DE60036726T2 - Harnstoff derivate als entzündungshemmende mittel - Google Patents

Description

• Im Zusammenhang stehende Anmeldedaten
• Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der US-Provisional-Anmeldung Nr. 60/165 903 , eingereicht am 16.11.1999.
• TECHNISCHE GEBIET DER ERFINDUNG
• Diese Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen der Formel (I):

  

  worin G, X, Ar, L und Q von Formel (I) nachfolgend definiert sind. Die Verbindungen der Erfindung inhibieren die Erzeugung von Cytokinen, die in Entzündungsverläufen einbezogen sind und sind daher zur Behandlung von Erkrankungen und pathologischen Zuständen, die Entzündung einbeziehen, wie chronisch inflammatorische Erkrankungen, verwendbar. Diese Erfindung bezieht sich ebenfalls auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend diese Verbindungen.
• Die Verwendung von Harnstoff-Derivaten zur Behandlung von Erkrankungen wird im Stand der Technik erwähnt.
• Die WO 00/55139 und die WO 00/55152 offenbaren aromatische Harnstoffe, verwendbar zur Behandlung von Erkrankungen, die Entzündung einbeziehen.
• In der WO 96/25157 wird die Verwendung von Phenylharnstoffen bei der Behandlung von Erkrankungszuständen, vermittelt durch das Chemokin, Interleukin-8, und in der WO 99/32111 die Verwendung von Arylharnstoffen bei der Behandlung von Cytokinvermittelten Erkrankungen beschrieben.
• Die Inhibierung von p38-Kinase-Aktivität unter Verwendung von Aryl- und Heteroaryl-substituierten heterocyclischen Harnstoffen ist aus der WO 99/32110 bekannt.
• HINTERGRUND DER ERFINDUNG
• Der Tumor-Nekrosefaktor (TNF) und Interleukin-1 (IL-1) sind wichtige biologische Einheiten, die kollektiv als proinflammatorische Cytokine bezeichnet werden. Diese, zusammen mit mehreren anderen verwandten Molekülen, vermitteln die inflammatorische Reaktion im Zusammenhang mit der immunologischen Erkennung von infektiösen Mitteln. Die inflammatorische Reaktion spielt eine wichtige Rolle bei der Begrenzung und Kontrolle pathogener Infektionen.
• Erhöhte Spiegel von proinflammatorichen Cytokinen sind ebenfalls mit einer Anzahl von Autoimmunerkrankungen verbunden, wie toxisches Schocksyndrom, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Diabetes und entzündliche Darmerkrankung (Dinarello, C.A. et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6: 51). Bei diesen Erkrankungen erschwert oder bewirkt die chronische Zunahme der Entzündung einen Großteil der beobachteten Pathophysiologie. Beispielsweise dringen inflammatorische Zellen in rheumatoides Synovialgewebe ein, was in der Zerstörung von Knorpel und Knochen resultiert (Koch, A.E. et al., 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38). Ein wichtiger und akzeptierter therapeutischer Ansatz für potentielle Arzneistoffinterventionen bei diesen Krankheiten ist die Reduktion der proinflammatorischen Cytokine, wie TNF (ebenfalls bezeichnet in seiner sekretierten zellfreien Form als TNFα) und IL-1β. Eine Anzahl von anti-Cytokin-Therapien sind zur Zeit in klinischen Versuchen. Die Wirksamkeit wurde mit einem monoklonalen Antikörper, gerichtet gegen TNFα, bei einer Anzahl von Autoimmunerkrankungen gezeigt (Heath, P., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody" IBC Meeting an Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, 24-5. April 1997). Diese umfassen die Behandlung von rheumatoider Arthritis, Cronsche Erkrankungen und Colitis ulcerosa (Rankin, E.C.C. et al., 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 und Stack, W.A. et al., 1997, Lancet 349: 521-524). Vom monoklonalen Antikörper wird angenommen, dass er durch Binden an sowohl lösliches TNFα als auch membrangebundenes TNF wirkt.
• Ein löslicher TNFα-Rezeptor wurde geschaffen, der mit TNFα interagiert. Der Ansatz ist ähnlich zu dem oben beschriebenen für die gegen TNFα gerichteten monoklonalen Antikörper; beide Mittel binden an lösliches TNFα und reduzieren somit dessen Konzentration. Eine Version dieses Konstrukts, bezeichnet als Enbrel (Immunex, Seattle, WA), zeigte jüngst Wirksamkeit in einem klinischen Versuch der Phase III für die Behandlung von rheumatoider Arthritis (Brower et al., 1997, Nature Biotechnology 15: 1240). Eine weitere Version des TNFα-Rezeptors Ro 45-2081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ) hat Wirksamkeit in verschiedenen Tiermodellen von allergischer Lungenentzündung und akuter Lungenverletzung gezeigt. Ro 45-2081 ist ein rekombinantes chimäres Molekül, konstruiert aus dem löslichen 55 kDa Human-TNF-Rezeptor, fusioniert an die hängende Region des schwere Kette-IgG1-Gens und exprimiert in eukaryotischen Zellen (Renzetti et al., 1997, Inflamm. Res. 46: S143).
• IL-1 wurde als immunologisches Effektormolekül bei einer großen Anzahl von Erkrankungsverläufen erkannt. Der IL-1-Rezeptorantagonist (IL-1ra) wurde in klinischen Versuchen am Menschen untersucht. Die Wirksamkeit wurde für die Behandlung von rheumatoider Arthritis (Antril, Amgen) gezeigt. In einem klinischen Human-Versuch der Phase III reduzierte IL-1ra die Mortalitätsrate bei Patienten mit septischem Schocksyndrom (Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492). Osteoarthritis ist eine langsam fortschreitende Erkrankung, gekennzeichnet durch die Zerstörung des artikulären Knorpels. IL-1 wird in der Synovialflüssigkeit und in der Knorpelmatrix von osteoarthritischen Gelenken festgestellt. Antagonisten von IL-1 haben gezeigt, dass sie den Abbau von Knorpelmatrix-Komponenten in einer Vielzahl von experimentellen Modellen von Arthritis verringern (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58). Stickoxid (NO) ist ein Mediator von kardiovaskulärer Homeostase, Neurotransmission und Immunfunktion; jüngst wurde gezeigt, dass er wesentliche Effekte bei der Modulation der Knochenremodulierung hat. Cytokine, wie IL-1 und TNF, sind potente Stimulatoren der NO-Erzeugung. NO ist ein wichtiges regulatorisches Molekül beim Knochen mit Effekten auf Zellen der Osteoblast und Osteoclastlinien (Evans et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). Die Förderung der β-Zellzerstörung, die zu Insulin-abhängiger Diabetes mellitus führt, zeigt eine Abhängigkeit von IL-1. Einige dieser Schäden können durch andere Effektoren, wie Prostaglandine und Thromboxane vermittelt werden. IL-1 kann diesen Verlauf durch Kontrolle des Niveaus sowohl von Cyclooxygenase II als auch induzierbarer Stickoxid-Synthetase-Expression bewirken (McDaniel et al., 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24).
• Von Inhibitoren der Cytokin-Produktion wird erwartet, dass sie die induzierbare Cyclooxygenase(COX-2)-Expression blockieren. Von der COX-2-Expression wurde gezeigt, dass sie durch Cytokine erhöht wird, und es wird angenommen, dass die Isoform der Cyclooxygenase für Entzündungen verantwortlich ist (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 4888). Demgemäß würde von Inhibitoren von Cytokinen, wie IL-1, erwartet werden, dass sie gegenüber diesen Störungen, die gängigerweise mit COX-Inhibitoren, wie den bekannten NSAIDs, behandelt werden, Wirksamkeit zeigen. Diese Störungen umfassen akuten und chronischen Schmerz genauso wie Symptome von Entzündung und kardiovaskulärer Erkrankung.
• Der Anstieg mehrerer Cytokine während der aktiven inflammatorischen Darmerkrankung (inflammatory bowel disease) (IBD) wurde gezeigt. Ein mukosales Ungleichgewicht von intestinalem IL-1 und IL-1ra liegt bei Patienten mit IBD vor. Ungenügende Erzeugung von endogenem IL-1ra kann zur Pathogenese von IED beitragen (Cominelli et al. 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49). Die Alzheimererkrankung wird durch das Vorhandensein von β-Amyloid-Proteinablagerungen, neurofibrillären Tangles und cholinerger Disfunktion über den Hippocampus-Bereich charakterisiert. Der strukturelle und metabolische Schaden, der in der Alzheimererkrankung gefunden wird, beruht möglicherweise auf einer fortdauernden Erhöhung von IL-1 (Holden et al., 1995, Med Hypotheses. 45, 559). Eine Rolle von IL-1 in der Pathogenese des Human-Immundefizienz-Virus (HIV) wurde identi fiziert. Von IL-1ra wurde eine klare Beziehung zu akuten inflammatorischen Ereignissen genauso wie zu verschiedenen Krankheitsstadien in der Pathophysiologie der HIV-Infektion gezeigt (Kreuzer et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54). IL-1 und TNF sind beide in die periodontale Erkrankung involviert. Der destruktive Verlauf im Zusammenhang mit der periodontalen Erkrankung kann aufgrund einer Deregulierung sowohl von IL-1 als auch TNF vorliegen (Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266).
• Proinflammatorische Cytokine, wie TNFα und IL-1β sind ebenfalls wichtige Mediatoren von septischem Schock und damit in Zusammenhang stehender kardiopulmonarer Dysfunktion, akutem respiratorischem Distress-Syndrom (ARDS) und multiplem Organversagen. TNFα wurde ebenfalls mit Cachexie und Muskelabbau im Zusammenhang mit der HIV-Infektion erkannt (Landiverta et al., 1988, Amer. J. Med., 85, 289). Fettleibigkeit ist mit einem erhöhten Auftreten von Infektion, Diabetes und kardiovaskulärer Erkrankung verbunden. Abnormalitäten bei der TNFα-Expression wurden für jeden der obigen Zustände beobachtet (Loffreda et al., 1998, FASER J. 12, 57). Es wurde angenommen, dass erhöhte Spiegel von TNFα in anderen Störungen im Zusammenhang mit dem Essen involviert sind, wie Anorexie und Bulimia nervosa. Pathophysiologische Parallelen werden zwischen Anorexie nervosa und Kachexiekrebs gezogen (Holden et al., 1996, Med Hypotheses 47, 423). Von einem Inhibitor der TNFα-Produktion HU-211 wurde gezeigt, dass er das Resultat bei einer geschlossenen Gehirnverletzung in einem experimentellen Modell verbessert (Shohami et al., 1997, J Neuroimmunol. 72, 169). Atherosklerose ist bekannt, dass sie eine inflammatorische Komponente aufweist, und von Cytokinen, wie IL-1 und TNF, wurde angenommen, dass sie die Krankheit verstärken. In einem Tiermodell eines IL-1-Rezeptorantagonisten wurde gezeigt, dass die Fettstreifenbildung inhibiert wird (Elhage et al., 1998, Circulation, 97, 242).
• Die abnormale Expression von induzierbarer Stickoxid-Synthetase (iNOS) wurde im Zusammenhang mit Bluthochdruck in spontan hypertensiven Ratten erkannt (Chou et al., 1998, Hypertension 31, 643). IL-1 spielt eine Rolle in der Expression von iNOS und kann daher auch eine Rolle in der Pathogenese von Bluthochdruck spielen (Singh et al. 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867).
• Von IL-1 wurde ebenfalls gezeigt, dass es Uveitis in Ratten induziert, die mit IL-1-Blockern inhibiert werden konnte (Xuan et al., 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31). Von Cytokinen, einschließlich IL-1, TNF und GM-CSF, wurde gezeigt, dass sie die Proliferation von akuten myelogenen Leukämieblasten stimulierten (Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65). Von IL-1 wurde gezeigt, dass es für die Entwicklung sowohl von reizender als auch allergischer Kontaktdermatitis essentiell ist. Epikutane Sensibilisierung kann durch die Verabreichung eines anti-IL-1-monoklonalen Antikörpers vor epikutaner Aufbringung eines Allergens verhindert werden (Muller et al., 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177). Daten, erhalten aus IL-1-Knock-out-Mäusen, zeigten die kritische Einbeziehung dieser Cytokine bei Fieber (Kluger et al., 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141). Eine Vielzahl von Cytokinen, einschließlich TNF, IL-1, 1L-6 und IL-8, initiieren die Reaktion der akuten Phase, die stereotypisiert wird mit Fieber, Unwohlsein, Myalgie, Kopfschmerzen, zellularem Hypermetabolismus und multiplen Endokrin- und Enzymreaktionen (Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813). Die Erzeugung dieser inflammatorischen Cytokine folgt schnell auf Trauma oder pathogene Organismusinvasion.
