CN105395497B - 一种稳定的α晶型培哚普利叔丁胺片及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种稳定的α晶型培哚普利叔丁胺片，由培哚普利叔丁胺、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁组成。本发明制备方法为粉末直接压片工艺，先取乳糖和微晶纤维素过筛混合，干燥；分别取部分与培哚普利叔丁胺过筛混合，最后加入硬脂酸镁混合，取样检测，压片，采用铝塑泡罩包装，内置干燥剂，外覆复合膜袋。通过本发明方法制备的培哚普利叔丁胺片，其性状、溶出度、水分、含量、晶型及在不同pH的介质中溶出行为与上市产品无明显变化，且其在生产和贮藏中稳定性比上市产品更稳定，保证了药物在服用中的临床有效性和安全性。本发明提供的培哚普利片制备方法简单，降低药品生产的成本。

Description

一种稳定的α晶型培哚普利叔丁胺片及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种稳定的α晶型培哚普利叔丁胺片及其制备方法。

背景技术

培哚普利及其盐类属于血管紧张素，广泛用于心血管疾病的治疗，尤其在高血压和心力衰竭等领域具有良好的效果。虽然培哚普利起初是以钠盐的形式合成而得，但其稳定性欠佳，因此更稳定的培哚普利叔丁胺和精氨酸盐相继被合成，同时也降低了安全性风险。培哚普利精氨酸盐和培哚普利叔丁胺被开发成多种形式的单方或复方制剂制剂，传统的培哚普利叔丁胺片配方中多采用填充剂(如乳糖、微晶纤维素)、粘合剂(如羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲基纤维素)、崩解剂(羧甲基淀粉钠)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉)等经湿法制粒工艺制备，具体制备方法为培哚普利叔丁胺依次与填充剂和适量崩解剂等量递增过筛混合，加粘合剂适量制软材，过筛制粒，干燥，整粒，与剩余崩解剂混匀，然后加入润滑剂总混，压片，即得。上市产品采用铝塑泡罩包装，置加干燥剂的铝箔袋内存放，并且要求储存在30℃以下，虽然通过隔绝氧气和水分极大增加了产品的稳定性，然而研究结果表明制剂在此条件并不足以保证培哚普利叔丁胺的稳定，即其也存在高温降解，同时该包装也极大了增加了成本。

采用液相色谱法进行培哚普利片的有关物质检测，其降解杂质主要为B、D、F、K，结合分析培哚普利本身结构上的弱点，如结构中的乙酸乙酯基使其更易发生水解反应生成羧基结构的培哚普利拉(杂质B,EP8.0)，其为培哚普利叔丁胺体内主要代谢产物；另外，培哚普利结构中的羧基和近位氨基，增加了发生酰化反应环合生成具有内酰胺结构的培哚普利二酮哌嗪(杂质F，EP8.0)，除上述降解杂质外，培哚普利叔丁胺本身合成工艺复杂，涉及众多的工艺杂质及副产物，如杂质F的酯基水解产物杂质C及其差向异构体杂质D，其他如不随时间的变化而增加的工艺杂质E。培哚普利叔丁胺的杂质降解见图1。

培哚普利叔丁胺除存在上述稳定性问题之外，也存在多晶型的特性，目前公开报道有α，β，γ，δ，ε等晶型，各晶型均有相应的药用组合物专利，国内原研上市品种及采用α晶型。如前述，由于培哚普利存在结构上的不稳定性，因此其着湿热稳定性问题，但研究表明上市产品在40℃条件下放置10和30天时，不仅有关物质大幅增加甚至超出标准规定的限度，更严重的是其晶型也可发生改变，推测其稳定性可能与晶型有关，而目前的研究资料均未明确不同的进行由此产生的稳定性问题。综上所述，培哚普利的稳定性中杂质的降解速率和晶型转变是产品开发的难点。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种稳定的α晶型培哚普利叔丁胺片，由下列组份按照重量份数组成：

α晶型培哚普利叔丁胺：1-5份；

乳糖：60-80份；

微晶纤维素：20-33份；

硬脂酸镁：0.8-1.5份。

作为优选，所述的α晶型培哚普利叔丁胺片由下列组份按照重量份数组成：

α晶型培哚普利叔丁胺：4份；

乳糖：65份；

微晶纤维素：20份；

硬脂酸镁：1份。

上述的培哚普利叔丁胺为α晶型，乳糖为一水乳糖，微晶纤维素为PH102。

本发明的另一个目的是提供一种稳定的α晶型培哚普利叔丁胺片的制备方法，通过以下步骤实现：

(1)取乳糖和微晶纤维素分别30目-60目过筛，混合，干燥至水分低于5.0％，分成3份；

(2)取一份与已经过50目-80目筛的培哚普利叔丁胺混合，过30目-60目筛，混匀；培哚普利叔丁胺的粒径分布为MEAN D(4,3)为30-50um，D90为70～90um。

