CZ20023179A3

CZ20023179A3 - Metalloproteázové inhibitory zahrnující vedlejší karbocyklický řetězec

Info

Publication number: CZ20023179A3
Application number: CZ20023179A
Authority: CZ
Inventors: Michael George Natchus; Stanislaw Pikul; Neil Gregory Almstead; Matthew J. Laufer-Sweiler; Roger Gunnard Bookland; Joshua S. Tullis; Biswanath De
Original assignee: The Procter And Gamble Company
Priority date: 2000-03-21
Filing date: 2001-03-20
Publication date: 2003-02-12
Also published as: EP1265887A2; AU2001249269A1; RU2002128003A; HUP0300998A3; NO20024482D0; MXPA02009310A; PE20011187A1; US20030162778A1; WO2001070682A3; SK13362002A3; AR030196A1; IL151126A0; PL357275A1; HUP0300998A2; KR20030005229A; WO2001070682A2; ZA200206299B; CN1418209A; BR0109354A; MA25783A1

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká sloučenin, které jsou použitelné při ošetření nemocí spojených s metalloproteázovou aktivitou, obzvláště metalloproteázovou aktivitou na zinek. Vynález se také týká farmaceutických směsí obsahujících tyto sloučeniny a způsobů s metalloproteázami za farmaceutických směsí.

ošetření onemocnění spojených použití těchto sloučenin nebo

Dosavadní stav techniky

Mnoho strukturně podobných metalloproteáz ovlivňuje rozklad bílkovin. Tyto metalloproteázy často působí na nitrobuněčnou matrici a jsou tak zahrnuty v rozpadu tkáně a v její přeměně. Tyto bílkoviny jsou popisovány jako metalloproteázy nebo MPs.

Existuje několik různých tříd MPs, které jsou klasifikovány jako homologické řady, uvedené ve známost v oboru. Tyto MPs zahrnují Matrix-Metallo Proteázy (MMPs); zinečnaté metalloproteázy; velký počet metalloproteáz, které tvoří membrány; TNF konvertující enzymy; angiotensin konvertující enzym (ACE's); disintegriny, zahrnující ADAMs (Wolfsberg a kol., 131, J. Cell. Bio. 275 až 78, říjen 1995); a enkephalinázy. Příklady MPs zahrnují fibroblasty lidské kolagen a želatinu, fibroblasty kolagenázy lidského chrchle, agrecanse, gelatinázy a stromelysin obsažený v lidském těle.

Kolagenázy, stromelysiny, agrecanse a odvozené enzymy jsou kůže, enzymy rozkládající gelatinázy lidské kůže, považovány za důležité ve zprostředkování komplexu symptomů mnoha onemocnění.

Možné terapeutické označení MP inhibitorů je uvedeno ve známost v literatuře. Například v US Patentech 5 506 242 (Ciba Geigy Corp.) a 5 403 952 (Merck & Co.); a v následujících PTC publikovaných přihláškách: WO 96/06074 (British 'Bio Tech Ltd.); WO 96/00214 (Ciba Geigy), WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche), WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche), WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd.);

WO 95/26989 (Merck), WO 95/29892 (DuPont Merck), WO 95/24921 (Inst. Opthamology), WO 95/23790 (SmithKline Beecham), WO 95/22966 (Sanofi Winthrop), WO 95/19965 (Glycomed),

WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.), WO 95/12603 (Syntex), WO 95/09633 (Florida State Univ.), WO 95/09620 (Florida State Univ.), WO 95/04033 (Celltech), WO 94/25434 (Celltech), WO 94/25435 (Celltech), WO 93/14112 (Merck), WO 94/0019 (Glaxo), WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.); WO 92/22523 (Res. Corp.

Tech lne.), WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd.); WO 93/09090 (Yamanouchi); v Britských patentech GB 2 282 598 (Merck) a GB 2 268 934 (British Bio Tech Ltd.); v publikovaných

Evropských patentových přihláškách EP 95/684240 (Hoffman LaRoche), EP 574758 (Hoffman LaRoche) a EP 575844 (Hoffman LaRoche); v publikovaných japonských přihláškách JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.) a JP 7304770 (Kanebo Ltd.); a v Bird a kol., J. Med. Chem., vol. 37, strany 158 až 69 (1994).

Příklady možného terapeutického použití MP inhibitorů zahrnují revmatickou artritidu - Mullins, D. E., a kol., Biochim. Biophys. Acta (1983) 695:117 až 214; osteoartritidu Henderson, B. a kol., Drugs of the Future (1990), 15:495 až 508; rakovinu - Yu, A. E. a kol., Matrix Metalloproteinases • · « * ····

Novel Targets for Directed Cancer Therapy, Drugs & Aging, Vol. 11 (3), strany 229 až 244 (září 1997), Chambers, A. F. a

Matrisian L. M. , Review: Changing Views of the Role of Matrix Matalloproteinases, J. of the Maťl Cancer Inst., Vol. 89 (17), strany 1260 až 1270 (září 1997), Bramhall, S. R. , The Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Pancreatic Cancer, Internát'1 J. of Pancreatology, Vol. 4, strany 1101 až 1109 (květen 1998), Nemunaitis, J., a kol., Combined Analysis of Studies of the Matrix Metalloproteinase Inhibitor Marimastat on Sérum Tumor Markérs in Advanced Cancer:

Selection of a Biologically Active nad Tolerable Dose for Longer-term Studies, Clin. Cancer Res., Vol. 4, strany 1101 až 1109 (květen 1998) a Rasmussen, H. S. a McCann, P. P., Matrix Metalloproteinase Inhibition as a Novel Anticancer Stratégy: A Review with Speciál Focus on Batimastat nad Marimastat, Pharmacol. Ther., Vol. 75 (1), strany 69 až 75 (1997);

metastázu tumorových buněk - tamtéž, Broadhurst, M. J., a kol., Evropská patentová přihláška 276 436 (vydaná 1987),

Reich, R. , a kol., Cancer Res. , Vol. 48, Strany 3307 až 3312 (1988); roztroušenou sklerózu - Gijbels a kol., J. Clin. Invest. , vol 94, strany 2177 až 2182 (1994) ; a tvorbu různých vředů nebo podmínek pro vředovatění tkáně. Například mohou podmínky pro tvorbu vředů vyústit v rohovatění tkáně jako výsledek spalování alkálií nebo jako výsledek nákazy Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex a vaccínia virusses. Ostatní příklady stavů charakterizovaných nežádoucí metalloproteázovou aktivitou zahrnují onemocnění dásní, horečky, záněty a skleritidu (napříkald DeCicco a kol., PTG publikovaná přihláška WO 95/29892, vydaná 9.11.1995).

S cílem vztažení těchto metalloproteáz k podmínkám jednotlivých onemocnění, bylo usilováno o přípravu inhibitorů pro tyto enzymy. Mnoho inhibitorů je uvedeno ve známost v literatuře. Příklady zahrnují US Patent 5 183 900, vydaný ··· :· . to ♦ • to

I to···

2.2.1993, Galardy; US Patent 4 996 358, vydaný 26.2.1991, Handa a kol.; US Patent 4 771 038, vydaný 13.9.1988, Wolanin a kol.; US Patent 4 743 587, vydaný 10.5.1988, Dickens a kol.; Evropskou patentovou publikaci 575 844, vydanou 29.12.1993, Broadhurst a kol.; Mezinárodní patentovou publikaci WO 93/09090, vydanou 13.5.1993, Isomura a kol.; Světovou patentovou publikaci 92/17460, vydanou 15.10.1992, Markwell a kol.; a Evropskou patentovou publikaci 498 665, vydanou 12.8.1992, Beckett a kol.

Je výhodné inhibovat metalloproteázy při ošetřování onemocnění vztažených k nežádoucí metalloprozeázové aktivitě. Ačkoli bylo připraveno mnoho MP inhibitorů, jsou neustále potřebné mocné matrice metalloproteázových inhibitorů použitelných při ošetřování onemocnění spojených s metalloproteázovou aktivitou.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny, které jsou účinnými inhibitory metalloproteáz a které jsou účinné při ošetřování onemocnění charakterizovaných nadbytkem aktivity těchto enzymů. Obzvláště se tento vynález týká sloučenin, které mají obecný chemický vzorec I

Ε'Ά (I) f » • * * J · ···· · • * i ·· *♦ • · přičemž:

A. R¹ je vybráno ze skupiny zahrnující -OH a -NHOH;

B. R² je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl; nebo R² a A tvoří kruh jak je popsáno v C;

C. A je substituovaný nebo nesubstituovaný, monocyklický cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů v kruhu; nebo je A vázáno k R², tak aby dohromady tvořily substituovaný nebo nesubstituovaný monocyklický cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů v kruhu;

D. E a E' jsou vázány ke stejnému nebo jinému uhlíkovému atomu kruhu A a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu, Ci až C4 alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, -0-, -S-, -N(R⁴)-, =N, -C=0, -C(0)0-, —C (=0)N(R⁴) -, -SO2- a —C (=S)N(R⁴)-, přičemž R⁴ je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl nebo jsou R⁴ a L spojeny a tvoří kruh jak je popsáno v E(2);

E. (1) L a L^z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, -C(=0)R⁵, -C(=0)0R⁵, -C(=O)NR⁵R⁵' a -SO₂R⁵, přičemž R⁵ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl; nebo (2) L a R⁴ jsou spojeny a tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 3 až 8 atomů v kruhu, z čehož jsou 1 až 3 atomy heteroatomy; nebo (3) L a L' jsou spojeny a tvoří případně substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů v kruhu nebo případně • ♦ • ♦ · • *··· * ··»· atomu substituovaný heterocykloalkyl obsahující 3 až 8 v kruhu, z čehož jsou 1 až 3 atomy heteroatomy;

F. G je vybráno ze skupiny zahrnující -S-, -0-,

-C(R⁶) = (R⁶ )- a -N=N-, přičemž R⁶ a skupiny zahrnující vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl; a

G. Z je vybráno ze skupiny zahrnující

-N(R^fa)-, R⁶ jsou vybrány ze alkenyl, alkynyl, cykloalkyl a

1)

2) (a) (b) (c) (d) cykloalkyl a heterocykloalkyl;

-J-(CR⁷R⁷ )_aR⁸ přičemž:

a je 0 až 4;

J je vybráno ze skupiny zahrnující -C=C-, -CH=CH-, -N=N-, -0-, -S- a -S0₂-;

R⁷ a R⁷ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy a alkoxy; a.

je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocykloalkyl a cykloalkyl; a pokud je J —C=C^— nebo -CH=CH-, poté R⁸ může být také vybráno ze skupiny zahrnující -C(=O)NR⁹R⁹ , kde

i. R⁹ a R⁹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; nebo ii. ' R⁹ a R⁹ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou sub stí tuováný atomů v kruhu, vázány, společně tvoří případně heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy;

3) -NR¹⁰R¹⁰' kde:

(a) R¹⁰ a R¹⁰ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heteroalkyl a -C (=0)-Q-(CRⁿR^u')bR¹² kde:

ϊ. h je Ο až 4;

ii. Q je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu a -N(R¹³)- ; a iii. Každé R¹¹ a R¹¹ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy a aikoxy; také (A) R¹² a R¹³ jsou nezávisle vybrána ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, nebo (B) R¹² a R¹³ spolu s atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří případně substituovaný heteroCyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů v kruhu, z čehož jsou 1 až 3 atomy heteroatomy; nebo R¹⁰ a R¹³, spolu s atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, tvoří případně substituovaný heterocyklicky kruh obsahující 5 až 8 atomů v kruhu, z čehož jsou 1 až 3 atomy heteroatomy; nebo (b) R¹⁰ a R¹⁰ společně s dusíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří případně substituovaný heterocyklicky kruh obsahující 5 až 8 atomů v kruhu, z čehož jsou 1 až 3 atomy heteroatomy; a

4)

A'-J'

G' (CR¹⁴R¹⁴ j_c-D-T , přičemž

(a)	A'	a J
-CH-	a	-N-;
(b)	G'	je

-N(R¹⁵) jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující

G' je vybráno ze skupiny zahrnující -S-, -0-,

-C(R¹⁵)=C(R¹⁵')-, -N=C(R¹⁵)- a -N=N~, přičemž je

R^X3 a R^x= nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl;

(c) c je 0 až 4;

• · · · 4

O 44444444

O »444 44444

444444 4 4 44 4 4

444 4 4 444

4 444 444 44 4444 (d) Každé R¹⁴ a R¹⁴ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy a alkoxy;

(e) D je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu,

-0-, -S0_d-, -C(=0)-, -C (=0)N(R¹⁶) - , -N(R¹⁶)- a -N(R¹⁶) C (=0) přičemž d je 0 až 2 a R¹⁶ je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl a haloalkyl; a (f) T je -{CR¹⁷R¹⁷ ) _e-R¹⁸ přičemž e je 0 až 4; každé R¹⁷ a R¹⁷ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy, alkoxy a aryloxy; a R¹⁸ je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; nebo R¹⁷ a R¹⁸ spolu s atomy, ke kterým jsou vázány tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy; nebo R¹⁶ a R¹⁸ spolu s atomy, ke kterým jsou vázány tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy;

nebo optický isomer, diastereomer nebo enantiomer obecného chemického vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo biohydrolýzy schopné amidy, estery nebo imidy.

Předkládaný vynález také zahrnuje optické isomery, diastereomery a enantiomery výše uvedeného chemického vzorce a jeho farmaceuticky přijatelné soli, biohydrolýze podléhající amidy, estery a imidy.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné ošetřování onemocnění a, stavů, které jsou pro stavů, které

charakterizovány nežádoucí metalloproteinázovou aktivitou. Proto předkládaný vynález dále obsahuje farmaceutické směsi obsahující tyto sloučeniny. Předkládaný vynález také obsahuje způsoby ošetření chorob spojených s metalloproteinázou.

Detailní popis vynálezu

I. Termíny a definice

Následuje přehled definicí pro použité výrazy v předkládaném vynálezu:

„Acyl nebo „karbonyl je radikál vytvořený odtržením hydroxylu od karboxylové kyseliny (například R-C(=O)-). Upřednostněné acylové skupiny zahrnují například acetyl, formyl a propionyl.

„Alkyl je nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 15 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 10 a výhodněji 1 až 4 uhlíkové atomy. „Alken je uhlovodíkový řetězec obsahující alespoň jednu (výhodně pouze jednu) uhlík-uhlík dvojnou vazbu a obsahující 2 až 15 uhlíkatých atomů, výhodně 2 až 10 a výhodněji 2 až 4 uhlíkové atomy. „Alkin je uhlovodíkový řetězec obsahující alespoň (výhodně pouze jednu) uhlík-uhlík trojnou vazbu a obsahující 2 až 15 uhlíkatých atomů, výhodně 2 až 10 a výhodněji 2 až 4 uhlíkové atomy. Alkylové, alkenové a alkinové řetězce (společně označené jako „uhlovodíkové řetězce) můžou být rovné nebo větvené, substituované nebo nesubstituované. Upřednostněné větvené alkylové, alkylenové a alkinové řetězce obsahují jednu nebo dvě větve, výhodně jednu větev. Upřednostněný řetězec je alkylový řetězec. Alkylové, alkenové a alkinové řetězce mohou být nesubstituované nebo substituované s 1 až 4 substituenty; pokud jsou substituovány, ·· · » · ·.· ·· • · · · · · · ··· • 4 · · · · · · ·

4····· 4 · · · · 4 • · · 4 4 ··· ·· · 44· ·4· ·♦ ·444 upřednostněné řetězce jsou mono-, di- nebo trisubstituované. Alkylové, alkenové a alkinové řetězce mohou být substituovány halogenem, hydroxylovou skupinou, aryloxy skupinou (například fenoxy skupinou), heteroaryloxy skupinou, acyloxy skupinou (například acetoxy), karboxy skupinou, arylem (například fenyl), heteroarylem, cykloarylem, heterocykloarylem, spirocyklem, aminem, amidem, acylaminem, ketonem, thioketonem, kyanem nebo jejich kombinací. Upřednostněné uhlovodíkové skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, vinyl, allyl a exomethylenyl.

Jak je zde použito „nižší alkylová, alkenová nebo alkinová skupina (například nižší alkyl) je řetězec obsahující 1 až 6, výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy v případě alkylového řetězce a 2 až 6, výhodně 2 až 4 uhlíkové atomy pro alkenový nebo alkinový řetězec.

„Alkoxy označuje kyslíkový radikál s uhlovodíkovým řetězcem, přičemž uhlovodíkový řetězec je alkylový nebo alkenylový (například -O-alkyl nebo -0-alkenyl). Upřednostněné alkoxyskupiny zahrnují například methoxy, alkoxy, propoxy a allyloxyskupinu.

„Aryl označuje aromatický uhlovodíkový řetězec. Arylové řetězce jsou monocyklické nebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklický arylový kruh obsahuje 6 uhlíkových atomů. Monocyklické arylové kruhy jsou také označovány jako fenylové kruhy. Bicyklické arylové kruhy obsahují 8 až 17 uhlíkových atomů, výhodně 9 až 12 uhlíkových atomů v kruhu. Bicyklické arylové kruhy zahrnují kruhové systémy, ve kterých je jeden kruh arylový a další kruh je aryl, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl. Upřednostněné bicyklické arylové kruhy obsahují 5-, 6- nebo 7-členné kruhy.

Arylové kruhy mohou být substituované nebo nesubstituované s 1 • · ··· · až 4 substituenty na kruhu. Aryl může být substituován halo, kyano, hydroxy, karboxy, amino, acylamino skupinou, alkylem, heteroalkylem, haloalkylem, fenylem, aryloxy, alkoxy, heteroalkyloxy, karbamyl, methylendioxy, heteroaryloxy skupinou nebo jejich kombinacemi. Upřednostněné arylové kruhy zahrnují naftyl, tolyl, xylyl a fenyl. Nejvíce upřednostněný arylový kruhový radikál je fenyl.

„Aryloxy je kyslíkový radikál obsahující arylový substituent (například -O-aryl). Upřednostněné aryloxy skupiny zahrnují například fenoxy, naftyloxy, methoxyfenoxy a methylendioxyfenoxy skupiny.