• Andere proinflammatorische Cytokine wurden mit einer Vielzahl von Erkrankungszuständen korreliert. IL-8 korreliert mit dem Einfluss von Neutrophilen an Inflammations- oder Verletzungsstellen. Von blockierenden Antikörpern gegen IL-8 wurde eine Rolle für IL-8 in dem neutrophilen Zusammenhang mit Gewebeverletzung in akuter Inflammation gezeigt (Harada et al., 1996, Molecular Medicine Today 2, 482). Daher kann ein Inhibitor der IL-8-Produktion bei der Behandlung von Erkrankungen, vornehmlich vermittelt durch Neutrophile, verwendbar sein, wie Schlaganfall und Myokardinfarkt, allein oder nach thrombolytischer Therapie, thermische Verletzung, Adult-Respiratory-Distress-Syndrom (ARDS), multiple Organverletzung nach Trauma, akute Glomerulonephritis, Dermatosen mit akuten inflammatorischen Komponenten, akute eitrige Meningitis oder andere Zentralnervensystem-Störungen, Hämodialyse, Leukophorese, Granulozyt-Transfusionsassoziierte Syndrome und nekrotisierende Enterocolitis.
• Der Rhinovirus löst die Erzeugung von verschiedenen proinflammatorischen Cytokinen aus, vorherrschend IL-8, das in symptomatischen Erkrankungen, wie akuter Rhinitis, resultiert (Winther et al., 1998, Am J Rhinol. 12, 17).
• Andere Erkankungen, die durch IL-8 ausgelöst werden, umfassen Myokardischämie und Reperfusion, entzündliche Darmerkrankung und viele andere.
• Das proinflammatorische Cytokin IL-6 wurde mit der Reaktion der akuten Phase impliziert. IL-6 ist ein Wachstumsfaktor in einer Anzahl von onkologischen Erkrankungen, einschließlich mutiplem Myelom, und diesbezüglicher Plasma-Zelldyskrasie (Treon et al., 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42). Von diesem wurde ebenfalls gezeigt, dass es ein wichtiger Mediator der Inflammation im zentralen Nervensystem darstellt. Erhöhte Spiegel von IL-6 werden bei mehreren neurologischen Störungen, einschließlich AIDS-Dementia-Komplex, Alzheimererkrankung, Multipler Sklerose, systemischem Lupus-Erythematodes, CNS-Trauma und viraler und bakterieller Meningitis gefunden (Gruol et al., 1997, Molecular Neurobiology 15: 307). IL-6 spielt ebenfalls eine bedeutende Rolle bei Osteoporose. In Mäusenmodellen wurde hiervon gezeigt, dass es die Knochenresorption beeinflusst und Osteoclastaktivität induziert (Ershler et al., 1997, Development and Comparative Immunol 21: 487). Merkliche Cytokin-Unterschiede, wie IL-6-Spiegel, existieren in vivo zwischen Osteoclasten normaler Knochen und Knochen von Patienten mit Paget- Erkrankung (Mills et al., 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16). Von einer Anzahl von Cytokinen wurde gezeigt, dass sie bei Kachexiekrebs involviert sind. Die Schwere der Schlüsselparameter von Kachexie kann durch die Behandlung mit anti-IL-6-Antikörpern oder mit IL-6-Rezeptorantagonisten reduziert werden (Strassmann et al., 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107). Mehrere infektiöse Erkrankungen, wie Influenza, zeigen IL-6 und IFN-α als Schlüsselfaktoren sowohl bei der Symptombildung als auch der Wirtsabwehr (Hayden et al., 1998, J Clin Invest. 101, 643). Eine Überexpression von IL-6 wurde in der Pathologie einer Anzahl von Erkrankungen, einschließlich multiplem Myelom, rheumatoider Arthritis, Castleman-Erkrankung, Psoriasis und post-menopausaler Osteoporose impliziert (Simpson et al., 1997, Protein Sci. 6, 929). Verbindungen, die die Produktion von Cytokinen, einschließlich IL-6 und TNF, stören, waren in der Blockierung einer passiven kutanösen Anaphylaxe bei Mäusen effektiv (Scholz et al., 1998, J. Med. Chem. 41, 1050).
• GM-CSF ist ein weiteres proinflammatorisches Cytokin mit Relevanz für eine Anzahl von therapeutischen Erkrankungen. Es beeinflusst nicht nur die Proliferation und Differenzierung von Stammzellen, sondern reguliert auch mehrere andere Zellen, involviert in akuter und chronischer Inflammation. Die Behandlung mit GM-CSF wurde in einer Anzahl von Erkrankungszuständen versucht, einschließlich Brandwundenheilung, Hauttransplantatablösung genauso wie zytostatischer und Radiotherapie-induzierter Mucositis (Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149). GM-CSF scheint ebenfalls eine Rolle in der Replikation des Human-Immunodefizienz-Virus (HIV) in Zellen der Makrophagen-Linie mit Relevanz für die AIDS-Therapie zu spielen (Crowe et al., 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41). Bronchiales Asthma wird durch einen inflammatorischen Verlauf in der Lunge charakterisiert. Involvierte Cytokine umfassen neben anderen auch GM-CSF (Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56).
• Interferon γ (IFNγ) wurde mit einer Anzahl von Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Es wurde in Verbindung gebracht mit erhöhter Collagenabscheidung, die ein zentrales histopathologisches Merkmal der Graft-versus-Host-Erkrankung darstellt (Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22). Nach Nierentransplantation wurde ein Patient mit akuter myelogener Leukämie diagnostiziert. Retrospektive Analyse der peripheren Blutcytokine zeigten erhöhte Spiegel von GM-CSF und IFNγ. Diese erhöhten Spiegel stimmen mit einem Anstieg der peripheren weißen Blutzellenzählung überein (Burke et al., 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173). Die Entwicklung von Insulin-abhängiger Diabetes (Typ I) kann mit der Akkumulation von T-Zellen-produzierendem IFNγ in Pankreas-Inselzellen korreliert werden (Ablumunits et al., 1998, J Autoimmun. 11, 73). IFNγ zusammen mit TNF, IL-2 und IL-6 führen zur Aktivierung der meisten peripheren T-Zellen vor der Entwicklung von Läsionen im zentralen Nervensystem für Erkrankungen, wie multiple Sklerose (MS) und AIDS-Dementis-Komplex (Martino et al., 1998, Ann Neurol. 43, 340). Atherosklerotische Läsionen resultieren in arteriellen Erkrankungen, die zu kardialem und zerebralem Infarkt führen können. Viele aktivierte Immunzellen sind in diesen Läsionen vorhanden, hauptsächlich T-Zellen und Makrophagen. Diese Zellen produzieren große Mengen an proinflammatorischen Cytokinen, wie TNF, IL-1 und IFNγ. Von diesen Cytokinen wird angenommen, dass sie bei der Unterstützung der Apoptose oder des programmierten Zelltods der umgebenden vaskulären glatten Muskelzellen involviert sind, resultierend in atherosklerotischen Läsionen (Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76). Allergische Subjekte produzieren mRNA spezifisch für IFNγ nach Aussetzen des Vespula Venoms (Bonay et al., 1997, Clin Exp immunol. 109, 342). Von der Expression einer Anzahl von Cytokinen, einschließlich IFNγ, wurde gezeigt, dass diese nach einer Hypersensitivitätsreaktion vom verzögerten Typ ansteigen, was eine Rolle für IFNγ in atopischer Dermatitis angibt (Szepietowski et al., 1997, Br J Dermatol. 137, 195). Histopathologische und immunhistologische Studien wurden in Fällen von fataler zerebraler Malaria durchgeführt. Ein Hinweis auf erhöhtes IFNγ neben anderen Cytokinen wurde beobachtet, was eine Rolle in dieser Erkankung angibt (Udomsangpetch et al., 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501). Die Bedeutung von freien Radikalspezies in der Pathogenese von verschiedenen infektiösen Erkrankungen wurde etabliert. Der Stickoxid-Synthesepfad wird in Reaktion auf die Infektion mit bestimmten Viren über die Induktion von proinflammatorischen Cytokinen, wie IFNγ, aktiviert (Akaike et al., 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64). Chronisch mit Hepatitis B-Virus (HBV) infizierte Patienten, können Zirrhose und hepatozelluläres Karzinom entwickeln. Virale Gen-Expression und Replikation in HBV-transgenen Mäusen kann durch einen post-transkriptionalen Mechanismus, vermittelt durch IFNγ, TNF und IL-2, unterdrückt werden (Chisari et al., 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261). IFNγ kann selektiv Cytokin-induzierte Knochenresorption inhibieren. Es scheint dies über die Zwischenvermittlung mit Stickoxid (NO) zu tun, welches ein wichtiges regulatorisches Molekül bei der Knochenremodulierung darstellt. NO kann als ein Mediator von Knochenerkrankungen bei derartigen Erkrankungen involviert sein, wie rheumatoide Arthritis, Tumor-assoziierte Osteolyse und postmenopausale Osteoporose (Evans et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). Studien mit Gen-deffizienten Mäusen haben gezeigt, dass die IL-12-abhängige Produktion von IFNγ bei der Kontrolle von frühem parasitären Wachstum kritisch ist. Obwohl dieser Prozess von Stickoxid unabhängig ist, scheint die Kontrolle der chronischen Infektion NO-abhängig zu sein (Alexander et al., 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355). NO ist ein wichtiger Vasodilator, und es gibt einen überzeugenden Nachweis für seine Rolle beim kardiovaskulärem Schock (Kilbourn et al., 1997, Dis Mon. 43, 277). IFNγ ist für die Progression von chronischer intestinaler Inflammation bei solchen Krankheiten, wie der Crohn'schen Erkrankung und entzündlicher Darmerkrankung (IBD), vermutlich durch die Zwischenvermittlung von CD4+-Lymphozyten mögli cherweise des TH1-Phenotyps erforderlich (Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43). Ein erhöhter Spiegel von Serum IgE ist mit verschiedenen atopischen Erkrankungen verbunden, wie Bronchialasthma und atopischer Dermatitis. Der Spiegel von IFNγ wurde mit Serum-IgE negativ korreliert, wodurch eine Rolle für IFNγ in atopischen Patienten angenommen wird (Teramoto et al., 1998, Clin Exp Allergy 28, 74).
• Verbindungen mit modulierter Freisetzung von einem oder mehreren der zuvor erwähnten inflammatorischen Cytokine kann bei der Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit der Freisetzung dieser Cytokine verwendbar sein. Beispielsweise offenbart die WO 98/52558 Heteroarylharnstoffverbindungen, von denen angegeben wird, dass sie zur Behandlung von Cytokin-vermittelten Erkrankungen verwendbar sind. Die WO 99/23091 offenbart eine weitere Klasse von Harnstoffverbindungen, die als antiinflammatorische Mittel verwendbar sind.
• Das US-Patent Nr. 5 162 360 offenbart N-substituierte Aryl-N'-heterocyclisch substituierte Harnstoffverbindungen, die als verwendbar zur Behandlung von Hypercholesterolämie und Atherosklerose beschrieben sind.
• Die oben zitierten Arbeiten unterstützen das Prinzip, dass die Inhibierung der Cytokin-Produktion bei der Behandlung verschiedener Erkrankungszustände nützlich sein wird. Einige Protein-Therapeutika sind im letzten Stadium der Entwicklung oder wurden zur Verwendung bei speziellen Erkrankungen zugelassen. Protein-Therapeutika sind teuer herzustellen und haben Bioverfügbarkeits- und Stabilitätsprobleme. Daher gibt es einen Bedarf nach neuen kleinen Molekülen als Inhibitoren der Cytokin-Produktion mit optimierter Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Sicherheitsprofilen.
• KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
• Die oben zitierten Arbeiten unterstützen das Prinzip, dass die Inhibierung der Cytokin-Produktion bei der Behandlung verschiedener Krankheitszustände nützlich sein wird.
• Es ist daher ein Ziel der Erfindung, neue Verbindungen bereitzustellen, die die Freisetzung von inflammatorischen Cytokinen, wie Interleukin-1 und Tumornekrosefaktor inhibieren.
• Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen und pathologischen Zuständen bereitzustellen, welche Inflammationen einbeziehen, wie chronische inflammatorische Erkrankung, unter Verwendung der neuen Verbindungen der Erfindung.
• Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten neuen Verbindungen bereitzustellen.
• DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
• In einer Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt.

