd, 1H).
Beispiel 235
tert-Butyl 2-(4-(4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperazin-1-yl)ethylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von (2-Oxo-ethyl)carbamidsäure tert-Butylester für (1-Benzyl-2-oxo-ethyl)-carbamidsäure tert-Butylester in Beispiel 173B.
MS (ESI(–)) m/e 683 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.74 (br s, 1H), 3.63 (q, 2H), 3.22-3.31 (m, 10H), 3.08-3.17 (m, 2H), 2.60-2.74 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Beispiel 236
3-(4'-((((4-(((1R)-2-((2-(Dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-2-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)-N,N-dimethylpropanamid
Beispiel 236A
4'-(3-(Dimethylamino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 427A für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 236B
3-(4'((((4-(((1R)-2-((2-(Dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-2-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)-N,N-dimethylpropanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 236A und Beispiel 206C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 775 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.18 (s, 9H), 1.79 (m, 2H), 2.35 (m, 6H), 2.62 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.60 (dd, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.48 (d, 1H).
Beispiel 237
N-((2'-Methoxy-4'-(3-(4-(methoxyacetyl)piperazin-1-yl)propyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Methoxyacetylchlorid für Dimethylcarbamidchlorid in Beispiel 200.
MS (ESI(–)) m/e 760 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.80 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.60 (dd, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.40 (t, 4H), 7.88 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.51 (t, 1H).
Beispiel 238
N-((2'-Methoxy-4'-(3-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)propyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Methansulfonylchlorid für Dimethylcarbamidchlorid in Beispiel 200.
MS (ESI(–)) m/e 766 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.99 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.96 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.62 (t, 1H).
Beispiel 239
N-(4-(3,3-Dimethylpiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 239A
Ethyl 4-(3,3-Dimethyl-2,6-dioxopiperidin-1-yl)benzoat Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2,2-Dimethylglutarinanhydrid für 3,3-Dimethylglutarinanhydrid in Beispiel 119A. MS (DCI) m/e 307 (M + NH₄)⁺.
Beispiel 239B
Ethyl 4-(3,3-Dimethylpiperidin-1-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 239A für Beispiel 119A in Beispiel 119B. MS (DCI) m/e 262 (M + H)⁺.
Beispiel 239C
4-(3,3-Dimethylpiperidin-1-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 239B für Beispiel 119B in Beispiel 119C. MS (DCI) m/e 234 (M + H)⁺.
Beispiel 239D
N-(4-(3,3-Dimethylpiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 239C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 567 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.92 (s, 1H), 8.77 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.89 (d, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.09 (s, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.89 (s, 6H).
Beispiel 240
4-(((1R)-2-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 240A
2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-yl)-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122M für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 240B
4-(((1R)-2-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 240A und Beispiel 134D für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 760 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.61 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.31 (dd, 1H), 3.32 (s, 6H), 3.37 (dd, 1H), 3.44 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.22 (dd, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.44 (d, 1H).
Beispiel 241
4-((3-(Dimethylamino)-2-(phenylthio)propyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 212C für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 607 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 5H), 6.95 (d, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 2H), 2.86-2.62 (m, 2H), 2.41 (br s, 6H).
Beispiel 242
N-((2'-Methoxy-4'-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 242A
Methyl 2'-Methoxy-4'-(2-(4-(methylpiperazin-1-yl)ethyl)-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von N-Methylpiperidin und Beispiel 191A für Dimethylamin bzw. Beispiel 134A in Beispiel 134B. MS (ESI(+)) m/e 369 (M + H)⁺.
Beispiel 242B
2'-Methoxy-4'-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 242A für Beispiel 1A in Beispiel 1B. MS (ESI(–)) m/e 353 (M – H)^–.
Beispiel 242C
N-((2'-Methoxy-4'-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 242B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 688 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.58 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 2.98 (m, 6H), 3.15 (d, 2H), 3.28 (dd, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.05 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.40 (t, 4H), 7.90 (m, 2H), 8.49 (t, 1H), 8.51 (d, 1H).
Beispiel 243
3-Nitro-N-(4-(5-(3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl)chinolin-8-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Piperidin für 1-Methylpiperazin in Beispiel 201.
MS (ESI) m/e 722, 724 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.35 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.43 (t, 2H) 3.61 (dt, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.20 (tt, 1H), 7.31 (td, 2H), 7.40 (dd, 2H), 7.52-7.60 (m, 4H), 7.67 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.51 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H).
Beispiel 244
N-(2-(Dimethylamino)ethyl)-3-(8-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl) chinolin-5-yl)propanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von N,N-Dimethylethylendiamin für 1-Methylpiperazin in Beispiel 201.
MS (ESI) m/e 725, 727 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.56 (t, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.97 (t, 2H), 3.08 (q, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.61 (dt, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (tt, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.11 (t, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.90 (dd, 1H).
Beispiel 245
N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-((2-morpholin-4-yl-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 245A
4-((2-Morpholin-4-yl-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 180B für Beispiel 122F in Beispiel 122G. MS (ESI(+)) m/e 453 (M + H)⁺.
Beispiel 245B
N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-((2-morpholin-4-yl-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 245A für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 649 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.85 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.75 (m, 5H), 7.30 (m, 4H), 7.15 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 3.55 (t, 4H), 3.42 (dd, 1H), 3.31 (dd, 1H), another 4 protons were buried under solvent peaks.
Beispiel 246
3-(2-Methoxy-4'-((((4-(((1R)-2-morpholin-4-yl-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-N,N-dimethylpropanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 236A und Beispiel 146C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 760 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.36 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.62 (dd, 4H), 2.81 (dd, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.52 (dd, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.81 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
Beispiel 247
N-(4-(3,3-Dimethylpyrrolidin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 247A
Methyl 4-(3,3-Dimethyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Methyl 4-Aminobenzoat und 2,2-Dimethylsuccinanhydrid für Ethyl 4-Aminobenzoat bzw. 3,3-Dimethylglutarinanhydrid in Beispiel 119A. MS (DCI) m/e 262 (M + H)⁺.
Beispiel 247B
Methyl 4-(3.3-Dimethylpyrrolidin-1-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 247A für Beispiel 119A in Beispiel 119B. MS (DCI) m/e 234 (M + H)⁺.
Beispiel 247C
4-(3,3-Dimethylpyrrolidin-1-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 247B für Beispiel 119B in Beispiel 119C. MS (DCI) m/e 220 (M + H)⁺.
Beispiel 247D
N-(4-(3,3-Dimethylpyrrolidin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 247C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 553 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.87 (s, 1H), 8.76 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.50 (d, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 1.77 (t, 2H), 1.09 (s, 6H).
Beispiel 248
N-((2'-Methoxy-4'-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 248A
Methyl 2'-Methoxy-4'-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl)-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Eine Lösung von Beispiel 362A (1,00 g, 2,52 mmol) in THF (5 ml) bei Raumtemperatur wurde langsam mit 1M BH₃ in THF (7,57 ml, 7,57 mmol) behandelt, für 16 Stunden gerührt, mit Methanol (30 ml) und Wasser (5 ml) abgelöscht, mit konzentriertem HCl (1 ml) behandelt, auf 60°C erwärmt und für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 1M NaOH (50 ml) behandelt und mit 80:20:0,5 Dichlormethan/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (3 × 250 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wuden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 80:20:0,5 Dichlormethan/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 248B
2'-Methoxy-4'-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl)-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 248A für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 248C
N-((2'-Methoxy-4'-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 248B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 702, 704 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.87 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.57 (m, 8H), 2.63 (t, 2H), 3.06 (q, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.60 (dt, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.19 (tt, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.30 (td, 2H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.88 (d, 3H), 8.50 (d, 1H), 8.53 (d, 1H).
Beispiel 249
3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-(thien-3-ylmethoxy)benzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 3-Thiophenmethanol für 4-Butylbenzylalkohol in Beispiel 209.
MS (ESI) m/e 568, 570 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3.27 (t, 2H), 3.62 (dt, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.87 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.62 (t, 1H).
Beispiel 250
N-(4-(4-(3-(4-Methylpiperidin-1-yl)propyl)piperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 226 (20 mg, 0,03 mmol) und 4-Methylpiperidin (0,02 ml, 0,17 mmol) und Methanol (0,4 ml) bei Raumtemperatur wurde mit NaCNBH₃ (5,5 mg, 0,08 mmol) und Essigsäure (1 Tropfen) behandelt, für 18 Stunden gerührt, mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Chromatographie mit umgekehrter Phase gereinigt, unter Elution mit 0-100% CH₃CN/Wasser, enthaltend 0,1% TFA, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI) m/e 678 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.87 (s, 1H), 8.79 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.28-7.15 (m, 4H), 6.93 (d, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 8H), 1.36-1.00 (m, 6H), 0.92 (d, 3H).
Beispiel 251
3-Nitro-N-(4-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 251A
6-Brom-1,3-benzoxazol-2(3H)-on
Eine Mischung von 2-Benzoxazolinon (3,00 g, 22,2 mmol), 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (3,49 g, 12,2 mmol) und Trifluormethansulfonsäure (5,00 g, 33,3 mmol) in Dichlormethan (100 ml) bei Raumtemperatur wurde vor Licht geschützt, für 1 Stunde gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 251B
Methyl 4-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 251A für Beispiel 5A in Beispiel 5B.
Beispiel 251C
4-(2-Oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 251B für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 251D
3-Nitro-N-(4-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 251C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 589 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3.27 (t, 2H), 3.61 (dt, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.18 (tt, 1H), 7.29 (td, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.53 (t, 1H), 11.70 (s, 1H).
Beispiel 252
N-(4-(6-Chlorpyridin-3-yl)benzoyl)-3-nitro-4-(((4-(phenylthio)piperidin-4-yl)methyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 252A
tert-Butyl 4-Cyano-4-(phenylthio)piperidin-1-carboxylat
Eine Lösung von Diisopropylamin (3,36 ml, 24 mmol) in THF (20 ml) bei –78°C wurde mit 2,5 M n-Butyllithium (7,2 ml, 18 mmol) in Hexanen langsam behandelt, auf 0°C für 15 Minuten erwärmt, auf –78°C gekühlt, langsam mit einer Lösung von N-BOC-4-Cyanopiperidin (2,5 g, 12 mmol) in THF (10 ml) behandelt, für 30 Minuten gerührt und mit einer Lösung von PhSSPh (5,24 g, 24 mmol) in THF (20 ml) behandelt. Die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit gesättigtem NH₄Cl (50 ml) abgelöscht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 3:1 Hexanen/Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI) m/e 319 (M + H)⁺.
Beispiel 252B
tert-Butyl 4-(Aminomethyl)-4-(phenylthio)piperidin-1-carboxylat
Eine Lösung von Beispiel 252A (1,0 g, 3,1 mmol) in THF (5 ml) bei 0°C wurde tropfenweise mit 1M LiAlH₄ in THF (3 ml) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt, für 2 Stunden gerührt, mit Methanol (1 ml) abgelöscht, mit 1N NaOH (50 ml) behandelt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (APCI) m/e 232 (M + H)⁺.
Beispiel 252C
tert-Butyl 4-(((4-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)methyl)-4-(phenylthio)piperidin-1-carboxylat
Eine Mischung von Beispiel 252B (1,0 g, 3,1 mmol), Beispiel 122C (0,683 g, 3,1 mmol) und Diisopropylethylamin (2 ml) in DMSO (10 ml) wurde auf 50°C für 18 Stunden erwärmt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 1:1 Hexanen/Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 521 (M – H)^–.
Beispiel 252D
Methyl 4-(6-Methoxypyridin-3-yl)benzoat
Eine Mischung von 5-Brom-2-methoxypyridin (2,93 g, 10 mmol), 4-Methylcarboxybenzenboronsäure (1,80 g, 10 mmol), Pd (Ph₃P)₄ (0,346 g, 0,3 mmol) und CsF (1,52 g, 10 mmol) in DME (60 ml) und Methanol (30 ml) wurde unter Rückfluß für 18 Stunden erwärmt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in Wasser (50 ml) und Ethylacetat (300 ml) aufgelöst und die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 3:1 Hexanen/Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (APCI) m/e 278, 280 (M – H)^–, (M + H)⁺.
Beispiel 252E
Methyl 4-(6-Hydroxypyridin-3-yl)benzoat
Eine Lösung von Beispiel 252D (0,5 g, 2,2 mmol) in Dichlormethan bei –78°C wurde mit 1M BBR₃ in Dichlormethan (15 ml) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt und für 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Methanol (5 ml) abgelöscht, mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, mit Wasser (30 ml), Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 2:1 Hexanen/Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern MS (ESI) m/e 228, 230 (M – H)^–, (M + H)⁺.
Beispiel 252F
Methyl 4-(6-Chlorpyridin-3-yl)benzoat
Eine Lösung von Beispiel 252E (1,2 g, 5 mmol) in POCl₃ (30 ml) wurde unter Rückfluß für 30 Minuten erwärmt. Der Überschuß von POCl₃ wurde unter Vakuum entfernt und das restliche Produkt wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 4:1 Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern MS (ESI) m/e 248 (M + H)⁺.
Beispiel 252G
4-(6-Chlorpyridin-3-yl)benzoesäure
Eine Lösung von Beispiel 252F (1,56 g, 6,4 mmol) in THF (30 ml) bei Raumtemperatur wurde mit einer Lösung von LiOH·H₂O (0,537 g, 12,8 mmol) in Wasser (5 ml), unter Rückfluß für 4 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und konzentriert. Die Mischung wurde mit 1N HCl neutralisiert und Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (APCI) m/e 234 (M + H)⁺.
Beispiel 252H
N-(4-(6-Chlorpyridin-3-yl)benzoyl)-3-nitro-4-(((4-(phenylthio)piperidin-4-yl)methyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 252C und Beispiel 252G für Beispiel 124E bzw. Beispiel 257C in Beispiel 124F.
MS (ESI(–)) m/e 636 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.10 (m, 1H), 8.98 (t, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (dt, 2H), 7.48 (tt, 1H), 7.41 (td, 2H), 7.33 (d, 1H), 3.40 (d, 2H), 3.23 (m, 4H), 1.97-1.82 (m, 4H).
Beispiel 253
3-Nitro-4-(((4-(phenylthio)piperidin-4-yl)methyl)amino)-N-(4-(5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Beispiel 253A
Methyl 4-(5-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin für 5-Brom-2-methoxypyridin in Beispiel 252D. MS (ESI(+)) m/e 282 (M + H)⁺.
Beispiel 253B
4-(5-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 253A für Beispiel 252F in Beispiel 252G. MS (ESI(+)) m/e 268 (M + H)⁺.
Beispiel 253C
3-Nitro-4-(((4-(phenylthio)piperidin-4-yl)methyl)amino)-N-(4-(5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 252C und Beispiel 253B für Beispiel 124E bzw. Beispiel 257C in Beispiel 124F.
MS (ESI(–)) m/e 636 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.09 (d, 1H), 9.08 (m, 1H), 8.98 (t, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.29 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.01 (dd, 1H), 7.54 (dt, 2H), 7.48 (tt, 1H), 7.41 (td, 2H), 7.33 (d, 1H), 3.40 (d, 2H), 3.23 (m, 4H), 1.97-1.82 (m, 4H).
Beispiel 254
N-(4-(5-Chlorpyridin-2-yl)benzoyl)-3-nitro-4-(((4-(phenylthio)piperidin-4-yl)methyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 254A
Methyl 4-(5-Chlorpyridin-2-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2,5-Dichlorpyridin für 5-Brom-2-methoxypyridin in Beispiel 252D. MS (ESI(+)) m/e 248 (M + H)⁺.
Beispiel 254B
4-(5-Chlorpyridin-2-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 254A für Beispiel 252F in Beispiel 252G. MS (ESI(+)) m/e 234 (M + H)⁺.
Beispiel 254C
N-(4-(5-Chlorpyridin-2-yl)benzoyl)-3-nitro-4-(((4-(phenylthio)piperidin-4-yl)methyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 252C und Beispiel 254B für 124E bzw. 257C in Beispiel 124F.
MS (ESI(–)) m/e 636 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.05 (m, 1H), 8.98 (t, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.74 (m, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.54 (dt, 2H), 7.48 (tt, 1H), 7.41 (td, 2H), 7.32 (d, 1H), 3.40 (d, 2H), 3.23 (m, 4H), 1.97-1.82 (m, 4H).
Beispiel 255
4-((2-Adamantylmethyl)amino)-3-nitro-N-(4-chinolin-8-ylbenzoyl)benzensulfonamid
Beispiel 255A
4-((1-Adamantylmethyl)amino)-3-nitro-N-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 28 für Beispiel 3 in Beispiel 3C.
Beispiel 255B
4-((2-Adamantylmethyl)amino)-3-nitro-N-(4-chinolin-8-ylbenzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 255A und 8-Bromchinolin für Beispiel 108A bzw. Beispiel 389A in Beispiel 389B.
MS (ESI(–)) m/e 595 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, methanol-d₄) δ 8.81 (m, 2H), 8.52 (7, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.52 (dd, 2H), 7.13 (d, 1H), 3.12 (d, 2H), 1.98 (m, 3H), 1.72-1.55 (m, 12H).
Beispiel 256
N-(4-(2-Methylchinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 256A
2-Methylchinolin-8-yl Trifluoracetat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 8-Hydroxy-2-methylchinolin für Valinin in Beispiel 122H.
Beispiel 256B
N-(4-(2-Methylchinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 256A für Beispiel 389A in Beispiel 389B.
MS (ESI(–)) m/e 597 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 7.94 (m, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.20 (tt, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.63 (q, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.59 (s, 3H).
Beispiel 257
tert-Butyl (5R)-5-((4-(((4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexylcarbamat
Beispiel 257A
Methyl 4-(7,9-Dioxo-8-azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Methyl 4-Aminobenzoat und 3,3-Tetramethylenglutarinanhydrid für Ethyl 4-Aminobenzoat bzw. 3,3-Dimethylglutarinanhydrid in Beispiel 119A. MS (DCI) m/e 302 (M + H)⁺.
Beispiel 257B
Methyl 4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 257A für Beispiel 119A in Beispiel 119B. MS (DCI) m/e 274 (M + H)⁺.
Beispiel 257C
4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 257B für Beispiel 119B in Beispiel 119C. MS (DCI) m/e 260 (M + H)⁺.
Beispiel 257D
tert-Butyl (5R)-5-((4-(((4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 257C und Beispiel 124C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 766; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.96 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.18-7.08 (m, 4H), 6.91 (d, 2H), 6.72 (t, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.98 (t, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.45 (m, 8H), 1.31 (s, 9H).
Beispiel 258
N-(4-(3-Azabicyclo(3.1.0)hex-3-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 258A
Methyl 4-(2,4-Dioxo-3-azabicyclo(3.1.o)hex-3-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Methyl 4-Aminobenzoat und 3-Oxabicyclo(3.1.0)hexan-2,4-dion für Ethyl 4-Aminobenzoat bzw. 3,3-Dimethylglutarinanhydrid in Beispiel 119A. MS (DCI) m/e 263 (M + NH₄)⁺.
Beispiel 258B
Methyl 4-(3-Azabicyclo(3.1.0)hex-3-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 258A für Beispiel 119A in Beispiel 119B. MS (DCI) m/e 218 (M + H)⁺.
Beispiel 258C
4-(3-Azabicyclo(3.1.0)hex-3-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 258B für Beispiel 119B in Beispiel 119C. MS (DCI) m/e 204 (M + H)⁺.
Beispiel 258D
N-(4-(3-Azabicyclo(3.1.0)hex-3-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 258C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 561 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.91 (s, 1H), 8.74 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.52 (d, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.25 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 0.75 (m, 1H), 0.18 (m, 1H).
Beispiel 259
N-(4-(4-Ethyl-4-methylpiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 123C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 581 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.96 (s, 1H), 8.77 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 1.36 (m, 3H), 1.29 (m, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.80 (t, 3H).
Beispiel 260
3-Nitro-N-(4-(2-(2-phenylethyl)-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Benzylbromid für Allylbromid in Beispiel 213.
MS (ESI) m/e 693, 695 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3.18 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.64 (dt, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.19 (dt, 2H), 7.25-7.34 (m, 6H), 7.39 (dd, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.65 (t, 1H).
Beispiel 261
tert-Butyl (5R)-5-((4-(((4-(4,4-Dimethylpiperidin-1-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 119C und Beispiel 124C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 740 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.96 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.21-7.11 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.72 (t, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.28 (m, 6H), 1.71 (m, 2H), 1.35 (m, 8H), 1.32 (s, 9H), 0.94 (s, 6H).
Beispiel 262
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122M für Beispiel 122N in Beispiel 194.
MS (ESI(–)) m/e 774 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.50 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (br d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).
Beispiel 263
3-(4'-((((4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-2-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)-N,N-dimethylacetamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 441A für Beispiel 122N in Beispiel 194.
MS (ESI(–)) m/e M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.5 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (br d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.0-7.12 (m, 5H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).
Beispiel 264
4-((Cyclohexylmethyl)amino)-3-nitro-N-(4-chinolin-8-ylbenzoyl)benzensulfonamid
Beispiel 264A
Methyl 4-Chinolin-8-ylbenzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 8-Bromchinolin für Beispiel 5A in Beispiel 5B.
Beispiel 264B
4-Chinolin-8-ylbenzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 264A für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 264C
4-((Cyclohexylmethyl)amino)-3-nitro-N-(4-chinolin-8-ylbenzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 264B und Beispiel 21B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 543 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.77 9dd, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.60 9d, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.25 (t, 2H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.25-1.12 (m, 3H), 1.00 (m, 2H).
Beispiel 265
N-(4-(4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 265A
Ethyl 4-(4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-Fluorphenyl-1-piperazin für Beispiel 131A in Beispiel 131B. MS (ESI(+)) m/e 329 (M + H)⁺.
Beispiel 265B
4-(4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 265A für Beispiel 131B in Beispiel 131C. MS (ESI(–)) m/e 299 (M – H)^–.
Beispiel 265C
N-(4-(4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 265B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 634 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.05 (br s, 1H), 8.78 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 6.97-7.29 (m, 10H), 3.67 (q, 2H), 3.41-3.52 (m, 4H), 3.25-3.31 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 4H).
Beispiel 266
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-((2-methyl-2-(phenylthio)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 266A
2-Methyl-2-(phenylthio)propannitril
Eine Lösung von Isobutyronitril (1,382 g, 1,82 ml, 20 mmol) in THF (12 ml) bei –78°C wurde tropfenweise mit 1,5M LDA·THF in Cyclohexan (14 ml, 21 mmol) behandelt, für 30 Minuten gerührt, mit PhSSPh (4,36 g, 20 mmol) behandelt, für 30 Minuten gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt, mit NaHCO₃ abgelöscht und mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 0-10% Ethylacetat/Pentan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI(+)) m/e 195 (M + H)⁺.
Beispiel 266B
2-Methyl-2-(phenylthio)propan-1-amin
Eine Lösung von Beispiel 266A (0,5 g, 2,82 mmol) in THF bei Raumtemperatur wurde mit 1M BH₃·THF (15 ml) behandelt, für 18 Stunden gerührt, mit Methanol (5 ml) abgelöscht und konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 2M HCl (50 ml) behandelt und konzentriert. Das Konzentrat wurde zwischen Dichlormethan und gesättigtem Natriumbicarbonat aufgeteilt und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI(+)) m/e 182 (M + H)⁺.
Beispiel 266C
4-((2-Methyl-2-(phenylthio)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 266B für Beispiel 195A in Beispiel 195B. MS (ESI(–)) m/e 380 (M – H)^–.
Beispiel 266D
N-4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-((2-methyl-2-(phenylthio)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 257C und Beispiel 266C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 621 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.51-7.35 (m, 5H), 7.16 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 3.32-3.24 (m, 6H), 1.62-1.57 (m, 4H), 1.51-1.40 (m, 8H), 1.31 (s, 6H).
Beispiel 267
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-((1,1-dimethyl-2-(phenylthio)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 267A
2-Methyl-1-(phenylthio)propan-2-amin
Eine Mischung von wässerigem CeCl₃ (7,64 g, 31 mmol) in THF (40 ml) bei Raumtemperatur wurde für 2 Stunden gerührt, auf –78° C gekühlt, tropfenweise mit 1,4M Methyllithium in Diethylether (21,4 ml, 30 mmol) behandelt, für 1 Stunde gerührt, mit PhSCH₂CN (1,492 g, 10 mmol, 1,3 ml) behandelt, für 2 Stunden gerührt, auf –35°C über 1 Stunde erwärmt, mit NH₄OH abgelöscht, auf Raumtemperatur erwärmt und durch Diatomeenerde (Celite^®) filtriert. Das Kissen wurde mit Dichlormethan gewaschen und die organische Schicht wurde über (MgSO₄) getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde in 2M HCl aufgelöst, mit Dichlormethan (2 ×) gewaschen und die wässerige Phase wurde konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Dichlormethan behandelt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI(+)) m/e 182 (M + H)⁺.
Beispiel 267B
4-((1,1-Dimethyl-2-(phenylthio)ethyl)amino)-3-nitrobnzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 267A für Beispiel 195A in Beispiel 195B MS (ESI(–)) m/e 380 (M – H)^–.
Beispiel 267C
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-((1,1-dimethyl-2-(phenylthio)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 257C und Beispiel 267B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 621 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.98 (br s, 1H), 8.50-8.48 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.32-3.24 (m, 4H), 1.62-1.56 (m, 4H), 1.56 (s, 6H), 1.51-1.40 (m, 8H).
Beispiel 268
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(4,4-dimethylpiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 261 für Beispiel 120D in Beispiel 120E.
MS (ESI(+)) m/e 640 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.96 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.21-7.11 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.35 (m, 8H), 1.48 (m, 6H), 0.95 (s, 6H).
Beispiel 269
4-(((4-(Aminomethyl)bicyclo(2.2.2)oct-1-yl)methyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 269A
tert-Butyl 4-(((4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)methyl)bicyclo(2.2.2)oct-1-yl)methylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 162A für Beispiel 1C in Beispiel 1D. MS (ESI(–)) m/e 665 (M – H)^–.
Beispiel 269B
4-(((4-(Aminomethyl)bicyclo(2.2.2)oct-1-yl)methyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 269A für Beispiel 120D in Beispiel 120E.
MS (ESI(–)) m/e 565 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 7.99-7.93 (m, 3H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.71 (br s, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 3.26-3.17 (d, 2H), 2.55 (q, 2H), 2.52-2.41 (m, 12H).
Beispiel 270
4-((1,1-Dimethyl-2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 267B für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 578 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.47-8.51 (m, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.06-7.12 (m, 2H), 6.97-7.02 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.56 (s, 6H).