„Cykloalkyl je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec. Cykloalkylové kruhy nejsou aromatické. Cykloalkylové kruhy jsou monocyklické nebo jsou kondenzované, spirocyklické nebo bicyklické kruhové systémy s můstky. Monocyklické cykloalkylové kruhy obsahují 3 až 9 uhlíkových atomů, výhodně 3 až 7 uhlíkových atomů. Bicyklické cykloalkylové kruhy obsahují 7 až 17 uhlíkových atomů, výhodně 7 až 12 uhlíkových atomů v kruhu. Upřednostněné bicyklické cykloalkylové kruhy obsahují 4-, 5-, 6- nebo 7-členné kondenzované kruhy s 5-, 6nebo 7-člennými kruhy. Cykloalkyl může být substituován halo, kyano skupinou, alkylem, heteroalkylem, halolakylem, fenylem, keto, hydroxy, karboxy, amino, acylamino, aryloxy, heteroaryloxy skupinou nebo jejich kombinací. Upřednostněné cyklolakylové kruhy zahrnují cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

„Halo nebo „halogen označuje fluor, chlor, brom a jod. Upřednostněným halogenem je fluor, chlor a brom; více upřednostněné jsou obvykle chlor a fluor, obzvláště fluor.

• · ·· ·· ♦ ♦ větvený nebo cyklický nebo více halogeny.

„Haloalkyl označuje rovinný uhlovodík, substituovaný jedním Upřednostněny jsou Ci až C12 halolakyly; více upřednostněny jsou Ci až Cg halolakyly; ještě více upřednostněny jsou Ci až C3 haloalkyly. Upřednostněnými halo substituenty jsou fluor a chlor. Nejvíce upřednostněným halolakylem je trifluormethyl.

„Heteroatom je dusík, síra nebo kyslíkový atom. Skupiny obsahující více než jeden hetroatom mohou obsahovat různé heteroatomy.

„Heteroalkyl označuje nasycený nebo nenasycený řetězec obsahující uhlík a alespoň jeden heteroatom, přičemž dva heteroatomy nejsou sousední. Heteroalkylový řetězec obsahuje 2 až 15 členů kruhu (uhlíků a hetroatomů) v řetězci, výhodně 2 až 10 a výhodněji 2 až 5. Například alkoxy (tj. -0-alkyl nebo -O-heteroalkyl) radikály jsou zahrnuty v heteroalkylu. Heteroalkylový řetězec obsahuje jednu nebo dvě větve, výhodně jednu větev. Upřednostněný heteroalkyl je nasycený. Nenasycený heteroalkyl obsahuje jednu nebo více uhlík-uhlík dvojných vazeb a/nebo jednu nebo více uhlík-uhlík trojných vazeb. Upřednostněné nenasycené heteroalkyly obsahují jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb, výhodněji jednu dvojnou vazbu. Heteroalkylové řetězce mohou být substituované nebo s 1 až 4 substituenty. Upřednostněné nesubstituované substituované heteroalkyly sou mono-, dinebo trisubstituované. Heteroalkyl může být substituován nižším alkylem, haloalkylem, heteroaryloxy, acyloxy, arylem, hetroarylem, halogenem, hydroxylem, aryoxy, karboxy skupinou, monocyklickým cykloalkylem, heterocykloalkylem, spirocyklem, aminem, acylaminem, amidem, ketonem, thioketonem, kyanem nebo jejich kombinacemi.

• · · · · 4· 4 4 ·»« · · · · · · * • 444 · · «4 *

444444 4 · · · 4 4 • 4f 4 · 44« ·· 4 444 444 4· 4444 „Heteroaryl označuje aromatický kruh obsahující atomy uhlíku a 1 až 6 hetroatomy v kruhu. Heteroalkylové kruhy jsou monocyklické nebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heteroarylové kruhy obsahují 5 až 9 atomů (uhlíku a hetroatomů), výhodně 5 až 6 atomů v kruhu. Bicyklické heteroarylové kruhy obsahují 8 až 17 atomů, výhodně 8 až 12 atomů v kruhu. Bicyklické heteroarylové kruhy zahrnují- kruhové systémy, kde jeden kruh je heteroaryl a další je aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl. Upřednostněné bicyklické heteroalkylové kruhy obsahují 5-, 6- nebo 7-členné kruhy kondenzované k 5-, 6- nebo 7-členným kruhům.

Heteroarylové kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované halo, kyano, nitro, hydroxy, karboxy, amino, acylamino, alkyl, heteroalkyl, halolakyl, fenyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy nebo jejich kombinacemi. Upřednostněné heteroarylové kruhy zahrnují, ale nejsou limitovány:

• <« · · • · · « ♦ • · · · • · · ♦ · • · · · ♦ ·· ·· · · · · o

Furan

ú	H 0	A O	H N—^J	0 N—'
Thiofen	Pyrol	Pyrazol	Imidazol	Oxazol	Isoxazol

ó	N-²⁷	^Nf^S/^N
Isothiazol	Thiazol	1,2,5-Thiadiazol

H o N—^J	<5 N-N	N°'N yj
1,2,3-Triazol	1,3,4-Thiadiazol Furazan

í⁸) N—-^J	^—N	O5	V -N
1,2,3-Thiadiazol	1,2,4-Thiadiazol	Benzotriazol	1,2,4-Triazol

Tetrazol

//

N /°x w n

N-N

Λ

N-N

N.^zS'N //

N

1,2,4-Oxadiazol

1,3,4-Trioxadiazol 1,2,3,4-Oxatriazol 1,2,3,4-Thiatriazol 1,2,3,5-Thiatriazol ^N\⁰)^N

M ,NN.

N-

Ν' 'N'

1,2,3,5-Oxatriazol 1,2,3-Triazin 1,2,4-Triazin 1,2,4,5-Tetrazin Dibenzofuran

N

M.

N Ν' 'N •N

J\k

N. x/ N. ^N ^l- .^NPyridin Pyridazin Pyrimidin Pyrazin 1,3,5-Triazin Indolizin

indol

44 * · ♦ • 44 · • · » 4 4 4 • 444 4

4 444· 4 « • 44 4

Isoindol

Benzofuran

Benzothiofen

1H-lndazol

Pteridin

Purin Chinolin

H

Karbazol

Benzoimidazol

Benzoxazoi

Isochinolin

Benzothiazol

Cinnolin

Ftalazin Chinazolin Chinoxalin 1,8-Naftypyridin

Fenazin „Heteroaryloxy označuje kyslíkový radikál obsahující heteroarylový substituent (tj. -O-heteroaryl). Upřednostněné heteroaryloxy skupiny zahrnují například furanyloxy, (thiofen)oxy, (oxazol)oxy, pyridyloxy, (thiazol)oxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy a benzothiazolyloxy skupiny.

„Heterocykloalkyl označuje nasycený nebo nenasycený kruh obsahující uhlíkové atomy a 1 až 4 (výhodně 1 až 3) heteroatomy v kruhu. Heterocykloalkylové kruhy nejsou aromatické. Heterocykloalkylové kruhy jsou monocyklické nebo kondenzované, obsahují můstky nebo spirobicyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují 3 až 9 atomů (uhlíků a hetroatomů), výhodně 5 až 7 atomů v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují 7 až 17 atomů,

« tt · • tttt tttt··· · tt tt • tt tt « « · výhodně 7 až 12 atomů v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy mohou být kondenzované, spirocyklické nebo obsahující můstkové kruhové systémy

Upřednostněné bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují 5-, 6- nebo 7-členné kruhy kondenzované k 5-, 6- nebo 7-členným kruhům. Heterocykloalkylové kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty na kruhu. Heterocykloalkyl může být substituován halo, kyano, hydroxy, karboxy, keto, thio, thioketo, amino, acylamino skupinou, amidovou skupinou, acylem, alkylem, heteroalkylem,. haloalkylem, fenylem, alkoxy, aryloxy skupinou nebo jejich kombinacemi. Upřednostněné substituenty na heterocykloalkylu zahrnuji halo a halolakyl. Upřednostněné heterocykloalkylové kruhy zahrnují, ale nejsou limitovány:

□° □

9« 99 • «9 • 9 <

9 9

9 9 · 9 9 9«

Η

Ο Ν

ΔΑ ΔΑ

Oxiran Aziridin Oxetan Azetidin Tetrahydrofuran Pyrrilidin 3H-lndol

NH //' 1

1,3-Dioxolan 1,2-Dithiolan 1,3-Dithiolan 4,5-Dithioisoxazol 2,3-Dihydroisoxazol

H ,N,

HN NH

N

4,5-Dihydropyrazol Imidazolidin

Indolin u

2H-Pyrrol

Fenoxazin

O Ό

4H-Chinolizin n

O

2H-Pyran 3,4-Dihydro-2H-pyran Tetrahydropyran 2H-Chromen

CL

H

N

O

Chromon

O

Chroman

O N N'

Piperidin Morfolin 4H-1,3-Oxazin 6H-1,3-0xazine

N

5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazin 4H-3,1-benzooxazin s

H

M

Fenothiazin ^sů r° ^s A

Cepham Piperazin Hexahydroazepin 1,3-Dithian 1,4-Dioxan H

/.O

Penem

O

NH

NH„

Kumarin Thiomorfolin Uráčil

Thymin

Cytosin Thiolan

4« ·· ♦ «4

Phtalan 1,4-Oxathian 1,4-Dithian hexahydro-Piridazin

4 4

4 4 4

4 4444 4

4 4

4 ·

1,2-Benzoisothiazol

Benzylsultan

Jak je zde použito „savčí metalloproteáza odkazuje na proteázu uvedenou ve známost v kapitole Dosavadní stav techniky této přihlášky. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou výhodně aktivní proti „savčí metalloproteáze, zahrnující jakýkoliv kov (výhodně zinek) obsahující enzym vázaný ve zvířatech, výhodně savcích, dále zahrnující zdroje schopné katalyzovat rozklad kolagenu, želatiny nebo proteoglykanu za vhodných přezkoušených podmínek. Vhodné podmínky mohou být nalezeny například v US Patentu 4 743 587, který odkazuje na proces Cawstona a kol., Anal. Biochem (1979) 99:340 až 345; použití syntetického substrátu je popsáno v Biochem. Biophy. Res. Comm., Weingarten, H. a kol., (1984) 139:1184 až 1187. Také v Knight, C. G. a kol, „A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Metalloproteases, FEBS Letters, Vol. 296, strany 263 až 266 (1992). Jakákoliv běžná metoda pro analýzu rozpadu těchto strukturálních proteinů může být samozřejmě použita. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou mnohem více aktivní proti metalloproteázovým enzymům (zinek obsahující proteázy), které jsou stejné podle struktury jako například lidský stromelysin nebo fibroblast lidské kůže. Schopnost sloučenin inhibovat metalloproteázovou aktivitu může být samozřejmě testováno kvantitativním rozborem jak je výše • ·♦ ·· ·· 9 9 9 : . : í

9 9 9

999 99 9999 uvedeno. Izolované metalloproteázové enzymy mohou být použity k potvrzení inhibiční aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu nebo surových extraktů, které obsahují široký rozsah enzymů, které mohou být použity k rozpadu tkáně.

„Spirocykl označuje alkylový nebo heteroalkylový diradikálový substituent alkylu nebo heteroalkylu, přičemž diradikálový substituent je geminálně vázán a tvoří kruh, který obsahuje 4 až 8, výhodně 5 nebo 6 členů (uhlíků nebo heteroatomů).

Zatímco alkylové, heteroalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny mohou být substituovány hydroxy, amino a amidovou skupinou jak je výše uvedeno, následující skupiny nejsou zahrnuty do předkládaného vynálezu:

1. Enoly (OH skupina je vázána k uhlíku nesoucímu dvojnou vazbu).

2. Aminoskupiny vázané k uhlíku nesoucímu dvojnou vazbu (kromě vinylových amidů).

3. Více než jedna hydroxy, amino nebo amido skupina vázaná k uhlíku jednoduchou vazbou (kromě případu, kdy jsou dva dusíkové atomy vázány k uhlíku jednoduchou vazbou a všechny tři atomy jsou členy heterocykloalkylového kruhu).

4. Hydroxy, amino nebo amido skupiny vázané k uhlíku, na který je také navázán heteroatom.

5. Hydroxy, amino nebo amido skupiny vázané k uhlíku, na který je vázán halogen.

Termín „Farmaceuticky přijatelná sůl označuje kationickou sůl, tvořenou jakoukoliv kyselinou (například hydroxamovou nebo karboxylovou kyselinou) nebo anionickou sůl tvořenou jakoukoliv bází (například aminem). Mnoho těchto solí je známo odborníkům, jak je popsáno ve Světové Patentové ·· 00 «0

0 0

0 0 0

0 0 0 • 09 00 0000

0 0

0*0 00 • 0 0 0 0

0 0000 0 0

0·· 0

0 090 publikaci 87/05297, Johnson a kol., vydané 11.9.1987, která je zahrnuta do literatury. Upřednostněné kationické soli zahrnují soli alkalických kovů (jako je sodík nebo draslík) , kovů alkalických zemin (jako je hořčík a vápník) a organické soli. Upřednostněné anionické soli zahrnují halogenidy (jako jsou chloridové soli), sulfonáty, karboxyláty, fosfáty apod.

Tyto soli jsou dobře známy odborníkovi, který je schopen připravit mnoho soli sloučenin podle předkládaného vynálezu za předpokladu znalosti oboru. Dále je uznáno, že odborník může upřednostnit jednu sůl před ostatními vzhledem k důvodům rozpustnosti, stability, snadnosti provedení a pod. Stanovení a optimalizace těchto solí je v rámci kompetence odborníkovi zkušenosti.

„Biohydrolyzovatelný amid označuje amid hydroxámové kyseliny (tj. R¹ ve vzorci I je -NHOH) obsahující metalloproteázový inhibitor, který nezasahuje do inhibiční aktivity sloučeniny nebo je snadno přeměněn in vivo zvířetem, výhodně savcem, výhodněji lidským objektem za zisku aktivního metalloproteázového inhibitoru. Příklady těchto derivatizovaných aminů jsou alkoxyamidy, ve kterých je hydroxylový uhlík hydroxámové kyseliny obecného chemického vzorce I nahrazen alkylovou skupinou a acyloxyamidy, ve kterých je hydroxylový vodík nahrazen acylovou skupinou (tj .

R-C(=O)-).

„Biohydrolyzovatelný hydroxyimid označuje imid hydroxámové kyseliny obsahující metalloproteázový inhibitor, který nezasahuje do inhibiční aktivity sloučeniny nebo je snadno přeměněn in vivo zvířetem, výhodně savcem, výhodněji lidským objektem na aktivní metalloproteázový inhibitor. Příklady těchto imidových derivátů jsou deriváty, které mají • tt · tt tttt • · · · • · tttttttt · • tttt • tt · • · ·· ·· ♦ tt tttt tt · · • · «tttt • tttttttt · • tt tttt* • tttt tttt· tttt tttttttt vodík aminoskupiny z hydroxámové kyseliny obecného chemického vzorce I nahrazen acylovou skupinou (tj., R-C(=O)-).

„Biohydrolyzovatelný ester označuje ester karboxylové kyseliny (tj. , R¹ je v obecném chemickém vzorci I -OH), obsahující metalloproteázové inhibitory, které nezasahují do metalloproteázové inhibiční aktivity sloučeniny nebo je snadno přeměněn zvířetem za vzniku metalloproteázového inhibitoru. Tyto estery zahrnují nižší estery, nižší acyloxyalkylestery (jako je acetoxymethyl, acetoxyethyl, aminokarbonyloxymethyl, pivaloyloxymethyl a pivaloyloxyethylester), laktonové estery (jako jsou ftalidyl a thioftalidyl), nižší alkoxyacyloxyalkyl estery (jako je methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxyethyl a isopropoxykarbonyloxyethyl ester), alkoxyalkyl estery, estery cholinu a alkylacylaminoalkyl estery (jako je acetamidomethylester).

„Solvát označuje komplex tvořený kombinací rozpuštěných látek (například metalloproteázového inhibitoru) a rozpouštědla (například voda). J. Honig a kol., The Van Nostrand Chemisťs Dictionary, strana 650 (1953) . Farmaceuticky přijatelná rozpouštědla použitá podle předkládaného vynálezu zahrnují rozpouštědla, která nezasahují do biologické aktivity metalloproteázového inhibitoru (například voda, ethanol, kyselina octová, N,N-dimethylformamid a ostatní známá rozpouštědla nebo rozpouštědla snadno určená odborníkem).

„stereoisomer a (Hawleyýs

Ilustrace derivátů

Termín „optický isomer, „diastereoisomer mají jednoznačně uznaný význam Condensed Chemical Dictionary, ll^th Ed. ) .

nebo ostatních jednotlivých chráněných forem sloučenin předkládaného vynálezu není zamýšleno limitovat φ φ »♦ ···(

Φ · φφ φ φ φ

Aplikace na ostatní chránící skupiny, formy solí, atd., jsou v rámci schopností odborníka.

II. Sloučeniny

Předmět předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného chemického vzorce I ,/

(I) kde R¹, R², n, A, E, E', L, L^z, G a Z mají význam uvedený výše. Následuje popis obzvláště upřednostněných skupin, které ale nejsou uvedeny pro omezení rozsahu Patentových nároků.

R¹ je vybráno ze skupiny zahrnující -OH a -NHOH, výhodně -OH.

R² je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, akynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkylakyl, heterocykloalkylalkyl, arylalkyl a heteroarylalkyl, výhodně vodík nebo alkyl, výhodněji vodík.

n je 0 až 4, výhodně 0 nebo 1, výhodněji 0.

A je substituovaný nebo nesubstituovaný, monocyklický cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů v kruhu, výhodně 5 nebo 6, výhodněji 6 atomů v kruhu. A je výhodně substituovaný nebo • ft ftft > · · • · · ft ftft • ftftft • · ···· ftftft • ft ft nesubstituovány cyklopentan nebo cyklohexan. Případně mohou A o

a R společně tvořit substituovaný nebo nesubstituovány, monocyklický cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů v kruhu, výhodně 5 nebo 6 atomů v kruhu.