  

  worin:
  G Phenyl oder Pyridinyl darstellt, substituiert mit ein oder mehreren R₁, R₂ oder R₃;
  Ar 1-Naphthyl darstellt;
  L C(O)CH₂-, >C(O), O oder CH₂ darstellt;
  Q Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Tetrahydropyranyl, Morpholino, Thiomorpholino, Thiomorpholinosulfoxid, Piperidinyl, Piperidinonyl oder Pentamethylensulfoxid darstellt, die gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Amino, Mono- oder Di-(Phenyl-C_1-3-alkyl)amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl oder Ethoxymethyl;
  jedes R₁ unabhängig verzweigtes oder unverzweigtes C_3-5-Alkyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, darstellt, und
  jedes R₂ unabhängig ein verzweigtes oder unverzweigtes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, Acetyl, Aroyl, verzweigtes oder unverzweigtes C_1-4-Alkoxy, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, Halogen, Methoxycarbonyl oder Phenylsulfonyl;
  C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, Halogen; OR₆;
  Nitro; oder
  Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino-S(O)₂, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, oder H₂NSO₂ darstellt;
  jedes R₃ unabhängig Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert oder gegebenenfalls substituiert mit Diethylamino; CH₃C(O)NH-, R₂₂O-, R₂₃R₂₄NC(O)-, R₂₆C(O)N(R₂₁)- oder R₂₆C(O)CH₂N(R₂₁)- darstellt:
  R₆ ein verzweigtes oder unverzweigtes C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert und gegebenenfalls substituiert mit ^R26 darstellt;
  R₂₁ Wasserstoff oder verzweigtes oder unverzweigtes C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, darstellt;
  R₂₂ Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Carbonylamino-mono- oder -di-C_1-3-alkyl oder Amino-mono- oder -di-C_1-3-alkyl oder worin das C_1-6-Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert und gebenenfalls durch ein oder mehr O, N oder S unterbrochen ist, Phenyl, Pyridin, verzweigtes oder unverzweigtes Mono- oder Di-C_0-4-Alkyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, und Alkylamino darstellt;
  R₂₃ und R₂₄ H darstellen oder R₂₃ und R₂₄ zusammengenommen gegebenenfalls Morpholino bilden;
  R₂₆ verzweigtes oder unverzweigtes Mono- oder Di-C_0-4-Alkylamino darstellt;
  und
  X O darstellt;
  und die pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Salze und Ester hiervon.
• In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Formel (I) wie unmittelbar zuvor beschrieben bereitgestellt, und worin:
  G Pyridinyl darstellt und
  L C(O)CH₂-, >C(O), O oder CH₂ ist.
• Jegliche Verbindungen dieser Erfindung, enthaltend ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome, können als Racemate oder racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, diastereomere Mischungen und einzelne Diastereomere auftreten. Sämtliche derartige isomere Formen dieser Verbindungen sind ausdrücklich in der vorliegenden Erfindung enthalten. Jeder stereogene Kohlenstoff kann in der R- oder S-Konfiguration oder einer Kombination von Konfigurationen vorliegen.
• Einige der Verbindungen der Formel (I) können in mehr als einer tautomeren Form vorliegen. Die Erfindung enthält sämtliche derartige Tautomere.
• Alle hier verwendeten Begriffe in dieser Beschreibung, sofern nicht anders angegeben, sollen in ihrer herkömmlichen Bedeutung wie im Stand der Technik bekannt verstanden werden. Beispielsweise ist "C_1-4-Alkoxy" ein C_1-4-Alkyl mit einem End-Sauerstoff, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy. Sämtliche Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen sollen als verzweigt oder nicht verzweigt, wo strukturell möglich und sofern nicht anders angegeben, verstanden werden. Andere spezifischere Definitionen sind wie folgt:
  Der Begriff "Aroyl", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, soll so verstanden werden, dass er "Benzoyl" oder Naphthoyl" meint.
• Der Begriff "Carbocyclus" soll so verstanden werden, dass er einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, enthaltend 3 bis 12 Kohlenstoffatome bedeutet. Carbocyclen umfassen Kohlenwasserstoffringe, enthaltend 3 bis 10 Kohlenstoffatome. Diese Carbocyclen können entweder aromatische oder nicht-aromatische Ringsysteme darstellen. Die nicht-aromatischen Ringsysteme können einfach oder mehrfach ungesättigt sein. Bevorzugte Carbocyclen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptanyl, Cycloheptenyl, Phenyl, In danyl, Indenyl, Benzocyclobutanyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, Decahydronaphthyl, Benzocycloheptanyl und Benzocycloheptenyl.
• Der Begriff "Heterocyclus" bezieht sich auf einen stabilen nicht-aromatischen 4- bis 8-gliedrigen (aber bevorzugt 5- oder 6-gliedrigen) monocyclischen oder nicht-aromatischen 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen Heterocyclusrest, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist. Jeder Heterocyclus besteht aus Kohlenstoffatomen und ein oder mehr, bevorzugt von 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Der Heterocyclus kann an irgendein Atom des Cyclus gebunden sein, was in der Bildung einer stabilen Struktur resultiert. Bevorzugte Heterocyclen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf beispielsweise Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Tetramethylensulfonyl, Tetramethylensufoxidyl, Oxazolinyl, Thiazolinyl, Imidazolinyl, Tetrahydropyridinyl, Homopiperidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Decahydrochinolinyl, Decahydroisochinolinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolidinyl, Dihydrooxazinyl, Dihydropyranyl, Oxocanyl, Heptacanyl, Thioxanyl, Dithianyl.
• Der Begriff "Heteroaryl" soll so verstanden werden, dass er einen aromatischen 5- bis 8-gliedrigen monocyclischen oder 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen Ring, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, bedeutet. Derartige Heteroaryle umfassen: Pyridinyl, Pyridonyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinoyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinoyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Benzopyrazolyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothiophenyl, Benzoxazolonyl, Benz[1,4]oxazin-3-an-yl, Benzodioxolyl, Benz[1,3]dioxol-2-an-yl, Tetrahydrobenzopyranyl, Indolyl, Indolinyl, Indolonyl, Indolinonyl, Phthalimidyl.
• Der Begriff "Heteroatom", wie hier verwendet, soll so verstanden werden, dass er Atome außer Kohlenstoff, wie O, N, S und P, bedeutet.
• Der Begriff "Aryl", wie hier verwendet, soll so verstanden werden, dass er aromatischen Carbocyclus oder Heteroaryl, wie hier definiert, bedeutet.
• Begriffe, die analog zu den obigen cyclischen Einheiten sind, wie Aryloxy oder Heteroarylamin, sollen so verstanden werden, dass sie ein Aryl, ein Heteroaryl, einen Heterocyclus, wie oben definiert, gebunden an dessen jeweilige Gruppe, bedeuten.
• Wie hier verwendet, umfassen "Stickstoff' und "Schwefel" jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form jeglichen basischen Stickstoffs.
• Der Begriff "Halogen", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, soll so verstanden werden, dass er Brom, Chlor, Fluor oder Iod bedeutet.
• Die Verbindungen der Erfindung sind nur jene, die als "chemisch stabil" angesehen werden, wie vom Fachmann im Stand der Technik geschätzt werden wird. Beispielsweise würde eine Verbindung, die eine "baumelnde Valenz" aufweist, oder ein "Carbanion" keine Verbindung darstellen, die von der Erfindung mit umfasst sein soll.
• Die Erfindung umfasst pharmazeutisch akzeptable Derivate von Verbindungen der Formel (I). Ein "pharmazeutisch akzeptables Derivat" bezieht sich auf irgendein pharmazeutisch akzeptables Salz oder einen pharmazeutisch akzeptablen Ester einer Verbindung dieser Erfindung oder irgendeine andere Verbindung, die bei Verabreichung an einen Patienten dazu in der Lage ist, eine Verbindung dieser Erfindung (direkt oder indirekt), einen pharmakologisch aktiven Metaboliten oder einen pharmakologisch aktiven Rest hiervon bereitzustellen. Unter einem pharmakologisch aktiven Metabolit soll verstanden werden, dass er irgendeine Verbindung mit der Formel (I) bedeutet, die in der Lage ist, enzymatisch oder chemisch metabolisiert zu werden. Dies umfasst beispielsweise hydroxylierte oder oxidierte Derivatverbindungen der Formel (I).
• Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen dieser Erfindung umfassen jene, abgeleitet von pharmazeutisch akzeptablen anorganischen und organischen Säuren und Basen. Beispiele von geeigneten Säuren umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Toluol-p-sulfonsäure, Weinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Malonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Benzolsulfonsäure. Andere Säuren, wie Oxasäure, die an sich nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können bei der Herstellung von Salzen, verwendbar als Zwischenprodukte, bei der Gewinnung von Verbindungen dieser Erfindung sowie ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze eingesetzt werden. Salze, abgeleitet von geeigneten Basen, umfassen Alkalimetall (z.B. Natrium), Erdalkalimetall (z.B. Magnesium), Ammonium und N-(C₁-C₄-Alkyl)₄ ⁺-Salze.