Beispiel 271
4-((1,1-Dimethyl-2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-(4,4-dimethylpiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 267B und Beispiel 119C für. Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 595 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.97 (br s, 1H), 8.50-8.47 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.36-3.25 (m, 4H), 1.56 (s, 6H), 1.40-1.36 (m, 4H), 0.95 (s, 6H).
Beispiel 272
tert-Butyl 4-(4-((((4-((1,1-Dimethyl-2-(phenylthio)ethyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperazin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-(4-((Neopentyloxy)carbonyl)piperazin-1-yl)benzoesäure und Beispiel 267B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 668 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49 (t, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.45-3.38 (m, 4H), 3.31-3.26 (m, 4H), 1.56 (s, 6H), 1.41 (s, 9H).
Beispiel 273
N-((4'-Fluor-2-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 273A
Ethyl 4'-Fluor-2-methyl-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-Brom-3-methylbenzoesäure Ethylester und 4-Fluorphenylboronsäure für Beispiel 186B bzw. Beispiel 186A in Beispiel 186C.
Beispiel 273B
4'-Fluor-2-methyl-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 273A für Beispiel 186C in Beispiel 186D. MS (DCI) m/e 231 (M + H)⁺.
Beispiel 273C
N-((4'-Fluor-2-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 273B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D. MS (DCI) m/e 566 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.43 (br s, 1H), 8.78 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.41-7.37 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 5H), 7.22 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 3.68 (q, 2H), 3.29 (q, 2H), 2.25 (s, 3H).
Beispiel 274
tert-Butyl 5-(4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-1-benzothiophen-2-carboxylat
Beispiel 274A
Methyl 5-Brom-1-benzothiophen-2-carboxylat
Eine Lösung von 5-Brom-2-fluorbenzaldehyd (6 g, 29,6 mmol), Methylthioglycolat (2,64 ml, 29,6 mmol) und Na₂CO₃ (3,14 g, 29,6 mmol) in Methanol wurde unter Rückfluß für 1 Stunde erwärmt, in Salzlösung gegossen und mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und durch Silikagel filtriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 270 (M – H)^–.
Beispiel 274B
5-Brom-1-benzothiophen-2-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 274A für Beispiel 1A in Beispiel 1B. MS (ESI(–)) m/e 254 (M – H)^–.
Beispiel 274C
tert-Butyl 5-Brom-1-benzothiophen-2-carboxylat
Eine Mischung von Beispiel 274B und konzentriertes H₂SO₄ (0,5 ml) in Dichlormethan (100 ml) wurden mit Isobutylen bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 2% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 274D
tert-Butyl 5-(4-(Methoxycarbonyl)phenyl)-1-benzothiophen-2-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 274C und 4-(Methoxycarbonyl)phenylboronsäure für Methyl 4-Brombenzoat bzw. 4-Fluorphenylboronsäure in Beispiel 1A.
Beispiel 274E
4-(2-(tert-Butoxycarbonyl)-1-benzothien-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 274D in Beispiel 1A in Beispiel 1B. MS (ESI(–)) m/e 353 (M – H)^–.
Beispiel 274F
tert-Butyl 5-(4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-1-benzothiophen-2-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 274E und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 688 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.58 (s, 9H), 3.29 (t, 2H), 3.65 (dt, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.28 (t, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.71 (t, 1 H).
Beispiel 275
(3R)-3-((4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-4-(phenylthio)buttersäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 435 für Beispiel 122D in Beispiel 122E.
MS (ESI(–)) m/e 608 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, methanol-d₄) δ 8.71 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.68 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.30 (dd, 1H), 2.83 (m, 2H).
Beispiel 276
(3R)-3-((4-((((2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122F und Beispiel 1220 für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 774 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, methanol-d₄) δ 8.72 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.91 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.18 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 1.94 (m, 2H).
Beispiel 277
Methyl N-(4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)-S-phenyl-L-cysteinat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 133C für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 603 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3.61 (dd, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.70 (dd, 1H), 5.10 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.75 (m, 4H), 7.92 (dd, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.55 (d, 1H), 8.80 (d, 1H).
Beispiel 278
N-(4-(1-(Cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-4-(((1R)-2-hydroxy-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 278A
4-(((1R)-2-((tert-Butyl(dimethyl)silyl)oxy)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 133B (3 g, 9,63 mmol) in 1:1 Dioxan/4M HCl (400 ml) wurde für 90 Minuten gerührt, in gesättigtes Na₂CO₃ gegossen und mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und konzentriert.
Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit Ethylacetat gereinigt. Eine Lösung des gereinigten Produkts (1,7 g, 8,04 mmol) in THF (100 ml) wurde mit 1M LAH in THF (16,1 ml) behandelt, für 30 Minuten gerührt, nacheinander mit Wasser (4 ml), 1M NaOH (4 ml) und Wasser (4 ml) behandelt, mit THF verdünnt, durch ein Kissen von Silikagel filtriert und konzentriert.
Eine Lösung des Konzentrats (1,35 g, 7,37 mmol), tert-Butyldimethylsilyltriflat (1,86 ml, 8,10 mmol) und 2,6-Lutidin (0,943 ml, 8,10 mmol) in Dichlormethan (50 ml) bei 0°C für 30 Minuten gerührt, zu einer Lösung von Beispiel 122C (1,76 g, 8 mmol) in DMF (50 ml) und Diisopropylethylamin (15 ml) hinzugefügt, auf 50°C erwärmt, für 18 Stunden gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Die kombinierten Extrake wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 496 (M – H)^–.
Beispiel 278B
N-(4-(1-(Cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-4-(((1R)-2-hydroxy-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 286A und Beispiel 278B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D. Das Produkt wurde in TFA (5 ml) aufgelöst, für 2 Stunden gerührt, konzentriert, in Toluen aufgelöst und wieder konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 698 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.90-1.35 (m, 6H), 1.58 (m, 5H), 3.02 (m, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.54 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 4.19 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.87 (m, 4H), 7.98 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.61 (d, 1H).
Beispiel 279
(3R)-3-((4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N-(3-morpholin-4-ylpropyl)-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 275 und 4-(3-Aminopropyl)morpholin für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 734 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, methanol-d₄) δ 8.65 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.14 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.62 (t, 4H), 3.32 (dd, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.29 (t, 2H), 1.58 (m, 2H).
Beispiel 280
N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-(((1R)-3-hydroxy-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 280A
4-(((1R)-3-Hydroxy-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Mischung von Beispiel 122E (206 mg, 0,50 mmol) und 1M Boran in THF (20 ml) wurde für 16 Stunden gerührt, nacheinander mit Methanol (5,0 ml) und 1N HCl (2,0 ml) behandelt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit Wasser (2 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 20-50% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 398 (M + H)⁺.
Beispiel 280B
N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-(((1R)-3-hydroxy-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Raumtemperaturlösung von Beispiel 280A (150 mg, 0,38 mmol), Beispiel 1B (180 mg, 0,83 mmol), EDCI (193 mg, 1,0 mmol) und DMAP (25 mg, 0,20 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde für 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, nacheinander mit 1M HCl (20 ml), Wasser (30 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert.
Das Konzentrat wurde in THF (5 ml) aufgelöst, mit 1M LiOH (1,0 ml) behandelt, für 3 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (60 ml) verdünnt, nacheinander mit 1M HCl (10 ml), Wasser (20 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 30-100% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 594 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, methanol-d₄) δ 8.72 (d, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.70 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 7.18 (tt, 2H), 7.11 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.39 (d, 1H), 3.21 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 1,97 (m, 1H).
Beispiel 281
4-(((1R)-2-Hydroxy-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 281A
2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122M für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 281B
4-(((1R)-2-Hydroxy-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 281A und Beispiel 278A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D. Das Produkt wurde in TFA (5 ml) aufgelöst, für 2 Stunden gerührt, konzentriert, in Toluen aufgelöst und wieder konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 733 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.66 (t, 2H), 2.85 (t, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 5.41 (dd, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.20 (dd, 2H), 7.28 (dd, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.51 (t, 1H).
Beispiel 282
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-(((1R)-2-hydroxy-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 257C und Beispiel 278A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D. Das Produkt wurde in TFA (5 ml) aufgelöst, für 2 Stunden gerührt, konzentriert, in Toluen aufgelöst und wieder konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 623 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.45 (m, 8H), 1.59 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.62 (dd, 1H), 3.69 (dd, 1H), 4.04 (m, 1H), 5.21 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.57 (t, 1H).
Beispiel 283
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-((4'-(3-hydroxypropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 451B für Beispiel 122N in Beispiel 194.
MS (ESI(–)) m/e 691 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (d, 1H), 8.35 (br d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.25-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.70-2.605 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).
Beispiel 284
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(5-fluorchinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 284A
Methyl 4-(5-Fluorchinolin-8-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 389A für Beispiel 5A in Beispiel 5B.
Beispiel 284B
4-(5-Fluorchinolin-8-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 284 für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 284C
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(5-fluorchinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 284B für Beispiel 122N in Beispiel 194.
MS (ESI(–)) m/e 674 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 (dd, 1H), 8.90 (br d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 6H), 4.15 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).
Beispiel 285
N-(4-(6-Methoxy-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 285A
Ethyl 4-(6-methoxy-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben in um das U.S. Patent 1,845,403) für 1,4-Dioxa-8-azaspiro(4,5)decan in Beispiel 158A hergestellt. MS (DCI) m/e 312 (M + H)⁺.
Beispiel 285B
4-(6-Methoxy-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 285A für Beispiel 119B in Beispiel 119C. MS (DCI) m/e 283 (M + H)⁺.
Beispiel 285C
N-(4-(6-Methoxy-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-yl)benzoyl)-3-nitro-4((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 285B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 617 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.98 (s, 1H), 8.71 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.16 (m, 3H) 6.93 (d, 2H), 6.78 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.88 (t, 2H).
Beispiel 286
tert-Butyl (5R)-5-((4-(((4-(1-(Cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexylcarbamat
Beispiel 286A
4-Brom-N¹-(cyclohexylmethyl)benzen-1,2-diamin
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Cyclohexylmethylamin für Butylamin in den Beispielen 166A und 166B.
Beispiel 286B
4-(1-(Cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzosäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 286A für Beispiel 170A in den Beispielen 170B und 170C.
Beispiel 286C
tert-Butyl (5R)-5-((4-(((4-(1-(Cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 286B und Beispiel 124C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 839, 841 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.95-1.20 (m, 7H), 1.32 (m, 11H), 1.48-1.76 (m, 7H), 1.85 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.12 (d, 2H), 6.72 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.14 (tt, 1H), 7.21 (t, 2H), 7.29 (dd, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.68 (d, 3H), 7.84 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.49 (d, 1H).
Beispiel 287
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 257D für Beispiel 120D in Beispiel 120E.
MS (ESI(+)) m/e 766 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.85 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.31 (m, 6H), 2.71 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.45 (m, 6H).
Beispiel 288
(3R)-3-((4-(((4-(5-Fluorchinolin-8-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 284B für Beispiel 126A in Beispiel 126B.
MS (ESI(–)) m/e 686 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 (dd, 1H), 8.90 (br d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 6H), 4.45 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H).
Beispiel 289
(3R)-3-((4-((((2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122M für Beispiel 126A in Beispiel 126B.
MS (ESI(–)) m/e 788 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.78 (br d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 3.45 (m, 6H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.65 (t, 2H).
Beispiel 290
4-(((1R)-3-Hydroxy-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 1200 für Beispiel 1B in Beispiel 280B.
MS (ESI(–)) m/e 774 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, methanol-d₄) δ 8.72 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.22-7.10 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 4H), 3.36 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.79 (m, 3H), 2.70 (m, 4H), 1.95 (m, 3H).
Beispiel 291
4-((2-((4-Chlorphenyl)thio)ethyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 291A
2-((4-Chlorphenyl)thio)ethanamin
Eine Lösung von Natriummetall (22,5 mg, 0,98 mmol) in Ethanol (2,0 ml) wurde mit 2-Bromethylaminhydrobromid (100,0 mg, 0,49 mmol) und 4-Chlorbenzenthiol (71,0 mg, 0,49 mmol) behandelt, auf 75°C für 18 Stunden erwärmt und konzentriert. Das Konzentrat wurde zwischen Wasser (2,0 ml) und Diethylether (5,0 ml) und der organischen Phase aufgeteilt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 188 (M + H)⁺.
Beispiel 291B
4-((-((4-Chlorphenyl)thio)ethyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 291A für 2,2-Dimethylcyclopentylamin in Beispiel 1E.
MS (DCI) m/e 603 (M + NH₄)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.49 (br s, 1H), 8.76 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.97-7.95 (m, 3H), 7.80-7.77 (m, 4H), 7.39-7.38 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 3.68 (q, 2H), 3.30 (q, 2H).
Beispiel 292
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-3-nitro-N-(4-(5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 124C und Beispiel 253B für Beispiel 124E bzw. Beispiel 257C in Beispiel 124F.
MS (ESI) m/e 674, 672 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.09 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.35-8.29 (m, 5H), 8.06 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.25 (dt, 2H), 7.15 (td, 2H), 7.10 (tt, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.37 (t, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.77 (q, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.39 (m, 2H).
Beispiel 293
N-(4-(5-Chlorpyridin-2-yl)benzoyl)-4-(((1R)-5-(dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 254B für Beispiel 257C in Beispiel 124F.
MS (ESI) m/e 668, 666 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.02 (s, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.12 (dd, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.25 (dt, 2H), 7.15 (td, 2H), 7.10 (tt, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.36 (d, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.78 (q, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.36 (m, 2H).
Beispiel 294
4-(((1R)-4-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-3-nitro-N-(4-chinolin-8-ylbenzoyl)benzensulfonamid
Beispiel 294A
Methyl 4-Chinolin-8-ylbenzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 8-Bromchinolin für 5-Brom-2-methoxypyridin in Beispiel 252D. MS (ESI) m/e 250, 248 (M + H)⁺, (M – H)^–.
Beispiel 294B
4-Chinolin-8-ylbenzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 294A für Beispiel 252F in Beispiel 252G.
Beispiel 294C
4-(((1R)-5-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-3-nitro-N-(4-chinolin-8-ylbenzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 294B für Beispiel 257C in Beispiel 124F.
MS (ESI) m/e 684, 682 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.34 (s, 1H), 8.94 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.07 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.31-7.10 (m, 5H), 4.16 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).
Beispiel 295
4-(((1R)-5-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-((4'-(3-hydroxypropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 451B für Beispiel 257C in Beispiel 124F. Das rohe Produkt wurde in THF aufgelöst, mit TBAF (50 mg) behandelt, für 3 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch HPLC (unter Verwendung eines C-18 Säule und einem Lösungsmittelsystem, mit ansteigendem Gradienten von 10-95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 0,1% TFA) gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern, welches zu dem Hydrochloridsalz durch Auflösen des Produkts in Methanol und 2M HCl in Diethylether dann konzentriert wurde, umgewandelt.
MS (ESI) m/e 721, 719 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.27-7.10 (m, 8H), 6.97 (d, 1H), 6.87 (d, H), 4.12 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.95 (m 2H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.36 (m, 2H).
Beispiel 296
4-(((1R)-5-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(4-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl)benzoyl)-3- nitrobenzensulfonamid
Beispiel 296A
Methyl 4-(4-Hydroxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl)benzoat
Eine Mischung von Methyl 4-Jodbenzoat (0,421 g, 1,6 mmol), 2,4-Dihydroxypyridin (0,174 g, 1,34 mmol), CuI (25 mg, 0,134 mmol) und K₂CO₃ (200 mg) in DMF (2 ml) wurden auf 150°C in einem geschlossenen Glasfläschchen für 4 Stunden erwärmt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 2:1 Hexanen/Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (APCI) m/e 246 (M + H)⁺.
Beispiel 296B
Methyl 4-(4-Methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl)benzoat
Eine Lösung von Beispiel 296A (2,3 g, 10 mmol) in Aceton (300 ml) wurde mit Jodmethan (5 ml) und K₂CO₃ (15 g) behandelt, unter Rückfluß für 18 Stunden erwärmt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 4:1 Hexanen/Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI) m/e 260 (M + H)⁺.
Beispiel 296C
4-(4-Methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 296B für Beispiel 252F in Beispiel 252G. MS (ESI) m/e 246, 244 (M + H)⁺, (M – H)^–.
Beispiel 296D
4-(((1R)-5-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(4-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 296C für Beispiel 257C in Beispiel 124F.
MS (ESI) m/e 680, 678 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.10-7.33 (m, 5H), 6.07 (dd, 1H), 5.88 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.34 (m, 2H).
Beispiel 297
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(4-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 124C und Beispiel 296C für Beispiel 124E bzw. Beispiel 257C in Beispiel 124F.
MS (ESI) m/e 652, 650 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.25 (dt, 2H), 7.15 (td, 2H), 7.10 (tt, 1H), 6.08 (dd, 1H), 5.88 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.76 (q, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.39 (m, 2H).
Beispiel 298
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-((6-(4-fluorphenyl)pyridin-3-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 298A
Methyl 6-(4-Fluorphenyl)nikotinat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Methyl 6-Chlornicotinat und 4-Fluorbenzenboronsäure für 5-Brom-2-methoxypyridin bzw. 4-Methylcarboxybenzenboronsäure in Beispiel 252D. MS (APCI) m/e 232 (M + H)⁺.
Beispiel 298B
6-(4-Fluorphenyl)nikotinsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 298A für Beispiel 252F in Beispiel 252G. MS (ESI) m/e 218, 216 (M + H)⁺, 216 (M – H)^–.
Beispiel 298C
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)petnyl)amino)-N-((6-(4-fluorphenyl)pyridin-3-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 124C und Beispiel 298B für Beispiel 124E bzw. Beispiel 257C in Beispiel 124F.
MS (ESI) m/e 624, 622 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.10 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.36-8.33 (m, 2H), 8.24-821 (m, 2H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.25 (dt, 2H), 7.15 (td, 2H), 7.10 (tt, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.37 (t, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.76 (q, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.39 (m, 2H).
Beispiel 299
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(6-methoxypyridin-3-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 299A
4-(6-Methoxypyridin-3-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 252D für Beispiel 252F in Beispiel 252G. MS (ESI) m/e 230 (M + H)⁺, m/e 228 (M – H)^–.
Beispiel 299B
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(6-methoxypyridin-3-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 124C und Beispiel 299A für Beispiel 124E bzw. Beispiel 257C in Beispiel 124F.
MS (ESI) m/e 636, 634 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.25 (dt, 2H), 7.15 (td, 2H), 7.10 (tt, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.76 (q, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.39 (m, 2H).
Beispiel 300
2-(4'-((((4-(((1R)-5-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-2-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)-N,N-dimethylacetamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 441A und Beispiel 122F für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI) m/e 748, 746 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.95 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.18-7.08 (m, 3H), 7.01 (dd, 1H), 6.90 (dd, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.68 (d, 2H), 1.77 (q, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.36 (m, 2H).
Beispiel 301
4-(((1R)-5-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122O für Beispiel 257C in Beispiel 124F.
MS (ESI) m/e 804, 802 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.02 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.58 (d, 3H), 7.27-7.10 (m, 6H), 7.03 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.77 (q, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.36 (m, 2H).
Beispiel 302
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(6-chlorpyridin-3-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 124C und Beispiel 252G für Beispiel 124E bzw. Beispiel 257C in Beispiel 124F.
MS (ESI) m/e 638 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.25 (dt, 2H), 7.15 (td, 2H), 7.10 (tt, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.36 (t, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.76 (q, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.39 (m, 2H).
Beispiel 303
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(5-chlorpyridin-2-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 124C und Beispiel 254B für Beispiel 124E bzw. Beispiel 257C in Beispiel 124F.
MS (ESI) m/e 640, 638 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.25 (dt, 2H), 7.15 (td, 2H), 7.10 (tt, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.36 (t, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.76 (q, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.39 (m, 2H).
Beispiel 304
4-(((1R)-5-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(5-fluorchinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 284B für Beispiel 257C in Beispiel 124F.
MS (ESI) m/e 702, 700 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.98 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.87 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.70 (q, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.29-7.10 (m, 5H), 4.12 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.77 (q, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.36 (m, 2H).
Beispiel 305
4-(((1R)-5-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-3-nitro-N-(4-(5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 253B für Beispiel 257C in Beispiel 124F.
MS (ESI) m/e 702, 700 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.08 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.34-8.30 (m, 2H), 8.30 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.27-7.10 (m, 5H), 4.12 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.77 (q, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.36 (m, 2H).
Beispiel 306
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(5-chlor-2-oxopyridin-1(2H)-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 306A
Methyl 4-(5-Chlor-2-oxopyridin-1(2H)-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 5-Chlor-2-hydroxypyridin für 2,4-Dihydroxypyridin in Beispiel 296A. MS (ESI) m/e 264 (M + H)⁺.
Beispiel 306B
4-(5-Chlor-2-oxopyridin-1(2H)-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 306A für Beispiel 252F in Beispiel 252G. MS (ESI) m/e 250, 248 (M + H)⁺, (M – H)^–.
Beispiel 306C
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(5-chlor-2-oxopyridin-1(2H)-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 124C und Beispiel 306B für Beispiel 124E bzw. Beispiel 257C in Beispiel 124F.
MS (ESI) m/e 656, 654 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.26 (dt, 2H), 7.14 (td, 2H), 7.10 (tt, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.36 (t, 2H), 3.73 (m, 2H), 1.76 (q, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.39 (m, 2H).
Beispiel 307
4-(((1R)-5-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 307A
Methyl 4-(1-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 252E für Beispiel 296A in Beispiel 296B. MS (APCI) m/e 244 (M + H)⁺.
Beispiel 307B
4-(1-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 307A für Beispiel 252F in Beispiel 252G. MS (APCI) m/e 230 (M + H)⁺.
Beispiel 307C
4-(((1R)-5-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 307B für Beispiel 257C in Beispiel 124E.
MS (ESI) m/e 664 (M + H)⁺, m/e 662 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.81 (m, 3H), 7.73 (d, 2H), 7.24 (dt, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.14 (td, 1H), 7.10 (tt, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.77 (q, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.36 (m, 2H).
Beispiel 308
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 124C und Beispiel 307B für Beispiel 124E bzw. Beispiel 257C in Beispiel 124F.
MS (ESI) m/e 634 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.81 (m, 3H), 7.73 (d, 2H), 7.24 (dt, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.14 (td, 1H), 7.10 (tt, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 3.73 (m, 2H), 1.76 (q, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.39 (m, 2H).
Beispiel 309
3-Nitro-N-(4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 309A
Ethyl 4-(2,5-Dioxo-3-phenylpyrrolidin-1-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 3-Phenyldihydrofuran-2,5-dion für 3,3-Dimethylglutarinanhydrid in Beispiel 119A. MS (DCI) m/e 324 (M + H)⁺.
Beispiel 309B
Ethyl 4-(3-Phenylpyrrolidin-1-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 309A für Beispiel 119A in Beispiel 119B. MS (DCI) m/e 296 (M + H)⁺.
Beispiel 309C
4-(3-Phenylpyrrolidin-1-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 309B für Beispiel 119B in Beispiel 119C. MS (DCI) m/e 268 (M + H)⁺.
Beispiel 309D
3-Nitro-N-(4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)benzoyl)-4-(2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 309C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 603 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.90 (s, 1H), 8.75 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.27 (t, 2H), 7.14-7.30 (m, 5H) 6.58 (d, 2H), 3.78 (dd, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.10 (m, 1H).
Beispiel 310
N-(2-((4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-3-(phenylthio)propyl)acetamid
Eine Lösung von Beispiel 408 (16 mg, 0,026 mmol) in THF (1 ml) und Dichlormethan (0,5 ml) bei Raumtemperatur wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (0,2 ml) und Acetylchlorid (0,1 ml) behandelt, für 18 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 30-100% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 621 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.75 (m, 5H), 7.35-7.10 (m, 7H), 4.05 (m, 1H), 1.74 (t, 3H), and remaining protons (4) are buried under solvent peaks.
Beispiel 311
N-((2,4'-Difluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 311A
Methyl 4-Brom-3-fluorbenzoat
Eine Lösung von 4-Brom-3-fluorbenzoesäure (117 mg, 0,50 mmol) in Methanol (1 ml) und Dichlormethan (2 ml) bei Raumtemperatur wurde langsam mit 2M Trimethylsilyldiazomethan in Hexanen behandelt, bis die Lösung leicht gelb wurde. Die Mischung wurde konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 311B
Methyl 2,4'-Difluor-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 311 und 4-Fluorphenylboronsäure für Beispiel 5A bzw. (4-Methoxycarbonylphenyl)boronsäure in Beispiel 5.
Beispiel 311C
N-((2,4'-Difluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 311B und Beispiel 77B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 568 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.76 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.40-7.15 (m, 8H), 3.66 (q, 2H), 3.20 (t, 2H).
Beispiel 312
4-((2-(((Ethylamino)carbonyl)amino)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3- nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Ethylisocyanat für Acetylchlorid in Beispiel 310.
MS (ESI(–)) m/e 650 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ 8.74 (d, 1H), 7.93 (m, 3H), 7.68 (m, 4H), 7.31 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 7.03 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.35 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.05 (q, 2H), 1.01 (7, 3H), and remaining proton is buried under solvent peaks.
Beispiel 313
N-(4-(4-Benzylpiperazin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Benzaldehyd für (1-Benzyl-2-oxo-ethyl)carbaminsäure tert-Butylester in Beispiel 173.
MS (ESI(–)) m/e 630 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.41-7.26 (m, 8H), 7.21 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 3.63 (q, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.31-3.20 (m, 10H), 2.81 (dd, 1H).
Beispiel 314
N-(4-(2-(4,4-Dimethyl-3-oxopentyl)-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Brompinacolon für Allylbromid in Beispiel 213.
MS (ESI) m/e 701, 703 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.95 (s, 3H), 2.52 (t, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.61 (dt, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.70-7.77 (m, 3H), 7.89 (dd, 1H), 7.93-8.02 (m, 3H), 8.12 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.55 (t, 1H).
Beispiel 315
N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-(((1S)-3-morpholin-4-yl-3-oxo-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3- nitrobenzensulfonamid
Beispiel 315A
(3S)-3-((4-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-4-(phenylthio)buttersäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH für Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH in den Beispielen 122A-122E.
Beispiel 315B
4-(((1S)-3-Morpholin-4-yl-3-oxo-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 315A und Morpholin für Beispiel 122E und Dimethylamin in Beispiel 122F.
Beispiel 315C
N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-(((1S)-3-morpholin-4-yl-3-oxo-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 315B für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 677 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, methanol-d₄) δ 8.79 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.70 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 5H), 7.01 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 4H), 3.52-3.46 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.00 (dd (1H), 2.85 (dd, 1H).