E a E' jsou vázány ke stejnému nebo různému uhlíkovému atomů v kruhu A a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu, heteroalkyl, -0-, -C(=0)N(R⁴)-, -S0₂Cx az alkyl,

-S-, -N(R⁴)-, =N-C(=S)N(R⁴ aryl,

-C(=0) V těch heteroaryl, -C(=0)0-, provedeních předkládaného vynálezu, kde L a R⁴ nejsou připojeny ke kruhu, je E výhodně vybráno ze skupiny zahrnující -0-, -S-, -N(R⁴)nebo -SO2-, výhodněji -0- nebo -N(R⁴)-, a E' je výhodně vazba. V těch provedeních kde L a R⁴ tvoří kruh, E je výhodně -N(R⁴)a E' je výhodně vazba.

R⁴ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, akinyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl. Upřednostněný je vodík, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl.

L a L^z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, akinyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, -C(=0)R⁵-, -C(=O)OR⁵-C(=O)NR⁵R⁵' a -SO₂R⁵.

V těch provedeních, kde L a R⁵ netvoří kruh, je L výhodně vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, -C(=O)R⁵-, -C(=O)OR⁵-, -C(=O)NR⁵R⁵' a -SO₂R⁵ a L' je vodík.

V těch provedeních, kde L a R⁴ tvoří kruh, je L výhodně vybráno ze skupiny zahrnující alkyl, heteroalkyl, C(=0)R⁵, C(=O)0R⁵-, -C(=O)NR⁵R⁵ , -SO₂R⁵ a L' je vodík. V těch provedeních, kde L a • 4 44 • 4

4 4 4 · 4 44 4

4 4 4 4

4 «444 4 4 • ♦ 4 4 *· 4 444«

4

4444

R⁴ netvoří kruh L je výhodně vybráno ze skupiny zahrnující alkyl, heteroalkyl, C(=0)R5, C(=O)R⁵, -C (=0) NR⁵R⁵', -SO₂R⁵ a L^zje vodík.

heteroalkyl, heteroaryl a

R⁵ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, akinyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl. Upřednostněný je vodík, alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroarylalkyl.

Případně mohou L a R⁴ tvořit případně substituovaný heterocyklický kruh, obsahující 3 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy.

Případně, L a L^z tvoří případně substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů a případně substituovaný heterocykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy. V některých provedeních, kde E a E^zjsou vázány ke stejnému uhlíkovému atomu kruhu A, je výsledný kruh spiroskupinou vázanou na kruh A. Upřednostněné spiro skupiny jsou heterocykloalkyly. V některých provedeních, kde E a E^z jsou vázány k různým uhlíkovým atomům kruhu A, je výsledný kruh kondenzovaný k A. Upřednostněné kondenzované kruhy jsou heterocykloalkyly.

G je vybráno ze skupiny zahrnující -S-, -0-, -N(R⁶)-,

-C(R⁶)=C(R⁶ )-, -N=C(R⁶)- a -N=N- a je výhodně -S- nebo

-C(R⁶)=C(R⁶ )-. R⁶ a R⁶ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl a výhodně je vodík nebo alkyl.

Μ · · * 99 99

9 9 99 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9999 · · 9 9 9 · ·

9 9 9 9 9 9 9

9 999 999 99 9999

Z je vybráno ze skupiny zahrnující heterocykloalkyl, -J-(CR⁷R^r) _aR⁸, -NR¹⁰R¹⁰' a '/ V _p/^-(CR¹⁴R¹⁴')_c-D-T .Upřednostněné Z je J-(CR⁷R⁷ 'aR⁸, -NR¹⁰R¹⁰

A-J' li v ^xG/ (CR¹⁴R¹⁴j_c-D-T

A'-J' // V \_G<^(CR¹⁴R¹⁴')_c-D-T

Nejvíce upřednostněné Z je

Pokud je Z cykloalkyl nebo heterocykloalkyl, je upřednostněno, aby Z představoval substituovaný piperidin nebo piperazin.

Pokud je Z J-(CR⁷R⁷ )_aR⁸/ a je 0 až 4, výhodně 0 nebo 1. J je vybráno ze skupiny zahrnující -C=C-, -CH=CH-, -N=N-, -0-, —S— a -SO2-. Upřednostněné J je -C=C-, -CH=CH-, -N=N-, -Onebo -S-, více upřednostněné jsou -C^c-, -CH=CH- nebo -N=N-. R⁷a R⁷ každé je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, akinyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, halolakyl a alkoxy, výhodně každá R⁷skupina je vodík a každá R⁷ skupina je nezávisle vodík nebo nižší alkyl. R⁸ je vybráno ze skupiny zahrnující aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, akinyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocykloalkyl a cykloalkyl, výhodně je R⁸ aryl, heteroaryl, heterocykloaryl nebo cykloalkyl. Avšak, pokud je J -C=C- nebo -CH=CH-, potom R⁸ může být také vybráno ze skupiny zahrnující -C(=O)NR⁹R⁹' kde

i. R⁹ a R⁹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující halogen, alkyl, akinyl, haloalkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, nebo ii. R⁹ a R⁹ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8, výhodně 5 nebo 6 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3, výhodně 1 nebo 2 atomy jsou heteroatomy.

·· ·* • · 9

R¹⁰ a R^iU každé je nezávisle zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, heteroaryl, cykloalkyl, η · • 9 9 • · · « • · *·*· • · 9 ·

9 9

9999

Pokud vybráno ze heteroalkyl,

Z je -NR¹⁰R¹⁰ ,10' skupiny haloalkyl, aryl, heteroalkyl a -C (O)-Q-(CR¹¹R¹¹ )bR¹², je a -C(O)-Q-(CR¹¹]!¹¹')^¹². Pokud výhodně je R¹⁰ vodík a R¹⁰

10' je -C(O)-Q(CR¹¹R¹¹ )bR¹², h je 0 až 4, b je výhodně 0 nebo 1, výhodněji 0. Q je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu a -N(R¹³)-,

Q je výhodně kovalentní vazba. R¹¹ a R¹¹ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, hydroxy a alkoxy, výhodně každé R¹¹ je vodík a každé R¹¹ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík nebo nižší alkyl. R zahrnující haloalkyl, a R¹³ (i) každé je nezávisle vybráno ze skupiny vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl nebo (ii) R¹² a R¹³ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8, výhodně 5 nebo 6 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3, výhodně 1 nebo 2 atomy jsou heteroatomy, výhodně je R¹²alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl. Případně, R¹⁰ a R¹³, spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy.

Případně, R¹⁰ a R^iU , společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8, výhodně 5 nebo 6 atomů, z čehož 1 až 3, výhodně 1 nebo 2 atomy jsou heteroatomy.

,10' f» · • « V «4 *4 • * (odkázáno zde jako • · · ·· · • 4 • · »* ··* ·

Pokud je Z

A'-J'

(CR14R14-)_c_d-T obecný chemický vzorec A), A' a J' jsou nezávisle vybrány z -CH- a -N-, upřednostněné A' je -CH- a J^z je -CH. G' je vybráno ze skupiny zahrnující -S-, -0-, -N(R¹⁵)-,

-C(R¹⁵) =C(R¹⁵) -, -N=C(R¹⁵)- a -N=N-, výhodně -N=C(R¹⁵) - nebo —C (R¹⁵) =C (R¹⁵) -. R¹⁵ a R¹⁵ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl a heterocykloalkyl, výhodně vodík nebo nižší alkyl, c je 0 až 4, výhodně 0 nebo 1, výhodněji 0. Každý R¹⁴ a R¹⁴ zbytek je nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, akinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy a alkoxy, výhodně každá R¹⁴ skupina je vodík a každá R¹⁴ skupina je nezávisle vodík nebo nižší alkyl. D je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu, -0-, -S0_d-, -C(=0), -C(=0)N(R¹⁶)-, -N(R¹⁶)- a -N (R¹⁶) C (=0) -, výhodně je D kovalentní vazba, -0-, -S-, -SO2-, C (=0) N (R¹⁶) -,

-N(R¹⁶)- a -N (R¹⁶) C (=0) -, výhodněji je D kovalentní vazba nebo -0-. d je 0 až 2. R¹⁶ je vybráno ze skupiny zahrnující zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, akinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, a haloalkyl, R¹⁶ je výhodně nižší alkyl nebo aryl. T je -(CR¹⁷R¹⁷ )_e-R¹⁸· e je 0 až 4, výhodně 0 nebo 1. Každé R¹⁷ a R¹⁷ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, akinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, halolakyl, hydroxy. Alkoxy a aryloxy, výhodně každé R¹⁷ je vodík a každé R¹⁷ je nezávisle vodík nebo nižší alkyl. R¹⁸ je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, akinyl, halogen, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, výhodně je R¹⁸ nižní alkyl, nižší heteroalkyl, halogen nebo aryl. Případně, R¹⁷ a R¹⁸, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří případně • « · »· ·· a · « • · · · 0 · « · β • · 000« 0 · 0 0 0 0 0 • · · 0 · 000 ·* · 0·0 000 00 0000 substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8, výhodně 5 nebo 6 atomů, z čehož 1 až 3, výhodně 1 nebo 2 atomy jsou heteroatomy. Případně, R¹⁵ a R¹⁸, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8, výhodně 5 nebo 6 atomů, z čehož 1 až 3, výhodně 1 nebo 2 atomy jsou heteroatomy.

III. Příprava sloučenin

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny několika různými procedurami. Výchozí látky, použité pro přípravu sloučenin jsou známé nebo vyrobené známými metodami a nebo jsou komerčně dostupné. Obzvláště upřednostněné syntézy jsou popsány následujícími obecnými reakčními schématy. (Skupiny R použité k ilustraci reakčních schémat nezbytně neodkazují na vlastní R skupiny použité k popisu různých aspektů sloučenin obecného chemického vzorce I. Takže, například R¹ v obecném chemickém vzorci I neznamená stejnou skupinu jako R¹ skupina zde v reakčním schématu). Specifické příklady pro označení sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v sekci IV, níže.

Schéma 1

Ve Schématu 1 je aminokyselina Sla komerčně dostupný materiál, který je dostupný v obou svých enantiomerních formách. Tento materiál může být nasycen za podmínek • 4 qn 4444 44···

44444444 4»··· ••4 4 4 444 ·· · 444444 44 4444 hydrogenace za vzniku Slb a poté přeměněn na tosylát Sic, jak je popsáno v WO 97/22587, vydaném 26.6.1997, který je zde zahrnut do literatury. Sekvence velmi dobře známé přeměny zahrnující náhradu azidem sodným, hydrogenaci na primární amin, funkcionalizaci aminu a náhradu Boc chránící skupiny sulfonylchloridem dává možnost přípravy struktur typu Sld. Případně může být alkohol Slb přeměněn na z něho odvozený sulfonamid a poté oxidován na keton Sle Jonesovým činidlem.

Tímto způsobem byl ukázán přístup k ostatním substituovaným aminům typu Sld, stejně tak jako k spiroketonům Slf.

Schéma 2

Enantioselektivní alkylace S2a za podmínek fázového přenosu je velmi známou metodou přípravy nepřirozených aminokyselin a konjugovaná adice s enolem jako je cyklohexanon S2b dává ketony typu S2c, jak je popsáno v Corey a kol., Tetrahedron Lett., 1998, 5347. Imin S2c může být poté postupně deprotekován působením vodné kyseliny citrónové a sulfonylován sulfonylchloridem za vzniku ketonu S2d, který může být dále funkcionalizován podle Schématu 1.

Schéma 3

S3a

S3b

S3c

Estery typu S3a které jsou připraveny z chráněných aminokyselin a allylalkoholů, podléhají Claisenově přesmyku za silně basických podmínek za vzniku nových aminokyselin typu S3b (Hudlický a kol., J. Org. Chem., 1997, 62 1994). S těmito aminokyselinami může odborník dále manipulovat. Jednou možností je redukce a deprotonace S3b za vzniku S3c, což poskytuje enantio- a diastereoselektivní cestu ke sloučeninám typu uvedeného ve Schématu 2.

• ·

Estery typu S4c mohou být připraveny za podmínek basické Wittigovy reakce z komerčně dostupných sloučenin S4a a S4b. Katalytická hydrogenace poté poskytne aminokyseliny typu S4d. Volný amin může být sulfonylován za dobře známých podmínek za vzniku sloučenin popsaných v předkládaném vynálezu. Funkcionalizace ketalu může být odstraněna k odkrytí ketonové funkce, která může být dále funkcionalizována několika způsoby, zahrnujíce také funkcionalizace podle Schématu 1.

výtěžků vhodné

Tyto reakční stupně mohou být požadovaného produktu. Odborník reaktanty, rozpouštědla a teploty, obměněny ke zvýšení je schopen rozeznat které jsou důležitou • · ·

součástí každé úspěšné syntézy. Stanovení optických vlastností je rutinní. Odborník může připravit různé sloučeniny za použití návodu ve formě výše uvedených reakčních schémat.

Je připuštěno, že odborník v oblasti organické chemie může snadno provést standardní . manipulace s chemickými sloučeninami, bez dalšího dohledu, což znamená, že je v rámci rozsahu a praxe odborníka provést určité chemické procedury. Tyto procedury zahrnují, ale nelimitují, redukci karbonylových sloučenin na odpovídající alkoholy, oxidace hydroxylových skupin apod., acylace, aromatické substituce jak elektrofilní, tak nukleofilní, etherifikace, esterifikace a saponifikace apod. Příklady těchto přeměn jsou diskutovány ve standardních textech jako je March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey a Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Vol. 2) a v

dalších,	. kterých	si je	odborník	vědom.
	Odborník	také	snadno	odhadne, že	jisté reakce je
nej lépe	provést	pokud	je j iná	potenciálně	reaktivní funkční

skupina v molekule maskována nebo chráněna, takže zabrání nežádoucí vedlejší reakci a/nebo zvýší výtěžek reakce. Často odborník upotřebí chránící skupinu ke zdokonalení reakce jako je zvýšení výtěžku nebo zabránění nežádoucích reakcí. Tyto reakce lze nalézt v literatuře a jsou také v rozsahu znalosti odborníka. Příklady mnoha těchto přeměn mohou být nalezeny v T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. Je samozřejmé, že aminokyseliny použité jako chránící skupiny s reaktivním vedlejším řetězcem jsou výhodně blokovány k zabránění nežádoucí vedlejší reakce.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují jedno nebo více chirálních center. Jako výsledek reakce může být selektivně připraven jeden optický isomer, zahrnující diastereomer nebo enantiomer, například z chirálního výchozího * · ·♦· ·· »· « ···· · · · * * • ······ · · » · · · ··· · · · · · · ·*· ··· ·♦ ···· materiálu, katalyzátoru nebo rozpouštědla a nebo mohou být připraveny oba optické isomery, které zahrnují diastereomery a enantiomery v jednom (racemické směsi). Vzhledem k tomu, že sloučeniny předkládaného vynálezu mohou existovat jako racemické směsi, směsi optických isomerů, které zahrnují diastereomery a enantiomery nebo stereoisomery mohou být odděleny známými metodami, chromatografii s chirální fází nebo podobně.

Je připuštěno, že jeden optický isomer, který zahrnuje diastereomer, enantiomer nebo stereoisomer, může mít favorizující vlastnosti před druhým.· Takže pokud odhalujeme nebo nárokujeme předkládaný vynález a pokud je uvedena racemická směs, je jasně zamýšleno, že oba optické isomery, které zahrnují diastereomery, enantiomery nebo stereoisomery jsou stejně tak odhaleny a nárokovány.

IV. Způsoby použití

Metalloproteázy (MPs) rozkládají extracelulární extracelulární proteiny a nalezené matrix, v lidském oběhu, který zahrnuj e glykoproteiny.

Inhibitory metalloproteáz jsou použitelné při ošetřování chorob způsobených, alespoň částečně, rozkladem těchto proteinů nebo glykoproteinů. Tyto proteiny a glykoproteiny hrají důležitou roli v zachovávání velikosti, tvaru a stability tkání těla. MPs j sou zahrnuty do přeměny tkáně.

Jako výsledek jejich aktivity byly MPs shledány aktivními v mnoha poruchách, které zahrnují: (1) rozpad tkáně zahrnující oční onemocnění, degenerativní onemocnění jako je artritida, roztroušená skleróza a pod, metastázy nebo pohyb tkání po těle nebo (2) přeměnu tkáně zahrnující srdeční

4 4 4 • ♦ · ♦ · 4 4 • 4 4 4 4 • · · · · 4 • 4 4 4 ·

4·4 4 4 4 4* 4444 onemocnění, fibrózní onemocnění, traumata, nezhoubné hyperplazie apod.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou zabraňují nebo léčí choroby, nemoci a/nebo nežádoucí stavy, které jsou charakterizovány nežádoucí nebo zvýšenou aktivitou MPs. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být například použity k inhibici MPs, které:

1. porušují strukturní proteiny (tj . proteiny, které zachovávají stabilitu a strukturu tkáně),

2. vměšují se do inter/intracelulární signalizace, zahrnujíce implikace do regulace imunoregulačních látek v buňkách imunitního systému a/nebo zpracovávání imunoregulačních látek v buňkách imunitního systému a/nebo zánětů, rozkladů tkáně a ostatních chorob. (Mohler K. M. a kol., Nátuře 370 (1994) 218 až 220, Gearing A. J. H. a kol., Nátuře 370 (1994) 555 až 557, McGeehan G. M. a kol., Nátuře 370 (1994)

558 až 561) a

3. usnadňují procesy, ve kterých je nežádoucí efekt ošetřen, například proces dozrávání spermatu, oplodnění vajíčka apod.

Jak je v předkládaném vynálezu použito, „s MP spojená choroba nebo „k MP vztažená nemoc označuje nežádoucí nebo zvýšenou aktivitu v biologickém projevu nemoci nebo choroby, v biologické kaskádě vedoucí k nemoci nebo jako symptom choroby. Toto „vztah k MP obsahuje:

1. Nežádoucí nebo zvýšenou MP aktivitu jako „příčinu onemocnění nebo biologického projevu pokud je aktivita zvýšena geneticky, infekcí, autoimunitou, traumatem, biomechanickou příčinou, životním stylem (například obezitou) nebo dalšími důvody;

2. MP je částí pozorovatelného projevu choroby nebo onemocnění.

To znamená, že choroba nebo nemoc je měřitelná ve smyslu zvýšené MP aktivity. Z klinického hlediska nežádoucí nebo • · · • ···· · ·♦ ·· ♦ · ·

zvýšená MP aktivita indikuje chorobu, onemocnění, avšak MP nemusí být charakterizací choroby nebo onemocnění, nebo

3. Nežádoucí nebo zvýšená MP aktivita je částí biologické nebo celulární kaskády, která je výsledkem nebo příčinou onemocnění nebo choroby. Z tohoto hlediska inhibice MP aktivity přerušuje kaskádu a tím reguluje onemocnění.