(3)继续加入步骤(1)中一份辅料，混合；

(4)将步骤(3)的混合物与步骤(1)中剩余辅料混合10分钟-30分钟，制剂工艺环境湿度低于40％RH；

(5)加入硬脂酸镁混合1分钟-10分钟，取样检测中间体含量，采用4mm*8mm压片，压片硬度为40～70N；

(6)采用铝塑泡罩包装，内置干燥剂为硅胶或分子筛。外覆复合膜袋。

本发明提供的α晶型培哚普利叔丁胺片与已上市产品相比，在外观、溶出度、水分、含量上无明显变化，且稳定性实验过程中其杂质降解速率小于上市产品，其晶型稳定性与上市产品无明显差异。

本发明在制备培哚普利叔丁胺片方法中的具体优势如下：

本发明制备方法具有辅料使用品种少、工艺简单，生产周期短、成本低的优势。处方中避免使用崩解剂(羧甲基淀粉钠等)、助流剂(二氧化硅)、粘合剂(HPC等)功能性辅料。培哚普利叔丁胺片规格和片重均较小，且其本身易溶于水，本发明中乳糖易溶于水，微晶纤维素也可起到了崩解的作用，因此乳糖和微晶组合使用充当填充剂又可促进片剂崩解。培哚普利叔丁胺片湿热不稳定，本发明产品配方避免使用粘合剂，从而可有效减少湿法制粒带来的水分控制和崩解风险的难题，同时由于培哚普利叔丁胺极易溶于水，减少其溶于水后的转晶问题，而目前认为转晶可降低产品的稳定性。配方中避免二氧化硅的使用，有专利表明酸性辅料，如二氧化硅可加速培哚普利的降解。

本发明对实施例1配方中的乳糖型号和微晶型号进行考察。结果表明采用无水乳糖和微晶纤维素PH112压片时，在稳定性实验中，其杂质降解速率和晶型转变较上市产品快，甚至 0天晶型就会转变。分析原因无水乳糖和微晶纤维素PH112为低水物料，其属于相对不稳态，在片剂稳定性中，其吸湿性能势必比稳态的一水乳糖和微晶纤维素PH102快的多，导致局部瞬间高湿，在高温条件下加快降解。

本发明对工艺环境的湿度和水分进行了规定，即产品水分低于4.5％，工艺环境湿度应低于40％RH，且采用本发明可有效解决培哚普利叔丁胺片的含量均匀性问题。

本发明采用粉末直接压片法，可以避免传统湿法制粒后压片的生产过程中湿与热的影响，避免了高温或高湿影响的可能性，杂质B与F的含量大大降低，更有利于产品的稳定，更有利于产品的安全性。

本发明采用粉末直接压片，与湿法制粒干燥压片工艺相比，具有辅料使用品种少、工艺简单、生产周期短、成本低的优势。

本发明的α晶型培哚普利叔丁胺片其稳定性中杂质降解速率与上市产品相比明显降低，且晶型稳定性和变化同上市产品相同。

本发明制备方法设计合理，安全、有效、稳定、质量可控且简单、经济的培哚普利叔丁胺的配方工艺，实现产品的产业申报时符合仿制药一致性评价的原则，将变的很有意义。

附图说明

图1为培哚普利叔丁胺的工艺杂质的结构降解示意图。

图2为上市产品、自制产品、原料药与空白辅料的晶型图，结果显示扣除空白辅料峰，自制产品、原料药与上市产品晶型一致，(PER-11-150309：原料药；PER2007410：上市产品； PER150901：自制产品；KBFL：空白辅料)。

图3为上市产品、自制产品、原料药分别在影响因素光照、高温、高湿条件下10天和30天的晶型图，结果显示在光照、高湿条件下自制产品、原料药与上市产品晶型一致。而高温条件下上市产品、自制产品、原料药均存在转晶；图中PER-11-150309：原料药，PER2007410：上市产品，PER150901：自制产品，PER-11-150309：原料药；L10d：5000Lux光照10天，H10d： 75％RH放置10天，T10d：40℃放置10天。

图4为上市产品、自制产品、原料药分别在加速条件下30天的惊醒图，结果显示自制产品与上市产品晶型一致；图中PER-2007410：上市产品；PER150706：自制产品；T90d：40℃ /75％RH条件下90天(加速实验)。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1：

