DE60101968T2 - Kristallform alpha des perindopril-tert-butylaminsalzes - Google Patents
Kristallform alpha des perindopril-tert-butylaminsalzes Download PDFInfo
- Publication number
- DE60101968T2 DE60101968T2 DE60101968T DE60101968T DE60101968T2 DE 60101968 T2 DE60101968 T2 DE 60101968T2 DE 60101968 T DE60101968 T DE 60101968T DE 60101968 T DE60101968 T DE 60101968T DE 60101968 T2 DE60101968 T2 DE 60101968T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- formula
- ethyl acetate
- pharmaceutical preparation
- tert
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Revoked
Links
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 15
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 claims description 3
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 compresses Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue α-Kristallform des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril der Formel (I):
-
- Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
- Perindopril sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, und insbesondere sein tert.-Butylaminsalz, besitzen interessante pharmakologische Wirkungen.
- Ihr Wirkungsprinzip besteht darin, das Angiotensin I umwandelnde Enzym (oder die Kininase II) zu inhibieren, was es auf der einen Seite ermöglicht, die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (Vasokonstriktor) zu verhindern und andererseits dem Abbau des Bradykinins (Vasodilatator) in ein aktives Peptid vorzubeugen.
- Diese beiden Wirkungen tragen zu den günstigen Effekten von Perindopril bei kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere der arteriellen Hypertension und der Herzinsuffizienz, bei.
- Perindopril, seine Herstellung und seine Anwendung in der Therapie sind bereits in dem europäischen Patent
EP 0 049 658 beschrieben worden. - Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung ist es von herausragender Bedeutung, sie mit einer ausgezeichneten Reinheit zu erhalten. Es ist weiterhin wichtig, sie mit Hilfe eines leicht in technischem Maßstab übertragbaren Verfahrens herzustellen, insbesondere in einer Form, die eine schnelle Filtration und Trocknung ermöglicht. Schließlich muß diese Form perfekt reproduzierbar, leicht formulierbar und ausreichend stabil sein, um ihre längere Lagerung ohne besondere Anforderungen an die Temperatur, das Licht, die Feuchtigkeit oder den Sauerstoffgehalt sicherzustellen.
- Das Patent
EP 0 308 341 beschreibt ein Verfahren zur technischen Synthese von Perindopril. Dieses Dokument präzisiert jedoch nicht die Bedingungen, bei denen Perindopril in einer Form, welche diese Eigenschaften in reproduzierbarer Weise aufweist, erhalten werden kann. - Die Anmelderin hat nunmehr ein besonderes Salz von Perindopril gefunden, nämlich das tert.-Butylaminsalz, welches in einer wohldefinierten Kristallform erhalten werden kann, die perfekt reproduzierbar ist und insbesondere interessante Eigenschaften im Hinblick auf die Filtration, die Trockung und die Einfachheit der Formulierung aufweist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die α-Kristallform der Verbindung der Formel (I), die gekennzeichnet ist durch das folgende Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm, welches mit Hilfe eines Diffraktometers (Kupfer-Antikathode) gemessen worden ist und welches die Gitterabstände d, den Bragg-Winkel 2Theta, die Intensität und die relative Intensität (ausgedrückt als Prozentsatz, bezogen auf die intensivste Bande) angibt:
-
- Fortsetzung
- Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der α-Kristallform der Verbindung der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Lösung des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril in Ethylacetat zum Sieden am Rückfluß erhitzt und dann progressiv bis zur vollständigen Kristallisation abkühlt.
- – Bei
diesem erfindungsgemäßen Kristallisationsverfahren
kann man die Verbindung der Formel (I) einsetzen, die mit Hilfe
irgendeines Verfahrens erhalten worden ist. Mit Vorteil verwendet
man die Verbindung der Formel (I), welche man mit Hilfe des in dem
Patent
EP 0 308 341 beschriebenen Herstellungsverfahrens erhalten hat. - – Die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in Ethylacetat liegt vorzugsweise zwischen 70 und 90 g/l.
- – Mit Vorteil wird die zum Sieden am Rückfluß erhitzte Lösung der Verbindung der Formel (I) in Ethylacetat zunächst mit einer Geschwindigkeit zwischen 5 und 10°C/h auf eine Temperatur zwischen 55 und 65°C und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
- – Die Lösung kann mit Vorteil während der Stufe des Abkühlens auf eine Temperatur zwischen 76 und 65°C angeimpft werden.