Termín „ošetření je zde použit ve významu minimálního podání sloučeniny podle předkládaného vynálezu ke zmírnění onemocnění spojeného s nežádoucí nebo zvýšenou MP aktivitou v savčím organismu, výhodně v lidském objektu. Termín „ošetření „ zahrnuje:

Zabránění MP zprostředkované nemoci vyskytující se v savcích, obzvláště pokud je savec náchylný k vlastnímu osvojení nemoci, ale nebyl ještě diagnostikován s nemocí, inhibice MP zprostředkované nemoci a/nebo zmírnění nebo zvrácení MP zprostředkované nemoci. Způsob provedení předkládaného vynálezu je nasměrován k zabránění chorobnému stavu spojeného s nežádoucí MP aktivitou a je uvedeno, že termín „zabránění nevyžaduje, aby byla nemoc kompletně vyléčena. (Webster's Ninth Collegiate Dictionary). Raději, jak je v předkládaném vynálezu použito, odkazuje termín „zabránění na schopnost odborníka identifikovat místo, které je snadno náchylné k MP zprostředkované nemoci, takže distribuce sloučeniny předkládaného vynálezu může být provedena před počátkem nemoci. Termín nenaznačuje, že stádium nemoci je kompletně zastaveno. Například osteoartritida (OA) je nejběžnější revmatologická nemoc s některými radiologicky detekovatelnými společnými změnami u 80 % lidí, na 55 let. FiFe, R. S., „A Short History of Osteoarthritis, Osteoarthritis: Diagnostic and Medical/Surgical Management, R. W. Moskowitz, D. S. Howell, V. M. Goldberg a H. J. Mankin Eds., strany 11 až 14 (1992). Hlavním nebezpečným problémem, který zvyšuje výskyt OA je traumatické poškození kloubu. Chirurgické odstranění menisku po poranění kolene zvyšuje riziko rentgenograficky detekovatelné OA a toto riziko stoupá s časem. Roos, H. a kol., „Knee Osteoarthritis After Menisectomy: Prevalence of Radiographic Changes After Twenty-one Years, Compared with Matched Controls Arthritis Rheum., Vol 41, strany 687 až 693, Roos H. a kol., „Osteoarthriris of the Knee After Injury ti the Anterior Cruciate Ligament or Meniscus: The Influence of the Time and Age Osteoarthritis Cartilege., Vol 3, strany 261 až 267 (1995). Tudíž celkový počet pacientů je identifikovatelný a může přijmout dávku sloučeniny podle předkládaného vynálezu před rozvinutím onemocnění. Tudíž může být rozvinutí OA v těchto individuích „zabráněno.

S výhodou není mnoho MP distribuováno rovnoměrně do těla. Potlačení distribuce MPs různými tkáněmi je často jejich specifickou vlastností. Například distribuce metalloproteáz implikovaných do rozpadu tkáně v kloubech není stejná jako distribuce metalloproteáz nalezená v ostatních tkáních. Přes nezbytnost aktivity nebo účinnosti jsou jistá onemocnění, choroby a nežádoucí podmínky výhodně ošetřovány sloučeninami podle předkládaného vynálezu, které působí na specifické MPs, nalezené v napadených tkáních nebo oblastech těla. Například sloučenina, která vykazuje vyšší stupeň afinity a inhibice MP nalezené v kloubech (například chrondocyty) je upřednostněna pro ošetření onemocnění, choroby nebo nežádoucích projevů zde nalezených než ostatní sloučeniny, které jsou méně specifické.

Kromě toho, určité inhibitory jsou více biologicky dostupné určitým tkáním než ostatní. Výběr MP inhibitoru, který je více biologicky dostupný k určité tkáni a který působí na specifický MPs nalezený v tkáni, umožňuje specifické ošetření nemoci, choroby nebo nežádoucích projevů. Například sloučeniny podle předkládaného vynálezu mění svoji schopnost pronikat do centrálního nervového systému. Tudíž sloučeniny • * * 44 44 449 • 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4494 4 4 4 9 4 4 4 • · 4 4 4 4 4 4 •4 4 444 444 t* 4444 mohou být vybrány k poskytnutí efektu zprostředkovaného skrz MPs, nalezeného konkrétně mimo centrální nervový systém.

Stanovení přesnosti inhibitoru a přednosti MP je v rámci znalostí odborníka. Vhodné kvantitativní podmínky mohou být nalezeny v literatuře. Konkrétní podmínky jsou známé pro stromelysin a kolagenázu. Například US Patent 4 743 587, odkazuje na proceduru Cawston a kol., Anal. Biochem (1979)

99:340 až 345. A také v Knight C. G. , a kol., „A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Assays of the Matrix Metalloproteases, FEBS Letters, Vol 296, strany 263 až 266 (1992). Použití syntetického substrátu v kvantitativním rozboru je popsáno v Weingarten H., a kol., Biochem Biophy Res Comm (1984) 139:1184 až 1187. Jakákoliv standardní metoda pro analýzu rozpadu strukturálního proteinu metalloproteinázou může být samozřejmě také použita. Schopnost sloučenin předkládaného vynálezu inhibovat metalloproteázovou aktivitu může být také testována na vzorcích nalezených v literatuře nebo jejich variacích, Izolované metalloproteázové enzymy mohou být použity k potvrzení inhibiční aktivity sloučenin předkládaného vynálezu nebo surových extraktů, které obsahují velký rozsah enzymů schopných rozkládat tkáně a mohou být také použity.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro profylaktická nebo akutní ošetření. Jsou do těla podány vhodnou cestou, odborníkovi známou. Je odborníkovi bezprostředně zřejmé, že upřednostněné cesty závisí na stadiu choroby a vybrané dávce. Upřednostněné cesty pro systematické podání zahrnují podání ústy nebo mimostřevně.

Odborník snadno zhodnotí výhody podání MP inhibitoru přímo na místo postižené chorobou, onemocněním nebo nežádoucími stavy. Například by mělo být výhodné podání MP

00 00 ·* 0 0 0

0 0 9 • 9 0 9 0

0 9 0

009 9* 9099 inhibitorů přímo na místo nemoci, choroby nebo místo s nežádoucími projevy, jako je místo postižené chirurgickým traumatem (například angioplasty), jizvami, záněty (například aktuálně na kůži) nebo pro postižené oči nebo dásně.

Protože přeměna kostí zahrnuje MPs jsou sloučeniny předkládaného vynálezu použitelné v zabránění řídnutí kostí. Je známo, že s postupem času kosti řídnou, stávají se bolestivými, což může vyústit v další kostní poškození, takže nakonec požadují úplnou náhradu. Náhrada těchto kostí zahrnuje výměnu kloubů (například výměna kyčle, kolena a ramene), dentální protézy, zahrnující umělý chrup, můstky a náhrady zabezpečující horní a/nebo dolní čelist.

MPs jsou také aktivní v přeměně kardiovaskulárního systému (například při selhání srdce). Je předpokládáno, že jeden důvod způsobují angioplasty, které mají delší než očekávané období rychlosti selhání (během času) a že MP aktivita není vhodná nebo je zvýšená v odezvě, tak že tělo dokáže rozeznat poškození v membráně buňky. Tudíž regulace MP aktivity v projevu jako je rozšířená kardiomyopatie, kongestivní poškození srdce, arterioskleróza, plak, ischémie, chronické obstruktivní plicní onemocnění, restenóza angioplastů a aortická aneurysma mohou zvyšovat dlouhodobé úspěšné ošetření nebo mohou být ošetřeny samostatně.

V oblasti péče o kůži jsou MPs implikovány do přeměny nebo pohybu kůže. Jako výsledek regulace MPs dochází k vylepšení ošetření kůže zahrnující, ale nelimitující, odstranění vrásek a kontrolu a zabránění poškození kůže UV zářením. Toto ošetření zahrnuje preventivní ošetření nebo ošetření před zřejmým projevem poškození kůže. Například MP mohou být aplikovány před ozářením k zabránění nebo minimalizaci pozdějšího poškození. MPs jsou začleněny do »· » · · ** ·» ··♦ ·· ♦« > · « ···· · · · » · • · »··· · · a a a a a • ♦ · · · aaa ** · aaa aaa aa aaaa přeměny kůže a chorob spojených s abnormálními tkáněmi, které jsou výsledkem abnormálního cyklu (zahrnující metalloproteázovou aktivitu) jako je epidermální bulóza, lupénka, sklerodermie a atopická dermatitida. Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro ošetření důsledků normálního poškození kůže zahrnující jizvy nebo „kontrakce tkáně, například po popálení. MP inhibitory jsou také použitelné v chirurgických procedurách zahrnujících kůži v zabránění jizvení a pro podporu normálního růstu tkání zahrnutého v aplikacích jako je napravení končetin nebo odolnosti vůči chirurgickému zákroku (ať už laserem nebo naříznutím).

MPs jsou také spojeny s chorobami zahrnujícími nesouměrnou přeměnu tkáně (kostí), jako je například otoskleróza a/nebo osteoporóza nebo pro konkrétních orgánů, jako je jaterní cirhóza a fibrotická plicní nemoc. Stejně tak v nemocích jako je roztroušená skleróza, mohou být MPs zahrnuty do nesouměrné přeměny krevní mozkové bariéry a/nebo myelinové pochvy nervních tkání. Regulace MP aktivity může být použita jako strategie pro ošetření, prevenci a kontrolu těchto onemocnění.

MP jsou cytometagalovirus také zahrnuty v infekcích, zahrnující (CMV), retinis, HIV a výsledný syndrom AIDS.

MPs mohou být také zahrnuty v extra vaskularizaci, při které je potřeba odstranit okolí tkáně tak, aby byly připuštěny nové krevní buňky (angiofibromy a hemangiomy).

Protože MPs způsobují rozpad extracelulární matrice, je zvažováno, že inhibitory těchto enzymů mohou být použity jako původní regulační činidla, například pro zabránění ovulace, pro zabránění proniknutí spermatu do a skrz extracelulárního · · « 4 4

4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

44» 444 44 4444 okolí vajíčka, pro implantace oplodněného vajíčka a pro zabránění dozrávání semene.

MPs jsou také zvažovány pro použití v zabránění nebo zastavení předčasného porodu a přenášení.

Protože MPs jsou implikovány v zánětlivé odpovědi a v procesu cytoplazmatické změny, jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu také použitelné jako protizánětlivá činidla pro použití v nemocích, které zánět zahrnují, tj. zánětlivé střevní choroby, Crohnovu nemoc, ulcerativní kolitidu, pankreatitidu, divertikulitidu, astma nebo vztažené plicní choroby, revmatickou artritidu, dnu a Reiterův syndrom.

Pokud je příčinou nemoci autoimunita,. spouští imunitní odpověď často MP a cytokinetickou aktivitu. Regulace MPs v ošetření takových autoimunitních nemocí je použitelnou ošetřující strategií. MP inhibitory mohou být použity k ošetření onemocnění, zahrnujících lupus erythmatózu, záněty obratlů a autoimunitní keratitidu. Někdy vedlejší efekty autoimunitní terapie vyúsťují ve zhoršení dalších projevů zprostředkovaných MPs. V těchto případech je MP inhibitorní terapie stejně efektivní, například v terapii autoimunitně indukované fibrózy.

Ostatní fibrotická onemocnění, zahrnující plicní onemocnění, bronchitidy, rozedmu plic, cystickou fobrolýzu, akutní syndrom respiračního onemocnění (obzvláště akutní stupeň odezvy) jsou vhodná pro tento typ terapie.

Tam, kde jsou MP implikovány v nežádoucím rozpadu tkáně vnějšími činidly, mohou být ošetřeny inhibitory MP. Například jsou účinné jako antidota, anti-vessikanty v ošetření alergických zánětů, septikémii a šoku. Jsou také použitelné

0» ► • · 4 • 0 0 0 • · «·»* • · · ·

• * >0 0«

0

0 0

4

0·0 000 řír 0 0 • 0 0

0 4 «04 4 • 0 0

0·0· jako antiparasetika (například proti malárii) a antiinfektiva. Například jsou použitelné v ošetření nebo prevenci virových onemocnění, zahrnující infekce, které mohou vyústit v opary, rhinovirální infekce, meningitidy, HIV infekce a AIDS.

MP inhibitory jsou také použitelné v ošetření Alzheimerovy nemoci, amyotropní laterální skleróze (ALS), muskulární dystrofii, komplikacích zapříčiněných nebo vytvořených diabetem, obzvláště těch, které zahrnují ztrátu tkáně, koagulaci, Graftovu vs. Hostovu nemoc, leukémii, kachexii, anorexii, proteinurii a pravděpodobně také regulaci růstu vlasů.

U některých nemocí, projevů nebo chorob je MP inhibice zvažována jako upřednostněný způsob léčby. Některé choroby, projevy nebo onemocnění zahrnují artritidu (osteoartritidu a revmatickou artritidu), rakovinu (obzvláště prevenci nebo pozastavení růstu nádorů a metastáze) , oční onemocnění (obzvláště rohovkové vředy, nedostatek rohovkové pokrývky, skvrnité degenerace, pterigia) a dásňová onemocnění (obzvláště periodontální onemocnění a záněty dásní).

Sloučeniny upřednostněné, ale nelimitované, pro ošetření artritidy (zahrnující osteoartritidu a revmatickou artritidu) jsou sloučeniny, které jsou selektivní pro matrici metalloproteáz a pro disintegrinové metalloproteázy.

Sloučeniny upřednostněné, ale nelimitované, pro ošetření rakoviny (obzvláště pro prevenci nebo pozastavení růstu nádorů metastáze), jsou sloučeniny, které upřednostněné inhibují gelatinázu nebo kolagenázu typu IV.

Sloučeniny upřednostněné, ale nelimitované, pro ošetření očních onemocnění (obzvláště rohovkových vředů, '* ·

9 4 4« * «444 • ·

4 *4 «· ® 4 v • 4 «

4 4

444« nedostatku rohovkové pokrývky, skvrnité degenerace, pterigia) jsou sloučeniny, které široce inhibují metalloproteázy. Upřednostněné sloučeniny jsou podány místně, výhodněji po kapkách nebo jako gel.

Sloučeniny upřednostněné, ale nelimitované, pro ošetření onemocnění dásní (obzvláště periodontálních onemocnění a zánětů dásní), jsou sloučeniny, které upřednostněné inhibují kolagenázy.

V. Směsi

Směsi podle předkládaného vynálezu obsahují:

(a) bezpečné a účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu a (b) farmaceuticky přijatelný nosič.

Jak je výše uvedeno, je mnoho nemocí zprostředkováno nadbytkem nebo nežádoucí metalloproteázovou aktivitou. Tyto nemoci zahrnují nádorové metastázy, osteoartritidu, revmatickou artritidu, kožní záněty, vředy, obzvláště na rohovce, reakce na infekce, periodontitidu apod. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné v terapii stavů s projevy, které zahrnují tuto nežádoucí aktivitu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou provedeny ve formě farmaceutických směsí pro použití v ošetření nebo prevenci těchto projevů. Jsou použity standardní farmaceutické techniky, jako jsou techniky uvedené v Remington^zs Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., poslední vydání.

• · • · „Bezpečné a účinné množství sloučeniny obecného chemického vzorce I je množství, které je účinné k inhibici metalloproteáz na straně jejich aktivity, ve zvířeti, výhodně v savci, výhodněji v lidském objektu bez nebezpečí vedlejších účinků (jako jsou toxicita, dráždivost nebo alergická reakce) s rozumným poměrem prospěch/riziko, pokud je použito množství podle předkládaného vynálezu. Konkrétní „bezpečné a účinné množství může být zřejmě obměněno na základě jednotlivých faktorů a vlastních projevů, které jsou ošetřovány, fyzikálních vlastností pacienta, délky ošetření, charakteru současné léčby (pokud nějaká je). Mohou být použity specifické formy dávkování, zahrnující nosič, rozpustnost sloučeniny obecného chemického vzorce I a režim požadovaného dávkování směsi.

Ve spojení s vlastní sloučeninou, obsahuje směs podle předkládaného vynálezu farmaceuticky přijatelný nosič. Termín „farmaceuticky přijatelný nosič jak je zde použit, znamená jedno nebo více pevných nebo kapalných ředidel nebo zahušťovacích činidel, které jsou vhodné pro podání zvířeti, výhodně savci, výhodněji člověku. Termín „slučitelný, jak je zde použito, znamená složky směsi, které jsou schopné být smíšeny s vlastní sloučeninou a budou vzájemně v množství, ve kterém interakce v podstatě neredukují farmaceutickou účinnost směsi za použití v běžných situacích. Farmaceuticky přijatelný nosič musí být samozřejmě dostatečně vysoce čistý a dostatečně nízce toxický pro podání zvířeti, výhodně savci, výhodněji lidskému objektu, který je ošetřován.

Některé příklady sloučenin, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelný nosič nebo jeho složka jsou cukry, jako je laktóza, glukóza a sacharóza, škroby, jako je kukuřičný škrob nebo bramborový škrob, celulóza a její deriváty, jako je sodná karboxymethylcelulóza, ethylcelulóza a • · ·· · methylcelulóza, prášková klovatina, slad, želatina, mastek, pevné lubrikanty, jako jsou kyselina stearová a stearan hořečnatý, sulfát vápenatý, rostlinné oleje, jako je olej z podzemnice olejně, olej z bavlníku, sezamový olej, olivový olej, pšeničný olej a olej z rostliny Theobroma, polyoly jako jsou propylenglykol, glycerin, sorbitol, manitol, a polyethylenglykol, kyselina algová, emulganty, jako jsou Tweens®, zvlhčující činidla jako je lauryl-sulfát sodný, barvící činidla, chuťové přísady, činidla pro tvorbu tablet, stabilizéry, antioxydanty, konzervační činidla, voda bez obsahu pyrogenu, isotonické solné roztoky a fosfátové tlumící roztoky. Výběr farmaceuticky přijatelného nosiče použitého ve spojení s vlastní sloučeninou je stanoveno na základě cesty podání sloučeniny.