• Zusätzlich umfassen die Verbindungen dieser Erfindung Propharmaka von Verbindungen der Formel (I). Propharmaka umfassen jene Verbindungen, die bei einfacher chemischer Transformation modifiziert werden, um Verbindungen der Erfindung zu erzeugen. Einfache chemische Transformationen umfassen Hydrolyse, Oxidation und Reduktion. Speziell, wenn ein Propharmakon diese Erfindung einem Patienten verabreicht wird, kann das Propharmakon in eine Verbindung der Formel (I) transformiert werden, wodurch der gewünschte pharmakologische Effekt verliehen wird.
• VERFAHREN DER VERWENDUNG
• Gemäß der Erfindung werden Verfahren unter Verwendung der Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt. Die Verbindungen der Erfindung blockieren effektiv die inflammatorische Cytokin-Produktion von Zellen. Die Inhibierung der Cytokin-Produktion ist ein attraktives Mittel zur Vorbeugung und Behandlung einer Vielzahl von Störungen im Zu sammenhang mit überschüssiger Cytokin-Produktion, z.B. Erkrankungen und pathologischen Zuständen, die eine Inflammation einbeziehen. Somit sind die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung derartiger Zustände verwendbar. Dies umfasst chronische inflammatorische Erkrankungen, einschließlich aber nicht beschränkt auf Osteoarthritis, Multiple Sklerose, Guillain-Barre-Syndrom, Crohn'sche Erkrankung, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Graft-versus-Host-Erkrankung, systemischer Lupus erythematodes und Insulinabhängige Diabetes mellitus. Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls verwendet werden, um andere Störungen im Zusammenhang mit der Aktivität von erhöhten Spiegeln proinflammatorischer Cytokine zu behandeln, wie Reaktionen auf verschiedene infektiöse Mittel und eine Anzahl von Autoimmunerkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, toxisches Schocksyndrom, Diabetes und inflammatorische Darmerkrankungen, die nicht im Zusammenhang mit jenen stehen, die oben aufgelistet wurden, aber im Hintergrund der vorliegenden Erfindung diskutiert werden.
• Weiterhin sind die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Osteoporose, Alzheimererkrankung, Kontaktdermatitis und Atherosklerose verwendbar.
• Zusätzlich wird von den Verbindungen der Erfindung, die Inhibitoren der Cytokin-Produktion darstellen, erwartet, dass sie die induzierbare Cyclooxygenase(COX-2)-Expression blockieren. Von der COX-2-Expression wurde gezeigt, dass sie durch Cytokine verstärkt wird, und es wird angenommen, dass es die Isoform von Cyclooxygenase ist, die für die Inflammation verantwortlich ist (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 4888). Demgemäß würde von den vorliegenden neuen Verbindungen erwartet werden, dass sie gegen diese Störungen, die gängigerweise mit COX-Inhibitoren, wie den üblichen NSAIDs, behandelt werden, Wirksamkeit zeigen. Diese Störungen umfassen akuten und chronischen Schmerz genauso wie Symptome der Inflammation und kardiovaskulären Erkrankung.
• Wie im Hintergrund der Erfindung diskutiert, spielt IL-8 eine Rolle beim Einfließen von Neutrophilen an Inflammations- oder Verletzungstellen. Daher ist noch ein weiterer Aspekt der Erfindung, dass die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Erkrankungen, hauptsächlich vermittelt durch Neutrophile, verwendbar sind, wie Schlaganfall oder Myokardinfarkt, allein oder nach thrombolytischer Therapie, thermische Verletzung, Adult-Respiratory-Distress-Syndrome (ARDS), multiple Organverletzung nach Trauma, akute Glomerulonephritis, Dermatose mit akuten inflammatorischen Komponenten, akute eitrige Meningitis oder andere Störungen des zentralen Nervensystems, Hämodialyse, Leukophorese, Granulozyt-Transfussions-assoziierte Syndrome und nekrotisierende Entrerocolitis.
• Für die therapeutische Verwendung können die Verbindungen der Erfindung in irgendeiner herkömmlichen Dosierungsform in irgendeiner herkömmlichen Art und Weise verabreicht werden. Verabreichungswege umfassen, sind aber nicht beschränkt auf intravenös, intramuskulär, subkutan, intrasynovial, durch Infusion, sublingual, transdermal, oral, topisch oder durch Inhalation. Die bevorzugten Verabreichungswege sind oral und intravenös.
• Die Verbindungen dieser Erfindung können allein oder in Kombination mit Hilfsstoffen, die die Stabilität der Inhibitoren vergrößern, die Verabreichung pharmazeutischer Zusammensetzungen erleichtern, enthaltend diese in bestimmten Ausführungsformen, erhöhte Auflösung oder Dispersion bereitstellen, die die inhibitorische Aktivität erhöhen, Zusatztherapien liefern und dergleichen, verabreicht werden, einschließlich anderer Wirkstoffe. Vorteilhafterweise verwenden derartige Kombinationstherapien geringere Dosierungen der herkömmlichen Therapeutika und vermeiden somit mögliche Toxizität und ungünstige Nebenwirkungen, die auftreten, wenn diese Mittel als Monotherapien verwendet werden. Verbindungen der Erfindung können physikalisch mit den herkömmlichen Therapeutika oder anderen Hilfsstoffen in einer einzelnen pharmazeutischen Zusammensetzung kombiniert werden. Vorteilhafterweise können die Verbindungen zusammen in einer einzigen Dosierungsform verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die derartige Kombinationen von Verbindungen umfassen, mindestens etwa 5%, aber bevorzugter mindestens etwa 20% einer Verbindung der Formel (I) (Gew./Gew.) oder eine Kombination hiervon. Der optimale Prozentsatz (Gew./Gew.) einer Verbindung der Formel (I) kann variieren und liegt im Blickbereich des Fachmanns aus dem Stand der Technik. Alternativ können die Verbindungen getrennt (entweder nacheinander oder parallel) verabreicht werden. Getrennte Dosierung ermöglicht größere Flexibilität im Dosierungssystem.
• Wie oben erwähnt, umfassen Dosierungsformen der Verbindungen dieser Erfindung pharmazeutisch akzeptable Träger und Hilfsstoffe, die dem Fachmann im Stand der Technik bekannt sind. Diese Träger und Hilfsstoffe umfassen beispielsweise Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, Puffersubstanzen, Wasser, Salze oder Elektrolyte, oder Substanzen auf Cellulosebasis. Bevorzugte Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Caplets, Flüssigkeiten, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lutschpastillen, Sirupe, rekonstituierbare Pulver, Granulate, Zäpfchen und transdermale Pflaster. Verfahren zur Herstellung derartiger Dosierungsformen sind bekannt (siehe beispielsweise H.C. Ansel und N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5. Ausgabe, Lea und Febiger (1990)). Dosierungsniveaus und Anforderungen sind im Stand der Technik gut bekannt und können vom Fachmann im Stand der Technik aus erhältlichen Methoden und Techniken, die für den Patienten geeignet sind, ausgewählt werden. In einigen Ausführungsformen reichen die Dosierungsniveaus von etwa 1 bis 1000 mg/Dosis für einen 70 kg-Patienten. Obwohl eine Dosis pro Tag ausrei chend sein kann, können bis zu 5 Dosen pro Tag gegeben werden. Für orale Dosen können bis zu 2000 mg/Tag erforderlich sein. Wie es der Fachmann im Stand der Technik schätzen wird, können geringere oder höhere Dosen erforderlich sein, abhängig von speziellen Faktoren. Beispielsweise hängen spezielle Dosierungs- und Behandlungssysteme von Faktoren ab, wie dem allgemeinen Gesundheitsprofil des Patienten, der Schwere und dem Verlauf der Patientenstörung oder der Disposition hierfür und der Beurteilung des behandelnden Arztes.
• Damit diese Erfindung noch vollständiger verstanden wird, werden die nachfolgenden Beispiele dargestellt. Diese Beispiele dienen zum Zwecke der Veranschaulichung bevorzugter Ausführungsformen dieser Erfindung und sollen nicht als Beschränkung des Umfangs der Erfindung in irgendeiner Art und Weise angesehen werden.
• Die Beispiele, die folgen, sind veranschaulichend, und wie vom Fachmann im Stand der Technik erkannt werden wird, könnten spezielle Reagentien oder Bedingungen, wie für individuelle Verbindungen notwendig, modifiziert werden. Im nachfolgenden Schema verwendete Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich oder ohne Weiteres aus kommerziell erhältlichen Materialien vom Fachmann im Stand der Technik herzustellen.
• ALLGEMEINE SYNTHESEVERFAHREN
• Die Erfindung liefert zusätzlich Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I). In sämtlichen Schemata soll "G" in den nachfolgend gezeigten Formeln die Bedeutung von "G" in der Formel (I) der oben beschriebenen Erfindung haben.
• Die Verbindungen der Erfindung können durch die Verfahren A, B, C oder D, wie in Schema I veranschaulicht, bevorzugt durch Verfahren C, hergestellt werden.
• Schema I
• Verfahren A