Beispiel 316
N-(4-(2-(Hydroxymethyl)-3-methyl-1-benzothien-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Eine Mischung von Beispiel 351E (40 mg, 0,063 mmol) und NaBH₄ (20 mg) in Methanol bei Raumtemperatur wurde für 10 Minuten gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 632 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.38 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.76 (d, 2H), 5.08 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.31 (dd, 2H), 7.39 (dd, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.97 (dd, 3H), 8.51 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H).
Beispiel 317
N-(4-(1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Eine Mischung von Beispiel 340A (50 mg, 0,08 mmol), 4-Morpholincarbonylchlorid (15 mg, 0,012 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,07 ml, 0,4 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) bei Raumtemperatur wurde für 16 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wudre in 1:1/DMSO:Methanol (1,0 ml) aufgelöst und durch reverse Phase präparative Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung von 20-95% Acetonitril/0,1% TFA gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 650 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (br t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 6H), 6.35 (m, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (t, 4H), 3.40-3.25 (m, 6H), 3.15 (t, 4H), 2.79 (s, 3H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.65 (t, 2H).
Beispiel 318
N-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 318A
4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 158A für Beispiel 119B in Beispiel 119C. MS (DCI) m/e 264 (M + H)⁺.
Beispiel 318B
N-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 318A und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D. MS (ESI(+)) m/e 599 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.88 (d, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.57 (m, 2H), 3.50 (t, 4H), 3.21 (t, 2H), 1.78 (t, 4H).
Beispiel 319
N-(4-(2,8-bis(Trifluormethyl)chinolin-4-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 214D (100 mg, 0,15 mmol) und 2,8-Bistrifluormethyl-3-chlorchinolin (100 mg, 0,343 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit Pd₂(dba)₃ (10 mg, 0,011 mmol), P(t-Bu)₃ (20 mg, 0,1 mmol) und Cs₂CO₃ (150 mg, 0,50 mmol) behandelt, mit Argon gewaschen, geschlossen und auf 85°C für 18 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde konzentriert und das Konzentrat wurde in 1:1 DMSO/Methanol (1 ml) aufgelöst und filtriert. Das Filtrat wurde durch präparative HPLC (unter Verwendung einer Nova-Pak HR C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems, das im Gradienten von 10-95% Acetonitril/Wasser variiert, enthaltend 0,1% TFA) gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(+)) m/e 721 (M + H)⁺, m/e 719 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (t, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.38 (dt, 2H), 7.28 (td, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (tt, 1H), 3.69 (q, 2H), 3.31 (t, 2H).
Beispiel 320
3-Nitro-N-(4-(2-(3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 320A
tert-Butyl 3-(5-Brom-1,3-benzothiazol-2-yl)propanoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von tert-Butylbromacetat für Allylbromid in Beispiel 213A.
Beispiel 320B
3-(5-Brom-1,3-benzothiazol-2-yl)propansäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 320A für Beispiel 201G in Beispiel 201H.
Beispiel 320C
5-Brom-2-(3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-benzothiazol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 320B und Piperidin für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
Beispiel 320D
4-(2-(3-Oxo-3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-benzothiazol-5-yl)benzosäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 320C für 6-Bromindol in Beispiel 4A.
Beispiel 320E
3-Nitro-N-(4-(2-(3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 320D und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 728, 730 (M – H)^– (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.42 (t, 2H), 1.55 (tt, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.44 (t, 4H), 3.61 (dt, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.73 (d, 3H), 7.89 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.54 (t, 1H).
Beispiel 321
N-(4-(3-(Cyanomethyl)-1-benzothien-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 321A
Methyl 4-(3-(Cyanomethyl)-1-benzothien-5-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 3-Cyanomethyl-5-chlorbenzthiophen für 5-Chlor-2-methyl-1,3-benzoxazol in Beispiel 54A. MS (ESI(+)) m/e 308 (M + H)⁺.
Beispiel 321B
4-(3-(Cyanomethyl)-1-benzothien-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 321A für Beispiel 1A in Beispiel 1B. MS (ESI(–)) m/e 292 (M – H)^–.
Beispiel 321C
N-(4-(3-(Cyanomethyl)-1-benzothien-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 321B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 627 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3.29 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.31 (dd, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.54 (dd, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.52 (m, 2H).
Beispiel 322
N~2~-(2-Nitro-4-(((4-(1-pentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)phenyl)-N~1~N~1~-bis(4-(N-(2-nitro-4-(((4-(1-pentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)phenyl)-S-phenylcysteinyl)morpholin-3-yl)-S-phenylcysteinamid
Beispiel 322A
4-Jod-1-pentyl-1H-pyrazol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Jodpentan für 1-Bromoctan in Beispiel 198A. MS (ESI(+)) m/e 265 (M + H)⁺.
Beispiel 322B
4-(1-Pentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 322A für 6-Bromindol in Beispiel 4A. MS (ESI(–)) m/e 257 (M – H)^–.
Beispiel 322C
N~2~-(2-Nitro-4-(((4-(1-pentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)phenyl)-N~1~,N~1~-bis(4-(N-(2-nitro-4-(((4-(1-pentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)phenyl)-S-phenylcysteinyl)morpholin-3-yl)-S-phenylcysteinamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 322B und Beispiel 180B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 705 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.88 (t, 3H), 1.28 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 3.19 (dd, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 3.69 (dd, 1H), 4.10 (t, 2H), 5.30 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 7.27 (d, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.89 (m, 4H), 8.20 (dd, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.95 (d, 1H).
Beispiel 323
N-(4-(2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)chinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Eine Lösung von 1-Acetylpiperazin (100 mg, 0,80 mmol), Beispiel 336E (30 mg, 0,08 mmol) und Triethylamin (100 μl) in DMSO (0,5 ml) wurde auf 120°C für 18 Stunden erwärmt, mit Methanol (0,5 ml) verdünnt und durch präparative HPLC (unter Verwendung einer Nova-Pak HR C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 10-95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 0,1%) gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI) m/e 711, 709 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (t, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.38 (dt, 2H), 7.33 (td, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.28 (td, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (tt, 1H), 3.69 (q, 2H), 3.67-3.50 (m, 8H), 3.31 (t, 2H), 2.02 (s, 3H).
Beispiel 324
N-(4-(1H-Indol-4-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 324A
Methyl 4-(1H-Indol-4-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-Bromindol für Beispiel 5A in Beispiel 5B.
Beispiel 324B
4-(1H-Indol-4-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 324A für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 324C
N-(4-(1H-Indol-4-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 324B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 571 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ 8.81 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.25-7.10 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.68 (q, 2H), 3.27 (t, 2H).
Beispiel 325
2-Methoxyethyl 4-(4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperazin-1-carboxylat
Eine Lösung von Beispiel 173A (54,1 mg, 0,1 mmol) in Pyridin (2 ml) und Triethylamin (1 ml) bei Raumtemperatur wurde mit 2-Methoxyethylchlorformiat (0,2 mmol) behandelt, für 18 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 0-5% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 642 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.63 (q, 2H), 3.54-3.43 (m, 4H), 3.31-3.20 (m, 8H), 3.23 (s, 3H).
Beispiel 326
N-(4-(3-Formyl-1-benzothien-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 326A
(5-Chlor-1-benzothien-3-yl)methanol
Eine Lösung von 3-Brommethyl-5-chlorbenzothiophen (2,5 g, 0,56 mmol) und Kaliumacetat (1,96 g, 20 mmol) in 1M NaOH (40 ml) und Dioxan (40 ml) wurde unter Rückfluß für 24 Stunden erwärmt, auf einen pH < 7 mit 1M HCl eingestellt und mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, konzentriert und durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 326B
Methyl 4-(3-(Hydroxymethyl)-1-benzothien-5-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 326A für 5-Chlor-2-methyl-1,3-benzoxazol in Beispiel 54A. MS (ESI(+)) m/e 299 (M + H)⁺.
Beispiel 326C
Methyl 4-(3-Formyl-1-benzothien-5-yl)benzoat
Eine Lösung von Beispiel 326B (298 mg, 1 mmol) und Dess-Martin Periodinan (466 mg, 1,1 mmol) in Dichlormethan bei Raumtemperatur wurde für 90 Minuten gerührt und durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 20% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 297 (M + H)⁺.
Beispiel 326D
4-(3-Formyl-1-benzothien-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 326C für Beispiel 1A in Beispiel 1B. MS (ESI(–)) m/e 281 (M – H)^–.
Beispiel 326E
N-(4-(3-Formyl-1-benzothien-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 326D und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 616 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3.29 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 7.19 (dd, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.30 (dd, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.85 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.02 (s, 1H).
Beispiel 327
N-(5-(4-Chlorphenyl)-2-furoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 5-(4-Chlorphenyl)-2-furancarbonsäure und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 556 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (t, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H).
Beispiel 328
N-((2'-Methoxy-4'-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 328A
Methyl 4'-(2,2-Dibromvinyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Eine Lösung von Beispiel 122I (1,35 g, 5,0 mmol) in Dichlormethan (30 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Kohlenstofftetrabromid (1,82 g, 5,5 mmol) und Triphenylphosphin (2,88 g, 11 mmol) behandelt, für 1 Stunde gerührt, mit Hexanen (50 ml) behandelt und durch Silikagel (50 g) filtriert. Die Lösung wurde mit 1:1 Wasser/Dichlormethan gespült, getrennt und die organische Phase wurde konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 2-10% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 328B
Methyl 2'-Methoxy-4'-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Eine Mischung von Beispiel 328A (213 mg, 0,5 mmol), 1-Methylpiperazin (2,5 mmol) und bis(Tricyclohexylphosphin)palladiumchlorid (0,0025 mmol) in DMF (1,5 ml) und Wasser (0,25 ml) wurde auf 80°C für 8 Stunden erwärmt, mit Ethylacetat (100 ml) aufgelöst, mit Wasser (45 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 2-10% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 328C
N-((2'-Methoxy-4'-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 328B und Beispiel 77B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 702 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.19 (tt, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (q, 2H), 3.29 (t, 4H), 2.82 (s, 3H), remAining 6 protons are buried under very broad water peak (3.60-3.30 ppm).
Beispiel 329
4-((2-Morpholin-4-yl-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitro-N-(4-(1-pentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 322B und das racemische Beispiel 146C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 691 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.86 (t, 3H), 1.28 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.62 (d, 2H), 3.40 (dd, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 3.69 (dd, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 4.16 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.21 (dd, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.86 (m, 4H), 8.21 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.48 (s, 1H).
Beispiel 330
3-(5-(4-((((4-((1-Adamantylmethyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-1,3-benzothiazol-2-yl)-N-butylpropanamid
Beispiel 330A
3-(5-Brom-1,3-benzothiazol-2-yl)-N-butylpropanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 320B und Butylamin für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
Beispiel 330B
4-(2-(3-(Butylamino)-3-oxopropyl)-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 330A für 6-Bromindol in Beispiel 4A.
Beispiel 330C
3-(5-(4-((((4-((1-Adamantylmethyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-1,3-benzothiazol-2-yl)-N-butylpropanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 330B und Beispiel 28A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 728, 730 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (t, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.35 (tt, 2H), 1.55-1.73 (m, 11H), 1.97 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.04 (dt, 2H), 3.12 (d, 2H), 3.33 (t, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.54 (d, 1H).
Beispiel 331
N-(4-(2-(Hydroxymethyl)chinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Eine Mischung von Beispiel 339B (10 mg) und Natriumborhydrid (4 mg) in Methanol (1 ml) wurde auf Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (30 ml) aufgelöst, mit Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 613 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (d, 2H), 8.33 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.69 (d, H), 7.51 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.18 (ttt, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.24 (t, 2H).
Beispiel 332
N-((6-(4-Fluorphenyl)pyridin-3-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 77B und Beispiel 298B für Beispiel 124E bzw. Beispiel 257C in Beispiel 124F.
MS (ESI) m/e 553, 551 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.07 (d, 1H), 8.78 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.22 (q, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.38-7.16 (m, 8H), 3.67 (q, 2H), 3.29 (t, 2H).
Beispiel 333
N-(4-(3,5-Dimethyl-1-pentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 333A
4-Brom-3,5-dimethyl-1-pentyl-1H-pyrazol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 5-Jodpentan und 4-Brom-3,5-dimethylpyrazol für 1-Bromoctan bzw. 4-Jodpyrazol in Beispiel 198A. MS (ESI(+)) m/e 245, 247 (M + H)⁺.
Beispiel 333B
4-(3,5-Dimethyl-1-pentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 333A für 6-Bromindol in Beispiel 4A. MS (ESI(–)) m/e 285 (M – H)^–.
Beispiel 333C
N-(4-(3,5-Dimethyl-1-pentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 333B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 620 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.89 (t, 3H), 1.30 (m, 4H), 1.71 (tt, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 3.61 (q, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.39 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.20 (dd, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.52 (t, 1H).
Beispiel 334
3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-chinolin-2-ylbenzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Chlorchinolin und Beispiel 108A für 4-Brom-1-jodbenzen bzw. Beispiel 3C in Beispiel 3D.
MS (ESI(–)) m/e 583 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.20 (tt, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.63 (q, 2H), 3.26 (t, 2H).
Beispiel 335
N-(4-(2-Methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoyl)-4-((2-morpholin-4-yl-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 17A und Beispiel 245A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 704 (M + H)⁺; ¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ 8.68 (d, 1H), 8.10 (m, 3H), 7.96 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.63 (t, 4H), 3.39 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.49 (m, 4H).
Beispiel 336
N-(4-(2-Chlorchinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 336A
2-Hydroxychinolin-8-yl Trifluormethansulfonat
Eine Mischung von 2,8-Chinolindiol (4,23 g, 26,3 mmol), 2-(N,N-bis(Trifluormethylsulfonyl)amino)pyridin (9,4 g, 26,3 mmol) und Diisopropylamin (14 ml, 80,5 mmol) in Dichlormethan 50 ml) bei Raumtemperatur wurde für 18 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 1:4 Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (APCI) m/e 292 (M – H)^–.
Beispiel 336B
Methyl 4-(2-Hydroxychinolin-8-yl)benzoat
Eine Mischung von Beispiel 336A (2,93 g, 10 mmol), 4-(Methoxycarbonyl)phenylboronsäure (1,80 g, 10 mmol), Pd(Ph₃P)₄ (0,346 g, 0,3 mmol) und CsF (1,52 g, 10 mmol) in DME (60 ml) und Methanol (30 ml) wurden unter Rückfluß für 18 Stunden erwärmt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in Wasser (50 ml) und Ethylacetat (300 ml) aufgelöst und die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 4:1 Hexanen/Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (APCI) m/e 280, 278 (M + H)⁺, (M – H)^–.
Beispiel 336C
Methyl 4-(2-Chlorchinolin-8-yl)benzoat
Eine Mischung von Beispiel 336B (1,76 g, 6,3 mmol) in POCl₃ (50 ml) wurde unter Rückfluß für 30 Minuten erwärmt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch ein Silikagelkissen mit 4:1 Hexanen/Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI) m/e 298 (M + H)⁺.
Beispiel 336D
4-(2-Chlorchinolin-8-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 336C für Beispiel 1A in Beispiel 1B. MS (ESI) m/e 284 (M + H)⁺.
Beispiel 336E
N-(4-(2-Chlorchinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 336C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 617 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (t, 1H), 8.54 (d, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.27 (tt, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 3.67 (q, 2H), 3.28 (t, 2H).
Beispiel 337
3-Nitro-N-(4-((E)-2-phenylethenyl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 337A
Methyl 4-((E)-2-Phenylethenyl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von beta-Styrylboronsäure für 4-Fluorphenylboronsäure in Beispiel 1A. MS (ESI(–)) m/e 237 (M – H)^–.
Beispiel 337B
4-((E)-2-Phenylethenyl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 337A für Beispiel 1A in Beispiel 1B. MS (ESI(–)) m/e 223 (M – H)^–.
Beispiel 337C
3-Nitro-N-(4-((E)-2-phenylethenyl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 337B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 558 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3.27 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 4.01 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.52 (t, 1H).
Beispiel 338
tert-Butyl 3-((4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-4-(phenylthio)butanoat
Beispiel 338A
tert-Butyl 3-((4-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-4-(phenylthio)butanoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Fmoc-DL-Asp(OtBu)-OH für Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH in den Beispielen 122A-122D.
Beispiel 338B
tert-Butyl 3-((4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-4-(phenylthio)butanoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 338A für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 664 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, methanol-d₄) δ 8.73 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.70 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), and remaining two protons are buried under solvent peaks (3.35-3.28 ppm).
Beispiel 339
N-(4-(2-Formylchinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 339A
2-Formylchinolin-8-yl Trifluoracetat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 8-Hydroxychinolin-2-carboxaldehyd für Vanillin in Beispiel 122H.
Beispiel 339B
N-(4-(2-Formylchinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 339A für Beispiel 389A in Beispiel 389B.
MS (ESI(–)) m/e 611 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.97 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (dt, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.41 (td, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.21 (tt, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.62 (q, 2H), 3.28 (t, 2H).
Beispiel 340
3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-(1-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoyl) benzensulfonamid
Beispiel 340A
N-((3-Nitro-4-((2-(phenylsulfanyl)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzamid
Eine Raumtemperaturmischung von Beispiel 455C in TFA (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) wurde für 30 Minuten gerührt und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 539 (M + H)⁺.
Beispiel 340B
3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-(1-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Eine Mischung von Beispiel 340A (65 mg, 0,1 mmol), NaBH₃CN (48 mg, 0,75 mmol), 2N NaOH (0,15 ml) und 3-Pyridincarboxaldehyd (214 mg, 2 mmol) in Essigsäure (0,5 ml) und Methanol (1 ml) wurde für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, in 1:1 DMSO/Methanol (1,0 ml) aufgelöst und durch reverse Phase präparative Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung von 20-90% Acetonitril/Wasser, enthaltend 0,1% TFA, gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 628 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (br t, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.40-7.15 (m, 6H), 6.35 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.92 (m, 4H), 3.45 (t, 4H), 2.82 (m, 2H).
Beispiel 341
3-(5-(4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-1,3-benzothiazol-2-yl)-N-(thien-2-ylmethyl)propanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Thiophen-2-methylamin für Piperidin in Beispiel 320.
MS (ESI) m/e 756, 758 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.18 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.63 (dt, 2H), 4.44 (d, 2H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.29 (t, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.58-8.65 (m, 2H).
Beispiel 342
N-(4-(4-Methylpyridin-2-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Chlor-4-methylpyridin für 2,8-Bistrifluormethyl-3-chlorchinolin in Beispiel 319.
MS (ESI) m/e 549, 547 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.37 (dt, 2H), 7.27 (td, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.17 (tt, 1H), 3.67 (q, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.40 (s, 3H).
Beispiel 343
N-(4-(2-Butyl-1-cyclopentyl-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 343A
4-Brom-N¹-cyclopetnylbenzen-1,2-diamin
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Cyclopentylamin für Butylamin in den Beispielen 166A und 166B.
Beispiel 343B
5-Brom-2-butyl-1-cyclopentyl-1H-benzimidazol
Valerinsäure (8 ml) und Beispiel 343A (250 mg, 0,98 mmol) wurde auf 160°C für 18 Stunden erwärmt, mit 1M NaOH (10 ml) behandelt, mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 343C
N-(4-(2-Butyl-1-cyclopentyl-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 343B und Beispiel 214E für 6-Bromindol bzw. 4-(Dihydroxyboryl)benzoesäure in Beispiel 4A.
MS (ESI(+)) m/e 698 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.95 (t, 3H), 1.43 (dt, 2H), 1.76 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 2.94 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.62 (dt, 2H), 4.93 (tt, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.45-7.64 (m, 4H), 7.69 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.58 (t, 1H).
Beispiel 344
N-(4-(6-Chlorpyrazin-2-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2,6-Dichlorpyrazin für 2,8-Bistrifluormethyl-3-chlorchinolin in Beispiel 319.
MS (ESI(+)) m/e 570, 568 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.35 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.78 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.37 (dt, 2H), 7.27 (td, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.17 (tt, 1H), 3.68 (q, 2H), 3.29 (t, 2H).
Beispiel 345
tert-Butyl 5-((4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexylcarbamat
Beispiel 345A
9H-Fluoren-9-ylmethyl 1-(Hydroxymethyl)-5-(tert-butoxycarbonylamino)pentylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Fmoc-DL-Lys(BOC)-OH für Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH in Beispiel 122A.
Beispiel 345B
9H-Fluoren-9-ylmethyl 1-(Phenylthiomethyl)-5-(tert-butoxycarbonylamino)pentylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 345A für Beispiel 122A in Beispiel 122B.
Beispiel 345C
tert-Butyl 5-((4-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 345B für Beispiel 122B in Beispiel 122D.
Beispiel 345D
tert-Butyl 5-((4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 345C für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 721 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.48 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.32-7.10 (m, 8H), 4.12 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.40 (m, 2H) 1.32 (s, 9H).
Beispiel 346
Ethyl N-(((2-((4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonal-2-nitrophenyl)amino)-3-(phenylthio)propyl)amino)carbonyl)glycinat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Ethylisocyanatacetat für Acetylchlorid in Beispiel 310.
MS (ESI(–)) m/e 708 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.35-7.10 (m, 7H), 6.55 (t, 1H), 6.29 (t, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.37 (m, 2H, 1.17 (t, 3H), and remaining protons (4) are buried under solvent peaks.
Beispiel 347
Methyl 5-Ethyl-2-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)pehynl)-1,3-thiazol-4-carboxylat
Beispiel 347A
4-(5-Ethyl-4-(methoxycarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Methyl 2-Brom-5-ethylthiazol-4-carboxylat (hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben in J. Chem. Soc. Perkin I 1982 159-164) für 6-Bromindol in Beispiel 4.
Beispiel 347B
Methyl 5-Ethyl-2-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-1,3-thiazol-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 347A und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 625, 627 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.31 (t, 3H), 3.25 (t, 2H), 3.28 (q, 2H), 3.62 (dt, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.56 (t, 1H).
Beispiel 348
N,N-Dimethyl-4-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-sulfonamid
Beispiel 348A
4-Jod-N,N-Dimethyl-1H-pyrazol-1-sulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Dimethylaminosulfonylchlorid für 1-Bromoctan in Beispiel 198A. MS (ESI(–)) m/e 300 (M – H)^–.
Beispiel 348B
4-(1-((Dimethylamino)sulfonyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 348A für 6-Bromindol in Beispiel 4A. MS (ESI(–)) m/e 294 (M – H)^–.
Beispiel 348C
N,N-Dimethyl-4-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-sulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 348B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 629 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.89 (s, 6H), 3.28 (t, 2H), 3.61 (dt, 2H), 3.64 (dt, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.54 (t, 1H), 8.78 (s, 1H).
Beispiel 349
N-(4-(1-Cyclopentyl-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 349A
4-Brom-N¹-cyclopentylbenzen-1,2-diamin
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Cyclopentylamin für Butylamin in den Beispielen 166A und 166B.
Beispiel 349B
5-Brom-1-cyclopentyl-1H-benzimidazol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 349A für Beispiel 170A in Beispiel 170B.
Beispiel 349C
N-(4-(1-Cyclopentyl-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 349B und Beispiel 214E für 6-Bromindol bzw. 4-(Dihydroxyboryl)benzoesäure in Beispiel 4A.
MS (ESI) m/e 640, 642 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.75 (m, 2H), 1.85-2.06 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.61 (dt, 2H), 4.89 (tt, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.56-7.72 (m, 4H), 7.88 (dd, 1H), 7.95 (t, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.54 (d, 1H).
Beispiel 350
3-(5-(4-((((4-((1-Adamantylmethyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl) amino)carbonyl)phenyl)-1,3-benzothiazol-2-yl)-N-(thien-2-ylmethyl)propanamid
Beispiel 350A
3-(5-Brom-1,3-benzothiazol-2-yl)-N-(thien-2-ylmethyl)propanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 320B und Thiophen-2-methylamin für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
Beispiel 350B
4-(2-(3-Oxo-3-((Thien-2-ylmethyl)amino)propyl)-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 350A für 6-Bromindol in Beispiel 4A.
Beispiel 350C
3-(5-(4-((((4-((1-Adamantylmethyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-1,3-benzothiazol-2-yl)-N-(thien-2-ylmethyl)propanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 350B und Beispiel 28A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 768, 770 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.54-1.75 (m, 13H), 1.94-2.02 (m, 2H), 3.14 (d, 2H), 3.75 (t, 2H), 4.44 (d, 2H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.68-7.76 (m, 3H), 7.89 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.63 (t, 1H).
Beispiel 351
N-(4-(2-Formyl-3-methyl-1-benzothien-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 351A
5-Chlor-3-methyl-2-vinyl-1-benzothiophen
Eine Lösung von 2-Brom-5-chlor-3-methylbenzthiophen (5 g, 19,1 mmol), Vinyltributylstannan (5,59 ml, 19,1 mmol), Pd₂dba₃ (525 mg, 0,57 mmol) und tri(2-Furyl)phosphin (532 mg, 2,29 mmol) in NMP (70 ml) bei 90°C wurde für 18 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 207 (M – H)^–.
Beispiel 351B
Methyl 4-(3-Methyl-2-vinyl-1-benzothien-5-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 351A für 5-Chlor-2-methyl-1,3-benzoxazol in Beispiel 54A. MS (ESI(+)) m/e 310 (M + H)⁺.
Beispiel 351C
Methyl 4-(2-Formyl-3-methyl-1-benzothien-5-yl)benzoat
Eine Mischung von Beispiel 351B (900 mg, 3, mmol), 0,08M OsO₄ in tert-Butanol (4 ml) und N-Morpholin-N-oxid (352 mg, 3 mmol) in THF (25 ml) und Wasser (10 ml) bei Raumtemperatur wurde für 18 Stunden geürhrt und zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wurde konzentriert und das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50% Ethylacetat/Hexanen gereinigt.
Eine Mischung des gereinigten Produkts (500 mg, 1,5 mmol) und NaIO4 (500 mg, 2,3 mmol) in 1:1 THF/Wasser (40 ml) bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, in 1M HCl gegossen und mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und konzentriert.
Beispiel 351D
4-(2-Formyl-3-methyl-1-benzothien-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 351C für Beispiel 1A in Beispiel 1B. MS (ESI(–)) m/e 295 (M – H)^–.
Beispiel 351E
N-(4-(2-Formyl-3-methyl-1-benzothien-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 351D und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 630 (M – H)^– ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.89 (d, 3H), 3.29 (t, 2H), 3.69 (dt, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.26 (dd, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.95 (m, 4H), 8.00 (dd, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.79 (dd, 1H), 10.38 (s, 1H).