Vlastní sloučenina může být vstříknuta, pak je upřednostněný přijatelný farmaceuticky nosič sterilní, fyziologicky slaný, s krví kompatibilní suspendovací činidlo, jehož pH je upraveno na 7,4.

Především farmaceuticky přijatelné nosiče pro systémové podání zahrnují cukry, škroby, celulózu a její deriváty, slad, želatinu, mastek, sulfát vápenatý, rostlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, kyselinu algovou, fosfátové tlumící roztoky, emulganty, izotonický šalin a vodu obsahujíc:

Upřednostněné nosiče pro mimostřevní podání propylenglykol, ethyl-oleát, pyrrolidon, ethanol a sezamový olej. Výhodně obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič ve směsi pro mimostřevní podání alespoň 90 směsi.

pyrogen. zahrnuj í % hmotnostních celkové

Směsi podle předkládaného vynálezu jsou výhodně poskytovány ve formě jednotné dávky. Jak je zde použito „ forma jednotné dávky je směs podle předkládaného vynálezu * · ·« ·« • t ♦ • · • · 1 • · · • · · ·« zahrnující množství sloučeniny obecného chemického vzorce I, které je vhodné pro podání zvířeti, výhodně savci, výhodněji lidskému objektu, v jednotné dávce podle správné medicinální praxe. Tyto směsi výhodně obsahují 5 až 1000 mg, výhodně 10 až 500 mg, výhodněji 10 až 300 mg, sloučeniny obecného chemického vzorce I.

Směsi podle předkládaného vynálezu mohou mít různá provedení, vhodná například pro orální, rektální, místní, nosní nebo mimostřevní podání. V závislosti na požadované cestě podání mohou být použity různé dobře známé farmaceuticky přijatelné nosiče. Tyto nosiče zahrnují pevná nebo kapalná plniva, ředidla, zvlhčovadla, povrchově aktivní činidla a zapouzdřovací činidla. Mohou být zahrnuty případné farmaceuticky aktivní materiály, které v podstatě nezasahují do inhibiční aktivity sloučeniny obecného chemického vzorce I. Množství nosiče použitého ve spojení se sloučeninou obecného chemického vzorce I je dostatečné k poskytnutí praktického množství materiálu pro podání na jednu dávku sloučeniny obecného chemického vzorce I. Techniky a směsi pro tvoření forem dávek podle způsobů předkládaného vynálezu jsou popsány v následujících referencích, které jsou v předkládaném vynálezu zahrnuty do literatury: Modern Pharmaceutics, Chapter 9 a 10 (Bankéř & Rhodes, editors, 1979); Lieberman a kol., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); a Ansel,

Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2^nd Edition (1976).

Různé orální formy dávek mohou být použity. Zahrnují pevné formy jako jsou tablety, kapsle, granule a práškovité směsi. Tyto orální formy zahrnují bezpečné a účinné množství, obvykle alespoň 5 %, výhodně alespoň 25 až 50 % sloučeniny obecného chemického vzorce I. Tablety mohou být stlačeny, rozetřeny, potaženy cukrem, filmem nebo mnohonásobně stlačeny, zahrnující pojivá, lubrikanty, ředidla, desintegrační činidla, • · • tt ·

	47	• · · • · · · • tttttttt • · · • tt ·	tttt tttt • · • · · · · • tt • · · · · ·
barvící činidla,	chuťové přísady, proud	indukuj ící	činidla a
tavící činidla.	Kapalné orální formy	dávek zahrnují vodné
roztoky, emulze, suspenze, roztoky a/nebo	suspenze
rekons t i tuované	z šumivých granulí,	šumící	přípravky
rekonstituované	z šumivých granulí,	obsahující	vhodná
rozpouštědla,	konzervační látky,	emulgační	činidla,
suspendovací činidla, ředidla, sladidla, tavící	činidla,

barvící činidla a chuťové přísady.

Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro jednotné formy dávek pro perorální podání jsou dobře známé v oboru. Tablety obvykle obsahují obvyklé farmaceuticky kompatibilní adjuvanty jáko jsou inertní ředidla, jako jsou karbonát vápenatý, karbonát sodný, mannitol, laktóza a celulóza, pojivá jako je škrob, želatina nebo sacharóza, disintegranty jako je škrob, algová kyselina a croscarmelóza, lubrikanty jako je stearát hořečnatý, stearová kyselina a mastek. Glidant, jako je oxid křemičitý může být použit k vylepšení proudové charakteristiky práškové směsi. Barvící činidla, jako jsou FD&C barviva, mohou být přidány pro vylepšení vzhledu. Sladidla a chuťové přísady jako je aspartan, sacharin, mentol, peprmint a ovocné příchutě jsou použitelnými adjuvanty pro žvýkací tablety. Kapsle obvykle obsahují jeden nebo více ředidel diskutovaných výše. Výběr složek nosiče závisí na sekundárních požadavcích jako je chuť, cena a stabilita, které nejsou kritickými pro účely předkládaného vynálezu a mohou být provedeny odborníkem.

Perorální směsi také zahrnují kapalné roztoky, emulze, suspenze apod. Farmaceuticky přijatelný nosič vhodný pro přípravek obsahující tyto směsi jsou velmi dobře známé v oboru. Obvyklé složky jsou sirupy, elixíry, emulze a suspenze zahrnující ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, kapalná sacharóza, sorbitol a voda. Pro suspenze jsou typickými suspendovacími činidly methyl-celulóza, karboxymethyl-celulóza sodná, Avicel RC-951, tragant a alginát sodný, obvyklá zvlhčovači činidla zahrnují lecitin a polysorbát 80 a obvyklá konzervační činidla zahrnují methyl-paraben a benzoát sodný. Perorální kapalné směsi mohou také obsahovat jednu nebo více složek jako jsou sladidla, chuťové přísady a barviva diskutovaná výše.

Tyto směsi mohou být potaženy obvyklými metodami, obvykle s pH nebo časově závislými povlaky, takže vlastní sloučenina je uvolněna v gastrointestinálním traktu v blízkosti požadované místní aplikace nebo v různých časech ke zvýšení požadovaného účinku. Tyto formy dávky obvykle obsahují, ale nejsou limitovány, jednu nebo více acetátftalátcelulózu, polivinylacetát-ftaláty, hydroxypropylmethylftalátcelulózy, ethyl-celulózy, Eudragit povlaky, pěny a přírodní pryskyřice.

Směsi podle předkládaného vynálezu mohou obvykle obsahovat další léčivá aktiva.

Ostatní směsi použitelné pro dosažení systematického dodání vlastní sloučeniny zahrnují podjazykové, ústní a nosní dávkové formy. Tyto směsi obvykle obsahují jednu nebo více rozpustných plnících látek jako jsou sacharóza, sorbitol a mannitol a pojivá jako jsou acacia, mikrokrystalická celulóza, karboxymethyl-celulóza a hydroxymethylpropyl-celulóza. Glidanty, lubrikanty, sladidla, barviva, antioxydanty a chuťová činidla výše uvedená mohou být také zahrnuta do směsí podle předkládaného vynálezu.

Směsi podle předkládaného vynálezu mohou být také podány místně na objekt, například přímým navrstvením nebo rozprostřením směsi na epidermální nebo epitelovou tkáň • ·♦ • · Λ • · · ·· objektu nebo transdermálně jako náplast. Tyto směsi zahrnují například lotion, krémy, roztoky, gely a pevné látky. Tyto místní směsi obvykle obsahují účinné a bezpečné množství, obvykle alespoň 0,1 %, výhodně 1 až 5 % hmotnostních sloučeniny obecného chemického vzorce I. Vhodné nosiče pro místní podání výhodně zůstávají na místě na kůži jako kontinuální filmy a odolávají odstranění perspirací ponořením do vody. Obvykle je nosič organické povahy schopen dispergovat nebo rozpustit sloučeninu obecného chemického vzorce I. Nosič může zahrnovat farmaceuticky přijatelné změkčovadla, amulganty, zahušťovací činidla, rozpouštědla apod.

nebo a je

VI. Způsoby podání

Předkládaný vynález také poskytuje způsoby ošetřování nebo prevence chorob spojených s přebytkem nebo nežádoucí metalloproteázovou aktivitou v lidském nebo jiném zvířecím objektu, podáním bezpečného a účinného množství sloučeniny obecného chemického vzorce I, danému subjektu. Jak je zde spojená s přebytkem nebo nežádoucí aktivitou je jakákoliv choroba charakterizovaná rozpadem matrice proteinu. Způsoby podle předkládaného vynálezu jsou použitelné v ošetření a prevenci chorob výše popsaných.

použito „choroba metalloproteázovou

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány místně nebo zahrnuje jakoukoliv chemického vzorce I nitrokloubně intratekálně, intravenózně, systematicky. Systematická aplikace metodu zavedení sloučeniny obecného do tkáně lidského těla, například (obzvláště při ošetření revmatické artritidy) , epidurálně, intramuskulárně, transdermálně, intraperitoneálně, subkulatárně, pod jazyk, • · · rektálně a podáním ústy. Sloučeniny obecného chemického vzorce I předkládaného vynálezu jsou výhodně podány orálně.

Specifická dávka inhibitoru je podána, stejně tak jako doba ošetření je dána a zda je ošetření nebo podání místní nebo systematické, je nedůležité. Režim dávky a ošetření bude také záviset na faktorech jak je sloučenina obecného chemického vzorce I použita, na indikaci ošetření, schopnosti sloučeniny obecného chemického vzorce I dosáhnout minimální inhibiční koncentrace na straně metalloproteázy, která je inhibována, na personálních atributech subjektu {jako je váha), dodržení režimu léčby, přítomnost a množství vedlejších efektů léčby.

Obvykle je podáno dospělé osobě (vážící průměrně 70 kg), 5 až 3000 mg, výhodně 5 až 1000 mg, výhodněji 10 až 100 mg, sloučeniny obecného chemického vzorce I během jednoho dne systematicky. Tyto rozsahy dávek jsou uvedeny pouze jako příklad a denní podání může být upraveno v závislosti na faktorech výše uvedených.

Upřednostněná cesta podání při léčbě revmatické artritidy je orální, mimostřevní nebo podání intra-artikulární injekcí. Je známo v oboru, že všechny provedení pro mimostřevní podání musí být sterilní. Pro savce, obzvláště pro lidské bytosti (s průměrnou váhou 70 kg) jsou upřednostněny individuální dávky 10 až 1000 mg.

Upřednostněný způsob systematického podání je orální. Individuální dávky jsou upřednostněny mezi 10 až 1000 mg a výhodně mezi 10 až 300 mg.

Místní podání může být použito k doručení sloučeniny obecného chemického vzorce I k lokálnímu působení na subjekt.

• ·

Množství sloučeniny obecného chemického vzorce I, které má být místně podáno závisí na faktorech jako je senzitivita, typ tkáně a místo na tkáni, které má být ošetřeno, směs a nosič (pokud nějaký je) , konkrétní sloučenina obecného chemického vzorce I, která má být podána, stejně tak jako konkrétní nemoc, která má být léčena a rozsah, ke kterému jsou systémové (rozlišené od místních) efekty požadovány.

Inhibitory podle předkládaného vynálezu mohou být zaměřeny na specifická místa, kde jsou metalloproteázy kumulovány za použití cílových ligandů. Například zaměření inhibitorů na metalloproteázy obsažené v nádoru. Inhibitor je konjugován k protilátce nebo její části, která je imunoreaktivní s nádorem, jak je obecně souzeno z přípravy imunotoxinů. Cílový ligand může být také ligand vhodný pro receptor, který je přítomen v nádoru. Jakýkoliv cílový ligand, který specificky reaguje se značkovací látkou pro zamýšlenou tkáň, může být použit. Způsoby pro spojení sloučeniny podle předkládaného vynálezu k cílovému ligandu jsou velmi dobře známy a jsou podobné způsobům vypsaným níže pro spojení s nosičem. Konjugáty jsou uvedeny do formy a podány, jak je popsáno výše.

Pro místní příznaky je upřednostněno místní podání. Například k ošetření vředovité rohovky může být poskytnuta přímá aplikace na postižené oko ve formě očních kapek nebo aerosolu. Pro ošetření rohovky mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve formě gelů, kapek nebo mastí nebo mohou být inkorporovány do kolagenu nebo jako hydrofilní polymerní štít. Materiály mohou být zasazeny jako kontaktní čočky nebo jako zásobníky či konjunktivní prostředky. Pro ošetření zánětů na kůži, mohou být sloučeniny aplikovány místně nebo lokálně, ve formě gelu, pasty, masti nebo balzámu. Pro ošetření ústních onemocnění, mohou být sloučeniny ·· ·· • 4 4 • 4 · • 44 4 aplikovány ve formě gelu, pasty, ústní vody nebo implantátu. Způsob ošetření by měl odrážet podstatu příznaků a měla by být vybrána vhodná cesta vhodného provedení, které jsou známy v oboru.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být také podány jednotlivě nebo ve formě směsí a směsi mohou dále obsahovat další přídavná farmaceutika nebo expicienty, vhodné pro projevené příznaky onemocnění.

Některé sloučeniny předkládaného vynálezu mohou také inhibovat bakteriální metalloproteázy. Některé bakteriální metalloproteázy mohou být méně závislé na stereochemii inhibitoru, zatímco podstatné rozdíly jsou nalezeny mezi diastereomery, v jejich schopnosti inaktivovat savčí metalloproteázu. Toto schéma aktivity může být použito k rozlišení mezi savčími a bakteriálními enzymy.

Příklady provedení vynálezu

Následující zkratky jsou použity v předkládaném vynálezu:

MeOH: methano1 EtOAc: ethyl-acetát Ph: fenyl

DMF: N,N-dimethylformamid DME: dimethoxyethan ΕίβΝ: triethylamin Et2O: diethylether boc: t-butylaxykarbonyl acac: acetyl-acetát dil.: zředěný • ·

♦ · conc.: koncentrovaný rt: teplota místnosti DCC: 1,3-dicyklohexylkarbodiimid wrt.: s ohledem na HOAc: kyselina octová HOBT: 1-hydroxybenzotriazol

Skupiny R použité pro ilustraci příkladů sloučenin nejsou korelovány se skupinami R použitými k popisu různých skupin v obecném chemickém vzorci I. Například R¹, R² a R³použité v obecném chemickém vzorci I v Podstatě vynálezu a Sekci II Detailního popisu vynálezu nepředstavují stejné skupiny jako R¹, R² a R³ v Sekci Příklady provedení vynálezu.

Příklad 1 až 23

Následující podstruktury a tabulky ukazují struktury sloučenin vyrobených podle procedur popsaných v Příkladu 1 až 23. V těchto sloučeninách, s odkazem na obecný chemický vzorec I, představuje A cyklohexan, R¹ je -OH a n=0.

• 4

4444 · » 44 • 4 • 4

4

4444

Příklad	R¹	R²	i³
1	-OMe	-OH	-H
2	-OMe		-H
3	-Br	/~°X	-H
4	-OMe		I 1 o o	-H
5	-OMe	CZ	-H
6	-OMe		X Jz o o 1_J	-ch₃
7	-OMe		1 1 c> o -< X	-ch₂ch=ch₂
8	-OMe	í '^H 4ⁿx CH₂Ph	-H
9	-OMe	Z CHjPh	-H
10	-OMe	O 0; // í 'θ'CH₂Ph	-H
11	-OMe	h	-H
12	-OMe	'h	-H
13	-OMe		-H

14	-OMe	^! \	-H
15	-OMe	4/ \>	-H
16	-OMe	4/ 4	-H
17	-Br	4/ 4	-H
18	-OMe		-H

19	-OMe		-H
20	-OMe	O	-H
21	-OMe	XN-⁷	-H
22	-OMe	O	-H

23	-OMe		-H

Příklad 1s

Příprava N-{[4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl]sulfonylamino}-(4hydroxycyklohexan-l-yl) octové kyseliny

a. (R) -N- (4-Hydroxycyklohex-l-yl)aminooctová kyselina

Výchozí D-4-hydroxyfenylglycen (10 g, 59,8 mmol) byl rozpuštěn ve 180 ml vody v přítomnosti 10 ml 50% roztoku NaOH • · • · ···· a 25 g Raneyova niklu. Směs byla pasterizována na 630 kPa vodíku při 80 °C 3 dny, filtrována skrz Celíte a koncentrována na polovinu původního objemu.

b. Methyl (R)-M-{[4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl} amino-(4-hydroxycyklohex-l-yl)octová kyselina

Roztok surové aminokyseliny la byl zředěn 100 ml dioxanu s 10 ml triethylaminu a. byl ponechán reagovat s [4'methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylchloridem (18,6 g, 65,8 mmol) . Výsledný roztok byl míchán 12 h a poté zakoncentrován na polovinu původního objemu a okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná bílá sraženina byla promyta vodou a sušena na filtračním papíru. Tento materiál byl rozpuštěn ve 150 ml methanolu a byl dále ponechán reagovat s 12 ml thionylchloridu za míchání po dobu 16 h. Poté byl zakoncentrován do sucha. Surový materiál byl přečištěn chromatografií za použití EtOAc. Byl získán požadovaný materiál jako bílá pevná látka.

c.

Ester lb (170 mg, 0,39 mmol) byl zředěn 10 ml ethanolu s 1 ml vody a k roztoku bylo přidáno 200 mg KOH. Výsledná směs byla míchána 16 ha poté zakoncentrována do sucha. Residuum bylo rozděleno mezi EtOAc a 1M HC1. Organická vrstva byla promyta solankou a sušena MgSO₄, filtrována a odpařena. Pevné residuum bylo rekrystalizováno směsí EtOAc:hexan. Byla získána požadovaná kyselina jako bílá pevná látka.