  
• Verfahren B

  
• Verfahren C

  
• Verfahren D

  
• In Verfahren A wird eine Mischung eines Arylamins der Formel IIa und ein Arylisocyanat der Formel III in einem nicht-protischen wasserfreien Lösungsmittel, wie THF, Ether, Toluol, Dioxan oder Ethylacetat, gelöst. Das bevorzugte Lösungsmittel ist THF. Die Mischung wird zwischen 0 bis 45°C, bevorzugt bei 25°C, für 2 bis 24 Stunden gerührt, und flüchtige Bestandteile werden entfernt. Die Reinigung des Rests kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylacetat/Hexan, Ethylacetat/Methanol, THF/Petrolether oder Ethanol/Wasser, oder durch Silikagelchromatographie unter Ver wendung beispielsweise von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel erreicht werden, wodurch das Produkt der Formel I oder Vorläufer hiervon bereitgestellt werden.
• In Verfahren B wird ein Arylamin der Formel IIa in einem halogenierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan, gelöst. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methylenchlorid. Die Mischung wird mit wässerigem Alkali, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat, verdünnt, in einem Eisbad gekühlt und Phosgen wird zugegeben. Die Mischung wird für 5 bis 30 Minuten stark gerührt, wobei 10 Minuten bevorzugt sind. Die organische Schicht wird mit Mitteln, wie MgSO₄ oder Na₂SO₄, getrocknet und die flüchtigen Bestandteile werden entfernt, um das entsprechende Isocyanat bereitzustellen. Das Isocyanat und das Arylamin IV werden in einem nicht-protischen wasserfreien Lösungsmittel, wie THF, Ether, Toluol, Dioxan, Methylenchlorid oder Ethylacetat, gemischt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist THF. Die Mischung wird zwischen 0 bis 45°C, bevorzugt bei 25°C, für 2 bis 24 Stunden gerührt, und die flüchtigen Bestandteile werden entfernt. Die Reinigung des Rests durch Umkristallisation oder durch Silikagelchromatographie wie oben liefert das Produkt der Formel I oder Vorläufer hiervon.
• Im Verfahren C wird ein Arylamin der Formel IIa in einem geeigneten halogenierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan, gelöst. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methylenchlorid. Eine geeignete Base, wie Triethylamin, kann zugegeben werden, gefolgt von einem Alkyl- oder Arylchlorformiat, wie t-Butylchlorformiat oder Phenylchlorformiat (gezeigt). Die Mischung wird zwischen 0 und 85°C, bevorzugt unter Rückflusstemperatur für 2 bis 24 Stunden gerührt, und die flüchtigen Bestandteile werden entfernt, was das Carbamat V bereitstellt. Das Carbamat und das Arylamin IV werden in einem nicht-protischen wasserfreien Lösungsmittel, wie THF, Ether, Toluol, Dioxan, Methylenchlorid oder Ethylacetat, gemischt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist THF. Die Mischung wird zwischen 0 und 110°C, bevorzugt bei Rückflusstemperatur, für 2 bis 24 Stunden gerührt, und die flüchtigen Bestandteile werden entfernt. Reinigung des Rests, wie oben, liefert das Produkt der Formel I oder Vorläufer hiervon.
• Im Verfahren D wird eine aromatische Carbonsäure in einem nicht-protischen Lösungsmittel, wie THF oder Diethylether, gelöst, und eine anorganische Base, wie Triethylamin, zugegeben und die Mischung bei –30° bis 0°C gekühlt, wobei die bevorzugte Temperatur –10°C darstellt. Ein Alkylchlorformiat, wie Ethylchlorformiat, wird tropfenweise zugegeben, und die resultierende Mischung unterhalb Raumtemperatur, wie 0°C, für 1 bis 3 Stunden gerührt. Eine Lösung von Natriumazid in Wasser wird zugegeben, und die Mischung zwischen 1 bis 3 Stunden gerührt, mit Toluol verdünnt, und die organische Schicht getrocknet und im Vakuum reduziert. Diese Mischung wird für 1 bis 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, um Isocyanat (Vb) zu ergeben, das mit dem Amin (IV) umgesetzt werden kann, um das Produkt der Formel I oder Vorläufer hiervon zu ergeben.
• EXPERIMENTELLER ABSCHNITT
• Arylamin-Zwischenprodukte der Formel IIa sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch dem Fachmann im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Beispiele 1 bis 5 (Verfahren F bis J) sind repräsentative Verfahren zur Herstellung von Arylamin- oder Arylisocyanat-Derivaten, die in den Verfahren A bis D verwendet werden können. Es wird für den Fachmann im Stand der Technik offensichtlich sein, dass andere gewünschte Zwischenprodukte durch diese Verfahren unter Verwendung geeignet substituierter Ausgangsmaterialien und Zwischenverbindungen hergestellt werden können.
• Beispiel I (Verfahren F): Synthese von 5-tert-Butyl-2-methylanilin