Beispiel 352
N-(4-(4-(Cyclohexylcarbonyl)piperazin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-(2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Cyclohexanoylchlorid für 2-Methoxyethylchlorformiat in Beispiel 325.
MS (ESI(–)) m/e 650 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MH_z, DMSO-d₆) δ 8.76 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.94 (d, 2H), 3.70-3.56 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 8H), 2.60-2.56 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 4H), 1.36-1.17 (m, 6H).
Beispiel 353
Dimethyl 1-(2-((4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-3-(phenylthio)propyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxylat
Eine Lösung von Beispiel 434D (40 ml) und Dimethylacetylendicarboxylat (100 mg) in Toluen (2 ml) wurde bei 90°C für 16 Stunden erwärmt und durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 30-100% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 747 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.45 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.73 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.32-7.15 (m, 8H), 5.00 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (m, 2H).
Beispiel 354
N-(4-(2-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl)-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Methylpiperazin für Piperidin in Beispiel 320. MS (ESI) m/e 743, 745 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.43 (s, 3H), 2.68 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 3.17 (d, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.38 )t, 2H), 3.61 (m, 4H), 4.44 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.21 (tt, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.40 (dd, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.63 (d, 1H).
Beispiel 355
4-((2-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(2-aminochinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 355A
2-Aminochinolin-8-yl Trifluoracetat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Amino-8-hydroxychinolin für Vanillin in Beispiel 122H.
Beispiel 355B
4-((2-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(2-aminochinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 255A und Beispiel 355A für Beispiel 108A bzw. Beispiel 289A in Beispiel 389B.
MS (ESI(–)) m/e 610 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (br s, 1H), 3.17 (d, 2H), 1.98 (m, 3H), 1.72-1.55 (m, 12H).
Beispiel 356
N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-((3-hydroxy-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 356A
3-((4-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-4-(phenylthio)buttersäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Fmoc-DL-Asp(OtBu)-OH für Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH in den Beispielen 122A-122E.
Beispiel 356B
N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-((3-hydroxy-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 356A für Beispiel 122E in Beispiel 280.
MS (ESI(–)) m/e 594 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, methanol-d₄) δ 8.72 (d, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.70 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 7.18 (tt, 2H), 7.11 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.39 (d, 1H), 3.21 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 1,97 (m, 1H).
Beispiel 357
Methyl 4-(4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Methylchlorformiat in 4-Morpholincarbonylchlorid in Beispiel 317.
MS (ESI(–)) m/e 595 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (br t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 6H), 6.35 (m, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.40-3.25 (m, 4H).
Beispiel 358
N-(4-(4-((Benzyloxy)acetyl)piperazin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Benzyloxyacetylchlorid für 2-Methoxyethylchlorformiat in Beispiel 325.
MS (ESI(–)) m/e 688 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.39-7.14 (m, 11H), 6.94 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.70-3.56 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 6H).
Beispiel 359
N-(4-(1-(2,2-Dimethylpropanoyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Trimethylacetylchlorformiat für 4-Morpholincarbonylchlorid in Beispiel 317.
MS (ESI(–)) m/e 621 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (br t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 6H), 6.35 (m, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 4H), 1.25 (s, 9H).
Beispiel 360
N-(4-(2-((Ethylthio)methyl)-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Diethyldisulfid für Allylbromid in Beispiel 213.
MS (ESI) m/e 663, 665 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.23 (t, 3H), 2.61 (q, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.62 (dt, 2H), 4.25 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.19 (tt, 1H), 7.30 (td, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.14 (d, 1H, 8.23 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.56 (t, 1H).
Beispiel 361
N-(4-(1-Cyclopentyl-2-(2-methoxyethyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 3-Methoxypropionsäure für Valerinsäure in Beispiel 343.
MS (ESI) m/e 698, 700 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.76 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.12 (m, 4H), 3.19 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.62 (dt, 2H), 3.38 (t, 2H), 4.96 (tt, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.20 (tt, 1H), 7.31 (td, 2H), 7.40 (dd, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.55 (t, 1H).
Beispiel 362
N-((2'-Methoxy-4'-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 362A
Methyl 2'-Methoxy-4'-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Methylpiperazin für Morpholin in Beispiel 122M.
MS (ESI(–)) m/e 716 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 5H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (q, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.28 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), and the 8 remaining protons are buried uder a very broad water peak (3.75-3.40 ppm).
Beispiel 362B
N-((2'-Methoxy-4'-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 362A und Beispiel 77B für Beispiel 5C. bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
Beispiel 363
N-(4-(1-Methyl-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Methylamin für Cyclopentylamin in Beispiel 349.
MS (ESI) m/e 586, 588 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3.28 (t, 2H), 3.60 (dt, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.19 (tt, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.47-7.68 (m, 5H), 7.88 (dd, 1H), 7.95 (t, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.52 (d, 1H).
Beispiel 364
Ethyl 4-(4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperazin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Benzyloxyacetylchlorid fr 2-Methoxyethylchlorformiat in Beispiel 325.
MS (ESI(–)) m/e 612 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.65 (q, 2H), 3.50-3.46 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 6H), 1.20 (t, 3H).
Beispiel 365
N-(4-(3-Methyl-2-vinl-1-benzothien-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 365A
4-(3-Methyl-2-vinyl-1-benzothien-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 351B für Beispiel 1A in Beispiel 1B. MS (ESI(–)) m/e 293 (M – H)^–.
Beispiel 365B
N-(4-(3-Methyl-2-vinyl-1-benzothien-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 365A und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D. MS (ESI(–)) m/e 628 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.49 (s, 3H), 3.29 (t, 2H), 3.69 (dt, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.28 (dd, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.90-8.08 (m, 8H), 8.53 (d, 1H), 8.80 (dd, 1H).
Beispiel 366
4-(4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-N-(2-phenylethyl)piperazin-1-carboxamid
Eine Lösung von Beispiel 173A (54,1 mg, 0,1 mmol) in NMP (2 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Phenethylisocyanat (0,2 mmol) behandelt, für 18 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und zentrifugiert. Der Feststoff wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 0-5% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 687 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.75 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.31-7.14 (m, 9H), 6.94 (d, 2H), 6.71 (t, 1H), 3.66 (q, 2H), 3.42-3.39 (m, 4H), 3.30-3.21 (m, 8H), 2.72 (dd, 2H).
Beispiel 367
N-(4-(2-(3-Morpholin-4-yl-3-oxopropyl)-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Morpholin für Piperidin in Beispiel 320.
MS (ESI) m/e 730, 732 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.95 (t, 3H), 3.27 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.42-3.65 (m, 10H), 6.99 (d, 1H), 7.22 (tt, 1H), 7.32 (td, 2H), 7.40 (dd, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.52 (t, 1H).
Beispiel 368
3-Nitro-N-(4-(1-Pentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 322B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 592 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.85 (t, 3H), 1.25 (m, 4H), 1.80 (tt, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.61 (dt, 2H), 4.09 (t, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.87 (m, 4H), 8.21 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.54 (t, 1H).
Beispiel 369
N-(4-(1-Benzyl-1H-pyrrol-3-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 369A
1-Benzyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl Trifluoracetat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Benzyl-3-pyrrolidinon für 4-tert-Butylcyclohexanon in Beispiel 5A.
Beispiel 369B
Methyl 4-(1-Benzyl-1H-pyrrol-3-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 369A für Beispiel 5A in Beispiel 5B. MS (DCI(+)) m/e 292 (M + H)⁺.
Beispiel 369C
N-(4-(1-Benzyl-1H-pyrrol-3-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 369B für Beispiel 230B in Beispiel 230C.
MS (ESI(–)) m/e 611 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (br t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.40-7.15 (m, 11H), 6.92 (t, 1H), 6.55 (t, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.35 (m, 2H).
Beispiel 370
(3R)-N-(tert-Butyl)-3-((4-((((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-4-(phenylthio) butanamid
Beispiel 370A
(3R)-3-((3-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N-(tert-butyl)-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von tert-Butylamin für Dimethylamin in Beispiel 122F.
Beispiel 370B
(3R)-N-(tert-Butyl)-3-((4-((((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 370A für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 663 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, methanol-d₄) δ 8.73 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 4H), 6.97 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
Beispiel 371
4-((2-(((tert-Butylamino)carbonyl)amino)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von tert-Butylisocyanat für Acetylchlorid in Beispiel 310.
MS (ESI(–)) m/e 678 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ 8.76 (d, 1H), 7.93 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 5H), 7.04 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 1.21 (s, 9H), and the remaining proton is buried under solvent peaks.
Beispiel 372
3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-((1S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo(2.2.1)hept-2-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Beispiel 372A
(1R,4R)-1,7,7-Trimethylbicyclo(2.2.1)hept-2-en-3-yl Trifluoracetat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Camphor für 4-tert-Butylcyclohexanon in Beispiel 5A.
Beispiel 372B
Methyl 4-((1R,4R)-1,7,7-Trimethylbicyclo(2.2.1)hept-2-en-2-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 372A für Beispiel 5A in Beispiel 5B. MS (DCI(+)) m/e 243 (M + H)⁺.
Beispiel 372C
Methyl 4-((1S,4R)-1,7,7-Trimethylbicyclo(2.2.1)hept-2-yl)benzoat
Eine Mischung von Beispiel 372B (100 mg) und 10% Pd/C (20 mg) in Ethylacetat (5 ml) und Ethanol (5 ml) bei Raumtemperatur wurde unter H₂ für 18 Stunden gerührt, filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI(+)) m/e 245 (M + H)⁺.
Beispiel 372D
3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-((1S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo(2.2.1)hept-2-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 372C für Beispiel 230B in Beispiel 230C.
MS (ESI(–)) m/e 592 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (br t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 8H), 3.70 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.95-1.10 (m, 6H), 1.00-0.70 (6s, 9H).
Beispiel 373
Isopropyl 4-(4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperazin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Isopropylchlorformiat für 2-Methoxyethylchlorformiat in Beispiel 325.
MS (ESI(–)) m/e 626 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 (t, 1H), 8.58 (d, 1H) 7.90 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.79 (hept, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.50-3.44 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 6H), 1.20 (d, 6H).
Beispiel 374
N-(4-(2-Cyanochinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 374A
2-Cyanochinolin-8-yl Trifluoracetat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Cyano-8-hydroxychinolin für Vanillin in Beispiel 122H.
Beispiel 374B
N-(4-(2-Cyanochinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 374A für Beispiel 389A in Beispiel 389B.
MS (ESI(–)) m/e 626 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ 8.81 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.97-7.87 (m, 6H), 7.79 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (tt, 2H), 7.17 (tt, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.70 (q, 2H), 3.28 (t, 2H).
Beispiel 375
3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-(1-(pyridin-4-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoyl)benzensulfonmid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-Pyridincarboxaldehyd für 3-Pyridincarboxaldehyd in Beispiel 304B.
MS (ESI(–)) m/e 628 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (br t, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.40-7.15 (m, 6H), 6.35 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.92 (m, 4H), 3.45 (t, 4H), 2.82 (m, 2H).
Beispiel 376
3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-(1-(pyridin-2-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Pyridincarboxaldehyd für 3-Pyridincarboxaldehyd in Beispiel 340B.
MS (ESI(–)) m/e 628 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (br t, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40-7.15 (m, 6H), 6.35 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.55-3.35 (m, 4H), 2.82 (m, 2H).
Beispiel 377
Ethyl 4-(5-(4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-1,3-benzothiazol-2-yl)butanoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Ethyl 3-Brompropionat für Allylbromid in Beispiel 213.
MS (ESI) m/e 703, 705 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.19 (t, 3H), 2.08 (tt, 2H), 2.47 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.64 (dt, 2H), 4.07 (q, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.18 (tt, 1H), 7.29 (td, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.64 (t, 1H).
Beispiel 378
N~2~-(tert-Butoxycarbonyl)~N~1~-(1-(N-(tert-butoxycarbonyl)leucyl)-4-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-N~1~-(1-(N-(tert-butoxycarbonyl)leucyl)-4-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-yl)leucinamid
Eine Mischung von Beispiel 340A (150 mg, 0,25 mmol), BOC-Leucin (70 mg, 0,3 mmol), EDCI (77 mg, 0,40 mmol), HOBT (55 mg, 0,40 mmol) und Diisopropylethylamin (0,2 ml) in THF (0,5 ml) bei Raumtemperatur wurden für 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (50 ml) aufgelöst, nacheinander mit 1N HCl (5 ml), Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 5% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 750 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (br t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.50 (br d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 6H), 6.35 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.40-3.25 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.95 (d, 6H).
Beispiel 379
3-Methyl-5-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-1-benzothiophen-2-carboxamid
Eine Lösung vonb 401D (100 mg, 0,16 mmol) in tert-Butylalkohol (5 ml) und Wasser (0,5 ml) bei Raumtemperatur wurde mit KOH (500 mg, 8,90 mmol) und 18-Krone-6 (400 mg, 1,51 mmol) behandelt, auf 100°C für 90 Minuten erwärmt, mit 1M HCl (20 ml) behandelt und extrahiert mit 10% Methanol/Ethylacetat (3 × 50 ml). Das kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 5-15% Methanol/Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI) m/e 645, 647 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.90 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 3.62 (dt, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.20 (tt, 1H), 7.31 (td, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.52 (d, 1H).
Beispiel 380
N-(4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)adamantan-1-carboxamid
Beispiel 380A
4-Amino-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfoanmid
Eine Lösung von Beispiel 1D (1,0 g) in Methanol (10 ml) und konzentriertem wässerigem Ammonium (3 ml) wurde in einem geschlossenem Druckrohr auf 60°C für 16 Stunden erwärmt, auf 0°C gekühlt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser (30 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 380B
N-(4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)adamantan-1-carboxamid
Eine Lösung von Beispiel 380A (101 mg, 0,25 mmol) in THF (3 ml) wurde mit 60% Natriumhydrid in Öl (40 mg, 1,0 mmol) behandelt, für 30 Minuten gerührt, mit 1-Adamantancarbonylchlorid (60 mg, 0,30 mmol) behandelt, für 30 Minuten gerührt, auf einen pH < 7 mit 4M HCl in Dioxan (0,5 ml) eingestellt, filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 30-100% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 576 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.23 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.95 (d, 2H, 7.75 (m, 4H), 7.31 (tt, 2H), 2.05 (3s, 3H), 1.90 (m, 6H), 1.70 (m, 6H).
Beispiel 381
N-(4-(2-Hexyl-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Jodpentan für Allylbromid in Beispiel 213.
MS (ESI) m/e 673, 675 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.87 (t, 3H), 1.17-1.44 (m, 6H), 1.82 (tt, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.62 (dt, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.19 (tt, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.55 (t, 1H).
Beispiel 382
N-((3,4'-Difluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 382A
Methyl 4-Chlor-2-fluorbenzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 3-Chlor-2-fluorbenzoesäure für 4-Brom-3- fluorbenzoesäure in Beispiel 311A.
Beispiel 382B
Methyl 3,4'-Difluor-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 382A und 4-Fluorphenylboronsäure für 5-Chlor-2-methyl-1,3-benzoxazol und 4-(Methoxycarbonyl)phenylboronsäure in Beispiel 54A.
Beispiel 382C
N-((3,4'-Difluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 382B und Beispiel 77B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 568 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.30 (m, 4H)-7.20 (tt, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.66 (q, 2H), 3.20 (t, 2H).
Beispiel 383
N-((2'-Methoxy-4'-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino) benzensulfonamid
Beispiel 383A
Methyl 2'-Methoxy-4'-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Morpholin für 1-Methylpiperazin in Beispiel 328B.
Beispiel 383B
N-((2'-Methoxy-4'-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 383A und Beispiel 77B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 689 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (q, 2H), 3.56-3.52 (m, 6H), 3.47 (m, 2H), 3.26 (d, 2H).
Beispiel 384
4-((4-Azido-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 384A
Methyl (2E)-4-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-5-(phenylthio)pent-2-enoat
Eine Lösung von Beispiel 175A (798 mg, 2,56 mmol) in Toluen bei –78°C wurde mit 1M DIBAL-H in Toluen (3,1 ml) behandelt, für 2 Stunden gerührt, in eine Mischung von 1M HCl (5 ml) und Eis (~15 g) gegossen und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Das Extrakt wurde mit 0,1M HCl (20 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert.
Das Konzentrat wurde mit Methyl (Triphenylphospharanyliden)acetat (1,35 g, 4,0 mmol) und THF (10 ml), auf Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, mit Hexanen (20 ml) aufgelöst und durch Silikagel (20 g) filtriert. Das Silikagelkissen wurde mit 1:1 Ethylacetat/Hexanen gespült und die kombinierten organischen Phasen wurden konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10-20% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 384B
Methyl 4-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-5-(phenylthio)pentanoat
Eine Mischung von Beispiel 384A (650 mg, 1,92 mmol) und 10% Pd/C (2,3 g, 2,2 mmol) in Ethylacetat (15 ml) und Methanol (5 ml) wurde auf Raumtemperatur unter einem Wasserstoffballon für 6 Stunden gerührt und durch Diatomenerde (Celite^®) filtriert. Das Kissen wurde mit heißem Ethylacetat gespült und die kombinierten organischen Phasen wurden konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 384C
tert-Butyl 4-hydroxy-1-((phenylthio)methyl)butylcarbamat
Eine Lösung von Beispiel 384B (538 mg, 1,6 mmol) in THF (4 ml) bei –50°C wurde mit 1M Lithiumtriethylborhydrid in THF (4 ml) behandelt, für 1 Stunde gerührt, in Eis (~15 g) gegossen und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt von ausreichender Reinheit für die nachfolgende Verwendung zu liefern.
Beispiel 384D
tert-Butyl 4-Azido-1-((phenylthio)methyl)butylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 394C für Beispiel 434B in Beispiel 434C.
Beispiel 384E
4-((4-Azido-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 384D für Beispiel 175B in Beispiel 175D.
MS (ESI(–)) m/e 607 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.81 m, 2H), 1.60 (m, 2H).
Beispiel 385
N-Butyl-3-(5-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-1,3-benzothiazol-2-yl)propanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 330A und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 716, 718 (M – H)^–, ((M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (t, 3H), 1.24 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.05 (tt, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.61 (dt, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.20 (tt, 1H), 7.31 (td, 2H), 7.40 (dd, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.54 (t, 1H).
Beispiel 386
3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-(4-(2-propylpentanoyl)piperazin-1-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Dipropylacetylchlorid für 2-Methoxyethylchlorformiat in Beispiel 325.
MS (ESI(–)) m/e 666 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.29-7.14 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 4.79 (hept, 2H), 3.70-3.60 (m, 6H), 3.32-3.23 (m, 6H), 2.82-2.73 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.34-1.16 (m, 4H), 0.83 (t, 6H).
Beispiel 387
N-(4-(1-Butyl-2-(2-methoxyethyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 387A
5-Brom-1-butyl-2-(2-methoxyethyl)-1H-benzimidazol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 166B und 3-Methoxypropionsäure für Beispiel 343 bzw. Valerinsäure in Beispiel 343B.
Beispiel 387B
N-(4-(1-Butyl-2-(2-methoxyethyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 387A und Beispiel 214D für 6-Bromindol bzw. 4-(Dihydroxyboryl)benzosäuer in Beispiel 4A.
MS (ESI) m/e 686, 688 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.92 (t, 3H), 1.35 (qt, 2H), 1.72 (tt, 2H), 2.12 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.61 (dt, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.21 (tt, 1H), 7.32 (td, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.46-7.68 (m, 4H), 7.89 (dd, 1H), 7.93-7.98 (m, 3H), 8.52 (d, 1H), 8.53 (t, 1H).
Beispiel 388
N-(4-((1S,4R)-Bicyclo(2.2.1)hept-2-en-2-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 388A
(1S,4R)-Bicyclo(2.2.1)hept-2-en-2-yl Trifluoracetat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Norcamphor für 4-tert-Butylcyclohexanon in Beispiel 5A.
Beispiel 388B
Methyl 4-((1S,4R)-Bicyclo(2.2.1)hept-2-en-2-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 388A für Beispiel 5A in Beispiel 5B. MS (DCI(+)) m/e 229 (M + H)⁺.
Beispiel 388C
N-(4-((1S,4R)-Bicyclo(2.2.1)hept-2-en-2-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 388B für Beispiel 230B in Beispiel 230C.
MS (ESI(–)) m/e 548 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (br t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 6H), 6.60 (d, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Beispiel 389
N-(4-(5-Fluorchinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 389A
5-Fluorchinolin-8-yl Trifluoracetat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 5-Fluor-8-hydroxychinolin für Vanillin in Beispiel 122H.
Beispiel 389B
N-(4-(5-Fluorchinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Eine Mischung von Beispiel 108A (176 mg, 0,30 mmol), Beispiel 389A (180 mg, 0,60 mmol), Pd2dba3 (27 mg, 0,03 mmol), Triphenylarsin (37 mg, 0,12 mmol) und 1M Na₂CO₃ (3 ml) in 1,4-Dioxan (6 ml) wurden auf 90°C für 16 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durvh Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 1:1 Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 601 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.99 (dd, 1H), 8.74 (br t, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 7.95 (m, 4H), 7.82 (dd, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.48 (d, 3H), 7.28 (t, 2H), 7.19 (m, 2H), 3.67 (q, 2H), 3.28 (t, 2H).
Beispiel 390
N~2~-(4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)-S-phenylcysteinamid
Beispiel 390A
N²-tert-Butoxycarbonyl-S-phenylcysteinamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 0,5 M Ammoniak in Dioxan für Morpholin in Beispiel 180A.
Beispiel 390B
N~2~-(4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)-S-phenylcysteinamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 390A frü Beispiel 175B in Beispiel 175D.
MS (ESI(–)) m/e 593 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.60 (d, 2H), 7.45 (1H), 7.32-7.13 (m, 7H), 4.52 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.45 (m, 1H).
Beispiel 391
N-(4-(2-Aminochinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 355A für Beispiel 389A in Beispiel 389B.
MS (ESI(–)) m/e 598 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.95 (m, 5H), 7.80-7.45 (m, 6H), 7.39 (m, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.20 (tt, 1H), 3.65 (q, 2H), 3.28 (t, 2H).
Beispiel 392
3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-(1-(pyridin-3-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Nicotinoylchlorid für 4-Morpholincarbonylchlorid in Beispiel 317.
MS (ESI(–)) m/e 642 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (br t, 1H), 8.70 (d, 2H), 8.62 (d, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.40-7.15 (m, 6H), 6.45 and 6.25 (2m, 1H), 4.32 and 4.12 (2d, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.62 (m, 2H).
Beispiel 393
4-((3-tert-Butoxy-2-(phenylthio)propyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid und 4-((2-tert-Butoxy-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 393A
3-tert-Butoxy-2-(phenylthio)propan-1-ol und 1-tert-Butoxy-3-(phenylthio)propan-2-ol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von tert-Butylglycidylether für Cyclohexenoxid in Beispiel 7A.
Beispiel 393B
((2-Azido-1-(tert-butoxymethyl)ethyl)thio)benzen ((2-Azido-3-tert-butoxypropyl)thio)benzen
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 393A für Beispiel 7A in Beispiel 7B.
Beispiel 393C
4-((3-tert-Butoxy-2-(phenylthio)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid und 4-((2-tert-Butoxy-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Mischung von Beispiel 393B (877 mg, 3,03 mmol), Triphenylphosphin (1,58 g, 6,0 mmol) und Wasser (0,18 ml, 10 mmol) in THF (95 ml) bei Raumtemperatur wurde für 18 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Beispiel 122C (801 mg, 3,64 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,0 ml) und 1,4-Dioxan (5 ml) behandelt, auf 60°C für 16 Stunden erwärmt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser (45 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10-30% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt, um die gewünschten Produkte als eine 1,5:1 Mischung zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 440 (M + H)⁺.
Beispiel 393D
4-((3-tert-Butoxy-2-(phenylthio)propyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid und 4-((2-tert-Butoxy-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 393C für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 636 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆), 2:1 mixture of isomers δ 8.84 (br t, 2/3H), 8.68 (br d, 1/3H), 8.62, 8.61 (2d, 1H), 7.96 (2d, 2H), 7.92, 7.89 (2dd, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.45-7.10 (m, 8H), 4.14 (m, 2/3H), 3.80-3.50 (m, 4H), 1.12, 1.11 (2s, 9H).
Beispiel 394
N-(4-(1-(Cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 394A
1-(Cyclohexylmethyl)-4-jod-1H-pyrazol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von (Brommethyl)cyclohexan für 1-Bromoctan in Beispiel 198A. MS (ESI(+)) m/e 291 (M + H)⁺.
Beispiel 394B
4-(1-(Cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 394A für 6-Bromindol in Beispiel 4. MS (ESI(–)) m/e 283 (M – H)^–.
Beispiel 394C
N-(4-(1-(Cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 394B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 618 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.95 (m, 2H), 1.18 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 3.27 (t, 2H), 3.60 (dt, 2H), 3.92 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.87 (m, 4H), 8.18 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.54 (t, 1H).
Beispiel 395
N-(4-(6-Methoxypyridin-3-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 5-Brom-2-methoxypyridin für 2,8-Bistrifluormethyl-3-chlorchinolin in Beispiel 319.
MS (ESI) m/e 565, 563 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (t, H), 8.63 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.97-7.93 (m, 3H), 7.81 (d, 2H), 7.37 (dt, 2H), 7.27 (td, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.17 (tt, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (q, 2H), 3.29 (t, 2H).
Beispiel 396
N-((2'-Methoxy-4'-(2-morpholin-4-ylethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 396A
Methyl 2'-Methoxy-4'-(2-morpholin-4-ylethyl)-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 383A für Beispiel 122F in Beispiel 122G.
Beispiel 396B
N-((2'-Methoxy-4'-(2-morpholin-4-ylethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 396A und Beispiel 77B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 675 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.3-10.1 (br s, 1H), 8.78 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.36-7.18 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (q, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), remaining 2 protons are buried under water peak (3.8-3.4 ppm).
Beispiel 397
N-((2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-yl)-3-oxopropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122M und Beispiel 77B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 703 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 5H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (q, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.28 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.66 (t, 2H).
Beispiel 398
N-(2-(Hydroxyethyl)-3-methyl-5-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-1-benzothiophen-2-sulfonamid
Beispiel 398A
5-Chlor-N-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1-benzothiophen-2-sulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Chlorsulfonyl-5-chlor-3-methylbenzothiophen und Ethanolamin für Dimethylcarbaminchlorid bzw. Beispiel 183D in Beispiel 200. MS (ESI(–)) m/e 304 (M – H)^–.