Příklad 2:

Příprava (R)-N-{ [4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl]sulfonyl) amino- (1, 5-dřoxaspiro[5, 5]undec-9-yl) octové kyseliny

a. Methyl (R)-W- {[4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl} amino-(4-oxocyklohex-l-yl)-acetát

Μ · * · 4 * 0 4 · * 0 0 4 4 4 4 •04

0 • 0 4 4 • «·

4 4

4 4 •00

0000 suspenze byla Byla získána

Výchozí alkohol lb (3,8 g, 8,78 mmol) byl zředěn 200 ml acetonu a k roztoku bylo přikapáno Jonesovo činidlo (2,5 ml, 8 M, 22 mmol) . Výsledný roztok byl míchán 3 h a poté bylo přidáno 10 ml isopropylalkoholu. Výsledná filtrována přes vrstvu silikagelu s EtOAc. požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka.

b. Methyl (R)-N-{[4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl) amino-(1,5-dioxaspiro[5,5]undec-9-yl-acetát

Výchozí keton 2a (343 mg, 0,80 mmol) byl zředěn 25 ml benzenu a byl ponechán reagovat s 1,3-propandiolem (0,13 ml, 1,6 mmol) v přítomnosti katalytického množství paratoluensulfonové kyseliny a aktivovaných 4A molekulových sít. Směs byla zahříván k varua 16 h, filtrována skrz celit a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo přečištěno flash chromatografií s eluentem hexan:EtOAc (1:1). Byl získán bezbarvý olej.

Ester 2b (28 mg, 0,058 mmol) byl zředěn směsí methanol:voda (10:0) a poté byl přidán KOH (59 mg, 1,05 mmol). Výsledná směs byla míchána 16 h a poté byla zakoncentrována do sucha. Residuum bylo rozpuštěno v EtOAc a promyto 1 M HCl, sušeno MgSO4 a filtrováno a odpařeno. Byla získána bílá pevná látka.

Příklad 3:

Příprava (R) -N-{ [4 '-brom- (1,1 '-bifenyl) -4-yl]sulfony1}amino(1, 5-dioxaspiro[5, 5]undec-9-yl)octové kyseliny

a. (R)-N- {[4'-brom-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-(4-hydroxycyklohex-l-yl)acetát

Výchozí glycen la byl ponechán reagovat s [4'-brom(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylchloridem jak je popsáno pro sloučeninu lb.

• ΦΦΦ· • φ φ

»·· *♦ ·· * φ φ

9 φ

ΦΦΦ • < Φ

Φ · 999 9

b.

Výchozí alkohol 3b byl převeden na titulní, kyselinu jak je popsáno v sekvenci pro reakce 2a až c.

Příklad 4:

Příprava (1,4-Dioxaspiro [4, 5]dec-8-yl) -N- { [4 '-methoxy- (1,1' bifenyl) -4-yl]sulfonyl}aminooctové kyseliny

a. Methylester kyseliny N-benzyloxykarbonylamino-(1,4dioxaspiro[4,5]dec-8-yliden)octové

K roztoku 1,4-dioxa-spiro[4,5]dekan-8-onu (1,56 g) a methylesteru benzyloxykarbonylamino(dimethoxyfosforyl)octové kyseliny (3,31 g) v dichlormethanu (20 ml) ochlazenému na 0 °C byl přidán po kapkách diazabicykloundekanu (1,82 g) . Výsledná směs byla míchána za teploty místnosti 5 dní. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a směs byla rozpuštěna v EtOAc. Organické extrakty byly promyty vodou, solankou a poté byl sušeny (Na₂S04) . Surový produkt byl získán odpařením rozpouštědla a přečištěním chromatografií na silikagelu s použitím směsi 3:2 hexan:EtOAc. Byla získána bílá pevná látka.

b. Methylester amino-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)octové kyseliny

Výchozí chráněný amin 4a (1,81 g) byl rozpuštěn v methanolu (20 ml) a k roztoku byl přidáno 10% paladium na aktivovaném uhlíku (200 mg) . Baňka byla proplachována vodíkem a reakční směs byla míchána za teploty místnosti 12 h. Reakční směs byla filtrována skrz Celit a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Byl získán produkt, který byl použit v následující sekci bez přečištění.

c. Methyl (1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-N- {[4'-methoxy-(1,1'bifenyl)-4-yl]sulfonylJaminoacetát

K roztoku výchozího aminu 4b (572 mg) v dichlormethanu (10 ml) byl přidán triethylamin (0,5 ml) a 4 '-methoxybifenyl4 f » 4 • «4 • · · 4 · ·>·« 4 • 4 · ·· 4 • 4 «4

4· • *

4 • 4 • 4 • 44·

4-sulfonylchlorid (850 mg). Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, následně promyta 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% roztokem bikarbonátu sodného, solankou a poté sušen (Na₂SC>4) . Surový produkt byl získán po odpaření rozpouštědla a přečištění kolonovou chromatografií na silikagelu za použití směsi 3:2 hexan:EtOAc jako bezbarvá pevná látka.

d.

K roztoku esteru 4c (390 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán 50% hydroxid sodný (1,0 ml) a reakční směs byla míchána přes noc za teploty místnosti. Reakční směs byla poté zakoncentrována za sníženého tlaku, zředěna EtOAc a následně promyta 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, solankou a poté sušena (Na₂SO4) . Surový produkt byl získán po odpaření za sníženého tlaku a přečištění krystalizaci ze směsi methanol/voda jako bílá pevná látka.

Příklad 5s

Příprava [spiro-(1,3-benzodioxazol-2,1'-cyklohex-4 '-yl]-N{[4 '-methoxy-(l_fl '-bifenyl) -4-yl]sulfonylJaminooctové kyseliny

Výchozí keton 2a byl kondenzován a 1,2-hydroxybenzenem jak je popsáno pro sloučeninu 2b a poté hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 2c.

Příklad 6t

Příprava 2-(l,4-dioxaspiro[4, 5]dec-8-yl) -2N- { [4 '-methoxy(1,1 '-bifenyl) -4-yl] - sulfonyl}aminopropionové kyseliny

a. Methyl 2-{l,4-dioxaspiro[4, 5]dec-8-yl)-2M-{ [4'-methoscy(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}aminopropionátu • ^{w w w} - — — * • · · · · ♦·· ·· · ··· ··· ·· ····

Sulfonamid 4c (3 g, 6,3 mmol) byl rozpuštěn v THF (20 ml) , ochlazen na -78 °C a přes kanylu byl přikapán roztok lithium-diisopropionátu (10 ml, 1,57 M v THF, 15,7 mmol). Výsledný roztok byl míchán při -78 °C 3 0 minut, při -10 °C 10 minut a poté znovu ochlazen na -78 °C. Methyljodid (3,9 ml,

60,3 mmol) byl přidán k výsledné směsi a směs byla míchána 1 h a poté při -10 °C 15 minut a rozložena nasyceným roztokem NH4CI. Poté byla směs rozdělena mezi vodu a EtOAc. Kombinované organické vrstvy byly promyty solankou a sušeny MgSO4, filtrovány a odpařeny. Surový materiál byl přečištěn na reverzní fázi HPLC za vzniku požadovaného materiálu.

b.

Výchozí ester 5a (300 mg, 0,62 mmol) byl zahříván k varu s 10 ml pyridinu v přítomnosti methyljodidu (830 mg, 6,2 mmol) 16 h. Směs byla poté zředěna EtOAc a promyta 3x 1 M HCl, lx solankou, sušena MgSO4, filtrována a odpařena za vzniku pevné surové látky, která byla rekrystalizována ze směsi hexan:EtOAc.

Příklad 7:

Příprava 2-(l, 4-dioxaspiro[4, 5]dec-8-yl) -2N- {[4 '-methoxy(1,1'-bifenyl) -4-yl]sulfonyl}aminopent-4-enové kyseliny

Výchozí sulfonamid 4c byl alkylován allylbromidem a hydrolyzován, jak je popsáno pro sloučeniny 6a a 6b za vzniku titulní kyseliny.

Příklad 8:

Příprava N- { [4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4 -yljsulfonylamino} -[4(N-benzylamino) cyklohexan-l-yl)octové kyseliny • · · • ·

a. Methyl (R)-JW-{ [4 -methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl] sulfonyl} amino- [4- (N-benzyl amino) cyklohex-lyl] acetát

Keton 2c (1,5 g, 3,47 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (10 ml) , který byl tlumen soustavou HOAc/NaOAc a byl ponechán reagovat s benzylaminem (0,35 ml, 3,2 mmol) a NaCNBH₃ (218 mg, 3,47 mmol) . Výsledná směs byla míchána 16 h a poté rozdělena mezi 5% Na2CO3 a EtOAc. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena MgSO₄, filtrována a odpařena. Residuum bylo přečištěno flash chromatografii za použití EtOAc. Byla získána požadovaná sloučenina jako směs 2:1 diastereomerů.

b.

Výchozí ester 8a (300 mg, 0,57 mmol) byl rozpuštěn ve směsi methanol: voda (10:1, 10 ml) a byl ponechán reagovat s KOH (600 mg, 10,4 mmol). Roztok byl míchán dva dny, odpařen a rozdělen mezi EtOAc a 1 M HC1. Bílá pevná látka vytvořená na rozhraní byla filtrována a sušena pod vakuem za vzniku titulní kyseliny jako bílé pevné látky.

Příklad 9s

Příprava (R)-N- {[4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonylamino} -[4- (N-benzyl-N-acetylamino) cyklohex-l-yl)octové kyseliny

a. Methyl (R)-N- {[4'-methoxy-(1,1' -bifenyl)-4-yl]sulfonyl) amino- [4- (W-benzyl-N-acetylamino) cyklohex-lyl] acetát

Výchozí benzylamin 8a (500 mg, 0,96 mmol) byl rozpuštěn ve 2 ml dichlormethanu v přítomnosti 0,3 ml Et₃N a byl ponechán reagovat s acetylchloridem (0,08 ml, 1,15 mmol). Výsledný roztok byl míchán 3 h a poté rozdělen mezi 1 M HC1 a EtOAc. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena MgSO₄, filtrována a odpařena za vzniku pevné látky, která byla přečištěna přes flash silikagel za použití směsi hexan:EtOAc (3:7) za vzniku bílé pevné látky.

• · • · • · · • · · · • · · · · · • · ·

b.

Ester 9a byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu

4d.

Příklad 10:

Příprava N-{ [4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl]sulfonylamino}-[4(N-benzyl -N-methansulfonylamino) cyklohex-1 -yl) octové kyseliny

Výchozí benzylamin 8a byl ponechán reagovat s methansulfonylchloridem a poté byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeniny 8a a 8b.

Příklad 11:

Příprava N-{ [4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl] sulf onylamino}-[4N- (methoxymethylacetylamino) cyklohex-1 -yl) octové kyseliny

a. N-{[4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-[4-(Namino) cyklohex-1-yl)octové kyseliny

Výchozí benzylamin 8a (1,6 g, 3,1 mmol) byl rozpuštěn v 50 ml methanolu a v přítomnosti 600 mg Pearlmanova katalyzátoru byl promícháván za tlaku 310 kPa 3 dny. Směs byla poté promyta dusíkem, filtrována přes vrstvu celitu a odpařena za vzniku pevné látky, která byla dále použita bez dalšího přečištění.

b.

Výchozí amin 11a byl ponechán reagovat s 3methoxypropanylchloridem a byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeniny 9a a 9b.

Příklad 12:

Příprava N-{ [4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-[4(methoxymethylacetyl -N-methylaminocyklohex-1 -yl) octové kyseliny

a. Methyl W-{[4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}[4-M-methylamino}cyklohex-1-yl)acetát

Keton 2c byl kondenzován s methylaminem jak je popsáno pro sloučeninu 8a.

b.

Methylamin 12a byl ponechán reagovat s methoxypropanylchloridem a byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 9a a 9b.

Příklad 13:

Příprava N-{[4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl)sulfonylamino) - (4N-acetyl-N-methylamino-cyklohex-1 -yl) octové kyseliny

Methylamin 12a byl acetylován a hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeniny 9a a 9b za vzniku titulní kyseliny.

Příklad 14:

Příprava N- {[4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yljsulfonylamino} -(4N-dimethylacetyl -N-methylaminocyklohex-1-yl) octové kyseliny

Methylamin 12a byl acetylován a hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeniny 9a a 9b za vzniku titulní sloučeniny.

Příklad 15:

Příprava N- { [4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl] sulfonylamino} - [4 (morfolin-lN-yl) - cyklohex-1-yl] octové kyseliny ··· ·♦ ····

a. Methyl N- {[4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}[4-(morfolin-lJV-yl)-cyklohex-l-yl]acetát

Volný amin 2c (43 0 mg, 0,99 mmol) byl rozpuštěn v 5 ml dimethylformamidu v přítomnosti 1 ml triethylaminu a byl ponechán reagovat s bromethyletherem (0,15 ml, 1,2 mmol). Směs byla zahřátá na 60 °C na dobu 16 h. Výsledná směs byla poté zředěna EtOAc, promyta třikrát 5% roztokem Na2CO₃, jeden krát solankou, sušena MgSO₄, filtrována a odpařena. Residuum bylo přečištěno flash chromatografii za použití EtOAc za vzniku bílé pevné látky.

b.

Morfolin 15a (297 mg, 0,59 mmol) byl rozpuštěn ve 3 ml směsi MeOH:THF (1:1) a byl ponechán reagovat s 5 kapkami 50% NaOH. Směs byla míchána 3 h a zakoricentrována do sucha. Residuum bylo rozpuštěno ve vodě a filtrováno skrz reverzní fázi silikagelu nejdříve vodou a poté směsí voda:CH₃CN (1:1). Frakce voda:CH₃CN byla odpařena do sucha za vzniku titulní kyseliny jako pevné bílé látky.

Příklad 16t

Příprava N-{[4 '-me thoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl] sul fonylamino} - [4(morfolin-lN-yl) -cyklohex-l-yl] propionové kyseliny

Výchozí morfolin 15a byl methylován jak je popsáno pro sloučeninu 6a a poté byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 15b.

Příklad 17s

Příprava N-{ [4 '-brom- (1,1 '-bifenyl) -4-yl] sul fonylamino} - [4(morfolin-lN-yl) -cyklohex-l-yl]octové kyseliny • * 4 ·

4 4 ·· ·

4 4 4 4 • 444444 4

4 4 4

4 4444

4

Výchozí volný amin 4b byl ponechán reagovat s [4'-brom(1,1'-bifenyl)4-yl]sulfonylchloridem jak je popsáno pro sloučeninu 4c a poté byl převeden na titulní kyselinu jak je popsáno pro sloučeninu 15b.

Příklad 18:

Příprava N- {[4 '-methoxy- (1,1'-bifenyl) -4-yl] sulf onylamino} - [4(2-oxopyrrollidin-lN-yl) -cyklohex-l-yl] octové kyseliny

a. Methyl N-{[4 '-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}[4- (2 -morf olin-liT-yl) -cyklohex-l-yl] acetát

Volný amin 11a (1,13 g, 2,6 mmol) byl rozpuštěn 10 ml dimethylformamidu v přítomnosti 2 ml triethýlaminu byl ponechán reagovat s 4-brombutanylchloridem (0,36 ml, 3,1 mmol). Směs byla míchána 16 h, zředěna EtOAc, promyta 1 M HCl, solankou, sušena MgSO4, filtrována a odpařena. Residuum bylo přečištěno flash chromatografií za použití směsi hexan:EtOAc (1:4) za vzniku pevné látky.

b.

Lak tam 18a byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 4d za vzniku titulní kyseliny jako bílé pevné látky.

Příklad 19:

Příprava N-{[4 '-methoxy-(1,1 '-bifenyl) -4-yl]sulfonylamino}-[4(2-oxomorfolin-lN-l-yl)cyklohex-l-yl]acetové kyseliny

a. Methyl N-{[4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}[4-(2-hydroxyethylamino)cyklohex-l-yl]acetát

Volný amin 11a (938 mg, 2,35 mmol) byl alkylován dimerem glykolaldehydu jak je popsáno pro sloučeninu 8a za vzniku pevné sloučeniny, která byla dále použita bez přečištění.

• ♦ • · · · · • · · · • A · · · ♦ ····

b. Methyl N-{[4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}[4- (2-oxomorfolin-llV-yl) cyklohex-l-yl] acetát

Amin 19a (745 mg, 1,68 mmol) byl acetylován bromacetylbromidem v DMF jak je popsáno pro sloučeninu 9a. Reakční směs byla zahřáta nd 65°C po dobu 3 h pro cyklizaci za vzniku požadovaného oxomorfolinu po zpracování a přečištění.

c.

Laktam 18a byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 4d za vzniku titulní kyseliny jako bílé pevné látky.

Příklad 20:

Příprava N-{[4 '-methoxy-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-[4(3N-methylhydantoin-lN-yl) -cyklohex-l-yl]octové kyseliny

a. Methyl ΛΓ-{ [4'-methoxy-(1, 1'-bifenyl)-4-yl] sulf onylamino } [4- (N-boc-aminoacetyl) aminocyklohex-l-yl] acetát

Amin 11a (2 g, 4,6 mmol) byl rozpuštěn 6 ml . CH2CI2 v přítomnosti N-boc-sarkosinátu (1,14 g, 6,0 mmol) a 60 mg 4dimethylaminopyridinu při 0 °C a byl ponechán reagovat s dicyklohexylkarbodiimidem (1,24 g, 6,0 mmol). Výsledná směs byla míchána 5 minut při 0 °C a poté 2 dny při teplotě místnosti, zředěna EtOAc, promyta zředěnou HC1, solankou, sušena MgSO₄, filtrována a odpařena. Surový materiál byl přečištěn flash chromatografií za použití EtOAc. Byl získán požadovaný materiál.

b. Methyl W-{[4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}[4-(3M-methylhydantoin-lM-yl)-cyklohex-l-yl]acetát

Amin 20a (2,1 g, 3,5 mmol) byl rozpuštěn v 25 ml CH₂C1₂a byl ponechán reagovat s 5 ml trifluoracetátu. Výsledná směs byla míchána lha poté byla odpařena k suchu. Residuum bylo rozpuštěno ve 20 ml CH2CI2 v přítomnosti 5 ml Et3N bylo ponecháno reagovat s karbonyldiimidazolem (1,2 g, 7,2 mmol).

· · · * · * · · · • » i »· · • · · · · * · ···· · · • 99 · · ··· ·

Směs byla míchána za teploty místnosti 16 h a poté byla zředěna EtOAc, filtrována a chromatografii materiál.

promyta 1 M HC1, odpařena. Residuum za použití EtOAc.

solankou, sušena MgSO₄, bylo přečištěno flash Byl získán požadovaný

c.

Hydantoin 20b byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 4d za vzniku titulní kyseliny jako bílé pevné látky.