  
• Zu einer Lösung von 4-tert-Butyltoluol (5 g, 33,7 mMol) in Acetonitril (150 ml) bei 0°C wurde Nitroniumtetrafluorborat (5,83 g, 40,5 mMol) zugegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlauge gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Entfernen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum hell einen Rückstand zurück, der durch Flash-Chromatographie, unter Verwendung von 10% Methylenchlorid in Petrolether als Eluierungsmittel, gereinigt wurde. Eine Konzentration der produktreichen Fraktionen im Vakuum lieferte 3,8 g 4-tert-Butyl-2-nitrotoluol.
• 4-tert-Butyl-2-nitrotoluol (200 mg, 1,1 mMol) wurde in DMF (10 ml) gelöst. Der Katalysator (10% Pd/C, 5 mg) wurde zugegeben und das System mit Argon gespült und dann Wasserstoff (1 atm) für 12 Stunden ausgesetzt. Die Mischung wurde über einen Ballen aus Diatomeenerde filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlauge gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum lieferte das Produkt 5-tert-Butyl-2-methylanilin.
• Beispiel II (Verfahren G): Synthese von 6-tert-Butyl-2-chlor-3-methylpyridinyl-isocyanat

  
• Eine Mischung von 2-t-Butyl-6-chlor-5-methylpyridin-4-carbonsäuremethylester (2,27 g, 9,39 mMol) und LiOH-Monohydrat (2,36, 56,3 mMol) in Methanol (30 ml) und Wasser (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum lieferte einen Rest der durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 5% TFA in Dichlormethan als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Die Konzentration der produktreichen Fraktionen im Vakuum lieferte die entsprechende Carbonsäure (1,41 g, 66,3%).
• Zu einer gerührten Lösung der obigen Carbonsäure (0,54 g, 2,36 mMol) und Triethylamin (0,66 ml, 4,75 mMol) in THF (6 ml) wurde bei –10°C Ethylchlorformiat (0,34 ml, 3,51 mMol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 1 Stunde bei 0°C gerührt. Eine Lösung von Natriumazid (0,40 g, 6,0 mMol) in Wasser (2 ml) wurde zugegeben, und das Rühren wurde für eine weitere Stunde fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Volumen auf 15 ml reduziert und bei Rückfluss für 2 Stunden erhitzt, um 6-tert-Butyl-2-chlor-3-methylpyridin-yl-isocyanat bereitzustellen, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
• Beispiel III (Verfahren H): Synthese von 5-tert-Butyl-2-(1H-pyrazol-4-yl)anilin

  
• Methyl-4-t-butylphenylacetat (20 mMol) wurde in MeOH (160 ml) gelöst und mit Wasser (40 ml) und LiOH-Monohydrat (30 mMol) behandelt. Man ließ die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt, und der verbliebene Rest mit Wasser verdünnt und mit 1 N Schwefelsäure auf pH 4 neutralisiert. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 4-t-Butylphenylessigsäure als fast weißen Feststoff (3,8 g, 99%) zurück zu lassen.
• Wasserfreies DMF (139 mMol) wurde auf 0°C gekühlt und mit POCl₃ (79,6 mMol) behandelt. Nach 5 Minuten wurde 4-t-Butylphenylessigsäure (19,9 mMol) zugegeben und die Mischung für 2 Stunden bei 110°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und in eine gerührte Lösung von NaPF₆ (19,8 mMol) in Wasser (200 ml) gegossen. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (7,8 g, 97%).
• Eine Mischung des obigen Salzes (5 mMol) und Hydrazinhydrat (5 mMol) in EtOH (50 ml) wurde für 2 Stunden auf 90°C erwärmt und auf Raumtemperatur gekühlt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt und der verbliebene Rest mit Eiswasser verdünnt. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 4-(4-t-Butylphenyl)pyrazol (973 mg, 97%) zu liefern.
• Zu einer Mischung von 4-(4-t-Butylphenyl)pyrazol (0,5 mMol) in MeCN (2 ml) bei 0°C wurde NO₂BF₄ (0,6 mMol) zugegeben. Man ließ die Mischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen, rührte für 2 Stunden und schreckte mit wässerigem NaHCO₃ ab. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde mit Wasser verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Die Reinigung des gelben Öls durch Silikagelchromatographie unter Verwendung von 60%igem CH₂Cl₂ in Ethylacetat als Eluierungsmittel und Konzentration der produktreichen Fraktionen im Vakuum ergab 4-(4-t-Butyl-2-nitrophenyl)pyrazol als kristallinen gelben Feststoff (71 mg, 58%).
• Eine Mischung von 4-(4-t-Butyl-2-nitrophenyl)pyrazol (0,27 mMol), 10% Pd/C (0,2 Gewichts-Äq. der Nitroverbindung) und NH₄CO₂H (2,7 mMol) in Ethanol (3 ml) wurde 30 Minuten gerührt und durch ein Bett von Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rest in Wasser gelöst. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um das Produkt (54 mg, 93%) zu ergeben.
• Beispiel IV (Verfahren I): Synthese von 5-tert-Butyl-2-(morpholin-4-yl)anilin

  
• Zu einer Mischung von 2-Nitro-4-tert-butylphenol (5,4 g, 0,027 mMol) und Et₃N (5,85 ml, 0,042 Mol) in Methylenchlorid (100 ml) bei 0°C wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (5,2 ml, 0,030 Mol) über einen Tropftrichter zugegeben. Die Reaktion wurde für 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlauge gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum ergab 8,8 g (97% Ausbeute) Trifluormethansulfonsäure-4-tert-butyl-2-nitrophenylester, der an Luft kristallisierte.
• Eine Mischung von (400 mg, 1,2 mMol) des obigen Triflats und Morpholin (314 ml, 3,6 mMol) in Acetonitril (10 ml) wurde für 4 Stunden bei 80°C gerührt. Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum ergab 315 mg, 97% Ausbeute, 4-(4-tert-Butyl-2-nitrophenyl)morpholin als gelben Feststoff.
• Eine Mischung der obigen Nitroverbindung (320 mg, 1,2 mMol), Ammoniumformiat (460 mg, 7,3 mMol) und 10% Pd/C (5 mg) in Ethanol (20 ml) wurde für 1 Stunde bei 100°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum lieferte 260 mg (93%) der Titelverbindung.
• Beispiel V (Verfahren J): Synthese von 3-Brom-5-tert-butyl-2-[2-(morpholin-4-yl)-ethylaminol]anilin