Beispiel 398B
Methyl 4-(2-(((2-Hydroxyethyl)amino)sulfonyl)-3-methyl-1-benzothien-5-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 398A für 5-Chlor-2-methyl-1,3-benzoxazol in Beispiel 54A. MS (ESI(–)) m/e 404 (M – H)^–.
Beispiel 398C
Methyl 4-(2-(((2-((tert-Butyl(dimethyl)silyl)oxy)ethyl)amino)sulfonyl)-3-methyl-1-benzothien-5-yl)benzoat
Eine Lösung von Beispiel 398B (200 mg, 0,5 mmol), tert-Butyldimethylsilylchlorid (85 mg, 0,55 mmol) und Imidazol (36 mg, 0,6 mmol) in DMF (5 ml) bei Raumtemperatur wurden für 24 Stunden gerührt, mit Ether verdünnt, durch ein Kissen von Silikagel filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 398D
4-(2-(((2-((tert-Butyl(dimethyl)silyl)oxy)ethyl)amino)sulfonyl)-3-methyl-1-benzothien-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 398C für Beispiel 1A in Beispiel 1B. MS (ESI(–)) m/e 504 (M – H)^–.
Beispiel 398E
N-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-5-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-1-benzothiophen-2-sulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 398D und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D. Das Produkt wurde mit TFA (5 ml) behandelt, für 2 Stunden gerührt, konzentriert, in Toluen aufgelöst und wieder konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 725 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.70 (s, 3H), 2.95 (dt, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.38 (dt, 2H), 3.66 (dt, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.24-7.37 (m, 4H), 7.80 (m, 4H), 7.92 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.78 (t, 1H).
Beispiel 399
N-(1,1'-Biphenyl-4-ylcarbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-Biphenylcarbonsäure und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 533 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.49 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.29 (t, 2H).
Beispiel 400
3-Nitro-N-(4-(5-nitropyridin-2-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Chlor-5-nitropyridin für 2,8-Bistrifluormethyl-3-chlorchinolin in Beispiel 319.
MS (ESI) m/e 580 578 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.47 (d, 1H), 8.78 (t, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.37 (dt, 2H), 7.27 (td, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.17 (tt, 1H), 3.68 (q, 2H), 3.29 (t, 2H).
Beispiel 401
N-(4-(2-Cyano-3-methyl-1-benzothien-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 401A
5-Chlor-3-methyl-1-benzothiophen-2-carbonitril
Eine Mischung von 2-Brom-5-chlor-3-methylbenzo(b)thiophen (1,00 g, 3,82 mmol), Zinkcyanid (247 mg, 2,10 mmol) und Pd(PPh3)4 (440 mg, 0,38 mmol) in DMF (15 ml) wurde auf 80°C frü 16 Stunden erwärmt, Wasser (50 ml) wurde hinzugefügt und mit 30% Ethylacetat/Hexanen (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, (Na₂SO₄) getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 401B
Methyl 4-(2-Cyano-3-methyl-1-benzothien-5-yl)benzoat
Eine Mischung von Beispiel 401A (557 mg, 2,68 mmol), (4-Methoxycarbonylphenyl)-boronsäure (675 mg, 3,75 mmol), Pd(OAc)2/36 mg, 0,16 mmol), 2-(di-tert-Butylphosphino)biphenyl (63 mg, 0,21 mmol) und KF (467 mg, 8,04 mmol) in THF 10 ml) wurden auf 60°C für 16 Stunden erwärmt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 401C
4-(2-Cyano-3-methyl-1-benzothien-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 401B für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 401D
N-(4-(2-Cyano-3-methyl-1-benzothien-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 401C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 627, 629 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.70 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 3.62 (dt, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.19 (tt, 1H), 7.29 (tt, 2H), 7.38 (dt, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.91 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.58 (t, 1H).
Beispiel 402
N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-((3-methoxy-2-phenylthio)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid und N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-((2-methoxy-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 402A
3-Methoxy-2-(phenylthio)propan-1-ol und 1-Methoxy-3-(phenylthio)propan-2-ol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Glycidylmethylether für Cyclohexenoxid in Beispiel 7A.
Beispiel 402B
((2-Azido-1-(methoxymethyl)ethyl)thio)benzen Verbindung und ((2-Azido-3-methoxypropyl)thio)benzen
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 402A für Beispiel 7A in Beispiel 7B.
Beispiel 402C
4-((3-Methoxy-2-(phenylthio)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid Verbindung und 4-((2-Methoxy-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 402B für Beispiel 393B in Beispiel 393C.
Beispiel 402D
N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-((3-methoxy-2-(phenylthio)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid und N-((4'-Fluor-1,1-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-((2-methoxy-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 402C für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 594 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆), mixture of two isomers, ratio (1.2:1) δ 8.86 (br t, ½H), 8.61, 8.59 (2d, 1H), 8.53 (br d, 1/2H), 7.96 (2d, 2H), 7.89 (2dd, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.45-7.10 (m, 8H), 4.25 (m, 1/2H), 3.80-3.50 (m, 4.5H), 3.29, 3.27 (2s, 3H).
Beispiel 403
N-(4-(2-Hydroxychinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 403A
4-(2-Hydroxychinolin-8-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 336B für Beispiel 1 in Beispiel 1B.
Beispiel 403B
N-(4-(2-Hydroxychinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amnio)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 403A und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 599 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.19 (tt, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.67 (q, 2H), 3.28 (t, 2H).
Beispiel 404
N-((2'-Methoxy-4'-(morpholin-4-ylmethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 404A
Methyl 2'-Methoxy-4'-(morpholin-4-ylmethyl)-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Eine Mischung von Beispiel 122I (135 mg, 0,50 mmol), Morpholin (100 mg), 1M Natriumcyanoborhydrid in THF (1 ml) in Methanol (2 ml) und Essigsäure (0,3 ml) wurde für 18 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, nacheinander mit 2M Natriumcarbonat (10 ml), Wasser (20 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 30-100% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI(+)) m/e 342 (M + H)⁺.
Beispiel 404B
N-((2'-Methoxy-4'-(morpholin-4-ylmethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 404A und Beispiel 77B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D. MS (ESI(–)) m/e 663 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 7.21-7.10 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (q, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H, buried in water peak).
Beispiel 405
tert-Butyl 4-(4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperazin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-(4-((Neopentyloxy)carbonyl)piperazin-1-yl)benzoesäure und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 640 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.14-7.29 (m, 4H), 6.94 (d, 3H), 3.66 (q, 2H), 3.37-3.45 (m, 4H), 3.23-3.30 (m, 6H), 1.41 (s, 9H).
Beispiel 406
N~2~-(4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)-N~1~,N~1~-bis(4-(N-(4-((((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)-S-phenylcysteinyl)morpholin-3-yl)-S-phenylcysteinamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 180 für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 663 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.95 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.91 (dd, 1H), 7.72 (m, 4H), 7.60 (d, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.15 (m, 4H), 5.27 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.37 (dd, 1H), 3.20 (m, 1H).
Beispiel 407
N-(4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)benzoyl)-4-((2-morpholin-4-yl-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 77A und Beispiel 245A für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 665 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ 8.66 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.07 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.30 (t, 4H), 3.40 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.51 (m, 5H), 1.64 (m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
Beispiel 408
4-((2-Amino-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 434D für Beispiel 384E in Beispiel 125.
MS (ESI(–)) m/e 579 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.97 (d, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.35-7.11 (m, 8H), 4.40 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), (remaining 2 protons are buried under water peak, 3.50-3.30 ppm).
Beispiel 409
Benzyl 4-(4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperazin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Benzyloxyacetylchlorid für 2-Methoxyethylchlorformiat in Beispiel 325.
MS (ESI(–)) m/e 674 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.39-7.14 (m, 11H), 6.93 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.65 (q, 2H), 3.51-3.57 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 6H).
Beispiel 410
3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-(1-(pyridin-2-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Picolinoylchlorid für 4-Morpholincarbonylchlorid in Beispiel 317.
MS (ESI(–)) m/e 642 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (br t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.62-7.48 (m, 4H), 7.40-7.15 (m, 76H), 6.45 and 6.25 (2m, 1H), 4.32 and 4.12 (2d, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.62 (m, 2H).
Beispiel 411
N,N-Diethyl-3-methyl-5-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-1-benzothiophen-2- sulfonamid
Beispiel 411A
5-Chlor-N,N-diethyl-3-methyl-1-benzothiophen-2-sulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Chlorsulfonyl-5-chlor-3-methylbenzthiophen und Dimethylamin für Dimethylcarbaminchlorid bzw. Beispiel 183D in Beispiel 200. MS (ESI(+)) m/e 318 (M + H)⁺.
Beispiel 411B
Methyl 4-(2-((Diethylamino)sulfonyl)-3-methyl-1-benzothien-5-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 411A für 5-Chlor-2-methyl-1,3-benzoxazol in Beispiel 54A.
Beispiel 411C
4-(2-((Diethylamino)sulfonyl)-3-methyl-1-benzothien-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 411B für Beispiel 1A in Beispiel 1B. MS (ESI(–)) m/e 402 (M – H)^–.
Beispiel 411D
N,N-Diethyl-3-methyl-5-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-1-benzothiophen-2-sulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 411C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 737 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.10 (t, 6H), 2.72 (s, 3H), 3.28 (q, 4H), 3.36 (t, 2H), 3.62 (dt, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.53 (t, 1H).
Beispiel 412
N-84-(3-Methyl-2-morpholin-4-yl-1-benzothien-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 412A
4-(5-Chlor-3-methyl-1-benzothien-2-yl)morpholin
Eine Mischung von 2-Brom-5-chlor-3-methylbenzthiophen (523 mg, 2 mmol), Morpholin (210 μl, 2,4 mmol), Pd₂dba₃ (37 mg, 0,04 mmol), BINAP (62 mg, 0,1 mmol) und Natrium tert-Butoxid (270 mg, 2,8 mmol) in Toluen (5 ml) wurden bei 80°C für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 20% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 268 (M + H)⁺.
Beispiel 412B
Methyl 4-(3-Methyl-2-morpholin-4-yl-1-benzothien-5-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 412A für 5-Chlor-2-methyl-1,3-benzoxazol in Beispiel 54A.
Beispiel 412C
4-(3-Methyl-2-morpholin-4-yl-1-benzothien-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 412B für Beispiel 1A in Beispiel 1B. MS (ESI(–)) m/e 352 (M – H)^–.
Beispiel 412D
N-(4-(3-Methyl-2-morpholin-4-yl-1-benzothien-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 412C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 687 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.31 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 3.28 (t, 2H), 3.67 (dt, 2H), 3.79 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.85-8.00 (m, 6H), 8.62 (d, 1H), 8.78 (t, 1H).
Beispiel 413
N-4-(2-Methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfoanmid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 17A und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 603, 605 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.83 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.62 (dt, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.19 (tt, 1H), 7.30 (td, 2H), 7.39 (dt, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.55 (t, 1H).
Beispiel 414
N-(4-(3-Methyl-1-pentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid und N-4-5-Methyl-1-pentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 414A
4-Brom-5-methyl-1-pentyl-1H-pyrazol und 4-Brom-3-methyl-1-pentyl-1H-pyrazol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Jodpentan und 4-Brom-3-methylpyrazol für 1-Bromoctan bzw. 4-Jodpyrazol in Beispiel 198A. MS (ESI(+)) m/e 231, 233 (M + H)⁺.
Beispiel 414B
4-(5-Methyl-1-pentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoesäure und 4-(3-Methyl-1-pentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 414A für 6-Bromindol in Beispiel 4A. MS (ESI) m/e 271 (M – H)^–.
Beispiel 414C
N-(4-(3-Methyl-1-pentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid und N-(4-(5-Methyl-1-pentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 414B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 606 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.86 (t, 3H), 1.29 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 2.30 (s, 1.8H), 2.38 (s, 12H), 3.27 (t, 2H), 3.61 (dt, 2H), 4.01 (t, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.90 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.54 (t, 1H).
Beispiel 415
4-((2-Adamantylmethyl)amino)-N-(4-(5-fluorchinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 255A für Beispiel 108A in Beispiel 389B.
MS (ESI(–)) m/e 613 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.99 (dd, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.40 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.14 (d, 2H), 1.98 (m, 3H), 1.72-1.55 (m, 12H).
Beispiel 416
Methyl 2-((4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-3-(phenylthio)propylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Methylchlorformiat für Acetylchlorid in Beispiel 310.
MS (ESI(–)) m/e 637 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.35-7.10 (m, 8H), 4.06 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), remaining two protons buried under solvent peaks.
Beispiel 417
N-((2'-Methoxy-4'-(methoxymethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-(2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 417A
Methyl 4'-(Hydroxymethyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Eine Lösung von Beispiel 122I (270 mg, 0,5 mmol) und Natriumborhydrid (80 mg) in Methanol (5 ml) bei Raumtemperatur wurde für 30 Minuten gerührt, mit Ethylacetat (70 ml) verdünnt, mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 417B
Methyl 2'-Methoxy-4'-(methoxymethyl)-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Eine Lösung von Beispiel 417A (142 mg, 0,5 mmol) in THF (3 ml) bei Raumtemperatur wurde mit 60% Natriumhydrid in Öl (40 mg, 1,0 mmol) und Methyljodid (0,30 mmol) behandelt, für 30 Minuten gerührt, auf einen pH < 7 mit 4M HCl in Dioxan (0,5 ml) eingestellt, filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 417C
N-((2'-Methoxy-4'-(methoxymethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 417B und Beispiel 77B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 606 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.18 (tt, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (q, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (t, 2H).
Beispiel 418
tert-Butyl 7-(4-(4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-7-oxoheptylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von BOC-7-Aminoheptanoesäure für BOC-Leucin in Beispiel 378.
MS ESI(–)) m/e 764 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DM SO-d₆) δ 8.72 (br t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 6H), 6.75 (br t, 1H), 6.45 and 6.42 (2m, 1H), 4.18 and 4.12 (2d, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.40-3.25 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (m, 4H).
Beispiel 419
N-(4-(2-Methyl-1-benzothien-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 419A
Methyl 4-(2-Methyl-1-benzothien-5-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 5-Chlor-2-methylbenzothiophen für 5-Chlor-2-methyl-1,3-benzoxazol in Beispiel 54A.
Beispiel 419B
4-(2-Methyl-1-benzothien-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 419A für Beispiel 1A in Beispiel 1B. MS (ESI(–)) m/e 564 (M – H)^–.
Beispiel 419C
N-(4-(2-Methyl-1-benzothien-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 419B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 602 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.59 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.61 (dt, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.90 (t, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.52 (d, 1H).
Beispiel 420
N-(3-(4-Hydroxy-4-methylcyclohex-1-en-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 420A
1,4-Dioxaspiro(4.5)dec-7-en-8-yl Trifluoracetat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1,4-Dioxaspiro(4,5)decan-8-on für 4-tert-Butylcyclohexanon in Beispiel 5A.
Beispiel 420B
Methyl 4-(1,4-Dioxaspiro(4.5)dec-7-en-8-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 420A für Beispiel 5A in Beispiel 5B.
Beispiel 420C
Methyl 4-(4-Oxocyclohex-1-en-1-yl)benzoat
Eine Lösung von Beispiel 420B (2,2 g) und Produkt-Toluensulfonsäure (100 mg) in Aceton (10 ml) wurde unter Rückfluß für 10 Stunden erwärmt, durch ein Kissen von Silikagel (20 g) filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 420D
Methyl 4-(4-hydroxy-4-methylcyclohex-1-en-1-yl)benzoat
Eine Suspension von wasserfreiem Cer(III)Chlorid (2,71 g, 11 mmol) in THF (10 ml) wurde bei –78°C langsam mit 1,5M Methyllithium behandelt, mit Lithiumchlorid in Diethylether (6,7 ml) komplexiert, auf Raumtemperatur über 2 Stunden erwärmt und zu einer Lösung von Beispiel 420C (1,15 g, 5,0 mmol) in THF (10 ml) bei –78°C hinzugefügt. Die Reaktion wurde nach und nach über 4 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser (45 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10-30% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 420E
4-(4-Hydroxy-4-methylcyclohex-1-en-1-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 420D für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 420F
N-(3-(4-Hydroxy-4-methylcyclohex-1-en-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 420E und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 566 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (br t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 6H), 6.20 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.40-0.90 (m, 8H), 1.25 (s, 3H).
Beispiel 421
N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-((3-(2-furylmethoxy)-2-(phenylthio)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid und N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-((2-(2-furylmethoxy)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 421A
3-(2-Furylmethoxy)-2-(phenylthio)propan-1-ol und 1-(2-Furylmethoxy)-3-(phenylthio)propan-2-ol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Furfurylglycidylether für Cyclohexenoxid in Beispiel 7A.
Beispiel 421B
2-((3-Azido-2-(phenylthio)propoxy)methyl)furan und 2-((2-Azido-3-(phenylthio)propoxy)methyl)furan
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 421A für Beispiel 7A in Beispiel 7B.
Beispiel 421C
N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-((3-(2-furylmethoxy)-2-(phenylthio)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid und N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-((2-(2-furylmethoxy)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 421B für Beispiel 393B in Beispiel 393C.
MS (ESI(–)) m/e 660 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆), mixture of two isomers, ratio (2:1) δ 8.81 (br t, 2/3H), 8.61, 8.59 (2d, 1H), 8.51 (br d, 1/2H), 7.96 (2d, 2H), 7.92, 7.88 (2dd, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.60, 7.58 (2m, 1H), 7.40-7.10 (m, 8H), 6.49 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.25 (m, 2/3H), 3.80-3.50 (m, 5H).
Beispiel 422
Isobutyl 4-(4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperazin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Isopropylchlorformiat für 2-Methoxyethylchlorformiat in Beispiel 325.
MS (ESI(–)) m/e 640 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.75 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.93 (d, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.50-3.44 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 6H), 1.94-1.82 (m, 1H), 0.90 (d, 6H).
Beispiel 423
N-(4-(5-Methylpyridin-2-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Chlor-5-methylpyridin für 2,8-Bistrifluormethyl-3-chlorchinolin in Beispiel 319.
MS (ESI) m/e 549 (M + H)⁺, 547 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.78 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.98-7.93 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H), 7.37 (dt, 2H), 7.27 (td, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.17 (tt, 1H), 3.67 (q, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.35 (s, 3H).
Beispiel 424
3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-(1H-pyrrol-1-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-(N-Pyrrolyl)benzoesäure und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 521 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3.26 (t, 2H), 3.60 (dt, 2H), 6.27 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.52 (t, 1H).
Beispiel 425
N-(4-(3-Methyl-1-benzothien-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 425A
Methyl 4-(3-Methyl-1-benzothien-5-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 5-Chlor-3-methylbenzothiophen für 5-Chlor-2-methyl-1,3-benzoxazol in Beispiel 54A.
Beispiel 425B
4-(3-Methyl-1-benzothien-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 425A für Beispiel 1A in Beispiel 1B. MS (ESI(–)) m/e 267 (M – H)^–.
Beispiel 425C
N-(4-(3-Methyl-1-benzothien-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 425B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 602 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.46 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 3.61 (dt, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.51 (t, 1H), 8.52 (d, 1H).
Beispiel 426
N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-(((1S)-3-hydroxy-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 426A
(3S)-3-((4-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-4-(phenylthio)buttersäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH für Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH in den Beispielen 122A-122E.
Beispiel 426B
N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-(((1S)-3-hydroxy-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 426A für Beispiel 122E in Beispiel 280.
Beispiel 427
N-((4'-(3-(Dimethylamino)propyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 427A
Methyl 4'-(3-(Dimethylamino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Dimethylamin für Morpholin in Beispiel 122M.
Beispiel 427B
Methyl 4'-(3-(Dimethylamino)propyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 427A für Beispiel 122F in Beispiel 122G.
Beispiel 427C
N-((4'-(3-Dimethylamino)propyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 427B und Beispiel 77B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 647 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, methanol-d₄) δ 8.80 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (tt, 2H), 7.16 (tt, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
Beispiel 428
4-((3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 428A
4-((3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Fmoc-DL-Asp(OtBu)-OH für Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH in den Beispielen 122A-122G.
Beispiel 428B
4-((3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 428A für Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 621 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, methanol-d₄) δ 8.72 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.68 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 7.18 (tt, 2H), 7.11 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.25 (m, 3H), 2.88 (s, 6H), 2.30 (m, 1H), 2.20 (m, 1H).
Beispiel 429
tert-Butyl 3-(2-Methoxy-4'-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)propanoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122K und Beispiel 77B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 690 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 5H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (q, 2H), 3.28 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.39 (s, 9H).
Beispiel 430
N-(4-(1-Cyclohexylmethyl)-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 430A
4-Brom-N¹-(cyclohexylmethyl)benzen-1,2-diamin
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Cyclohexylmethylamin für Butylamin in den Beispielen 166A und 166B.
Beispiel 430B
5-Brom-1-(cyclohexylmethyl)-2-methyl-1H-benzimidazol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 430A und Essigsäure für Beispiel 343A bzw. Valerinsäure in Beispiel 343B.
Beispiel 430C
4-(1-(Cyclohexylmethyl)-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 430B für 6-Bromindol in Beispiel 4A.
Beispiel 430D
N-(4-(1-(Cyclohexylmethyl)-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 430C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 682, 684 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.03-1.25 (m, 4H), 1.44-1.98 (m, 7H), 2.54 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 3.61 (dt, 2H), 4.04 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.20 (tt, 1H), 7.31 (td, 2H), 7.40 (dd, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.53 (t, 1H).
Beispiel 431
N-((2'-Methoxy-4'(3-methoxypropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 431A
Methyl 4'-(3-Hydroxypropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122L für Beispiel 122E in Beispiel 280A.
Beispiel 431B
Methyl 2'-Methoxy-4'-(3-methoxypropyl)-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 431A für Beispiel 417A in Beispiel 417B.
Beispiel 431C
N-((2'-Methoxy-4'-(3-methoxypropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 431B und Beispiel 77B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 634 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.30 (tt, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (q, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 1.85 (m, 2H).
Beispiel 432
N-((4'-(4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1,3-oxazol-2-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 432A
2-(4-Bromphenyl)-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-1,3-oxoazol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Brom-2',5'-dimethoxyacetophenon für 2-Brom-4'-methylacetophenon in Beispiel 186B.
MS (DCI) m/e 360, 362 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
Beispiel 432B
Ethyl 4'(4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1,3-oxazol-2-yl)-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 432A für Beispiel 186B in Beispiel 186C.
MS (DCI) m/e 430 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (s, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.36 (t, 3H).
Beispiel 432C
4'-(4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1,3-oxazol-2-yl)-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 432B für Beispiel 186C in Beispiel 186D.
MS (DCI) m/e 402 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (s, 1H), 8.19-8.18 (m, 2H), 8.07-8.06 (m, 2H), 7.96-7.95 (m, 2H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
Beispiel 432D
N-((4'-(4-2,5-Dimethoxyphenyl)-1,3-oxazol-2-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 432C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (DCI) m/e 737 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.55 (br s, 1H), 8.81, (t, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 2H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 5H), 7.68 (d, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.30-7.18 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (q, 2H), 3.30 (q, 2H).
Beispiel 433
N-(4-(1-(Cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 433A
4-Brom-N¹-(cyclohexylmethyl)benzen-1,2-diamin
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Cyclohexylmethylamin für Butylamin in den Beispielen 166A und 166B.
Beispiel 433B
5-Brom-1-(cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 433A für Beispiel 170A in Beispiel 170B.
Beispiel 433C
N-(4-(1-(Cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 433B und Beispiel 214E für 6-Bromindol bzw. 4-(Dihydroxyboryl)benzoesäure in Beispiel 4A.
MS (ESI) m/e 668, 670 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.95-1.25 (m, 5H), 1.47-1.73 (m, 5H), 1.85 (m, 1H), 3.28 (t, 2H), 3.62 (dt, 2H), 4.12 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.19 (tt, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.45-7.62 (m, 2H), 7.66 (t, 2H), 7.85-7.94 (m, 4H), 8.22 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.54 (t, 1H).
Beispiel 434
4-((2-Azido-1-((phenylthio)methyl)ethylamino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 434A
Methyl N-(4-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)-S-phenylcysteinat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 175A und Beispiel 122C für Beispiel 175B bzw. Beispiel 175C in Beispiel 175D.
Beispiel 434B
4-((2-Hydroxy-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 434A (1,42 g, 3,45 mmol) in THF (10 ml) und Methanol (1 ml) bei Raumtemperatur wurde langsam mit Lithiumborhydrid 100 mg) behandelt, für 3 Stunden gerührt, wie mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser (45 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 384 (M + H).
Beispiel 434C
4-((2-Azido-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfoanmid
Eine Lösung von Beispiel 434B (1,01 g, 2,6 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,70 ml, 4,0 mmol) in Dichlormethan (5 ml) und DMF (5 ml) bei Raumtemperatur wurden mit Methansulfonylchlorid (0,22 ml, 2,90 mmol) behandelt, für 1 Stunde gerührt und konzentriert, um das Dichlormethan zu entfernen. Die resultierende DMF Lösung wurde mit Natriumazid (1,95 g, 30 mmol) und Tetrabutylammoniumjodid (100 mg) behandelt, auf 50°C für 16 Stunden erwärmt, mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 434D
4-((2-Azido-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 434C für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 605 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.35-7.1 (m, 7H), 4.34 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.37 (m, 2H).
Beispiel 435
tert-Butyl (3R)-3-((4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-4-(phenylthio)butanoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122D für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 664 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, methanol-d₄) δ 8.73 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.70 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), remaining two protons are buried under solvent peaks (3.35-3.28 ppm).
Beispiel 436
8-(4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)chinolin-2-carbonsäure
Beispiel 436A
Methyl 8-((Trifluoracetyl)oxy)chinolin-2-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Methyl 8-Hydroxychinolin-2-carboxylat für Vanillin in Beispiel 122H.
Beispiel 436B
8-4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)chinolin-2-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 436A für Beispiel 389A in Beispiel 389B.
MS (ESI(–)) m/e 627 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.8.77 (t, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (tt, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.19 (tt, 1H), 3.67 9q, 2H), 3.28 (t, 2H).
Beispiel 437
3-(2-Methoxy-4'-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-1,1'-bihenyl-4-yl)-N,N-dimethylpropanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 427A und Beispiel 77B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 661 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 5H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (q, 2H), 3.28 (d, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.64 (t, 2H).