- – Das in dieser Weise erhaltene tert.-Butylaminsalz von Perindopril liegt in Form von vereinzelten, leicht filtrierbaren Stäbchen mit einer Länge von etwa 0,2 mm vor. Diese homogene Verteilung besitzt den Vorteil, eine besonders schnelle und wirksame Filtration und Trocknung zu ermöglichen sowie die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit einer konstanten und reproduzierbaren Zusammensetzung, was besonders vorteilhaft ist, wenn Zubereitungen für die orale Verabreichung hergestellt werden sollen.
- – Die in dieser Weise erhaltene Form ist ausreichend stabil, um ihre längere Lagerung ohne besondere Anforderungen an die Temperatur, das Licht, die Feuchtigkeit oder den Sauerstoffgehalt zu ermöglichen.
- Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff die α-Kristallform der Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und geeigneten Trägermaterialien enthalten. Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem oder subkutanem) oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare Präparate, trinkbare Suspensionen, etc.
- Die nützliche Dosierung ist in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, dem Verabreichungsweg sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten auswählbar. Diese Dosierung variiert von 1 bis 500 mg pro Tag bei einer oder mehreren Gaben.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können weiterhin ein Diuretikum, wie Indapamid, enthalten.
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
- Das Pulver-Röntgenbeugungsspektrum wurde unter Anwendung der nachfolgenden experimentellen Bedingungen gemessen:
- – Diffraktometer Siemens D5005, Szintillations-Detektor,
- – Kupfer-Antikathode (λ = 1,5405 Å), Spannung 40 kV, Stromstärke 40 mA,
- – θ-θ-Montage,
- – Meßbereich: 5° bis 30°,
- – Inkrement zwischen jeder Messung: 0,02°,
- – Meßzeit pro Schritt: 2 s,
- – Variable Spalte: v6,
- – Filter Kβ (Ni),
- – Kein interner Standard,
- – Null-Verfahren mit Siemens-Spalten,
- – Die experimentellen Meßwerte wurden mit dem Programm EVA (Version 5.0) verarbeitet.
- BEISPIEL 1: α-Kristallform des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril
- Man löst 125 g des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril, das man nach dem in dem Patent
EP 0308 341 beschriebenen Verfahren erhalten hat, in 1,68 l zum Sieden am Rüchfluß erhitztem Ethylacetat. - Anschließend bringt man die Temperatur der Lösung im Verlaufe von 2 Stunden und 30 Minuten auf 60°C und kühlt dann bis auf Raumtemperatur ab.
- Man sammelt den erhaltenen Feststoff durch Filtration.
- Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm
- Das Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm (Diffraktionswinkel) der α-Form des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril wird durch die in der folgenden Tabelle angegebenen signifikanten Banden dargestellt, mit der Intensität und der relativen Intensität (ausgedrückt als Prozentsatz bezogen auf die intensivste Bande).BEISPIEL 2: Pharmazeutische Zubereitung Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 4 mg
Verbindung von Beispiel 1 4 g Hydroxypropylcellulose 2 g Getreidestärke 10 g Lactose 100 g Magnesiumstearat 3 g Talkum 3 g
Claims (13)
- α-Kristallform der Verbindung der Formel (I):gekennzeichnet durch das folgende Pulverröntgenbeugungsdiagramm, welches mit Hilfe eines Diffraktometers (Kupfer-Antikathode) gemessen worden ist und welches als die Gitterebenenabstände d, den Bragg-Winkel 2 Theta, die Intensität und die relative Intensität (ausgedrückt als Prozentsatz bezogen auf die intensivste Bande) angegeben ist:
- Verfahren zur Herstellung der α-Kristallform der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril in Ethylacetat zum Sieden am Rückfluß erhitzt und dann progressiv bis zur vollständigen Kristallisation abkühlt.
- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (I) verwendet, die man mit Hilfe des in dem Patent
EP 0 308 341 beschriebenen Verfahrens erhalten hat. - Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in Ethylacetat zwischen 70 und 90 g/l beträgt.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die zum Sieden erhitzte Lösung der Verbindung der Formel (I) in Ethylacetat zunächst mit einer Geschwindigkeit zwischen 5 und 10°C/h auf eine Temperatur zwischen 55 und 65°C und dann auf Raumtemperatur abgekühlt wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung der Verbindung der Formel I in Ethylacetat während der Stufe des Abkühlens auf eine Temperatur zwischen 76 und 65°C angeimpft wird.
- Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die am Rückfluß gehaltene Verbindung der Formel (I) in Ethylacetat zunächst mit einer Geschwindigkeit zwischen 6 und 8°C/h auf eine Temperatur zwischen 55 und 65°C und dann auf Raumtemperatur abgekühlt wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das in dieser Weise erhaltene tert.-Butylaminsalz von Perindopril in Form von vereinzelten, leicht filtrierbaren Stäbchen vorliegt.
- Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff die Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
- Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9 für die Herstellung von Arzneimitteln, die als Inhibitoren des Angiotensin I umwandelnden Enzyms nützlich sind.
- Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 10 für die Herstellung von Arzneimitteln, die bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen nützlich sind.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein Diuretikum enthält.
- Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Diuretikum Indapamid ist.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0008793 | 2000-07-06 | ||
| FR0008793A FR2811320B1 (fr) | 2000-07-06 | 2000-07-06 | Nouvelle forme cristalline alpha du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| PCT/FR2001/002167 WO2001087835A1 (fr) | 2000-07-06 | 2001-07-06 | FORME CRISTALLINE α DU SEL DE TERT-BUTYLAMINE DU PERINDOPRIL |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE60101968D1 DE60101968D1 (de) | 2004-03-11 |
| DE60101968T2 true DE60101968T2 (de) | 2004-12-23 |
Family
ID=8852172
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE60101968T Revoked DE60101968T2 (de) | 2000-07-06 | 2001-07-06 | Kristallform alpha des perindopril-tert-butylaminsalzes |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030186896A1 (de) |
| EP (1) | EP1296947B1 (de) |
| JP (2) | JP3602826B2 (de) |
| KR (1) | KR100513570B1 (de) |
| CN (1) | CN1328259C (de) |
| AP (1) | AP1537A (de) |
| AR (1) | AR034124A1 (de) |
| AT (1) | ATE258918T1 (de) |
| AU (2) | AU2001276418B2 (de) |
| BG (1) | BG64868B1 (de) |
| BR (1) | BR0112367A (de) |
| CA (1) | CA2415438C (de) |
| CZ (1) | CZ297672B6 (de) |
| DE (1) | DE60101968T2 (de) |
| DK (1) | DK1296947T3 (de) |
| EA (1) | EA005008B1 (de) |
| EE (1) | EE05268B1 (de) |
| ES (1) | ES2214434T3 (de) |
| FR (1) | FR2811320B1 (de) |
| GE (1) | GEP20043361B (de) |
| HK (1) | HK1055425A1 (de) |
| HR (1) | HRP20030077B1 (de) |
| ME (1) | ME00443B (de) |
| MX (1) | MXPA02012949A (de) |
| NO (1) | NO323447B1 (de) |
| NZ (1) | NZ523173A (de) |
| OA (1) | OA12304A (de) |
| PL (1) | PL206359B1 (de) |
| PT (1) | PT1296947E (de) |
| RS (1) | RS50915B (de) |
| SK (1) | SK285714B6 (de) |
| TR (1) | TR200400238T4 (de) |
| UA (1) | UA57188C2 (de) |
| WO (1) | WO2001087835A1 (de) |
| ZA (1) | ZA200210092B (de) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2811319B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline beta du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2811318B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline gamma du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2838648B1 (fr) * | 2002-04-18 | 2004-05-21 | Servier Lab | Nouveau sel de perindopril et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| GB2395195A (en) | 2002-11-18 | 2004-05-19 | Cipla Ltd | Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| PL1636185T3 (pl) | 2003-06-24 | 2012-12-31 | Servier Lab | Nowe formy krystaliczne peryndoprylu erbuminy |
| WO2005037788A1 (en) | 2003-10-21 | 2005-04-28 | Lupin Ltd. | Novel method for preparation of crystalline perindopril erbumine |
| SI21703A (en) | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia |
| ES2603856T3 (es) * | 2004-03-29 | 2017-03-01 | Les Laboratoires Servier | Procedimiento para preparar una composición farmacéutica sólida |
| WO2005108365A1 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-17 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Processes for the preparation of alpha polymorph of perindopril erbumine |
| US20050250706A1 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-10 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Processes for the preparation of alpha polymorph of perindopril erbumine |
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| SI21881A (sl) | 2004-10-15 | 2006-04-30 | Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. | Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine |
| SG125976A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-10-30 | Servier Lab | New gama crystalline form of perindopril tert-butylamine salt, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| SG125975A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-10-30 | Servier Lab | New alpha crystalline form of perindopril tert-butylamine salt, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| JP2006290825A (ja) * | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Shiono Chemical Co Ltd | アルファ型ペリンドプリルエルブミンの製造法 |