  
• Eine Mischung von Trifluormethansulfonsäure-4-tert-butyl-2-nitrophenylester (400 mg, 1,2 mMol) und N-(2-Aminoethyl)morpholin (481 μl, 3,7 mMol) in Acetonitril (10 ml) wurde für r 4 Stunden bei 80°C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum lieferte einen Rest, der durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 15% Ethylacetat in Petrolether als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Die Konzentration der produktreichen Fraktionen im Vakuum ergab 340 mg, 90% Ausbeute, des gewünschten Produkts 4-tert-Butyl-2-nitro-N-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]anilin.
• Zu einer Lösung von 4-tert-Butyl-2-nitro-N-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]anilin (240 mg, 0,8 mMol) in Chloroform (1 ml) wurde Brom (42 μl, 0,8 mMol) und ein Iodkristall zugegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlauge gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum ergab 300 mg, 99%, des gewünschten Arylbromids, 6-Brom-4-tert-butyl-2-nitro-N-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]anilin.
• Zu einer Lösung von 6-Brom-4-tert-butyl-2-nitro-N-[2-morpholin-4-yl)ethyl]anilin (300 mg, 0,7 mMol) in 6 N HCl (15 ml) bei 0°C wurde Zinnchlorid (990 mg, 4,4 mMol) als eine Lösung in 6 N HCl (5 ml) zugegeben. Die Lösung wurde für 1 Stunde gerührt, mit 20%igem Kaliumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlauge gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum lieferte 200 mg, 72% Ausbeute, des gewünschten Amins.
• Die Beispiele 6 bis 9 (Verfahren K bis N) sind repräsentative Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel IV, die in den Verfahren B bis D (Schema I) verwendet werden können. Die Herstellung von Zwischenprodukten der Formel IV kann ebenfalls mit bekannten Ausgangsmaterialien oder durch dem Fachmann im Stand der Technik bekannte Verfahren erfolgen, einschließlich jenen, die in der US Serien-Nr. 09/484 638 zu finden sind, die durch Bezugnahme hiermit einbezogen werden.
• Beispiel VI (Verfahren K): Synthese von 1-Amino-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalin

  
• Zu einer Mischung von 4-Amino-1-naphtholhydrochlorid (172,1 g) in 750 ml wasserfreiem THF bei –78°C wurde tropfenweise über 60 Minuten n-Butyllithium (490 ml einer 1,60 M-Lösung in Hexan) zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, ließ man die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen und kühlte dann auf –78°C ab und Di-tert-butyldicarbonat [(t-Boc)₂O, 192 g] in 200 ml THF wurde über 20 Minuten zugegeben. Man ließ die Mischung langsam auf Raumtemperatur aufwärmen, rührte für 3 Stunden, und das meiste der flüchtigen Bestandteile wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde mit Ethylacetat (1 l) verdünnt und mit Wasser (2 × 200 ml) und Salzlauge (200 ml) gewaschen, durch Diatomeenerde filtriert und getrocknet (MgSO₄). Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum lieferte das N-t-Boc-geschützte Derivat (226,1 g).
• Eine Mischung des obigen N-t-Boc-Derivats (0,464 g), 4-(2-Chlorethyl)morpholinhydrochlorid (0,3435 g) und pulverisiertes Kaliumcarbonat (0,93 g) wurden in Acetonitril (15 ml) für 3 Stunden bei 80°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rests durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 12% Hexan in Ethylacetat als Eluierungsmittel und Konzentration der produktreichen Fraktionen im Vakuum ergab N-t-Boc-4-[2-(morpholin-4-yl)ethoxy]naphth-1-yl-amin. Eine Lösung dieses Zwischenprodukts (0,511 g) und HCl (1 ml 4 M HCl in Dioxanlösung) in 5 ml Dioxan wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum ergab 4-[2-(Morpholin-4-yl)ethoxy]naphth-1-yl-amin.
• Beispiel VII (Verfahren L): Synthese von 1-Amino-4-(4-pyridinyl)oxynaphthalin

  
• Zu einer gerührten Mischung von 4-Amino-1-naphtholhydrochlorid (2,5 g, 12,8 mMol) und 4-Chlorpyridinhydrochlorid (3,84 g, 29,2 mMol) in NMP (20 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (6,0 g, 53,47 mMol) langsam zugegeben. Die Mischung wurde für 6 Stunden bei 120°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Dichlormethan verdünnt. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit HCl (2N), gesättigter wässeriger NaHCO₃ und Salzlauge gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum ergab das Produkt (0,5 g, 16%).
• Beispiel VIII (Verfahren M): Synthese von 1-Amino-4-(3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-propin-1-yl)naphthalin

  
• Zu einer Lösung von Tetrahydro-2-(2-propinyloxy)-2H-pyran in wasserfreiem THF bei –78°C unter inerter Atmosphäre wurde n-Butyllithium (1,1 Mol-Äquivalente) mit einer Spritze zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei –78°C wurde Tributylzinnchlorid (1 Mol-Äquivalent) zugegeben und das Kühlbad entfernt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter NH₄Cl-Lösung abgeschreckt und mit Ethylether extrahiert. Die vereinigten etherischen Extrakte wurden mit Salzlauge gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach Filtration wurden sämtliche flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, um das Alkinyl-tri-n-butylstannan als gelbes Öl zu erzeugen, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
• Eine Mischung von N-t-Boc-4-bromnaphthylamin und dem obigen Alkinylstannan (1,5 Mol-Äquivalente) und BHT (20% Gewichts-Äquivalent) in Toluol wurden unter Rückfluss und inerter Atmosphäre erwärmt und mit Palladium(0)-tetrakis(triphenylphosphin) (0,1 Mol-Äquivalent) behandelt. Wenn die Umsetzung abgeschlossen war, wie ersichtlich durch Änderung der Farbe zu Schwarz, wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine wässerige Lösung von KF (5 M) wurde zugegeben, und die Mischung wurde für 6 Stunden heftig gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlauge gewaschen und getrocknet (MgSO₄), filtriert, und sämtliche flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rests durch Säulenchromatographie ergab das N-t-Boc-Zwischenprodukt. Die Entfernung der N-t-Boc-Schutzgruppe mit HCl in Dioxan lieferte das Amino-Zwischenprodukt.
• Beispiel IX (Verfahren N): Synthese von 1-Amino-4-[2-(2-phenoxymethylmorpholin-4-yl)ethoxy]naphthalindihydrochlorid

  
• Eine Lösung von 2-Phenoxymorpholinhydrochlorid (0,098 g), N,N-Di-isopropylethylamin (DIPEA) (149 μl), Natriumiodid (0,32 g) und 1-N-Boc-4-(2-iodethoxy)naphthylamin (0,176 g) in wasserfreiem DMF (1,5 ml) wurde über Nacht auf 40°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum lieferte einen Rest, der durch Silikagelchromatographie unter Verwendung von 33%igem Hexan in Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Die Konzentration der produktreichen Fraktionen im Vakuum lieferte 1-N-Boc-4-[2-(2-phenoxymethylmorpholin-4-yl)ethoxy]naphthylamin.
• Zu einer Lösung des obigen t-Boc-geschützten Naphthylamins (0,18 g) in Dioxan (1 ml) wurde HCl (0,47 ml 4N HCl in Dioxanlösung) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit Ether verdünnt und abgekühlt. Der Feststoff wurde filtriert und mit Ether gewaschen und getrocknet, um 1-Amino-4-[2-(2-phenoxymethylmorpholin-4-yl)ethoxy]naphthalindihydrochlorid zu liefern.
• Harnstoffbindungsbildung durch die Verfahren A bis D ist im Stand der Technik allgemein bekannt. Ein repräsentatives Beispiel ist nachfolgend angegeben.
• Beispiel X (Verfahren B): 1-[5-tert-Butyl-2-methylphenyl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalin-1-yl]harnstoff

  
• 4-[2-(Morpholin-4-yl)ethoxy]naphth-1-yl-amin (280 mg, 1,0 mMol) wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst. Ein äquivalentes Volumen von gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat wurde zugegeben und die zweiphasige Lösung auf 0°C abgekühlt. Während der Zugabe von Phosgen (1,93 M in Toluol, 1,0 ml) wurde das Rühren gestoppt. Unmittelbar hiernach wurde das Rühren der Reaktionsmischung für 15 Minuten bei 0°C wieder aufgenommen. Die Schichten wurden abgetrennt, die organischen Bestandteile über festem Magnesiumsulfat getrocknet und auf etwa 5 ml Lösung konzentriert. 5-tert-Butyl-2-methylanilin (150 mg, 0,9 mMol) in Dichlormethan (5 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt. Die gewünschte Verbindung wurde nach Behandlung der Reaktionsmischung mit Petrolether und Filtrieren, um den Niederschlag (180 mg, 42%) zu sammeln, erhalten.
• Aus den Syntheseschemata und dem oben beschriebenen Beispiel können die nachfolgenden repräsentativen Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden: Tabelle I

  

  

  