Beispiel 438
N-((4'-(Hydroxymethyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 438A
Methyl 4'-(((tert-Butyl(dimethyl)silyl)oxy)methyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Eine Lösung von Beispiel 417A (136 mg, 0,50 mmol), tert-Butyldimethylsilylchlorid (91 mg, 0,60 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (129 mg, 1,0 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur wurde für 3 Stunden gerührt und durch ein Kissen von Silikagel filtriert. Das Kissen wurde mit Ether gespült und die kombinierten Lösungen wurden konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 438B
N-((4'(Hydroxymethyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Eine Mischung von Beispiel 438A (0,50 mmol) und 1M LiOH 0,60 ml) in THF (2 ml) wurde auf 50°C erwärmt, für 3 Stunden gerührt, konzentriert, in DMF (5 ml) aufgelöst und mit einer Mischung von Beispiel 77B (211 mg, 0,60 mmol),EDCI (193 mg, 1,0 mmol) und DMAP (50 mg) behandelt. Die Mischung wurde für 16 Stunden gerührt, mit 1M HF (3 ml) behandelt, für 3 Stunden gerührt mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, nacheinander mit 1M HCl (10 ml), Wasser (20 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 50-100% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 592 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.18 (tt, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (q, 2H), 3.20 (t, 2H).
Beispiel 439
N-(4-(1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 439A
1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl Trifluoracetat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Benzyl-4-piperidon für 4-tert-Butylcyclohexanon in Beispiel 5A.
Beispiel 439B
Methyl 4-(1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 439A für Beispiel 5A in Beispiel 5B. MS (DCI(+)) m/e 308 (M + H)⁺.
Beispiel 439C
N-(4-(1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 439B für Beispiel 230B in Beispiel 230C.
MS (ESI(–)) m/e 627 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (br t, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.55-7.15 (m, 12H), 7.00 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.52-2.50 (m, 10H).
Beispiel 440
N-(4-(1-Butyl-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 440A
5-Brom-1-butyl-1H-benzimidazol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 166B und Ameisensäure für Beispiel 343A bzw. Valerinsäure in Beispiel 343B.
Beispiel 440B
N-(4-(1-Butyl-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 440A und Beispiel 214E für 6-Bromindol bzw. 4-(Dihydroxyboryl)benzoesäure in Beispiel 4A.
MS (ESI) m/e 628, 630 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.91 (t, 3H, 1.25 (qt, 2H), 1.79 (tt, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.61 (dt, 2H), 4.27 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.19 (tt, 1H), 7.30 (td, 2H), 7.39 (dd, 2H), 7.47-7.62 (m, 3H), 7.66 (t, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.92-7.98 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.53 (t, 1H).
Beispiel 441
2-(2-Methoxy-4'-((((4-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-N,N- dimethylacetamid
Beispiel 441A
Methyl 4'-(2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl)-2'-methoxy-1,1-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Dimethylamin für 1-Methylpiperazin in Beispiel 328B.
Beispiel 441B
2-(2-Methoxy-4'-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-N,N-dimethylacetamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 441A und Beispiel 77B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 647 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.30-7.15 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.67 (q, 2H), 3.26 (d, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
Beispiel 442
8-(4-((((4-((2-Adamantylmethyl)amino)-3-(nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)chinolin-2-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 436A und Beispiel 255A für Beispiel 389A bzw. Beispiel 108A in Beispiel 389A.
MS (ESI(–)) m/e 639 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.97 (m, 3H), 7.93 (dd, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.19 (d, 2H), 1.98 (m, 3H), 1.72-1.55 (m, 12H).
Beispiel 443
4-((2-(Benzyloxy)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 443A
Methoyl O-Benzyl-N-(tert-butoxycarbonyl)seriant
Eine Mischung von BOC-DL-Ser-OMe (434 mg, 2,0 mmol), Benzylbromid (513 mg, 3,0 mmol) und Silberoxid (6,95 mg, 3,0 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei Raumtemperatur wurde für 2 Tage gerührt, filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 20% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 308 (M – H)^–.
Beispiel 443B
tert-Butyl 2-(Benzyloxy)-1-(hydroxymethyl)ethylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 443B für Beispiel 175A in Beispiel 175B. MS (ESI(–)) m/e 280 (M – H)^–.
Beispiel 443C
tert-Butyl 2-(Benzyloxy)-1-((phenylthio)methyl)ethylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 443B für Beispiel 122A für Beispiel 122B. MS (ESI(–)) m/e 372 (M – H)^–.
Beispiel 443D
4-((2-(Benzyloxy)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 443C für Beispiel 180A in Beispiel 180B. MS (ESI(–)) m/e 472 (M – H)^–.
Beispiel 443E
4-((2-(Benzyloxy)-1-((phenylthio)methyl)ethyl)amino)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 443D für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 670 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.61 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.79 (m, 4H), 7.35-7.26 (m, 8H), 7.23 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3.38 (m, 2H).
Beispiel 445
N-((4'-(2-Hydroxyethyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 445A
Methyl 2'-Methoxy-4'-vinyl-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Eine Suspension von Methyltriphenylphosphoniumbromid (785 mg, 2,2 mmol) in THF (5 ml) wurde mit 1M Lithium bis (Trimethylsilyl)amid in THF (2,2 ml) behandelt, für 30 Minuten gerührt, mit einer Lösung von Beispiel 122I (540 mg, 2,0 mmol) in THF (2 ml) behandelt, für 1 Stunde gerührt und durch ein Kissen von Silikagel (20 g) filtriert. Das Kissen wurde mit 1:1 Ether/Dichlormethan gespült und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 20-50% Dichlormethan/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 445B
Methyl 4'-(2-Hydroxyethyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Eine Lösung von Beispiel 445A (228 mg) und 1M Boran in THF (1,2 ml) in THF (2 ml) bei Raumtemperatur wurde für 5 Stunden gerührt und nacheinander mit 2M Natriumcarbonat (1 ml) und 33% Wasserstoffperoxid (1 ml) behandelt. Die Mischung wurde auf 60°C für 1 Stunde erwärmt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser (45 ml) uns Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 20-40% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 445C
Methyl 4'-(2-((tert-Butyl(dimethyl)silyl)oxy)ethyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 445B für Beispiel 417A in Beispiel 438A.
Beispiel 445D
N-((4'-(2-(Hydroxyethyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 445C für Beispiel 438A in Beispiel 438B.
MS (ESI(–)) m/e 606 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.65 (t, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (m, 4H), 3.20 (t, 2H), 2.75 (t, 2H).
Beispiel 446
N-((2'-Methoxy-4'-(2-methoxyethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 446A
Methyl 2'-methoxy-4'-(2-methoxyethyl)-1,1'-biphenyl-4-carbonxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 445B für Beispiel 417A in Beispiel 417B.
Beispiel 446B
N-((2'-Methoxy-4'-(2-methoxyethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 446A und Beispiel 77B für Beispiel 5C bzw. Beispiel 3A in Beispiel 5D.
MS (ESI(–)) m/e 620 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.28 (t, 23H), 3.13 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).
Beispiel 447
N,N-Diisopropyl-4-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino9carbonyl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Diisopropylcarbamylchlorid für 4-Morpholincarbonylchlorid in Beispiel 317.
MS (ESI(–)) m/e 664 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (br t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 8H), 6.20 (d, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.40-1.20 (m, 10H), 0.85 (2s, 12H).
Beispiel 448
N-(4-(2-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 448A
5-Brom-2-butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 430A für Beispiel 343A in Beispiel 343B.
Beispiel 448B
4-(2-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 448A für 6-Bromindol in Beispiel 4A.
Beispiel 448C
N-(4-(2-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 448B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 724, 726 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.96 (t, 3H), 1.03-1.55 (m, 5H), 1.45 (qt, 2H), 1.47-1.73 (m, 5H) 1.82 (m, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.63 (dt, 2H), 4.06 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.19 (tt, 1H), 7.29 (td, 2H), 7.39 (dd, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.53 (t, 1H).
Beispiel 449
N-(4-(5-Chlorpyridin-2-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2,4-Dichlorpyridin für 2,8-Bistriflurmethyl-3-chlorchinolin in Beispiel 319.
MS (APCI(+)) m/e 569 (M + H)⁺; (APCI(–)) m/e 567 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (t, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.36 (dt, 2H), 7.27 (td, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (tt, 1H), 3.68 (q, 2H), 3.25 (m, 2H).
Beispiel 450
N-((2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 1220 und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 691 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.15 (br s, 1H), 8.79 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (tt, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (q, 2H), 3.56-3.52 (m, 6H), 3.47 (m, 2H), 3.26 (d, 2H).
Beispiel 451
N-((4'-(3-Hydroxypropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 451A
Methyl 4'-(3-((tert-Butyl(dimethyl)silyl)oxy)propyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 431A für Beispiel 417A in Beispiel 438A.
Beispiel 451B
4'-(3-((tert-Butyl(dimethyl)silyl)oxy)propyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Eine Mischung von Beispiel 451A (828 mg, 2,0 mmol) und 1M LiOH (3 ml) in THF (10 ml) wurde auf 50°C erwärmt, für 3 Stunden gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem Natriummonobasischem Phosphat (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 451C
N-((4'-(3-(Hydroxypropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid Eine Mischung von Beispiel 451B (200 mg, 0,5 mmol), Beispiel 77B (211 mg, 0,60 mmol), EDCI (193 mg, 1,0 mmol) und DMAP (50 mg) bei Raumtemperatur wurden für 16 Stunden gerührt, mit 1M HF (3 ml) behandelt, für 3 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, nacheinander mit 1M HCl (10 ml), Wasser (20 ml) uns Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 5-100% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 620 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.30-7.15 (m, 5H), 6.97 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.75 (m, 2H).
Beispiel 452
4-((5-Amino-1-((Phenylthio)methyl)pentyl)amin)-N-((4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Mischung von Beispiel 345D (30 mg) und 4M HCl in 1,4-Dioxan (3 ml) bei Raumtemperatur wurde für 5 Stunden gerührt und konzentriert, um das gewünschte Produkt als ein HCl Salz zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 621 (M – H)^–; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.68 (m, 4H), 7.73 (m, 3H), 7.35-7.13 (m, 7H), 4.12 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).
Beispiel 453
(3R)-3-((4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122F für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 635 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, methanol-d₄) δ 8.73 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.01 (d, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.95 (dd (1H), 2.87 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.82 (dd, 1H).
Beispiel 454
N-(4-(2-Acetyl-3-methyl-1-benzothien-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 454A
Methyl 4-(2-Acetyl-3-methyl-1-benzothien-5-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-(5-Chlor-3-methyl-1-benzothien-2-yl)ethanon für 5-Chlor-2-methyl-1,3 in Beispiel 54A.
Beispiel 454B
4-(2-Acetyl-3-methyl-1-benzothien-5-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 454A für Beispiel 1A in Beispiel 1B. MS (ESI(–)) m/e 309 (M – H)^–.
Beispiel 454C
N-(4-(2-Acetyl-3-methyl-1-benzothien-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 454B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 521 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3.26 (t, 2H), 3.60 (dt, 2H), 6.27 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.52 (t, 1H).
Beispiel 455
tert-Butyl 4-(4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat
Beispiel 455A
tert-Butyl 4-((Trifluoracetyl)oxy)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von tert-Butyl-4-oxo-piperidincarboxylat für 4-tert-Butylcyclohexanon in Beispiel 5A.
Beispiel 455B
tert-Butyl 4-(4-(Methoxycarbonyl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1-(2H)-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 455A für Beispiel 5A in Beispiel 5B. MS (DCI(+)) m/e 318 (M + H)⁺.
Beispiel 455C
tert-Butyl 4-(4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat
Eine Mischung von Beispiel 455B (1 g, 3,1 mmol) und LiOH (0,264 mg, 6,2 mmol) in THF (15 ml), Methanol (2,5 ml) und Wasser (1,5 ml) wurden auf 50°C für 3 Stunden erwärmt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in DMF (10 ml) aufgelöst und mit einer Mischung von Beispiel 77B (1,059 g, 3 mmol), EDCI (1,146 g, 6 mmol) und DMAP (1,830 g, 15 mmol) in Dichlormethan (10 ml) behandelt, für 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (250 ml) verdünnt, nacheinander mit 1N HCl (50 ml), Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 5% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 637 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (br t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 6H), 6.35 (m, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.25 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
Beispiel 456
3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-((1R,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo(2.2.1)hept-2-en-2-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 372B für Beispiel 230B in Beispiel 230C.
MS (ESI(–)) m/e 590 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (br t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 8H), 6.20 (d, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.40 (t, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 1.05 (s, 3H), 0.85 (2s, 6H).
Beispiel 457
3-((4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amnio)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Beispiel 457A
3-((4-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Fmoc-DL-Asp(OtBu)-OH für Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH in den Beispielen 122A-F.
Beispiel 457B
3-((4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 457A für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 635 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, methanol-d₄) δ 8.73 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.01 (d, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.95 (dd (1H), 2.87 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.82 (dd, 1H).
Beispiel 458
Methyl N-(4-((((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)-S-phenylcysteinat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 434A für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 608 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.66 (d, 2H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.20-7.00 (m, 4H), 5.04 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.59 (s, 3H).
Beispiel 459
N-(4-(4,4-Dimethylpiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 119C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 569 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.96 (s, 1H), 8.77 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.28-7.12 (m, 4H), 6.92 (d, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.32 (m, 6H), 1.37 (t, 4H), 0.95 (s, 6H).
Beispiel 461
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 257C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 569 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.96 (s, 1H), 8.77 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.30 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 1.48 (m, 8H).
Beispiel 462
N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-(((1R)-3-morpholin-4-yl-3-oxo-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3- nitrobenzensulfonamid
Beispiel 462A
4-(((1R)-3-Morpholin-4-yl-3-oxo-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Morpholin für Dimethylamin in Beispiel 122F.
Beispiel 462B
N-((4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl-4-(((1R)-3-morpholin-4-yl-3-oxo-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 462A für Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 677 (M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, methanol-d₄) δ 8.79 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.70 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 5H), 7.01 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 4H), 3.52-3.46 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.00 (dd (1H), 2.85 (dd, 1H).
Beispiel 463
N-((2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl9-4-(((1R)-3-morpholin-4-yl-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 463A
4-(((1R)-3-Morpholin-4-yl-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 462A für Beispiel 122F in Beispiel 122G.
Beispiel 463B
N-((2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-(((1R)-3-morpholin-4-yl-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 1220 und Beispiel 463A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 802 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, methanol-d₄) δ 8.71 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.29 (dd, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.37 (dd, 1H), 3.24 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 4H), 2.76 (t, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.08 (m, 3H).
Beispiel 464
N-(4-(1-(2-Morpholin-4-ylethyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 464A
4-Brom-N¹-(2-morpholin-4-ylethyl)benzen-1,2-diamin
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-(2-Aminoethyl)morpholin für Butylamin in den Beispielen 166A und 166B.
Beispiel 464B
5-Brom-1-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-benzimidazol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 464A für Beispiel 349A in Beispiel 349B.
Beispiel 464C
N-(4-(1-(2-Morpholin-4-ylethyl)-1H-benzimidazol-5-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 464B und Beispiel 214E für 6-Bromindol bzw. 4-(Dihydroxyboryl)benzoesäure in Beispiel 4.
MS (ESI) m/e 685, 687 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.46 (t, 4H), 2.72 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.55 (t, 4H), 3.62 (dt, 2H), 4.39 (t, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.20 (tt, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.55 (d, 1H).
Beispiel 465
N-((2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-(((1R)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxo-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 465A
4-(((1R)-3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-oxo-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Methylpiperidin für Dimethylamin in Beispiel 122F.
Beispiel 465B
N-((2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-(((1R)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxo-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 1220 und Beispiel 465A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 829 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, methanol-d₄) δ 8.71 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.29 (dd, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.37 (dd, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.68 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
Beispiel 466
N-(4-(4,4-Dimethylpiperidin-1-yl)benzoyl)-4-(((1R)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxo-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 119C und Beispiel 465A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 709 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, methanol-d₄) δ 8.71 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 6.88 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.47 (m, 4H), 0.97 (s, 6H).
Beispiel 467
4-(((1R)-5-Amino-1-((phenylsulfonyl)methyl)pentyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Mischung von Beispiel 194 (100 g) in Acetonitril (5 ml) und gesättigtem wässerigem Natriumperiodat (3 ml) bei Raumtemperatur wurden für 3 Tage gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 0-3% konzentriertem wässerigem Ammonium in 1:1 Isopropanol/Dichlormethan gereinigt und zwei mal durch reverse Phase präparative Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit 0- 100% Acetonitril/Wasser gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–)) m/e 792 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.41 (1H), 7.93 (d, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.41 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.63 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.33 (m, 2H).
Beispiel 468
N-(4-(5-(3-Morpholin-4-ylpropyl)chinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 468A
Methyl 4-(5-(3-Morpholin-4-yl-3-oxopropyl)chinolin-8-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Morpholin für 1-Methylpiperazin in Beispiel 201J.
Beispiel 468B
Methyl 4-(5-(3-Morpholin-4-ylpropyl)chinolin-8-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 468A für Beispiel 362A in Beispiel 248A.
Beispiel 468C
4-(5-(3-Morpholin-4-ylpropyl)chinolin-8-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 468B für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 468D
N-(4-(5-(3-Morpholin-4-ylpropyl)chinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 468C und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 710, 712 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.02 (m, 2H), 2.98 (m, 4H), 3.15 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.63 (dt, 2H), 3.72 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 7.20 (tt, 1H), 7.31 (tt, 2H), 7.40 (dt, 2H), 7.54-7.64 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.90 (dd, 1H).
Beispiel 469
tert-Butyl 1'-(4-((((3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)-4,4'-bipiperidin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-(1'-(tert-Butoxycarbonyl)-4,4'-bipiperidin-1-yl)benzoesäure und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(–)) m/e 722 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.89 (d, 2H), 3.93 (br t, 4H), 3.66 (q, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 1.68 (dd, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.24-1.17 (m, 4H), 1.07-0.96 (m, 2H).
Beispiel 470
3-Nitro-N-(4-(4-(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Benzensulfonylchlorid für 2-Methoxyethylchlorformiat in Beispiel 325.
MS (ESI(–)) m/e 680 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.01 (s, 1H), 8.75 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.78-7.63 (m, 7H), 7.36 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.39-3.42 (m, 4H), 3.28 (t, 2H), 3.01-2.97 (m, 4H).
Beispiel 471
4-(((1R)-5-((Aminocarbonyl)amino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 287 (60 mg, 0,1 mmol) und Kaliumcyanat (20 mg, 0,25 mmol) in Methanol (1 ml) wurden bei 55°C für 1,5 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch reverse Phase präparative Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit 0-100% Acetonitril/Wasser, enthaltend 0,1% TFA gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(+)) m/e 709 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.97 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.25-7.10 (m, 6H), 6.93 (d, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.34 (m, 6H), 2.91 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.42 (m, 8H), 1.34 (m, 4H).
Beispiel 472
tert-Butyl 4-((4-(((4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-4-((phenylthio)methyl)piperidin-1-carboxylat
Beispiel 472A
tert-Butyl 4-(((9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl)amino)-4-(hydroxymethyl)piperidin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(((9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl)amino)piperidin-4-carbonsäure für Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH in Beispiel 122A. MS (ESI) m/e 451, 453 (M – H)^–, (M + H)⁺.
Beispiel 472B
tert-Butyl 4-((4-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-4-(hydroxymethyl)piperidin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 472A für Beispiel 122B in Beispiel 122D. MS (ESI(–)) m/e 429 (M – H)^–.
Beispiel 472C
tert-Butyl 4-((4-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-4-((phenylthio)methyl)piperidin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 472B für N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-serinmethylester in Beispiel 133A. MS (ESI(–)) m/e 521 (M – H)^–.
Beispiel 472D
tert-Butyl 4-((4-(((4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-4-((phenylthio)methyl)piperidin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 472C und Beispiel 258C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 762, 764 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.39 (s, 9H), 1.41 (m, 4H), 1.48 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.79 (dt, 2H), 2.22 (br d, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.72 (br d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.02 (td, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.74 (d, 2H), 7.80 (dd, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H).
Beispiel 473
N-(4-(5-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl)chinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 473A
Methyl 4-(5-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl)chinolin-8-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 201J für Beispiel 362A in Beispiel 248A.
Beispiel 473B
4-(5-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl)chinolin-8-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 473A für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 473C
N-(4-(5-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl)chinolin-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 473B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 723, 725 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.89 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.50 (m, 8H), 3.12 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.61 (dt, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.20 (tt, 1H), 7.32 (tt, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.52-7.61 (m, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.89 (dd, 1H).
Beispiel 474
N-((2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl-3-nitro-4-((4-((phenylthio)methyl)piperidin-4-yl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 472C und Beispiel 122O für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D. Das Produkt wurde mit TFA (5 ml) behandelt, für 90 Minuten gerührt, konzentriert und wieder konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI) m/e 758, 760 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.89-2.08 (m, 4H), 2.65 (dt, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.22 (br d, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.23 (m, 4H), 7.41 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.42 (d, 1H).
Beispiel 475
4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-N-(4-(3,3-dimethylpyrrolidin-1-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122G und Beispiel 247C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 626 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.92 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.25-7.10 (m, 6H), 6.50 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.74 (d, 6H), 2.14 (m, 2H), 1.77 (t, 2H), 1.08 (s, 6H).
Beispiel 476
4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-N-(4-(4-ethyl-4-methylpiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122G und Beispiel 123C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 654 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.01 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.25-7.10 (m, 6H), 6.93 (d, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.40 (d, 2H), 3.26-3.10 (m, 6H), 2.74 (d, 6H), 2.14 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.28 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.80 (t, 3H).
Beispiel 477
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-(((1R)-5-(dimethylamino)-1-((phenylsulfinyl)methyl)pentyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 124F (30 mg, 0,04 mmol) und Natriumperiodat (46 mg, 0,22 mmol) in Acetonitril (0,5 ml), Dichlormethan (0,5 ml) und Wasser (0,5 ml) wurden bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt, mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 80% Ethylacetat/10% Wasser/10% Ameisensäure gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(+)) m/e 710 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.50 (d, 0.5H), 8.40 (d, 0.5H), 8.35 (d, 0.5H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (d, 0.5H), 7.90 (dd, 0.5H), 7.82 (dd, 0.5H), 7.71 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.80 (d, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.18 (d, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.68 (m, 1H), 1.59 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.45-1.30 (m, 6H).
Beispiel 478
N~1~-((5R)-5-((4-(((4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexyl)-N~2~,N~2~-dimethylglycinamid
Eine Mischung von Beispiel 287 (33 mg, 0,05 mmol), N,N-Dimethylglycin (10,3 mg, 0,10 mmol), EDCI (20 mg, 0,10 mmol) und HOBT (20 mg, 0,15 mmol) in DMA (0,6 ml) und Dichlormethan (0,3 ml) wurden bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in 1:1 DMSO/Methanol (1 ml) aufgelöst und auf eine Nova-Pak HR C-18, 6 μM, 60A, 40 × 100 mm präparative HPLC Säule (eluiert mit 10-95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 0,1% TFA) geladen. Die gereinigte Verbindung wurde in 1:1 Dichlormethan/Methanol (1 ml) aufgelöst, mit 2M HCl in Diethylether (1 ml) behandelt und konzentriert, um das Hydrochloridsalz zu liefern.
MS (ESI) m/e 751.3, 749.4 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.25-7.09 (m, 5H), 6.92 (d, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.34 (m, 4H), 3.10 (d, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.78 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.52-1.34 (m, 12H).
Beispiel 479
N-((5R)-5-((4-(((4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexyl)cyclopropancarboxamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Cyclopropancarbonsäure für N,N-Dimethylglycin in Beispiel 478.
MS (ESI) m/e 734.3, 732.4 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.25-7.09 (m, 5H), 6.92 (d, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.52-1.34 (m, 12H), 0.61-0.56 (m, 5H).
Beispiel 480
(4R)-4-((4-((((2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-5-(phenylthio)pentanamid
Beispiel 480A
tert-Butyl (2E,4R)-4-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-5-(phenylthio)pent-2-enoat
Beispiel 134A (5,74 g, 20,4 mmol) in THF (25 ml) bei 0°C wurde mit einer Lösung von (tert-Butoxycarbonylmethylen)triphenylphosphoran (8,47 g, 22,5 mmol) in THF (25 ml) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt, für 90 Minuten gerührt, mit Hexanen (50 ml) behandelt, durch ein Kissen von Silikagel filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 15% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(–)) m/e 378 (M – H)^–.
Beispiel 480B
(4R)-4-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-5-(phenyltho)pentanoesäure
Eine Mischung von Beispiel 480A (5 g, 13,2 mmol) und Wilkinson's Katalysator (1 g) in Toluen (125 ml) wurde unte rH2 bei 60°C für 18 Stunden gerührt, abgelöscht, durch Silikagel filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde in 3:1:1 THF/Wasser/MeOH (150 ml) aufgelöst, mit einem 10-fachen Überschuß von LiOH behandelt und für 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in gesättigtes NaH₂PO₄ (200 ml) gegossen und drei mal mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI) m/e 324, 326 (M – H)^–, (M + H)⁺.
Beispiel 480C
tert-Butyl (1R)-4-(Dimethylamino)-4-oxo-1-((phenylthio)methyl)butylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 480B für Beispiel 122E in Beispiel 122F. MS (ESI) m/e 351, 353 (M – H)^–, (M + H)⁺.
Beispiel 480D
(4R)-4-((4-(Aminosulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-5-(phenylthio)pantanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 480C für Beispiel 133A in den Beispielen 133B und 133C. MS (ESI) m/e 451, 453 (M – H)^–, (M + H)⁺.
Beispiel 480E
(4R)-4-((4-((((2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-5-(phenylthio)pentanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 480D und Beispiel 1220 für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 788, 790 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.78 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.40 (t, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.30 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.58 (t, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.18 (t, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
Beispiel 481
N-((2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-(((1R)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 481A
4-(((1R)-3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 465A für Beispiel 122F in Beispiel 122G. MS (ESI(+)) m/e 480 (M + H)⁺.
Beispiel 481B
N-((2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-(((1R)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 481A und Beispiel 1220 für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 815, 817 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.52 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.40 (t, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.98 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.58 (t, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.99 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.67 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.26 (d, 1H).
Beispiel 482
3-(2-Methoxy-4'-((((4-(((1R)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-N,N-dimethylpropanamid
Beispiel 482A
4'-(3-(Dimethylamino)-3-oxopropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 427A für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 482B
3-(2-Methoxy-4'-((((4-(((1R)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-N,N-dimethylpropanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 482A und Beispiel 481A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 787, 789 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.90 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.71 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.00 (dd, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.36 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 5.21 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.29 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.52 (d, 1H).
Beispiel 483
3-(2-Methoxy-4'-((((4-(((1R)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxo-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-N,N-dimethylpropanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 482A und Beispiel 465A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 801, 803 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.62 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.36 (m, 4H), 3.40 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.34 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.55 (d, 1H).