| WO2007017894A2 (en) * | 2005-05-05 | 2007-02-15 | Arch Pharmalabs Limited | PREPARATION OF NOVEL CRYSTALLINE η(ETA) FORM OF PERINDOPRIL ERBUMINE |
| US20070032661A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of intermediates of perindopril |
| MX2008002064A (es) * | 2005-08-12 | 2008-04-17 | Lek Pharmaceuticals | Un proceso para la preparacion de perindopril-erbumina. |
| WO2007020009A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Sandoz Ag | New crystalline form of perindopril erbumine |
| EP1815857A1 (de) | 2006-02-02 | 2007-08-08 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Perindopril |
| WO2007092758A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms of perindopril erbumine |
| FR2897866B1 (fr) * | 2006-02-28 | 2008-04-18 | Servier Lab | Forme cristalline alpha du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2897865B1 (fr) * | 2006-02-28 | 2008-04-18 | Servier Lab | Forme cristalline beta du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| EA200600630A1 (ru) * | 2006-04-20 | 2007-02-27 | ИСМАГИЛОВ, Искандар Халиуллович | ζ-ЗЕТА ФОРМА ПЕРИНДОПРИЛ ЭРБУМИНА |
| EP1964836A3 (de) * | 2006-11-06 | 2008-11-19 | IPCA Laboratories Limited | Verfahren für die Zubereitung von Perindopril-Erbumin in alpha-kristalliner Form |
| GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
| GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
| GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
| WO2008114270A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Aarti Healthcare Limited | Process for the preparation of perindopril erbumine salt and novel polymorph (s) thereof |
| WO2008120241A2 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Ipca Laboratories Limited | Novel alcohol solvates of perindopril erbumine |
| SI22543A (sl) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nove soli perindoprila |
| AU2013201812B2 (en) * | 2007-06-27 | 2015-04-02 | Les Laboratoires Servier | Salts of perindopril |
| SI23149A (sl) * | 2009-09-21 | 2011-03-31 | Silverstone Pharma | Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni |
| PT105315B (pt) | 2010-09-29 | 2013-01-16 | Inst Superior Tecnico | Uma nova forma cristalina hidratada de erbumina de perindopril, métodos para a sua preparação e sua utilização em preparações farmacêuticas |
| CN103822996A (zh) * | 2014-03-20 | 2014-05-28 | 东英（江苏）药业有限公司 | 一种培哚普利叔丁胺盐含量的测定方法 |
| CN105395497B (zh) * | 2015-12-04 | 2019-06-18 | 杭州新诺华医药有限公司 | 一种稳定的α晶型培哚普利叔丁胺片及制备方法 |
| EP3842035A1 (de) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | KRKA, d.d., Novo mesto | Zusammensetzung zur herstellung von perindopril-arginin-granulaten, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzung damit |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2620703B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-10-04 | Adir | Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| FR2620744A1 (fr) * | 1987-09-17 | 1989-03-24 | Degremont | Procede de traitement par l'ozone de materiaux ligno-cellulosiques, notamment de pates a papier et reacteur pour la mise en oeuvre de ce procede |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| FR2771010B1 (fr) * | 1997-11-19 | 2003-08-15 | Adir | Utilisation d'une combinaison d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'un diuretique pour le traitement des desordres microcirculatoires |
| FR2811318B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline gamma du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2811319B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline beta du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
-
2000
- 2000-07-06 FR FR0008793A patent/FR2811320B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-07 UA UA2003021020A patent/UA57188C2/uk unknown
- 2001-07-06 US US10/312,961 patent/US20030186896A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-06 KR KR10-2003-7000115A patent/KR100513570B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 AR ARP010103226A patent/AR034124A1/es unknown
- 2001-07-06 CN CNB018123546A patent/CN1328259C/zh not_active Ceased
- 2001-07-06 AU AU2001276418A patent/AU2001276418B2/en not_active Ceased
- 2001-07-06 ME MEP-2008-673A patent/ME00443B/me unknown
- 2001-07-06 EE EEP200300001A patent/EE05268B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 RS YUP-1004/02A patent/RS50915B/sr unknown
- 2001-07-06 AT AT01954058T patent/ATE258918T1/de active
- 2001-07-06 ES ES01954058T patent/ES2214434T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-06 CZ CZ20030357A patent/CZ297672B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 GE GE5075A patent/GEP20043361B/en unknown