Příklad 21t

Příprava N-{ [4 '-methoxy-(1,1' -bifenyl) -4-yl] sul fonylamino] - [4(oxazolidin-2-on-3N-yl) -cyklohex-1-yl]octové kyseliny

a. Methyl N-{[4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}[(2-hydroxyethyl)aminocyklohex-l-yl]acetát

Keton 2a byl kondenzován s ethanolaminem jak je popsáno pro sloučeninu 8a.

b. Methyl N- {[4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}[4-(oxazolidin-2-on-3M-yl)- cyklohex-1-yl]acetát

Hydroxylamin 21a (1 g, 2,1 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml toluenu v přítomnosti 3 ml Et₃N a byl ponechán reagovat s karbonyldiimidazolem (375 mg, 2,3 mmol). Směs byla míchána 16 h za teploty místnosti a poté byla rozpuštěna v EtOAc, promyta 1 M HC1, solankou, sušena MgSO₄, filtrována a odpařena. Směs byla poté přečištěna flash chromatografii za použití směsi hexan: EtOAc (2:1 a 3:1) za vzniku dvou diastereomerů požadovaného materiálu.

c.

Ester 21b byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 4d za vzniku titulní kyseliny jako bílé pevné látky.

♦ ·

Příklad 22 i

Příprava N-{ [4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl] sulfonylamino}-[4([1,3]oxazinan-2-3N-yl) -cyklohex-l-yl]octové kyseliny

Keton 2a byl kondenzován s 3-propanolaminem jak je popsáno pro sloučeninu 8a a poté byl převeden na titulní sloučeninu jak je popsáno pro sloučeniny 21b a 21c.

Příklad 23s

Příprava N- { [4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl] sulf onylamino) -[4sultam-lN-yl) -cyklohex-l-yl]octové kyseliny

Výchozí amin 11a byl ponechán reagovat s 3brompropansulfonylchloridem jak je popsáno pro sloučeninu 18a a poté byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 4d.

Příklad 24 až 35

Následující podstruktury a tabulky ukazují struktury sloučenin vyrobených podle procedur popsaných v Příkladu 24 až 35. V těchto sloučeninách, s odkazem na sloučeninu obecného chemického vzorce I představuje A cyklohexan, R¹ je -OH a n=0.

R^: • * • · · · • 9 9··· • 99

9999

Příklad	R¹	R²	i³	R⁴
24	-OMe	-OH	-H	-H
25	-OMe	-OCH₂Ph	-H	-H
26	-OMe	r/ V-oV	-H	-H
27	-Br		-H	-H
28	-OMe	4-n^h CH₂Ph	-H	-H
29	-OMe	v CH₂Ph	-H	-H
30	-OMe	0— o r-⁷ Λ-ο -Η CH₂Ph	-H	-H
31	-OMe	oj? K CH₂Ph	-H	-H
32	-OMe	H M Me	-H	-H
33	-OMe	0 Me	-H	-H
34	-OMe	Me	-H	-H
35	-OMe	0 OJI ί T^N, Me	-H	-H

·· • * · » ♦

9 9 · • ·· 999·

Příklad 24ί

Příprava Ν- {[4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl ]sulfonyl lamino- (3hydroxycykl ohex-1 -yl ] octově kysel iny

a. Methyl-glycinát benzofenon

Výchozí glycin methylester hydrochlorid (20,2 g, 161 mmol) byl rozpuštěn ve 250 ml CH2CI2 při teplotě místnosti pod dusíkem a reagoval s benzofenoniminem (29,2 g, 161 mmol). Výsledná heterogenní směs byla silně míchána přes noc a byla filtrována přes skleněnou fritu k odstranění amoniových solí. Filtrát byl odpařen do sucha a poskytl požadovaný produkt jako žlutý olej, který krystalizoval při 0 °C. Další přečištění nebyla nutná. Tento typ transformace může být také proveden asymetricky (Tetrahedron Letters, 1998, 39, 5347 až 5350 a zde uvedené odkazy) za vzniku obou enantiomerů 24a v enantiomerně čisté formě.

b. Methyl (3-oxycyklohex-l-yl)glycinát benzofenon

K míchanému roztoku diisopropylaminu (13,1 g, 130 mmol) ve 150 ml THF při -78 °C pod dusíkem bylo přidáno nbutyllithium (12,4 ml, 10 M roztok v hexanu). Roztok byl míchán 45 minut a poté byl přidán po kapkách methyl-glycinát benzofenon 24a (30,0 g, 118 mmol) ve 100 ml THF. Po dalších 45 minutách byl po kapkách přidán cyklohexanon (11,3 g, 180 mmol) a výsledná směs byla míchána další 3 h. Reakce byla při 0 °C ukončena přidáním vody a následovným ohřátím na pokojovou teplotu. Roztok byl dále zředěn vodou a třikrát extrahován CH2CI2. Kombinované organické extrakty byly promyty solankou, sušeny MgSCh a odpařeny do sucha za vzniku surového produktu jako viskózního oranžového oleje. Přečištění bylo provedeno flash chromatografií za použití směsi 10 až 20 % EtOAc:hexan. Byl získán požadovaný produkt jako žlutý olej.

• · • · · * • · · « • 9 9 999 9

9 9

c. Methyl N-{[4 -methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino(3-oxycyklohex-l-yl]acetát

Následující procedura je v literatuře popsána (Tetrahedron Letters, 1997, 38 (49), 8595 až 8598). Methyl (3oxycyklohexan-l-yl)glycinát benzofenon 24b (6,04 g, 17,3 mmol) reagoval s kyselinou citrónovou (20 ml, 15% (hmotnostně) vodný roztok) v THF (40 ml) při teplotě místnosti 5 dní. Roztok byl poté extrahován Et₂O (2x) k odstranění vedlejšího produktu benzofenonu a zbývajícího výchozího materiálu. Zbývající vodný roztok byl zředěn vodou (30 ml) a surový amonium-citrát byl použit bez dalšího přečištění. K tomuto roztoku byl přidán NaHCCL (20 g, přebytek) v několika dávkách. Po úplné neutralizaci roztoku a s neustálým přebytkem NaHCCb byl roztok zředěn dioxanem (50 ml) a k roztoku byl přidán [4'-methoxyf (1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylchlorid (9,78 g, 34,6 mmol).

Suspenze byla poté silně míchána přes noc při teplotě místnosti. Následovně byl roztok zředěn vodou (500 ml) a extrahován CH₂C1₂ (3x). Kombinované organické vrstvy byly promyty solankou, sušeny MgSCh a odpařena do sucha. Byl získán surový produkt jako bílá pěna. Přečištění flash chromatografií za použití směsi 25 až 75 % EtOAc:hexan poskytlo požadovaný produkt jako neoddělitelnou směs cis a trans diastereomerů.

d. Methyl N-{[4'-methoxy-(l,l'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino(3-hydroxycyklohex-1-yl]acetát

K míchanému roztoku ketonu 24c (1,5 g, 3,48 mmol) ve směsi MeOH:CH₂Cl2 (3:1, -20 ml) při 0 °C pod dusíkem byl přidán NaBH4 (526 mg, 13,9 mmol) . Po jedné hodině byl roztok zředěn vodou (60 ml) a extrahován EtOAc (3x). Organické extrakty byly promyty solankou, sušeny MgSO4 a odpařeny do sucha za vzniku surového produktu jako bílé pevné látky, která nevyžadovala další přečištění.

4444

4« 4

4 4

4 4 4

4 4444

4 4

4 • 44 4

4

e.

Methylester 24d byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 4d za vzniku titulní kyseliny jako bílé pevné látky.

Příklad 25:

Příprava N- {[4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl]sulfonyl}amino- (3benzyloxycyklohex-l-yl]acetátu

a. Methyl N-{[4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino(3-benzyloxycyklohex-1-yl]acetát

K míchanému roztoku alkoholu 24d (203 mg, 0,468 mmol) v DMF (15 ml) při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku byl přidán hydrid sodný (20,6 mg, 0,515 mmol, 60% disperze v minerálním oleji). Po 40 min. byl přidán benzylbromid (240 mg, 1,4 mmol) . Roztok byl míchán 3 h a poté byla reakce ukončena přidáním vody a extrahována etherem (3x). Kombinované organické vrstvy byly sušeny MgSCh a odpařeny do sucha za vzniku surového produktu. Přečištěním flash chromatografií za použití směsi 33 až 66% EtOAc:hexan byly získány dva oddělitelné produkty, odpovídající cis a trans diastereomerům.

b.

Methylester 25a byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 4d. Byla získána titulní kyselina jako bezbarvý olej nebo bílá pevná látka, v závislosti na tom, který diastereomer byl požadován.

·· · · ftftft ftft * • •ftft · • ft ♦··♦ · · • ftft · • · · ftftftft • ft ·· • · ft ft • · ftftft • ft <···

Příklad 26s

Příprava N- { [4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4 -yl] sulfonyl lamino (1, 5-dioxaspiro [5,5] undec-8-yl] octové kyseliny

a. Methyl N-{[4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyljamino(l_r5-dioxaspiro[5,5]undec-8-yl]acetát

Keton 24c byl ponechán reagovat s 1,3-propandiolem jak je popsáno pro sloučeninu 2d.

b.

Methylester 26a byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloueninu 4d. Byla získána požaovaná titulní kyselina.

Příklad 27t

Příprava N- { [4 '-brom- (1,1 '-bifenyl) -4-yl]sulfonyljamino- (1, 5dioxaspiro[5,5]undec-8-yl]octové kyseliny

a. Methyl N-{[4'-brom-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyljamino-(3oxycyklohexan-l-yl)acetát

Benzofenon imin 24b byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 24c za vzniku intermediátu amonium-citrátu, který byl ponechán reagovat s [4'-brom-(1,1'-bifenyl)-4yl]sulfonylchloridem jak je popsáno pro sloučeninu 24c.

b. Methyl M-{[4'-brom-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyljamino-(1,5dioxaspiro[5,5]undec-8-yl]acetát

Keton 27a byl ponechán reagovat s 1,3 propandiolem jak je popsáno pro sloučeninu 2d.

c.

Methylester 27a byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 4d za vzniku titulní kyseliny.

0

0000 • 0 ·

0 0 · « ♦ · 0

0 ♦··· ·

0 0 *

0« 0 » 9

0 0 0 0

0 0

Příklad 28s

Příprava N-{ [4 '-methoxy-(1,1 '-bifenyl) -4-yl]sulfonyl}amino-[3(N-benzylaminocyklohex-1-yl]octové kyseliny

a. Methyl N- {[4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino[3-(M-benzylamino)cyklohex-l-yl]acetátu

Keton 24c byl kondenzován s benzylaminem jak je popsáno pro sloučeninu 8a.

b.

Methylester 28a byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 4d za vzniku titulní kyseliny jako bílé pevné látky.

Příklad 29:

Příprava N-{[4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl]sulfonyl}amino-[3(N-benzyl-N-acetylamino) -cyklohex-1 -yl]octové kyseliny

a. Methyl M-{[4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylJamino[3-(M-benzyl-M-acetylamino)cyklohex-l-yl]acetát

Benzylamin 28a byl ponechán reagovat s acetylchloridem a Et₃N jak je popsáno pro sloučeninu 9a za vzniku požadované sloučeniny, jako oddělitelné směsi cis a trans diastereomerů.

b.

Methylester 29a byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 4d za vzniku titulní kyseliny jako bílé pevné látky.

Příklad 30:

Příprava N-{ [4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl]sulfonyl]amino-{3(N-benzyl-N- (2-methoxy) ethoxy formylamino) cyklohex-l-yl] octové kyseliny • » tttt tt * • tttt ·· tttttttt · • tttttttt·· · tttt* * ttt tt tt·· •tt tttt tt tt • tt « tt • · · * tttt* tttt tt*fc*

a. Methyl N-{ [4 '-methoxy- (1,1'-bifenyl) -4-yl] sulfonyljami.no{3 - (N-benzyl-N- (2-methoxy) ethoxyformylamino) cyklohex-l-yl] acetát

Benzylamin 28a byl ponechán reagovat s 2-methoxyethyletherem chlormravenčí kyseliny a Et₃N jak je popsáno pro sloučeninu 9a.

b.

Methylester 30a byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 4d za vzniku titulní kyseliny jako bílé pevné látky.

Příklad 31 i

Příprava N-{ [4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl]sul fonyl)amino-[3(N-benzyl -N-methansul fonyl amino) cyklohex-l-yl] octové kyseliny

a. Methyl N-{ [4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyljamino[3- (N-benzyl-N-methansul fonylamino) cyklohex-l-yl] acetát

Benzylamin 28a byl ponechán reagovat s methansulfonylchloridem a Et₃N jak je popsáno pro sloučeninu

9a.

b.

Methylester 31a byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 4d za vzniku titulní kyseliny jako bílé pevné látky.

Příklad 32í

Příprava N-{ [4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl] sul fonyl] amino- [3(N-methylamino)cyklohex-l-yl]octové kyseliny

a. Methyl N- {[4-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]su1fonyl}amino[3-(N-methylamino)cyklohex-l-yl]acetát >· · 9 9 99 ·* s * k ···· ··*.

···· · a » · * · · ···· · · · · · · · ··· · · ···

,. « ··· ··« ·· ··»·

Keton 24c byl kondenzován s methylaminhydrochloridem jak je popsáno pro sloučeninu 8a.

b.

Methylester 32a byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 4d za vzniku titulní kyseliny jako bílé pevné látky

Příklad 33:

Příprava N-{ [4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl] sulfonyl} amino- [3(N-methyl-N-acetylamino) -cyklohex-l-yl]octové kyseliny

a. Methyl JW-{ [4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino[3- (W-methyl-M-acetylamino) -cyklohex-l-yl] acetát

Methylamin 32a byl ponechán reagovat s acetylchloridem a Et₃N jak je popsáno pro sloučeninu 9a za vzniku požadované sloučeniny jako oddělitelné směsi cis a trans izomerů.

b.

Methyl ester 33a byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 4d za vzniku titulní kyseliny jako bílé pevné látky.

Přiklad 34:

Příprava N- {[4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl]sulfonyl}amino- {3[N-me thyl -(2 -me thoxy) e thoxyformyl amino] cykl ohex-1 -yl }oct ové kyseliny

a. Methyl N- { [4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl] sulfonylJamino{3- [JV-methyl- (2 -methoxy) e thoxy formy lamino] cyklohex-l-yl} acetát

Methylamin 32a byl ponechán reagovat s 2methoxyethyletherem chromravenčí kyseliny a Et₃N jak je popsáno pro sloučeninu 9a.

• ·

b.

Methylester 34a byl hydrolyžován jak je popsáno pro sloučeninu 4d za vzniku titulní kyseliny jako bílé pevné látky.

Příklad 351

Příprava N-{[4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl)-4-yl] sulfonyl} amino-[3(N-methyl-N-methansulfonylamino)cyklohex-l-yl]octové kyseliny

a. Methyl W-{[4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylJamino[3- (N-methyl-N-methansulfonylamino) cyklohex-l-yl] acetát

Methylamin 32a byl ponechán reagovat s methansulfonylchloridem a Et3N jak je popsáno pro sloučeninu

9a.

b.

Methylester 35a byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 4d za vzniku titulní kyseliny jako bílé pevné látky.

Příklad 36 až 38

Následující podstruktury a tabulky ukazují struktury sloučenin vyrobených podle procedur popsaných v Příkladu 36 až 38. V těchto sloučeninách, s odkazem na sloučeninu obecného chemického vzorce I představuje A cyklopentan, R¹ je -OH a n=0.

t * • · ·· ·· • · · · » · · • · · ·

R²

Příklad	R¹	R²	R³	R⁴
36	-OMe	r°2 VoY	-H	-H
37	-OMe	CH₂Ph	-H	-H
38	-OMe	0 ' CH₂Ph	-H	-H

Příklad 36s

Příprava N- { [4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl]sulfonyl}amino(1,5-dioxa-7-methylspiro[5,4]dec- 7-yl)octové kyseliny

a. Methyl (3-oxopent-l-yl)glycinát benzofenon

Glycinát 24a byl přidán k olefinu 3-methylcyklopent-2enonu jak je popsáno pro sloučeninu 24b.

b.

Cyklopentanon 36b byl převeden na titulní kyselinu jak je popsáno pro sloučeninu 26a a 26b.

···· · · ·· /V ······· · ···.· • · · · · · · • · · ··· · · · · ·

Příklad 37:

Příprava N-{[4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-[1methyl-3-(N-benzylamino)-cyklopent-l-yl]octové kyseliny

a. Methyl N-{[4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino[l-methyl-3-(N-benzylamino)-cyklopent-l-yl]acetát

Keton 36 byl kondenzován s benzylaminem jak je popsáno pro sloučeninu 8a.

b.

Methylester 37a byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 4d za vzniku titulní kyseliny jako bílé pevné látky.

Příklad 38:

Příprava N-{[4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl]sulfonyl}amino-[1methyl-3- (N-benzyl-N-acetylamino)cyklopent-l-yl]octové kyseliny

a. Methyl N-{[4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino[l-methyl-3-(N-benzyl-N-acetylamino) -cyklopent-l-yl] acetát

Benzylamin 37a byl ponechán reagovat s acetylchloridem a Et₃N jak je popsáno pro sloučeninu 9a za vzniku požadované sloučeniny jako nedělitelné směsi cis a trans diastereomerů.

b.

Methylester 38a byl hydrolyzován jak je popsáno pro sloučeninu 4d za vzniku titulní kyseliny jako bílé pevné látky.

Příklad 39 a 40

Následující podstruktury a tabulky ukazují struktury sloučenin vyrobených podle procedur popsaných v Příkladu 39 a 40. V těchto sloučeninách, s odkazem na sloučeninu obecného chemického vzorce I představuje A cyklopentan, R¹ je -OH a n=0.

Příklad	R¹	R²	R³
39	-OMe	-H	-Bn
40	-OMe	-Ph	-Ph

Příklad 391

Příprava N-{ [4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl] sul fonyl} amino- (1benzyl-2-oxo-oktahydrocyklopentaimidazol-5-yl)octové kyseliny

Výchozí 2-benzyl-2,4-diaza-cis-bicyklo[3,3,0]oktan-3,7dion (C. J. Harris a kol., J. Am. Chem. Soc. , Perkin 1, 1980, 2497) byl ponechán reagovat s methylesterem benzyloxykarbonylamino(dimethoxyfosforyl)octové kyseliny jak je popsáno pro sloučeninu 4a a poté byl převeden na titulní kyselinu jak je popsáno pro sloučeniny 4b až 4d.

Příklad 40:

Příprava N- { [4 '-methoxy- (1,1 '-bifenyl) -4-yl] sulfonyl} amino- (1benzyl-2-oxo-oktahydrocyklopentaimidazol-5-yl)octové kyseliny

Výchozí 2,4-fenyl-2,4-diaza-cis-bicyklo[3,3,0]oktan3,7-dion (C. J. Harris a kol., J. Am. Chem. Soc., Perkin 1, 1980, 2497) byl ponechán reagovat s methylesterem benzyloxykarbonylamino(dimethoxyfosforyl)octové kyseliny jak je popsáno pro sloučeninu 4a a poté byl převeden na titulní kyselinu jak je popsáno pro sloučeniny 4b až 4d.

Příklady - Směsi a způsoby použití

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné k přípravě směsí pro ošetření onemocnění spojených s nežádoucí MP aktivitou. Následující směsi a příklady způsobů použití nelimitují vynález, ale poskytují odborníkovi návody k přípravě a použití těchto sloučenin, směsí a způsobů použití předkládaného vynálezu. V každém případě ostatní sloučeniny obsažené v předkládaném vynálezu mohou být substituovány například sloučeninou ukázanou dole s obdobnými výsledky. Odborník je schopen zhodnotit, zda příklady poskytují návody a mohou být obměněny na základě podmínek, za kterých je pacient léčen.

Následující zkratky jsou použity v této sekci:

• · « 4 4 ·4 444

4444 ·444·

44444444 44444

444 4 4 444 ·· 4 444 444 44 ····

EDTA: ethylendiamintetraoctová kyselina SDA: synteticky denaturovaný alkohol

USP: Seznam léčiv

Příklad A

Práškovitá směs pro orální podání podle předkládaného vynálezu obsahovala:

Složka	Množství
Sloučenina z Příkladu 31	15 mg
Laktóza	120 mg
Kukuřičný škrob	70 mg
Mastek	4 mg
Hořčík Stuart	1 mg

Lidský objekt ženského pohlaví vážící 60 kg trpící revmatologickou artritidou byl ošetřen způsobem podle předkládaného vynálezu. Konkrétně byly po dobu 2 let podávány orálně tři tablety denně danému objektu.

Na konci ošetřovací periody byl pacient vyšetřen a bylo nalezeno zmenšení zánětu a vylepšení pohyblivosti bez průvodní bolesti.

Příklad B

Kapsule pro orální podání podle předkládaného vynálezu obsahovala:

04 * 0

9· 0 • · 0 · 0 0 0 0 • 00000 0

0 0

0 0 0 0 00 0 0 0 0

Složka	Množství (hmotnostní %)
Sloučenina z Příkladu 10	15 %
Polyethylenglykol	85 %

Lidský objekt mužského pohlaví vážící 90 kg trpící osteoartritidou byl ošetřen způsobem podle předkládaného vynálezu. Konkrétně byly podávány danému objektu denně po dobu 5 let kapsule obsahující 70 mg sloučeniny podle Příkladu 3.

Na konci ošetřovací periody byl pacient vyšetřen pomocí x-ray, artroskopie a/nebo MRI a bylo nalezeno, že pacient nevykazuje další postup úbytku/fibriláce artikulární chrupavky.

Příklad C

Na soli založená směs pro lokální podání podle předkládaného vynálezu obsahovala:

Složka	Množství (% hmotnostní)
Sloučenina z Příkladu 1	5 %
Polyvinylalkohol	15 %
Sůl	80 %

Pacient, který trpěl hlubokou odřeninou rohovky byl ošetřen kapkami do každého oka dvakrát denně. Hojení bylo bez druhotných následků urychleno.

♦ · 44

4 · *

¢9 9 9

9 9 99

9 9 9 9

999999 · • * · · «4 9 99

9 4 · ·

4 4 •β 9999

Příklad D

Místní směs pro lokální podání podle předkládaného vynálezu obsahovala:

Složka	Složení (% hmotnostní/objemová)
Sloučenina z Příkladu 3	0,20
Benzalkoniumchlorid	0,02
Thimerosal	0,002
d-Sorbitol	5,00
Glycin	0,35
Aromatické sloučeniny	0,075
Čištěná voda	zbytek
Celkem	100,00

Pacient trpící chemickým popálením byl ošetřován směsí při každé výměně oděvu. Jizvy byly v podstatě zmenšeny.

Příklad E

Inhalační aerosolová směs podle předkládaného vynálezu obsahovala:

4* » » tf 4 4 · · • · » » • 4 ·44* « • 44 • 4 4 • 4 • 4 4 4 « « « »

4 · 4 4 4 • 4 4 4 «

444 444 4» 4444

Složka	Složení (% hmotnostní/objemová)
Sloučenina z příkladu 33	5,0
Alkohol	33,0
Askorbová kyselina	0,1
Menthol	0,1
Sacharin sodný	0,2
Propellant (F12, F114)	zbytek
Celkem	100,0

Během inhalace byl sprej (0,01 ml) pumpován do úst pro pacienty trpící astmatem. Symptomy astmatu byly sníženy.

Příklad F

Místní oční směs podle předkládaného vynálezu obsahovala:

Složka	Složení (% hmotnostní/objemová)
Sloučenina z Příkladu 17	0,10
Benzalkoniumchlorid	0,01
EDTA	0,05
Hydroxyethylcelulóza (NATROSOL M)	0,50
Metabisulfid sodný	0,10
Chlorid sodný (0,9%)	zbytek
Celkem	100,0

Lidský objekt ženského pohlaví vážící 90 kg, trpící vředovatěním rohovky, byl ošetřen způsobem podle předkládaného vynálezu. Konkrétně byl objektu dvakrát denně kapán roztok obsahující 10 mg sloučeniny podle Příkladu 16 do postiženého oka.

Příklad G

Směs pro mimostřevní podání obsahovala:

Složka	Množství
Sloučenina z Příkladu 31	100 mg/ml nosiče
Nosič
Citrát sodný buffer (hmotnostní procenta nosiče):
lecitin	0,48 %
karboxymethylcelulóza	0,53 %
povídon	0,50 %
methylparaben	0,11 %
propylparaben	0,011 %

Výše uvedené složky byly smíšeny za vzniku suspenze. Přibližně 2,0 ml suspenze bylo injekčně podáno lidskému objektu s přemetáštatickým nádorem. Tato dávka byla opakována denně, přibližně 30 dní. Po třiceti dnech odezněly symptomy nemoci a dávka byla graduálně snižována k udržení pacienta.

Příklad H

Ústní voda obsahovala:

Složka	Složení (% hmotnostní/objemová)
Sloučenina z Příkladu 9	3,00
SDA 40 Alkohol	8,00
Aroma	0,08
Emulgátor	0,08
Fluorid sodný	0,05
Glycerin	10,00
Sladidlo	0,02
Kyselina benzoová	0,05
Hydroxid sodný	0,20
Barvivo	0,04
Voda	Zbytek do 100 %

Pacient s dásňovým onemocněním užíval 1 ml ústní vody třikrát denně k zabránění další orální degenerace.

Příklad I

Pastilka obsahovala:

Γ

Složka	Složení (% hmotnostní/objemová)
Sloučenina z Příkladu 20	0,01
Sorbitol	17,50
Mannitol	17,50
Škrob	13,60
Sladidlo	1,20
Vůně	11,70
Barvivo	0,10
Kukuřičný sirup	Zbytek do 100 %

Pacient užíval pastilky k prevenci ztráty implantátu v horní čelisti.

Příklad J

Směs pro žvýkací gumu obsahovala:

Složka	Složení (¾ hmotnostní/objemová)
Sloučenina z Příkladu 6	0,03
Krystaly sorbitolu	38,44
Paloja-T žvýkací báze	20,00
Sorbitol (70% vodný roztok)	22,00
Mannitol	10,00
Glycerin	7,56
Aroma	1,00

Pacient užíval žvýkací gumu k prevenci uvolnění umělého chrupu.

·· ··

Příklad K

Složka	Složení (¾ hmotnostní/objemová)
Sloučenina z Příkladu 25	4,0
USP voda	50,656
Methylparaben	0,05
Propylparaben	0,01
Xanthan guma	0,12
Guar guma	0,09
Kalcium karbonát	12,38
Odpěňovadlo	1,27
Sacharóza	15,0
Sorbitol	11,0
Glycerin	5,0
Benzylalkohol	0,2
Kyselina citrónová	0,15
Chladící směs	0,00888
Aroma	0,0645
Barvivo	0,0014

Směs byla připravena nejprve smícháním 80 kg glycerinu a všech benzylalkoholu a zahřána na 65 °C, poté byl pomalu přidán methylparaben, propylparaben, voda, xanthanová guma, guar guma a směs byla dále míchána. Směs těchto složek byla míchána Silverston in-line mixerem. Poté byly zvolna přidány složky v následujícím pořadí: zbývající glycerin, sorbitol, odpěňovadlo C, kalcium-karbonát, kyselina citrónová a sacharóza. Odděleně kombinovaná aroma a barviva byla poté přidána k ostatním složkám. Směs byla míchána 40 minut. Pacient užíval směs k prevenci opětovného propuknutí zánětu tlustého střeva.

• · ·

·· ·· • · · • · * • · · • · · • · · · · ·

Příklad L

Obézní lidský objekt ženského pohlaví, u kterého byla stanovena náchylnost k osteoartritide, užíval kapsule popsané v Příkladu B k prevenci symptomů osteoartritidy. Konkrétně byla podávána objektu jedna kapsule denně.

Pacient byl vyšetřen pomocí x-ray, artroskopie a/nebo MRI a bylo nalezeno, že nevykazuje žádný zásadní postup eroze/fibriláce kloubní chrupavky.

Příklad M

Lidskému objektu mužského pohlaví vážícímu 90 kg, který trpěl sportovním poraněním, byly podávány kapsule popsané v Příkladu B k zabránění symptomům osteoartritidy. Konkrétně byla tomuto objektu podávána jedna kapsule denně.

Pacient byl vyšetřen pomocí x-ray, artroskopicky a/nebo MRI a nebyl zjištěn žádný postup eroze/fibrilace kloubní chrupavky.

Všechny odkazy zde popsané jsou začleněny do referencí.

Z popisu jednotlivých provedení předkládaného vynálezu je odborníkovi zřejmé, že mohou být provedeny různé změny a modifikace předmětu vynálezu bez odchýlení se od smyslu a rozsahu předkládaného vynálezu. Je v úmyslu v připojených nárocích zahrnout všechny tyto modifikace, které jsou obsaženy v rozsahu předkládaného vynálezu.

·· ····

TV

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného chemického vzorce I _E—A l-^e '_e /

cykloalkyl, heteroaryl a (I) přičemž:

A. R¹ je vybráno ze skupiny zahrnující -OH a -NHOH;

B. R² je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroarylalkyl; nebo R² a A tvoří kruh jak je popsáno v C;

C. A je substituovaný nebo nesubstituovaný, monocyklický cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů v kruhu; nebo je A vázáno k R², tak aby dohromady tvořily substituovaný nebo nesubstituovaný monocyklický cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů v kruhu;

D. E a E' jsou vázány ke stejnému nebo jinému uhlíkovému atomu kruhu A a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu, Ci až C₄ alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, -0-, -S-, -N(R⁴)-, =N, -C=0, -C(=0)0-,

-C (=0)N(R⁴) -, -SO2- a -C(=S)N(R⁴)-, přičemž R⁴ je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl nebo jsou R⁴ a L spojeny a tvoří kruh jak je popsáno v E(2);

E. (1) L a L^z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, akynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, -C(=O)R⁵, -C(=O)OR⁵,

-C(=O)NR⁵R⁵ a -SO₂R⁵, přičemž každé R⁵ a R⁵ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl; nebo (2) L a R⁴ jsou spojeny a tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 3 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy; nebo (3) L a L' jsou spojeny a tvoří případně substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů v kruhu nebo případně substituovaný heterocykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů v kruhu, z čehož jsou 1 až 3 atomy heteroatomy;

F. G je vybráno ze skupiny zahrnující -S-, -0-, -N(R⁶)-, -C(R⁶) = (R⁶ )- a -N=N-, přičemž každé R⁶ a R⁶ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; a

G. Z je vybráno ze skupiny zahrnující

1) cykloalkyl a heterocykloalkyl;
2) -J-(CR⁷R⁷ ) _aR⁸ přičemž:

(a) a je 0 až 4;

(b) J je vybráno ze skupiny zahrnující -C^C-,-CH=CH-, -N=N-, -0-, -S- a -SO2-;

(c) každé R⁷ a R⁷ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy a alkoxy; a (d) R⁸ je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocykloalkyl a cykloalkyl; a pokud je J —C=C— nebo -CH=CH-, poté může být R⁸ také vybráno ze skupiny zahrnující -C(=O)NR⁹R⁹ , kde

44 ► * 4 » 4 <

·

4 4

4 4 4 • 4 4444 4

i. R⁹ a R⁹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; nebo ii. R⁹ a R⁹ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, společně tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy;
3) -NR¹⁰R¹⁰' kde:

(a) každé R¹⁰ a R¹⁰ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heteroalkyl a -C (=0)-Q-(CR¹¹R¹¹ )foR¹² kde:

i. b je 0 až 4;

ii. Q je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu a -N(R¹³)- ; a iii. každé R¹¹ a R¹¹ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy a alkoxy; také

A. R¹² a R¹³ každé je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, nebo

B. R¹² a R¹³ spolu s atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů v kruhu, z čehož jsou 1 až 3 atomy heteroatomy; nebo R¹⁰ a R¹³, spolu s atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů v kruhu, z čehož 2 až 3 atomy jsou heteroatomy; nebo
4* ·· • 9 9 • 9 ·

4 4

9 4

4944 (b) R¹⁰ a R¹⁰ společně s atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy; a

4)

A-J'

G' (CR¹⁴R¹⁴')_c-D-T , přičemž (a) A.' a J' jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující -CH- a -N-;

(b) G' je vybráno ze skupiny zahrnující -S-, -0-,

-N(R¹⁵)-, -C(R¹⁵)=C(R¹⁵')-, -N=C(R¹⁵)- a -N=N-, přičemž každé R¹⁵ a R¹⁵ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl;

(c) c je 0 až 4;

(d) každé R¹⁴ a R¹⁴ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy a alkoxy;

(e) D je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu, -0-, -SOd-, -C(=0)-, -C (=0)N{R¹⁶)-, -N(R¹⁶)a -N(R¹⁶) C (=0) - přičemž d je 0 až 2 a R¹⁶ je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl a haloalkyl; a (f) T je -(CR¹⁷R¹⁷ )_e-R¹⁸ přičemž e je 0 až 4; každé R¹⁷ a R¹⁷ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy, alkoxy a aryloxy; a R¹⁸ je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; nebo R¹⁷ a R¹⁸ spolu s atomy, ke kterým jsou vázány tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy; nebo R¹⁶ a R¹⁸ spolu s atomy, ke kterým jsou vázány tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy;

nebo optický isomer, diastereomer nebo enantiomer obecného chemického vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo biohydrolýzy schopné amidy, estery nebo imidy.

2. Sloučenina podle nároku 1, přičemž E a E vázány ke stejnému atomu kruhu A a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující -0- a -S- a vyznačují se tím, že spojené L a L' tvoří případně substituovaný heterocykloalkylový kruh, obsahující 3 až 8 atomů, z čehož 2 atomy jsou heteroatomy.

3. Sloučenina podle nároku 1, přičemž E^z je kovalentní vazba,

L' je vodík a E je vybráno ze skupiny zahrnující -0-, -S-,

-NR⁴ a -S0₂-.

4. Sloučenina podle nároku 3, přičemž (i) L je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, C(=0)R⁵, -C(=0)0R⁵, -C(=O)NR⁵R⁵' a -SO₂R⁵ nebo (ii) jsou L a R⁴spojeny za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 3 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy.

• 4 4 44 4 • 4 4 4 4

4 4444 4 ·

4 4 · •4 4 444 4

4 ·

4 4

4 4 •4 444»
5. Sloučenina podle nároků 1, 2, 3 nebo 4, přičemž Z je

-NR¹⁰R¹⁰', kde R¹⁰ je vodík a R¹⁰' je -C (0)-Q-(CR¹¹R¹¹ )(bR¹² kde b je 0, Q je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu a -N(R¹³)- a R¹² je vybráno ze skupiny zahrnující aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocyklolakyl nebo R¹² a R¹³, spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu, z čehož 1 nebo 2 atomy jsou heteroatomy.
6. Sloučenina podle nároků 1, 2, 3 nebo .4, přičemž Z je

A'-J'

Ji J .^-(CR14R14')_c-D-T kde A^z a J' jsou -CH-, G' je -N=C(R¹⁵)- nebo -C (R¹⁵) =C (R¹⁵ ) -, kde R¹⁵ a R¹⁵' každé je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík a nižší alkyl, c je 0, D je kovalentní vazba nebo -0- a T je -JCR¹⁷R¹⁷ ) _e-R¹⁸ kde e je 0 a R¹⁸ je vybráno ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší heteroalkyl, halogen a aryl.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, přičemž G je vybráno ze skupiny zahrnující -S- a -C(R⁶)=C(R⁶ )-.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, přičemž A je substituovaný nebo nesubstituovaný cyklopentan nebo cyklohexan a n=0.
9. Farmaceutická obsahuj e:

směs vyznačuj ící se t í m, že (a) účinné a bezpečné množství kteréhokoliv z nároků 1 až 8 a (b) farmaceuticky přijatelný nosič.

sloučeniny podle ·· ···· ·· · • · ·
10. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároků 1 až 9 ve výrobě léčiv k ošetření onemocnění spojeného s nežádoucí metalloproteázovou aktivitou v savčím objektu.
11. Použití podle nároku 10 při onemocnění artritidou, která je vybrána ze skupiny zahrnující osteortritidu a revmatickou artritidu.
12. Použití podle nároku 10 při onemocnění rakovinou a působení zabraňující nebo zastavující růst nádoru a metastázu.