Beispiel 484
((1R)-4-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 484A
2'-Methoxy-4'-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl)-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 248A für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 484B
4-(((1R)-4-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 484A und Beispiel 489A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 787, 789 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.53 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.38 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.98 (m, 8H), 3.74 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 5.82 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.17 (dd, 2H), 7.25 (td, 2H), 7.33 (dt, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
Beispiel 485
N-(4-(4-Ethyl-4-methoxypiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfoanmid
Beispiel 485A
tert-Butyl 4-Ethyl-4-methoxypiperidin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 495A für Beispiel 494A in Beispiel 494B.
Beispiel 485B
4-Ethyl-4-methoxypiperidin
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 485A für Beispiel 494B in Beispiel 494C.
Beispiel 485C
tert-Butyl 4-(4-Ethyl-4-methoxypiperidin-1-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 485B für Beispiel 494C in Beispiel 494D.
Beispiel 485D
4-(4-Ethyl-4-methoxypiperidin-1-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 485C für Beispiel 493A in Beispiel 493B.
Beispiel 485E
N-(4-(4-Ethyl-4-methoxypiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 481D und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 599 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.98 (s, 1H), 8.78 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.93 (d, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.28 (t, 2H), 3.07 (m, 5H), 1.75 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 0.77 (t, 3H).
Beispiel 486
N-(4-(4-(Benzylsulfonyl)piperazin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Benzylsulfonylchlorid für 2-Methoxyethylchlorformiat in Beispiel 325.
MS (ESI(–)) m/e 694 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.06 (s, 1H), 8.76 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.44-7.35 (m, 7H), 7.30-7.16 (m, 4H), 6.96 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.36-3.28 (m, 6H), 3.23-3.19 (m, 4H).
Beispiel 487
N-(4-(4-((4-Methylphenyl)sulfonyl)piperazin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von p-Toluensulfonylchlorid für 2-Methoxyethylchlorformiat in Beispiel 325.
MS (ESI(–)) m/e 694 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.04 (s, 1H), 8.77 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.42-3.39 (m, 4H), 3.28 (t, 2H), 2.97-2.94 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).
Beispiel 488
N-(4-(4-Benzylpiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 488A
tert-Butyl 4-(4-Benzylpiperidin-1-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-Benzylpiperidin für 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin in Beispiel 493A.
Beispiel 488B
4-(4-Benzylpiperidin-1-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 488A für Beispiel 493A in Beispiel 493B.
Beispiel 488C
N-(4-(4-Benzylpiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 488B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 631 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.98 (s, 1H), 8.78 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.18 (m, 5H), 6.93 (d, 2H), 3.90 (2H, m), 3.66 (q, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.19 (m, 2H).
Beispiel 489
4-(((1R)-4-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 489A
4-(((1R)-4-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 480D für Beispiel 122F in Beispiel 122G. MS (ESI) m/e 437, 439 (M – H)^–, (M + H)⁺.
Beispiel 489B
4-(((1R)-4-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 242B und Beispiel 489A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 773, 775 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.78 (m, 4H), 1.91 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.71 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.36 (m, 6H), 3.76 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.48 (d, 1H).
Beispiel 490
3-(2-Methoxy-4'-((((4-(((1R)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-N,N-dimethylpropanamid
Beispiel 490A
tert-Butyl (1R)-4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-1-((phenylthio)methyl)butylcarbamat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 480B und n-Methylpiperazin für Beispiel 122E bzw. Dimethylamin in Beispiel 122F. MS (ESI) m/e 406, 408 (M – H)^–, (M + H)⁺.
Beispiel 490
4-(((1R)-4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 490A für Beispiel 122F in Beispiel 122G, dann Substituieren des Produkts, erhalten für Beispiel 133A in Beispiel 133B. MS (ESI) m/e 492, 494 (M – H)^–, (M + H)⁺.
Beispiel 490C
3-(2-Methoxy-4'-((((4-(((1R)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-N,N-dimethylpropanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 482A und Beispiel 490B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.78 (m, 4H), 2.52 (dd, 2H), 2.61 (m, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.01 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.52 (d, 1H).
Beispiel 491
tert-Butyl 4-(2-(4'-((((4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-2-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)ethyl)piperazin-1- carboxylat
Beispiel 491A
4-(2-Hydroxyethyl)-2-methoxyphenol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Homovanillylalkohol für Beispiel 201E in Beispiel 201F.
Beispiel 491B
Methyl 4'-(2-Hydroxyethyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 491A für Beispiel 5A in Beispiel 5B.
Beispiel 491C
Methyl 2'-Methoxy-4'-(2-oxoethyl)-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Eine Lösung von Beispiel 491B (2,47 g, 8,63 mmol) in Dichlormethan (25 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Dess-Martin Periodinan (4,03 g, 9,49 mmol) behandelt, für 90 Minuten gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 1:1 Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 491D
tert-Butyl 4-(2-(2-Methoxy-4'-(methoxycarbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)ethyl)piperazin-1-carboxylat
Eine Lösung von Beispiel 491C (400 mg, 1,41 mmol) und tert-Butyl 1-Piperazincarboxylat (289 mg, 1,55 mmol) in 1,2-Dichlorehtan (5 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (329 mg, 1,55 mmol) behandelt und für 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 90:10:0,25 Dichlormethan/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 491E
4'-(2-(4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)ethyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 491D für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 491F
tert-Butyl 4-(2-(4'-((((4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-2-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)ethyl)piperazin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 491E und Beispiel 122G für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 845, 847 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.39 (s, 9H), 2.08 (m, 2H), 2.52 (s, 6H), 2.42 (m, 4H), 2.58 (m, 2H), 2.76 (m, 6H), 3.06 (m, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.18 (dd, 2H), 7.26 (tt, 2H), 7.32 (dt, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
Beispiel 492
4-(2-(4'-((((4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-2-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)piperazin-1-carboxamid
Eine Lösung von Beispiel 499 (40 mg, 0,05 mmol) in DMF (0,5 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Trimethylsilylisocyanat (7 mg, 0,06 mmol) behandelt und für 16 Stunden gerührt. Die Lösung wure durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 80:20:0,5 Dichlormethan/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI) m/e 788, 790 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.11 (m, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.71 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.16 (d, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.15-7.33 (m, 6H), 7.40 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
Beispiel 493
4-(((1R)-5-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 493A
tert-Butyl 4-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)benzoat
Eine Lösung von 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (221 mg, 1,25 mmol) in DMSO (1 ml) wurde mit tert-Butyl-4-fluorbenzoat (196 mg, 1,00 mmol) und pulverisiertem Kaliumcarbonat (173 mg, 1,25 mmol) behandelt, stürmisch bei 125°C für 16 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit Diethylether verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI(+)) m/e 354 (M + H)⁺.
Beispiel 493B
4-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)benzoesäure
Eine Lösung von Beispiel 493A (0,32 g, 0,91 mmol) in TFA (2 ml) bei Raumtemperatur wurde für 1 Stunde gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde azeotropisch mit Toluen drei mal destilliert und getrocknet, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 298 (M + H)⁺.
Beispiel 493C
4-(((1R)-5-(Dimthylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 124E und Beispiel 493B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 732 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.45 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.20 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.00 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 6H), 1.35 (m, 2H).
Beispiel 494
4-(((1R)-5-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(4-methoxy-4-methylpiperidin-1-yl)benzoyl)-3- nitrobenzensulfonamid
Beispiel 494A
tert-Butyl 4-Hydroxy-4-methylpiperidin-1-caeboxylat
Eine Lösung von 3M Methylmagnesiumbromid in Diethylether (2,0 ml) in Diethylether (3 ml) bei 0°C wurde mit einer Lösung von tert-Butyl 4-oxo-1-Piperidincarboxylat (1,0 g, 5,00 mmol) in Diethylether (5 ml) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt, für 18 Stunden gerührt, mit gesättigtem NH4Cl behandelt und mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 20%-50% Ethylacetat/Heptan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI(+)) m/e 216 (M + H)⁺.
Beispiel 494B
tert-Butyl 4-Methoxy-4-methylpiperidin-1-carboxylat
Eine Suspension von 60% NaH in Mineralöl (160 mg, 4 mmol) in THF (5 ml) bei Raumtemperatur wurde mit einer Lösung von Beispiel 494A (430 mg, 2,00 mmol) in THF (5 ml) behandelt, auf 55°C für 2 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit HMPA (2,5 ml) und Methyljodid (0,50 ml) behandelt, auf 55°C für 16 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit 10% wässeriger Citronensäure abgelöscht und zwei mal mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser, gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10%-20% Ethylacetat/Heptan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 494C
4-Methoxy-4-methylpiperidin
Eine Lösung von Beispiel 494B (115 mg, 0,5 mmol) in TFA (1 ml) bei Raumtemperatur wurde für 1,5 Stunden gerührt und konzentriert. Das Produkt wurde azeotropisch mit Toluen drei mal destilliert und konzentriert, um das gewünschte Produkt als das Trifluoracetatsalz zu liefern.
Beispiel 494D
tert-Butyl 4-(4-Methoxy-4-methylpiperidin-1-yl)benzoat
Eine Lösung von Beispiel 494C (0,5 mmol) in DMSO (0,5 ml) bei Raumtemperatur wurde mit tert-Butyl-4-fluorbenzoat (118 mg, 0,60 mmol) und pulverisiertem Kaliumcarbonat (207 mg, 1,5 mmol) behandelt, auf 125°C für 16 Stunden erwärmt und auf Raumtemperatur gekühlt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 105-30% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI(+)) m/e 306 (M + H)⁺.
Beispiel 494E
4-(4-Methoxy-4-methylpiperidin-1-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 494D für Beispiel 493A in Beispiel 493B.
Beispiel 494F
4-(((1R)-5-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(4-methoxy-4-mthylpiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 494E und Beispiel 124E für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 684 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.45 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.68 (s, 6H), 1.75 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.30 (m, 4H), 1.10 (s, 3H.
Beispiel 495
4-(((1R)-5-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(4-ethyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)benzoyl)-3- nitrobenzensulfonamid
Beispiel 495A
tert-Butyl 4-Ethyl-4-hydroxypiperidin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Ethylmagnesiumbromid für Methylmagnesiumbromid in Beispiel 494A.
Beispiel 495B
4-Ethylpiperidin-4-ol
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 495A für Beispiel 492B in Beispiel 492C.
Beispiel 495C
tert-Butyl 4-(4-Ethyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 495B für Beispiel 494C in Beispiel 494D.
Beispiel 495D
4-(4-Ethyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 495C für Beispiel 493A in Beispiel 493.
Beispiel 495E
4-(((1R)-5-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(4-ethyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 495D und Beispiel 124E für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS ESI(+)) m/e 684 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.95 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.25-7.05 (m, 5H), 6.93 (d, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.70 (d, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 8H), 0.80 (t, 3H).
Beispiel 496
N-(4-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)benzoyl)-4-(((1R)-5-(dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-3- nitrobenzensulfonamid
Beispiel 496A
tert-Butyl 4-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-Hydroxy-4-benzylpiperidin für 4-Hydroxy-4- phenylpiperidin in Beispiel 493A.
Beispiel 496B
4-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 496A für Beispiel 493A in Beispiel 493B.
Beispiel 496C
N-(4-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)benzoyl)-4-(((1R)-5-(dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 124E und Beispiel 496 für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 746 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.45 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.35-7.15 (m, 10H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.65 (s, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.50-1.20 (m, 4H).
Beispiel 497
N~2~-((4'-((((4-(((1R)-4-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-2-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl)-N~1~,N~1~,N~2~-trimethylglycinamid
Beispiel 497A
Methyl 4'-(((2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl)(methyl)amino)methyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122I und Sarcosindimethylamid für Beispiel 491C bzw. tert-Butyl 1-Piperazincarboxylat in Beispiel 491D.
Beispiel 497B
4'-(((2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl)(methyl)amino)methyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 497A für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 497C
N~2~-((4'-((((4-(((1R)-4-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-2-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl)-N~1~,N~1~,N~2~trimethylglycinamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 497B und Beispiel 489A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 775, 777 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.55 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.45 (t, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.18 (dt, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.47 (d, 1H).
Beispiel 498A
Methyl 4'-(((2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl)(methyl)amino)ethyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Sarcosindimethylamid für tert-Butyl 1-Piperazincarboxylat in Beispiel 491D.
Beispiel 498B
4'-(((2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl)(methyl)amino)ethyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 498A für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 498C
N~2~-(2-(4'-((((4-(((1R)-4-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-2-methoxy-1,1'-biohenyl-4-yl)ethyl)-N~1~,N~1~,N~2~-trimethylglycinamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 498B und Beispiel 489A für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 789, 791 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.65 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), 2.78 (s, 3H), 2.81 (m, 6H), 2.91 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.47 (d, 1H).
Beispiel 499
4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(2-piperazin-1-ylethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 491F (284 mg, 0,34 mmol) in 1,4-Dioxan (1,5 ml) und 4M HCl (1,5 ml) bei Raumtemperatur wurde für 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 80:20:0,5 Dichlormethan/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI) m/e 745, 747 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.11 (m, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.67 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 3.16 (d, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.47 (d, 1H).
Beispiel 500
tert-Butyl 4-((4'-((((4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-2-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl)-3-oxopiperazin-1-carboxylat
Beispiel 500A
Piperazin-2-on
Eine Lösung von Ethylendiamin (66,40 g, 1106 mmol) in Ethanol (330 ml) bei Raumtemperatur wurde tropfenweise mit einer Lösung von Ethylchloracetat (20,00 g, 184 mmol) in Ethanol (100 ml) über 3 Stunden behandelt, für 2 Stunden gerührt, mit Natriumethoxid (13,13 g, 193 mmol) behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, in DMF (200 ml) aufgelöst, für 16 Stunden gerührt, auf 65°C für 72 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und konzentriert. Ds Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 80:20:0,5 Dichlormethan/Methanol/konzentriertem Ammoniumhyroxid gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 500B
tert-Butyl 3-Oxopiperazin-1-carboxylat
Eine Lösung von Beispiel 500A (500 mg, 4,99 mmol) in Acetonitril (25 ml) bei Raumtemperatur wurde mit BOC₂O (1198 mg, 5,49 mmol) behandelt, für 3 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 95:5 Ethylacetat/Methanol gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 500C
Methyl 4'-(Brommethyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Eine Lösung von Beispiel 417A (1,50 g, 5,51 mmol) in DMF (18,0 ml) bei 0°C wurde mit LiBr (526 mg, 6,06 mmol) und Pbr3 (1,64 g, 6,06 mmol) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 3:7 Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 500D
tert-Butyl 4-((2-Methoxy-4'-(methoxycarbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl)-3-oxopiperazin-1-carboxylat
Eine Lösung von Beispiel 500B (328 mg, 1,64 mmol) in DMF (4 ml) bei Raumtemperatur wurde mit 15-Krone-5 (361 mg, 1,64 mmol) und 60% Natriumhydrid in Mineralöl (66 mg, 1,64 mmol) behandelt. Die Mischung wurde mit einer Lösung von Beispiel 500C 8550 mg, 1,49 mmol) in DMF (2 ml) behandelt, auf 60°C für 16 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser (20 ml) gewaschen und drei mal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 1:1 Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 500E
4'-((4-(tert-Butoxycarbonyl)-2-oxopiperazin-1-yl)methyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 500D für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 500F
tert-Butyl 4-((4'-((((4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)-2-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl)-3-oxopiperazin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 500E und Beispiel 122G für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 845, 847 (M – H)^–, (M + H)⁺ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41 (s, 9H), 2.01 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.65 (m, 2H), 3.27 (d, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.18 (dt, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.47 (d, 1H).
Beispiel 501
4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-((2-oxopiperazin-1-yl)methyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 500F (73 mg, 0,09 mmol) in Dioxan (1 ml) und 4M HCl (1 ml) bei Raumtemperatur wurde für 16 Stunden gerührt und durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 80:20:0,5 Dichlormethan/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI) m/e 745, 747 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.07 (m, 2H), 2.54 (d, 6H), 2.74 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.17 (d, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 6.89-6.99 (m, 3H), 7.17 (tt, 2H), 7.22-7.34 (m, 4H), 7.39 (d, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.88 (dd, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.47 (d, 1H).
Beispiel 502
N-(4-(4-(4-Methoxybenzoyl)piperazin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-Methoxybenzoylchlorid für 2-Methoxyethylchlorformiat in Beispiel 325.
MS (ESI(–)) m/e 674 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.02 (s, 1H), 8.76 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (q, 2H), 3.61 (br s, 4H), 3.39 (br s, 4H), 3.28 (t, 2H).
Beispiel 503
N-(4-(4-((3-Fluorphenyl)sulfonyl)piperazin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 3-Fluorbenzensulfonylchlorid für 2-Methoxyethylchlorformiat in Beispiel 325.
MS (ESI(–)) m/e 698 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.04 (s, 1H), 8.77 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H), 6.92 (d, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.40-3.44 (m, 4H), 3.28 (t, 2H), 3.01-3.05 (m, 4H).
Beispiel 504
N-(4-(4-((4-Fluorphenyl)sulfonyl)piperazin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-Fluorbenzensulfonylchlorid für 2-Methoxyethylchlorformiat in Beispiel 325.
MS (ESI(–)) m/e 698 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.04 (s, 1H), 8.77 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.49 (t, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.44-3.40 (m, 4H), 3.28 (t, 2H), 3.01-2.98 (m, 4H).
Beispiel 505
3-Nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)-N-(4-(4-((4-propylphenyl)sulfonyl)piperazin-1-yl)benzoyl)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 4-Propylbenzensulfonylchlorid für 2-Methoxyethylchlorformiat in Beispiel 325.
MS (ESI(–)) m/e 722 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.01 (s, 1H), 8.75 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.42-3.39 (m, 4H), 3.28 (t, 2H), 2.99-2.95 (m, 4H), 2.64 (t, 2H), 1.60 (hextet, 2H), 0.86 (t, 3H).
Beispiel 506
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((4-phenylthio)methyl)piperidin-4-yl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 472C und Beispiel 257C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D. Das rohe Produkt wurde durch reverse Phase Chromatographie unter Verwendung einer C-18 Säule und 50% CH₃CN/Wasser, enthaltend 0,01M Hcl, gereinigt, um das gewünschte Produkt als das Hydrochloridsalz zu liefern.
MS (ESI) m/e 662, 664 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,42 (m, 8H), 1.59 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 6.86 (m, 3H), 6.96 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.79 (m, 3H), 8.29 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.02 (br s, 2H).
Beispiel 507
(4R)-4-((4-(((4-(8-Azaspiro)4.5)dec-8-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-N,N-dimethyl-5-(phenylthio)pentanamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 480D und Beispiel 257C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 692, 694 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41 (m, 4H), 1.48 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.19 (m, 4H), 3.32 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.22 (dd, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.79 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
Beispiel 508
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-(((1R)-4-(dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 489A und Beispiel 257C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 678 ((M – H)^–; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41 (m, 4H), 1.48 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.62 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.19 (M, 4H), 3.31 (ddd, 2H), 4.02 (m, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.22 (dd, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.81 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
Beispiel 509
4-(((1R)-4-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 489A und Beispiel 1220 für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 774, 776 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.77 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.96-3.05 (m, 9H), 3.37 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.84 (m, 4H), 4.08 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23 (dd, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.85 (dd, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.50 (d, 1H).
Beispiel 510
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-(((1R)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 481A und Beispiel 257C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 719, 721 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41 (m, 4H), 1.48 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.19 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.22 (dd, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.81 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
Beispiel 511
N-((4'-(3-Hydroxypropyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-(((1R)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 481A und Beispiel 451B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D. Das Produkt wurde in TFA (5 ml) aufgelöst und bei Raumtemperatur für 90 Minuten gerührt, konzentreirt, in Toluen aufgelöst und wieder konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI) m/e 746, 748 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.77 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 3.00 (m, 6H), 3.04 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.84 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23 (dd, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.88 (dd, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
Beispiel 512
N-((2'-Methoxy-4'-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-(((1R)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 490B und Beispiel 1220 für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 829, 831 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.59 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 2.22 (dd, 2H), 2.29 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 3.01 (m, 6H), 3.02 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.23 (dd, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.49 (d, 1H).
Beispiel 513
N-(4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-4-(((1R)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 490B und Beispiel 257C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 733, 735 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41 (m, 4H), 1.48 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.82 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.22 (dd, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.81 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.43 (d, 1H).
Beispiel 514
N-((4'-(2-((2-(Dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)ethyl)-2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-(((1R)-3-(dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122G und Beispiel 191C für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 747, 749 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.75 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.70 (s, 6H), 2.96-3.04 (m, 8H), 3.36 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.25 (dd, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.49 (d, 1H).
Beispiel 515
4-(((1R)-3-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122G und Beispiel 242B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 759, 761 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.20 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 2.72 (m, 2H), 2.97-3.05 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.36 (m, 6H), 3.76 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23 (dd, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.49 (d, 1H).
Beispiel 516
4-(((1R)-4-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Beispiel 516A
Methyl 2'-Methoxy-4'-((4-methylpiperazin-1-yl)-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 122I und N-Methylpiperazin für Beispiel 134A bzw. Dimethylamin in Beispiel 134B.
Beispiel 516B
2'-Methoxy-4'-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 516A für Beispiel 1A in Beispiel 1B.
Beispiel 516C
4-(((1R)-4-(Dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)butyl)amino)-N-((2'-methoxy-4'-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 489A und Beispiel 516B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 761 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.78 (m, 4H), 2.66 (s, 9H), 2.70 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.35 (m, 6H), 3.61 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.24 (dd, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.49 (d, 1H).
Beispiel 517
N-((2'-Methoxy-4'-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl)-4-(((1R)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-((phenylthio)methyl)butylamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 490B und Beispiel 242B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI) m/e 828, 830 (M – H)^–, (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.57 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.50-2.63 (m, 10H), 2.82 (m, 4H), 2.91 (m, 4H), 3.02 (m, 6H), 3.27 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.22 (dd, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
Beispiel 518
3-Nitro-N-(4-(1-oxa-9-azaspiro(5.5)undec-3-en-9-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 518A
tert-Butyl 4-Allyl-4-hydroxypiperidin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Allylmagnesiumbromid für Methylmagnesiumbromid in Beispiel 494A. MS (DCI(+)) m/e 242 (M + H)⁺.
Beispiel 518B
tert-Butyl 4-Allyl-4-(allyloxy)piperidin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 518A und Allylbromid für Beispiel 494A bzw. Methyljodid in Beispiel 494B. MS (DCI(+)) m/e 282 (M + H)⁺.
Beispiel 518C
tert-Butyl 1-Oxa-9-azaspiro(5.5)undec-3-ene-9-carboxylat
Eine Lösung von Beispiel 518B (0,79 g, 2,81 mmol) in entgastem Benzen (100 ml) bei Raumtemperatur wurde mit bis-Tricyclohexylphosphinbenzylidenruthenium (IV) Dichlorid (150 mg) behandelt, für 18 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10%-25% Ethylacetat/Heptan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI(+)) m/e 254 (M + H)⁺.
Beispiel 518D
1-Oxa-9-Azaspiro(5.5)undec-3-ene
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 518C für Beispiel 494B in Beispiel 494C.
Beispiel 518E
tert-Butyl 4-(1-Oxa-9-azaspiro(5.5)undec-3-en-9-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 518D für Beispiel 494C in Beispiel 494D. MS (DCI(+)) m/e 330 (M + H)⁺.
Beispiel 518F
4-(1-Oxa-9-azasprio(5.5)undec-3-en-9.yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 518F für Beispiel 493A in Beispiel 493B. MS (DCI(+)) m/e 274 (M + H)⁺.
Beispiel 518G
3-Nitro-N-(4-(1-oxa-9-azaspiro(5.5)undec-3-en-9-yl)benzoyl)-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 518F und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 609 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.95 (s, 1H), 8.75 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.65 (q, 2H), 3.59 (dt, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.52 (m, 2H).
Beispiel 519
N-(4-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 496B und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 647 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.93 (s, 1H), 8.75 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.22 (m, 9H), 6.90 (d, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
Beispiel 520
N-(4-(2-Azaspiro(4.4)non-2-yl)benzoyl)-4-(((1R)-3-(dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 120C und Beispiel 122G für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 652 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.90 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.24 (dd, 2H), 7.08-7.18 (m, 4H), 6.51 (d, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 2.74 (s, 6H), 2.14 (m, 2H), 1.86 (t, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.55 (m, 4H).
Beispiel 521
Ethyl 4-Methyl-1-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperidin-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 532F und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 627 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.98 (s, 1H), 8.77 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 1.17 (s, 3H).
Beispiel 522
N-((5R)-5-((4-(((4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexyl)acetamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Essigsäure für N,N-Dimethylglycin in Beispiel 478.
MS (ESI(+)) m/e 708, 706 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.25-7.09 (m, 5H), 6.92 (d, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.60 (m, 4H), 1.52-1.34 (m, 12H).
Beispiel 523
N-((5R)-5-((4-(((4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexyl)isonikotinamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Isonikotinsäure für N,N-Dimethylglycin in Beispiel 478.
MS (ESI) m/e 771.3, 769.4 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (d, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.09-7.25 (m, 5H), 6.92 (d, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.52-1.34 (m, 12H).
Beispiel 524
N¹-((5R)-5-((4-(((4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexyl)-N²-(2-carboxymethyl)-N²-methylglycinamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Methyliminodiessigsäure für N,N-Dimethylglycin in Beispiel 478.
MS (ESI) m/e 795.3, 793.4 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.25-7.09 (m, 5H), 6.92 (d, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.60 m, 4H), 1.52-1.34 (m, 12H).
Beispiel 525
N~1~((5R)-5-((4-(((4-(8-Azasprio(4.5)dec-8-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexyl)glycinamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von N-(t-Butoxycarbonyl)glycin für N,N-Dimethylglycin in Beispiel 478.
MS (ESI) m/e 723.3, 721.4 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.25-7.09 (m, 5H), 6.93 (d, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.52-1.34 (m, 12H).
Beispiel 526
N-((5R)-5-((4-(((4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexyl)-1-methyl-L-prolinamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von N-Methylprolin für N,N-Dimethylglycin in Beispiel 478.
MS (ESI) m/e 777.3, 775.4 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 5H), 6.92 (d, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.52-1.34 (m, 14H).
Beispiel 527
N-((5R)-5-((4-(((4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexyl)-1-methylcyclopropancarboxamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-Methylcyclopropancarbonsäure für N,N-Dimethylglycin in Beispiel 478.
MS (ESI) m/e 748.3, 746.4 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.25-7.09 (m, 5H), 6.92 (d, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.52-1.34 (m, 12H), 1.16 (s, 3H), 0.85 (q, 2H), 0.40 (q, 2H).
Beispiel 528
N-((5R)-5-((4-(((4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexyl)-2-hydroxyacetamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Glycolinsäure für N,N-Dimethylglycin in Beispiel 478.
MS (ESI) m/e 724.3, 722.3 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.25-7.09 (m, 5H), 6.92 (d, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.34 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.52-1.34 (m, 12H).
Beispiel 529
N-((5R)-5-((4-(((4-(8-Azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)amino)sulfonyl)-2-nitrophenyl)amino)-6-(phenylthio)hexyl)-2,2,2-trifluoracetamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Trifluoressigsäure für N,N-Dimethylglycin in Beispiel 478.
MS (ESI) m/e 762.2, 760.3 (M + H)⁺, (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.33 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.25-7.09 (m, 5H), 6.92 (d, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.52-1.34 (m, 12H).
Beispiel 530
N-(4-(4-Benzyl-4-methoxypiperidin-1-yl)benzoyl)-4-(((1R)-5-(dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-3- nitrobenzensulfonamid
Beispiel 530A
tert-Butyl 4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-carboxylat
Eine Lösung von 4-Hydroxy-4-benzylpiperidin (0,66 g, 3,5 mmol) in 1M NaOH (7 ml, 7 mmol) und Dioxan (5 ml) bei 0°C wurde mit BOC₂O (0,76 g, 3,5 mmol) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt, für 16 Stunden gerührt, auf einen pH < 7 mit 10% Citronensäure eingestellt und zwei mal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Beispiel 530B
tert-Butyl 4-Benzyl-4-methoxypiperidin-1-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 530A für Beispiel 494A in Beispiel 494B. MS (DCI(+)) m/e 306 (M + H)⁺.
Beispiel 530C
4-Benzyl-4-methoxypiperidin
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 539B für Beispiel 494B in Beispiel 494.
Beispiel 530D
tert-Butyl 4-(4-Benzyl-4-methoxypiperidin-1-yl)benzoat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 530C für Beispiel 494C in Beispiel 494D.
Beispiel 530E
4-(4-Benzyl-4-methoxypiperidin-1-yl)benzoesäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 530D für Beispiel 493A in Beispiel 493B.
Beispiel 530F
N-(4-(4-Benzyl-4-methoxypiperidin-1-yl)benzoyl)-4-(((1R)-5-(dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 124E und Beispiel 530E für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 760 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.95 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.30-7.05 (m, 11H), 6.90 (d, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.00 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.72 (s, 6H), 1.78 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.30 (m, 2H).
Beispiel 531
N-((4-Benzylpiperidin-1-yl)benzoyl)-4-(((1R)-5-(dimethylamino)-1-((phenylthio)methyl)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 124E und Beispiel 488B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D.
MS (ESI(+)) m/e 746 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.95 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.30-7.05 (m, 11H), 6.90 (d, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.70 (m, 8H), 1.75 (m, 2H), 1.60-1.25 (m, 9H).
Beispiel 532
N-(4-(4-Hydroxymethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Beispiel 532A
1-tert-Butyl 4-Ethyl Piperidin-1,4-dicarboxylat
Eine Lösung von Ethylisonipecoat (2,5 g, 15,9 mmol) in Dichlormethan (80 ml) bei 0°C wurde mit (BOC)₂O (3,8 g, 17,3 mmol) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt, für 2 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, 5% Citronensäure und Salzlösung, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI(+)) m/e 258 (M + H)⁺.
Beispiel 532B
1-tert-Butyl 4-Ethyl 4-Methylpiperidin-1,4-dicarboxylat
Eine Lösung von Beispiel 532A (2,1 g, 8,1 mmol) in THF (81 ml) bei –78°C wurde tropfenweise mit 1,5M LDA in Cyclohexan (6,0 ml, 8,9 mmol) behandelt für 30 Minuten gerührt, tropfenweise mit Methyljodid (0,76 ml, 12,1 mmol) behandelt, für 2,5 Stunden gerührt, mit gesättigtem NH₄Cl abgelöscht und mit Diethylether extrahiert. MS (DCI) m/e 272 (M + H)⁺.
Beispiel 532C
Ethyl 4-Methylpiperidin-4-carboxylat
Eine Lösung von Beispiel 532B (2,1 g, 8,0 mmol) in 4M HCl in Dioxan (10 ml) bei Raumtemperatur wurde für 3 Stunden gerührt und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 171 (M + H)⁺.
Beispiel 532D
Benzyl 4-Fluorbenzoat
Eine Mischung von 4-Flurobenzoesäure (4,9 g, 35,3 mmol), Benzylbromid (3,8 ml, 31,7 mmol) und Cäsiumcarbonat (17,2 g, 53 mmol) in DMF (50 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 248 (M + H)⁺.
Beispiel 532E
Ethyl 1-(4-((Benzyloxy)carbonyl)phenyl)-4-methylpiperidin-4-carboxylat
Eine Mischung von Beispiel 532C (2,2 g, 10,6 mmol), Beispiel 532D (2,2 g, 9,9 mmol) und Kaliumcarbonat (2,9 g, 21,2 mmol) in N-Methylpyrrolidinon (8,8 ml) wurde bei 150°C für 24 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 382 (M + H)⁺.
Beispiel 532F
4-(4-(Ethoxycarbonyl)-4-methylpiperidin-1-yl)benzoesäure
Eine Mischung von Beispiel 532E (0,54 g, 1,4 mmol) in Ethanol (6 ml) bei Raumtemperatur wurde bei 60 psi über 10% Pd/C 858 mg) für 1,5 Stunden hydriert, filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (DCI) m/e 292 (M + H)⁺.
Beispiel 532G
Ethyl 4-Methyl-1-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperidin-4-carboxylat
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 532F und Beispiel 77B für Beispiel 1B bzw. Beispiel 1C in Beispiel 1D. MS (ESI(+)) m/e 627 (M + H)⁺.
Beispiel 532H
4-Methyl-1-(4-((((3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)phenyl)sulfonyl)amino)carbonyl)phenyl)piperidin-4-carbonsäure
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 532G für Beispiel 119B in Beispiel 119C. MS (ESI(+)) m/e 599.
Beispiel 532I
N-(4-(4-(Hydroxymethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 532H (35 mg, 0,06 mmol), 4-Methylmorpholin (0,007 ml, 0,06 mmol) und DME (0,3 ml) bei –15°C wurde tropfenweise mit Isobutylchlorformiat (0,008 ml, 0,06 mmol) behandelt, für 15 Minuten gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit DME und das Filtrat gewaschen und die Waschungen wurden kombiniert. Die Lösung wurde auf –15°C gekühlt, nacheinander mit NaBH₄ (3,5 mg, 0,09 mmol), Wasser (0,03 ml) und zusätzlichem Wasser (50 ml) behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 1-2% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI(–))) m/e 583 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.92 (s, 1H), 8.75 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.53 (t, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.91 (s, 3H).
Beispiel 533
N-(4-(4-(2-Naphthylsulfonyl)piperazin-1-yl)benzoyl)-3-nitro-4-((2-(phenylthio)ethyl)amino)benzensulfonamid
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 2-Napthalensulfonylchlorid für 2-Methoxyethylchlorformiat in Beispiel 325.
MS (ESI(–)) m/e 730 (M – H)^–; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.02 (s, 1H), 8.74 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.76-7.66 (m, 4H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.89 (d, 2H), 3.65 (q, 2H), 3.42 (t, 4H), 3.26 (t, 2H), 3.07 (t, 4H).
Beispiel 534
4-(((1R)-5-((Amino(imino)methyl)amino)-1-((phenylthio)methyl)pentyl)amino)-N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-yl)benzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid
Eine Lösung von Beispiel 287 (30 mg, 0,05 mmol), Aminoiminosulfonsäure (7 mg, 0,055 mmol), Diisopropylethylamin (0,02 MI) und DMF (0,3 ml) bei Raumtemperatur wurde für 24 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch reverse Phase Chromatographie mit 0-90% Methanol/0,1% wässeriges TFA gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
Es wird für jemanden der im Fachgebiet bewandert ist ersichtlich sein, daß die vorliegende Erfindung nicht auf die vorhergehenden veranschaulichenden Beispiele beschränkt ist, und daß sie in anderen spezifischen Formen ausgeführt sein kann ohne von ihren wesentlichen Attributen abzuweichen. Es wird daher gewünscht, daß die Beispiele in jeder Hinsicht als veranschaulichend und nicht einschränkend betrachtet werden, wobei auf die angehängten Ansprüche Bezug genommen wird, eher als auf die vorhergehenden Beispiele.
MS (ESI(+)) m/e 708 (M + H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.02 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.25-7.10 (m, 6H), 6.93 (d, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.35 (m, 6H), 3.05 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.42 (m, 8H).

Claims

Eine Verbindung mit der Formel (I)
oder ein therapeutisch verträgliches Salz davon, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und einem fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen carboxyclischen Ring, worin von ein bis drei Kohlenstoffatome ersetzt sind durch ein Heteroatom, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und worin A substituiert ist durch Kohlenstoffatome in dem Ring; R¹ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Haloalkyl, Nitro und -NR⁵R⁶, R² und R³ sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Alkylsulfanyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Aryloxy, Aryloxyalkoxy, Arylsulfanyl, Arylsulfanylalkoxy, Carbonyloxy, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkyloxy, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)oxy, Hydroxy, Nitro und -NR⁵R⁶, R⁴ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Arylalkenyl, Arylalkoxy, Cycloalkenyl, Cycloalkyl, Halo, Heterocyclus und (Heterocyclus)alkoxy; R⁵ und R⁶ sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylsulfanylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkylsulfanylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylsulfanylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Cycloalkylcarbonyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl, (Heterocyclus)sulfanylalkyl, Hydroxyalkyl, einer Stickstoffschutzgruppe und -N=CR⁷R⁸; oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden einen Ring, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Thiomorpholinyl und Thiomorpholinyldioxid; und R⁷ und R⁸ sind Alkyl, oder R⁷ und R⁸ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden eine Arylgruppe; und R¹⁵ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Halo; Alkyl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe ist ein C₁-C₁₂ Alkyl; Alkenyl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe ist ein C₂-C₁₂ Alkenyl; Alkoxy alleine oder als Teil einer anderen Gruppe ist ein C₁-C₁₂ Alkoxy; Alkinyl ist ein C₂-C₁₂ Alkinyl; Alkanoyl ist eine Alkyl-C(O)-Gruppe, wahlweise substituiert mit ein oder zwei Gruppen unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und -NR⁵R⁶; Alkylamino ist eine -N(R¹⁴)₂ Gruppe, worin R¹⁴ unabhängig gewählt ist, jedesmal wenn es vorkommt, aus Alkyl; Aryl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe ist Phenyl oder ein bicyclisches oder tricyclisches ankondensiertes Ringsystem, worin einer oder mehrere der Ringe eine Phenylgruppe ist, wobei das Aryl wahlweise substituiert ist mit von einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkanoyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkanoyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkinyl, Amino, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aminosulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylsulfanyl, Carbonyloxy, Cyano, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hetercyclus, (Heterocyclus)alkyl, Heterocycluscarbonylalkenyl, Heterocycluscarbonylalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, Oxo und -C(NH)NH₂, worin das Aryl, der Arylteil des Aryloxys und des Arylsulfanyls, der Heterocyclus und der heterocyclische Teil des (Heterocyclus)alkyls, des Heterocycluscarbonylalkenyls und des Heterocycluscarbonylalkyls weiter wahlweise substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxyalkanoyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylsulfonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Cyano, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Nitro, Oxo und -C(NH)NH₂, und worin der Heterocyclus und der heterocyclische Teil des (Hetercyclus)alkyls, des Heterocycluscarbonylalkenyls und des Heterocycluscarbonylalkyls weiter wahlweise substituiert sein kann mit einer zusätzlichen Arylgruppe, worin das Aryl wahlweise substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halo, Hydroxy und Nitro; Cycloalkyl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe ist ein gesättigtes Ringsystem, welches drei bis zwölf Kohlenstoffatome und ein bis drei Ringe hat, wobei das Cycloalkyl wahlweise substituiert ist mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Aminoalkyl, Arylalkoxy, Aryloxy, Arylsulfanyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl und Hydroxy, worin der Arylteil des Arylalkoxys, des Aryloxys und des Arylsulfanyls wahlweise weiter substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl und Hydroxy; Cycloalkenyl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe ist ein nicht aromatisches Ringsystem, welches drei bis zehn Kohlenstoffatome und ein bis drei Ringe hat, worin jeder fünf-gliedrige Ring eine Doppelbindung hat, jeder sechs-gliedrige Ring ein oder zwei Doppelbindungen hat, jeder sieben- und acht-gliedrige Ring ein bis drei Doppelbindungen hat und jeder neun- bis zehn-gliedrige Ring ein bis vier Doppelbindungen hat, worin die Cycloalkenylgruppe wahlweise substituiert sein kann mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Aminoalkyl, Arylalkoxy, Aryloxy, Arylsulfanyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl und Hydroxy, worin der Arylteil des Arylalkoxys, des Aryloxys und des Arylsulfanyls wahlweise weiter substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl und Hydroxy; Heterocyclus alleine oder als Teil einer anderen Gruppe ist ein drei-gliedriger Ring, enthaltend ein Heteroatom, oder ein monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem, worin einer oder mehrere Ringe ein vier-, fünf-, sechs- oder sieben-gliedriger Ring ist, enthaltend ein, zwei oder drei Heteroatome, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, worin der Heterocyclus wahlweise substituiert sein kann mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkanoyl, Alkanoylalkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxcycarbonyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylsulfanylalkyl, Alkinyl, Amino, Aminoalkanoyl, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aminosulfonyl, Aryl, Arylalkoxyalkanoyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Arylalkylsulfonyl, Arylcarbonyl, Aryloxy, Arylsulfanyl, Arylsulfanylalkyl, Arylsulfonyl, Carbonyloxy, Carboxy, Cyano, Cyanoalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Cycloalkylcarbonyl, Formyl, Formylalkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl, (Heterocyclus)alkyliden, Heterocycluscarbonyl, Heterocycluscarbonylalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, Oxo, Spirocyclus, Spiroheterocyclus und -C(NH)NH₂, worin das Aryl, der Arylteil des Arylalkylsulfonyls, des Arylcarbonyls, des Aryloxys, des Arylalkoxyalkanoyls, des Arylalkoxycarbonyls, des Arylalkyls, des Arylsulfanyls, des Arylsulfanylalkyls und des Arylsulfonyls, der Heterocyclus und der heterocyclische Teil des (Heterocyclus)alkyls, des (Heterocyclus)alkylidens, des Heterocycluscarbonyls und des Heterocycluscarbonylalkyls wahlweise weiter substituiert sein können mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkanoyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl und Nitro; Arylalkyl ist eine Alkylgruppe substituiert mit mindestens einer Arylgruppe, worin der Alkylteil des Arylalkyls wahlweise substituiert sein kann mit einer oder zwei Aminogruppen; Arylsulfanylalkyl kann wahlweise substituiert sein am Alkylteil des Arylsulfanylalkyls mit einem oder zwei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Aminocarbonyl, Arylalkoxy, Azido, Carboxy, Cycloalkyl, Halo, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkoxy, (Heterocyclus)carbonyl und Hydroxy; Arylsulfinylalkyl kann wahlweise substituiert sein am Alkylteil des Arylsulfinylalkyls mit einer oder zwei Aminogruppen; Arylsulfonylalkyl kann wahlweise substituiert sein am Alkylteil des Arylsulfonylalkyls mit einer oder zwei Aminogruppen; Amino ist eine -NR⁹R¹⁰ Gruppe, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkanoyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylaminoalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Cycloalkylcarbonyl, Haloalkanoyl, Haloalkyl, (Heterocyclus)alkyl, Heterocycluscarbonyl, Hydroxyalkyl, einer Stickstoffschutzgruppe, -C(NH)NH₂ und -C(O)NR⁵R⁶, worin Aryl, der Arylteil des Arylalkyls, des Cycloalkyls, der Cycloalkylteil des (Cycloalkyl)alkyls und des Cycloalkylcarbonyls und der Heterocyclusteil des (Heterocyclus) alkyls und des Heterocycluscarbonyls wahlweise substituiert sein können mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkanoyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro; vorausgesetzt, daß die Verbindungen N-(4-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethylbenzensulfonamid, N-(4-Fluorbenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid, N-(4-Chlorbenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid, N-(3,5-Dibrombenzoyl)-3- aminobenzensulfonamid, N-(3,5-Dibrombenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid, N-(4-Chlorbenzoyl)-2-fluor-5-methylbenzensulfonamid, N-(4-Fluorbenzoyl)-2-fluor-5-methylbenzensulfonamid, N-(2-Chlorbenzoyl)-2-fluor-5-methylbenzensulfonamid, N-(3-Fluorbenzoyl)-2-fluor-5-methylbenzensulfonamid, N-(2-Chlorbenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid, N-(4-Chlorbenzoyl)-3,4-dimethylbenzensulfonamid, N-(4-Brombenzoyl)-3-nitrobenzensulfonamid und N-(4-Chlorbenzoyl)-3-aminobenzensulfonamid ausgeschlossen sind.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl und Furyl.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R³ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Aryl und Heterocyclus.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R² gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Arylsulfanylalkoxy, Cycloalkylalkoxy und Cycloalkyloxy.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R² -NR⁵R⁶ ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin eines von R⁵ und R⁶ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkylsulfanylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl, Heterocyclussulfanylalkyl und -N=CR⁷R⁸; und das andere ist Wasserstoff.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin eines von R⁵ und R⁶ (Cycloalkyl)alkyl ist und das andere ist Arylsulfanylalkyl.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin eines von R⁵ und R⁶ Cycloalkyl ist und das andere ist Wasserstoff.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin eines von R⁵ und R⁶ (Cycloalkyl)alkyl ist und das andere ist Wasserstoff.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin eines von R⁵ und R⁶ Arylsulfanylalkyl ist und das andere ist Wasserstoff.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 10, worin R⁴ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Arylalkenyl, Arylalkoxy, Cycloalkenyl, Cycloalkyl und (Heterocyclus)alkoxy.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 10, worin R⁴ Aryl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 12, worin das Aryl unsubstituiert ist oder einen Substituenten hat.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 12, worin das Aryl zwei Substituenten hat.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 10, worin R⁴ Heterocyclus ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 15, worin der Heterocyclus unsubstituiert ist oder einen Substituenten hat.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 15, worin der Heterocyclus zwei oder drei Substituenten hat.
Eine pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) umfasst
oder ein therapeutisch verträgliches Salz davon, in Kombination mit einem therapeutisch verträglichen Träger, worin A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und einem fünf- oder sechs-gliedrigen aromatischen carboxyclischen Ring, worin von ein bis drei Kohlenstoffatome ersetzt sind durch ein Heteroatom gewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und worin A durch Kohlenstoffatome in dem Ring substituiert ist; R¹ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Haloalkyl, Nitro und -NR⁵R⁶; R² und R³ sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Alkylsulfanyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Aryloxy, Aryloxyalkoxy, Arylsulfanyl, Arylsulfanylalkoxy, Carbonyloxy, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkyloxy, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)oxy, Hydroxy, Nitro und -NR⁵R⁶, R⁴ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Arylalkenyl, Arylalkoxy, Cycloalkenyl, Cycloalkyl, Halo, Heterocyclus und (Heterocyclus)alkoxy; R⁵ und R⁶ sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylsulfanylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkylsulfanylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylsulfanylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Cycloalkylcarbonyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl, (Heterocyclus)sulfanylalkyl, Hydroxyalkyl, eine Stickstoffschutzgruppe und -N=CR⁷R⁸; oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden einen Ring gewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Thiomorpholinyl und Thiomorpholinyldioxid; und R⁷ und R⁸ sind Alkyl, oder R⁷ und R⁸ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden eine Arylgruppe; und R¹⁵ ist. gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Halo; Alkyl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe ist ein C₁-C₁₂ Alkyl; Alkenyl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe ist ein C₂-C₁₂ Alkenyl; Alkoxy alleine oder als Teil einer anderen Gruppe ist ein C₁-C₁₂ Alkoxy; Alkinyl ist ein C₂-C₁₂ Alkinyl; Alkanoyl ist eine Alkyl-C(O)-Gruppe wahlweise substituiert mit einer oder zwei Gruppen unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und -NR⁵R⁶; Alkylamino ist eine -N(R¹⁴)₂ Gruppe, worin R¹⁴ unabhängig gewählt ist, jedesmal wenn es vorkommt, aus Alkyl; Aryl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe ist Phenyl oder ein bicyclisches oder tricyclisches ankondensiertes Ringsystem, worin ein oder mehrere der Ringe eine Phenylgruppe ist, wobei das Aryl wahlweise substituiert ist mit von einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkanoyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkanoyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkinyl, Amino, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aminosulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylsulfanyl, Carbonyloxy, Cyano, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl, Heterocycluscarbonylalkenyl, Heterocycluscarbonylalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, Oxo und -C(NH)NH₂, worin das Aryl, der Arylteil des Aryloxys und des Arylsulfanyls, der Heterocyclus und der Heterocyclusteil des (Heterocyclus)alkyls, des Heterocycluscarbonylalkenyls und des Heterocycluscarbonylalkyls weiter wahlweise substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxyalkanoyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylsulfonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Cyano, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Nitro, Oxo und -C(NH)NH₂, und worin der Heterocyclus und der Heterocyclusteil des (Heterocyclus)alkyls, des Heterocycluscarbonylalkenyls und des Heterocycluscarbonylalkyls weiter wahlweise substituiert sein kann mit einer zusätzlichen Arylgruppe, worin das Aryl wahlweise substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halo, Hydroxy und Nitro; Cycloalkyl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe ist ein gesättigtes Ringsystem, welches drei bis zwölf Kohlenstoffatome und ein bis drei Ringe hat, wobei das Cycloalkyl wahlweise substituiert sein kann mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Aminoalkyl, Arylalkoxy, Aryloxy, Arylsulfanyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl und Hydroxy, worin der Arylteil des Arylalkoxys, des Aryloxys und des Arylsulfanyls wahlweise weiter substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl und Hydroxy; Cycloalkenyl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe ist ein nicht aromatisches Ringsystem, welches drei bis zehn Kohlenstoffatome und ein bis drei Ringe hat, worin jeder fünf-gliedrige Ring eine Doppelbindung hat, jeder sechs-gliedrige Ring ein oder zwei Doppelbindungen hat, jeder sieben- und acht-gliedrige Ring ein bis drei Doppelbindungen hat, und jeder neun- bis zehn-gliedrige Ring ein bis vier Doppelbindungen hat, worin die Cycloalkenylgruppe wahlweise substituiert sein kann mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Aminoalkyl, Arylalkoxy, Aryloxy, Arylsulfanyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl und Hydroxy, worin der Arylteil des Arylalkoxys, des Aryloxys und des Arylsulfanyls weiter wahlweise substituiert sein können mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl und Hydroxy; Heterocyclus alleine oder als Teil einer anderen Gruppe ist ein drei-gliedriger Ring, der ein Heteroatom enthält, oder er ist ein monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem, worin einer oder mehrere Ringe ein vier-, fünf-, sechs- oder sieben-gliedriger Ring ist, enthaltend ein, zwei oder drei Heteroatome, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, worin der Heterocyclus wahlweise substituiert sein kann mit ein, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkanoyl, Alkanoylalkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxycarbonyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylsulfanylalkyl, Alkinyl, Amino, Aminoalkanoyl, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aminosulfonyl, Aryl, Arylalkoxyalkanoyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Arylalkylsulfonyl, Arylcarbonyl, Aryloxy, Arylsulfanyl, Arylsulfanylalkyl, Arylsulfonyl, Carbonyloxy, Carboxy, Cyano, Cyanoalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Cycloalkylcarbonyl, Formyl, Formylalkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl, (Heterocyclus)alkyliden, Heterocycluscarbonyl, Heterocycluscarbonylalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, Oxo, Spirocyclus, Spiroheterocyclus und -C(NH)NH₂, worin das Aryl, der Arylteil des Arylalkylsulfonyls, des Arylcarbonyls, des Aryloxys, des Arylalkoxyalkanoyls, des Arylalkoxycarbonyls, des Arylalkyls, des Arylsulfanyls, des Arylsulfanylalkyls und des Arylsulfonyls, der Heterocyclus und der Heterocyclusteil des (Heterocyclus)alkyls, des (Heterocyclus)alkylidens, des Heterocycluscarbonyls und des Heterocycluscarbonylalkyls kann weiter wahlweise substituiert sein können mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkanoyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl und Nitro; Arylalkyl ist eine Alkylgruppe substituiert mit mindestens einer Arylgruppe, worin der Alkylteil des Arylalkyls wahlweise substituiert sein kann mit einer oder zwei Aminogruppen; Arylsulfanylalkyl kann wahlweise substituiert sein am Alkylteil des Arylsulfanylalkyls mit einem oder zwei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Aminocarbonyl, Arylalkoxy, Azido, Carboxy, Cycloalkyl, Halo, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkoxy, (Heterocyclus)carbonyl und Hydroxy; Arylsulfanylalkyl kann wahlweise substituiert sein am Alkylteil des Arylsulfinylalkyls mit einer oder zwei Aminogruppen; Arylsulfonylalkyl kann wahlweise substituiert sein am Alkylteil des Arylsulfonylalkyls mit einer oder zwei Aminogruppen; Amino ist eine -NR⁹R¹⁰ Gruppe, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkanoyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Akoxycarbonyl, Alkyl, Alkylaminoalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Cycloalkylcarbonyl, Haloalkanoyl, Haloalkyl, (Heterocyclus)alkyl, Heterocycluscarbonyl, Hydroxyalkyl, einer Stickstoffschutzgruppe, -C(NH)NH₂ und -C(O)NR⁵R⁶, worin Aryl, der Arylteil des Arylalkyls, des Cycloalkyls, der Cycloalkylteil des (Cycloalkyl)alkyls und des Cycloalkylcarbonyls und der Heterocyclusteil des (Heterocyclus)alkyls und des Heterocycluscarbonyls wahlweise substituiert sein können mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkanoyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro; vorausgesetzt, daß die Verbindungen N-(4-Chlorbenzoyl)-3,4-dimethylbenzensulfonamid und N-(4-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethylbenzensulfonamid ausgeschlossen sind.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 18, oder eines therapeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Förderung von Apoptose in einem Säugetier, bei dem eine anerkannte Notwendigkeit einer solchen Behandlung besteht, durch Verabreichen einer therapeutisch verträglichen Menge an das Säugetier.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 18 zur Verwendung als ein therapeutischer Wirkstoff.