- 2001-07-06 DK DK01954058T patent/DK1296947T3/da active
- 2001-07-06 CA CA002415438A patent/CA2415438C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-06 JP JP2001584232A patent/JP3602826B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-06 WO PCT/FR2001/002167 patent/WO2001087835A1/fr active IP Right Grant
- 2001-07-06 EA EA200300107A patent/EA005008B1/ru unknown
- 2001-07-06 PT PT01954058T patent/PT1296947E/pt unknown
- 2001-07-06 BR BR0112367-0A patent/BR0112367A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-06 PL PL348492A patent/PL206359B1/pl unknown
- 2001-07-06 EP EP01954058A patent/EP1296947B1/de not_active Revoked
- 2001-07-06 DE DE60101968T patent/DE60101968T2/de not_active Revoked
- 2001-07-06 SK SK149-2003A patent/SK285714B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 AU AU7641801A patent/AU7641801A/xx active Pending
- 2001-07-06 AP APAP/P/2002/002691A patent/AP1537A/en active
- 2001-07-06 OA OA1200200397A patent/OA12304A/en unknown
- 2001-07-06 NZ NZ523173A patent/NZ523173A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 MX MXPA02012949A patent/MXPA02012949A/es active IP Right Grant
- 2001-07-06 TR TR2004/00238T patent/TR200400238T4/xx unknown
-
2002
- 2002-12-12 ZA ZA200210092A patent/ZA200210092B/xx unknown
-
2003
- 2003-01-03 NO NO20030024A patent/NO323447B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-05 BG BG107532A patent/BG64868B1/bg unknown
- 2003-02-06 HR HR20030077A patent/HRP20030077B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-10-22 HK HK03107631A patent/HK1055425A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-03 US US10/792,355 patent/US20050059609A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-13 JP JP2004206158A patent/JP5016185B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60101968T2 (de) | Kristallform alpha des perindopril-tert-butylaminsalzes | |
| DE60100761T2 (de) | Neue kristalline form gamma des tert-butylamin salzes von perindopril, verfahren zu deren herstellung und dieses enthaltende arzneimittel | |
| DE60119107T2 (de) | Verfahren zu der herstellung einer neuen kristallinen form beta des tert-butylaminsalzes von perindopril | |
| DE69031497T2 (de) | Isolierung von aminoarginin und verwendung zur blockierung der bildung von stickstoffoxyden im körper | |
| DE69912790T2 (de) | Farnesyl protein transferase inhibitoren zur behandlung von arthropathien | |
| DE3443231C2 (de) | Polysubstituierte Naphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen | |
| DE60300011T2 (de) | Perindoprilsalz und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DE3152175C2 (de) | ||
| DE69822172T2 (de) | Levosimendanhaltige oral anzuwendende arzneizusammensetzungen | |
| DE2904445A1 (de) | Alkylendiaminderivate, ihre herstellung und pharmazeutische mittel | |
| CH648549A5 (de) | Amidderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel. | |
| DE2403122C2 (de) | ||
| DE2504045B2 (de) | 16,17 dihydro-apovincaminsaeure-2- hydroxypropylester, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DE3320394A1 (de) | Optisch aktive n-arylierte oxazolidinon-(2)-derivate, deren verwendung als spezifische und reversible inhibitoren von monoaminooxydase des b-typs sowie verfahren zu deren herstellung | |
| DE3204854C2 (de) | 2-Amino-3-(halogenbenzoyl)-methylphenylessigsäuren, deren Ester und Salze, pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten | |
| DE3739779A1 (de) | Pharmazeutische praeparate | |
| DD159069A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n-(zycloalkyl)amino saurer-verbindungen | |
| DE60213211T2 (de) | Verfahren zur gewinnung von dekokten aus schalen von vitis labrusca und vitis vinifera | |
| DE69001004T2 (de) | Zusammensetzung gegen leberkrankheiten. | |
| DE2426106A1 (de) | Arzneipraeparat mit antiphlogistischer wirkung zur oralen verabfolgung | |
| DE2616403A1 (de) | Verfahren zur herstellung des diastereoisomeren a durch racemische trennung von 5 eckige klammer auf 1-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-aethyl eckige klammer zu salicylamid sowie es enthaltende arzneimittel | |
| DE2522218C3 (de) | Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin, Methylaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1518282C3 (de) | Phe hoch 2 -Om hoch 8 -Oxytocin und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE2244737C3 (de) | H-o-Chlorphenyl)-2-tert-butylaminoäthanol, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel auf dessen Basis | |
| DE2702535A1 (de) | Neue cysteinderivate, ihre herstellung und verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8363 | Opposition against the patent | ||
| 8331 | Complete revocation |