一种培哚普利片，所述的培哚普利片由下列组份按照重量份数组成：

α晶型培哚普利叔丁胺：4份；

乳糖：65份；

微晶纤维素：20份；

硬脂酸镁：1份。

最后制的片重约90mg的片剂，其制备工艺包括如下步骤：

(1)取乳糖和微晶纤维素分别过50目筛，混合，干燥至水分低于4.5％，分成3份，控制工艺过程湿度低于40％RH。

(2)取一份与经过80目筛的培哚普利叔丁胺混合，过60目筛混匀；

(3)继续加入一份(1)中混合辅料，混合；

(4)将(3)与(1)中剩余辅料混合20分钟；

(5)最后加入硬脂酸镁混合5分钟，取样检测含量，采用4mm*8mm，压片，硬度为56N；

(6)采用PVC和铝箔泡罩包装，内置硅胶干燥剂，外覆复合膜袋。

通过对上述实施例的原辅料进行相容性实验。用量较大的填充剂微晶纤维素和乳糖，按主药：辅料＝1：5的比例混合，二氧化硅和润滑剂硬脂酸镁，按主药：辅料＝20：1的比例混合，按稳定性影响因素试验方法，分别在强光、高温、高湿的条件下放置10天、30天，考察放置前后有关物质变化，同时观察外观性状等的变化。实验结果显示，降解杂质B、F、 K在高温高湿条件下随时间增加，此现象与理论上培哚普利叔丁胺湿热不稳定相符合，应存在辅料下易吸湿导致高温和高湿条件产生降解。而各辅料混合前后，杂质并无明显增加，特别是无明显的未知杂质增加，因此可认为本发明中所用的原辅料相容性良好，在制剂生产和贮藏过程应该避免高温高湿的影响。

表1原辅料相容性实验

实施例2：一种培哚普利片，所述的培哚普利片由下列组份按照重量份数组成：

α晶型培哚普利叔丁胺：4份；

乳糖：60份；

微晶纤维素：25份；

硬脂酸镁：1份。

最后制的片重约90mg的片剂，其制备工艺包括如下步骤：

(1)取乳糖和微晶纤维素分别过50目筛，混合，干燥至水分低于4.5％，分成3份，控制工艺过程湿度低于40％RH；

(2)取一份与经过60目筛的培哚普利叔丁胺混合，过60目筛混匀；

(3)继续加入一份(1)中混合辅料，混合；

(4)将(3)与(1)中剩余辅料混合20分钟；

(5)最后加入硬脂酸镁混合5分钟，取样检测含量及含量均匀度，采用4mm*8mm，压片，硬度为50-60N；

(6)采用PVC和铝箔泡罩包装，内置硅胶干燥剂，外覆复合膜袋。

采用上述实施例的配方平行制备3批，进行质量对比。结果，本发明所制备的产品与上市产品晶型一致，性状、有关物质、溶出度、含量均匀度、水分、含量等关键质量属性均一致(表2)。

表2自制产品与上市产品的质量对比

注：ND为未检出

对上述实施例产品与上市产品同时进行影响因素(高温40℃、光照5000lux/h、高湿RH75％)放置10天、30天研究，性状、有关物质、溶出度、含量、晶型的对比。结果自制产品各时间点的性状、溶出度、含量均与上市产品一致，有关物质变更趋势优于上市产品，晶型变化与上市产品一致，见表3与附图2和图3。

表3自制产品与上市产品的影响因素质量对比

对上述实施例产品与上市产品分别进行影响因素条件下和加速条件(40℃/RH75％)进行放置1月、3月下进行性状、有关物质、溶出度、含量、晶型的对比。结果自制产品各时间点的性状、溶出度、含量均与上市产品一致，有关物质的降解速率低于上市产品，晶型的转变规律和上市产品一致。见表4及附图4。

表4自制产品与上市产品的加速实验质量对比

Claims (4)

1.一种稳定的α晶型培哚普利叔丁胺片，其特征在于，所述的培哚普利叔丁胺片由下列组份按照重量份数组成：培哚普利叔丁胺：1-5份，乳糖：60-80份，微晶纤维素：20-33份；硬脂酸镁：0.8-1.5份；所述的培哚普利叔丁胺为α晶型，乳糖为一水乳糖，微晶纤维素为PH102；通过以下步骤实现：

（1）取乳糖和微晶纤维素过30目-60目筛，混合为辅料，干燥至水分低于5.0%，分成3份；

（2）取一份与已过筛的培哚普利叔丁胺混合，过30目-60目筛，混匀；

（3）继续加入一份步骤（1）中的辅料，混合；

（4）将步骤（3）混合物与步骤（1）中剩余辅料混合；

（5）最后加入硬脂酸镁混合，取样检测中间体含量，采用4mm*8mm压片；

（6）采用铝塑泡罩包装，内置干燥剂，外覆复合膜袋；

其中步骤（2）中培哚普利叔丁胺过筛的筛目为50目-80目，培哚普利叔丁胺的粒径分布为MEAND为30-50um，D90为70-90um；

步骤（4）的混合时间为10分钟-30分钟，制剂工艺环境湿度低于40%RH；

步骤（5）的混合时间为1分钟-10分钟，压片硬度为：40-70N。

2.根据权利要求1所述的一种稳定的α晶型培哚普利叔丁胺片，其特征在于，所述的培哚普利叔丁胺片由下列组份按照重量份数组成：培哚普利叔丁胺：4份；乳糖：65份；微晶纤维素：20份；硬脂酸镁：1份；所述的培哚普利叔丁胺为α晶型，乳糖为一水乳糖，微晶纤维素为PH102。

3.根据权利要求1所述的一种稳定的α晶型培哚普利叔丁胺片，其特征在于，其中制备方法的步骤（6）的铝塑泡罩包装为PVC+铝箔。

4.根据权利要求1所述的一种稳定的α晶型培哚普利叔丁胺片，其特征在于，其中制备方法的步骤（6）中干燥剂为硅胶或分子筛。