  

  und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon.
• Die nachfolgenden Verbindungen, die in Tabelle I zu finden sind, wurden beurteilt, sämtliche hatten IC₅₀ < 10 μM in dem "Inhibition of TNF Production in THP Cells"-Test, der nachfolgend beschrieben wird:
  1-(5-tert-Butyl-2-methylphenyl)-3-[4-(2-aminopyridin-4-yl-oxy)naphthalin-1-yl]harnstoff;
  1-(5-tert-Butyl-2-methylphenyl)-3-[4-(4-pyridinyloxy)naphthalin-1-yl]harnstoff und
  1-(5-tert-Butyl-2-methylphenyl)-3-[4-(3-pyridinyloxy)naphthalin-1-yl]harnstoff.
• BEURTEILUNG DER BIOLOGISCHEN EIGENSCHAFTEN
• Inhibierung der TNF-Produktion in THP-Zellen
• Die Inhibierung der Cytokin-Produktion kann durch Messen der Inhibierung von TNFα in Lipopolysaccharid-stimulierten THP-Zellen (beispielsweise siehe W. Prichett et al., 1995, J. Inflammation, 45, 97) beobachtet werden. Sämtliche Zellen und Reagentien wurden in RPMI 1640 mit Phenol-Rot und L-Glutamin, ergänzt mit zusätzlichem L-Glutamin (insgesamt: 4 mM), Penicillin und Streptomycin (jeweils 50 Einheiten/ml) und fötalem Rinderserum (FBS, 3%) (GIBCO, sämtlich Endkonzentrationen) verdünnt. Der Test wurde unter sterilen Bedingungen durchgeführt. Nur die Testverbindungsherstellung war nicht steril. Die Anfangsvorratslösungen wurden in DMSO hergestellt, gefolgt von Verdünnung in RPMI 1640, 2-fach höher als die gewünschte End-Testkonzentration. Confluente THP.1-Zellen (2 × 10⁶ Zellen/ml, Endkonz.; American Type Culture Company, Rockville, MD) wurden zu Kulturplatten mit rundem Boden aus Polypropylen mit 96 Vertiefungen (Costar 3790; steril) zugegeben, enthaltend 125 μl Testverbindung (2-fach konzentriert) oder DMSO-Vehikel (Kontrollen, Blindproben). Die DMSO-Konzentration überstieg 0,2% endgültig nicht. Man ließ die Zellmischung für 30 Minuten, bei 37°C, 5% CO₂ vor der Stimulierung mit Lipopolysaccharid (LPS; 1 mg/ml endgültig; Siga L-2630, von E. coli-Serotyp 0111.B4; gelagert als 1 mg/ml Vorrat in Endotoxin, gescreent, destilliert H₂O bei –80°C) vorinkubieren. Blindproben (unstimuliert) erhielten H₂O-Vehikel; das endgültige Inkubationsvolumen betrug 250 μl. Die Übernacht-Inkubation (18 bis 24 Stunden) schritt wie oben beschrieben fort. Der Test wurde durch Zentrifugieren der Platten 5 Minuten bei Raumtemperatur, 1600 UpM (400 × g) beendet; die Überstände wurden auf saubere Platten mit 96 Vertiefungen transferiert und bei –80°C gelagert, bis auf Human-TNFα durch ein kommerziell erhältliches ELISA-Kit (Biosource #KHC3015, Camarillo, CA) analysiert wurde. Die Daten wurden durch nicht-lineare Regression (Hill-Gleichung) analysiert, um eine Dosis-Wirkungskurve unter Verwendung eines SAS Software-Systems (SAS Institute, Inc., Cary, NC) zu erzeugen. Der berechnete IC₅₀-Wert ist die Konzentration der Testverbindung, die eine 50%ige Abnahme der maximalen TNFα-Erzeugung hervorruft.
• Inhibierung von anderen Cytokinen
• Durch ähnliche Verfahren unter Verwendung von peripheren monozytischen Blutzellen, geeigneter Stimuli und kommerziell erhältlichen ELISA-Kits (oder anderen Detektionsverfahren, wie Radioimmunoassay) für ein spezielles Cytokin kann die Inhibierung von IL-13, GM-CSF, IL-6 und IL-8 gezeigt werden (beispielsweise siehe J.C. Lee et al., 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835).

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel (I):

   

   worin: G Phenyl oder Pyridinyl, substituiert mit ein oder mehreren R₁, R₂ oder R₃, darstellt; Ar 1-Naphthyl darstellt; L C(O)CH₂-, >C(O), O oder CH₂ darstellt; Q Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Tetrahydropyranyl, Morpholino, Thiomorpholino, Thiomorpholinosulfoxid, Piperidinyl, Piperidinonyl oder Pentamethylensulfoxid darstellt, die gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Amino, Mono- oder Di-(phenyl-C_1-3-alkyl)amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl oder Ethoxymethyl; jedes R₁ unabhängig verzweigtes oder unverzweigtes C_3-5-Alkyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, darstellt, und jedes R₂ unabhängig ein verzweigtes oder unverzweigtes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, Acetyl, Aroyl, verzweigtes oder unverzweigtes C_1-4-Alkoxy, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, Halogen, Methoxycarbonyl oder Phenylsulfonyl; C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, Halogen; OR₆; Nitro; oder Mono- oder Di-(C_{1 -4}-alkyl)amino-S(O)₂, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, oder H₂NSO₂ darstellt; jedes R₃ unabhängig Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert oder gegebenenfalls substituiert mit Diethylamino; CH₃C(O)NH-, R₂₂O-, R₂₃R₂₄NC(O)-, R₂₆C(O)N(R₂₁)- oder R₂₆C(O)-CH₂N(R₂₁)- darstellt: R₆ ein verzweigtes oder unverzweigtes C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert und gegebenenfalls substituiert mit R₂₆ darstellt; R₂₁ Wasserstoff oder verzweigtes oder unverzweigtes C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, darstellt; R₂₂ Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Carbonylaminomono- oder -di-C_1-3-alkyl oder Amino-mono- oder -di-C_1-3-alkyl oder worin das C_1-6-Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert und gebenenfalls durch ein oder mehr O, N oder S unterbrochen ist, Phenyl, Pyridin, verzweigtes oder unverzweigtes Mono- oder Di-C_0-4-Alkyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, und Alkylamino darstellt; R₂₃ und R₂₄ H darstellen oder R₂₃ und R₂₄ zusammengenommen gegebenenfalls Morpholino bilden; R₂₆ verzweigtes oder unverzweigtes Mono- oder Di-C_0-4-Alkylamino darstellt; und X O darstellt; und die pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Salze und Ester hiervon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin G Pyridinyl darstellt und L C(O)CH₂-, >C(O), O oder CH₂ darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 1-(5-tert-Butyl-2-methoxyphenyl)-3-[4-(2-methoxy-pyridin-4-yl-oxy)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-methoxyphenyl)-3-[4-(2-methyl-pyridin-4-yl-oxy)-naphthalin-1-yl]-harnstoff 1-(5-tert-Butyl-2,3-dimethoxyphenyl)-3-[4-(2-methoxy-pyridin-4-yl-oxy)-naphthalin-1-yl]-harnstoff 5-tert-Butyl-2-methoxy-3-{3-[-(pyridin-4-yl-oxy)naphthalin-1-yl]-ureido]-benzamid; N-(5-tert-Butyl-2-methoxy-3-{3-[-(pyridin-4-yl-oxy)naphthalin-1-yl]ureido}-phenyl)-acetamid; 3-(5-tert-Butyl-2-methoxy-3-{3-[-(pyridin-4-yl-oxy)naphthalin-1-yl]ureido}-phenyl)-1,1-dimethylharnstoff 1-[4-(2-Amino-pyridin-4-yl-oxy)-naphthalin-1-yl]-3-(5-tert-butyl-2,3-dimethoxyphenyl)-harnstoff, 1-(5-tert-Butyl-2,3-dimethoxy-phenyl)-3-{4-[2-(1-phenyl-ethylamino)-pyridin-4-yl-oxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-[4-(2-Amino-pyridin-4-yl-oxy)-naphthalin-1-yl]-3-(5-tert-butyl-2-methoxy-pyridin-3-yl)-harnstoff 1-(5-tert-Butyl-2-methoxy-pyridin-3-yl)-3-{4-[2-(1-phenyl-ethylamino)-pyridin-4-yl-oxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff, 1-(5-tert-Butyl-2-methylphenyl)-3-[4-(2-aminopyridin-4-yl-oxy)naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-methylphenyl]-3-[4-(4-pyridinyloxy)-naphthalin-1-yl]-harnstoff 1-[5-tert-Butyl-2-methylphenyl]-3-[4-(3-pyridinyloxy)-naphthalin-1-yl]-harnstoff und die pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Salze hiervon.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: 1-(5-tert-Butyl-2-methylphenyl)-3-[4-(2-aminopyridin-4-yl-oxy)naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-methylphenyl]-3-[4-(4-pyridinyloxy)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-methylphenyl]-3-[4-(3-pyridinyloxy)-naphthalin-1-yl]-harnstoff und die pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Salze hiervon.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 4.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, vermittelt durch Cytokine.
7. Verwendung nach Anspruch 6, worin die Cytokin-vermittelte Erkrankung ausgewählt ist aus rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Crohnsche Erkrankung, Colitis ulzerosa, Multiple Sklerose, Guillan-Barre-Syndrom, Psoriasis, Graft-versus-Host-Erkrankung, Systemischer Lupus erythematodes, Diabetes, toxisches Schocksyndrom, Osteoporose, Alzheimer Erkrankung, akute und chronische Schmerzen, Kontaktdermatitis und Atheriosklerose.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer neutrophil-vermittelten Erkrankung, ausgewählt aus Schlaganfall, Myokardinfarkt, Verbrennungen, Adult Respiratory Distress Syndrom (ARDS), multiplen Organverletzungen nach Trauma, akuter Glomerulonephritis, Dermatosen mit akuten inflammatorischen Komponenten, akuter eitri ger Meningitis, Hämodialyse, Leukopherese, mit Granulozytentransfusion assoziierten Syndromen und nekrotisierender Enterocolitis.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):

   

   worin X O darstellt und G, Ar, L und Q wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren umfasst: a) Umsetzen eines Arylamins mit Phenylchlorformiat in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer geeigneten Base bei 0-85°C für 2 bis 24 Stunden;

   

   b) Umsetzen des Produkts von Schritt a) mit einem unten gezeigten Arylamin in einem aprotischen wasserfreien Lösungsmittel bei 0-110°C für 2-24 Stunden, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen: