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CN107848971B - 杂环化合物 - Google Patents

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CN107848971B
CN107848971B CN201680035914.9A CN201680035914A CN107848971B CN 107848971 B CN107848971 B CN 107848971B CN 201680035914 A CN201680035914 A CN 201680035914A CN 107848971 B CN107848971 B CN 107848971B
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ring
alkoxy
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小岛拓人
仓泽修
T-T·黄
平田泰启
岩村直辉
齐藤文内
田中雄太
荒井良介
今村真一
米森和子
宫本泰史
北村周治
佐野修
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及可以用于治疗或预防SPT相关的疾病的化合物，所述疾病包括：癌症以及包括尼曼‑匹克病在内的与鞘脂蓄积相关的先天性疾病。

Description

杂环化合物
技术领域
本发明涉及对于丝氨酸软棕榈酰转移酶(serine palmitoyltransferase,在下文中，还称为“SPT”)具有抑制作用的新的化合物或其盐。本发明进一步涉及含有所述化合物或其盐的、可以用于预防或治疗SPT相关的疾病的药物，所述疾病包括：癌症、以及包括尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease)在内的与鞘脂蓄积(sphingolipid accumulation)相关的先天性疾病等等。
[本发明的背景]
SPT是催化L-丝氨酸和棕榈酰辅酶A缩合合成3-酮二氢鞘氨醇的反应的酶，并且与鞘脂的生物合成有关。SPT由多个亚型构成。三个类型的SPT亚型是已知的∶SPT1(还称为SPTLC1)、SPT2(还称为SPTLC2)和SPT3(还称为SPTLC3)。作为亚型复合体的SPT，已知有由亚型SPT1和SPT2组成的复合体以及由亚型SPT1和SPT3组成的复合体。
鞘脂包括神经酰胺、鞘磷脂、神经节苷脂，等等。鞘脂是细胞膜的组成部分，并且在保持膜和信号转导的动态平衡中起重要作用，同时具有各种生理活性。已经知道，对于SPT具有抑制作用的多球壳菌素(Myriocin)，能够抑制活化淋巴细胞的增殖、抑制小鼠黑素瘤细胞系的增殖，并且对于小鼠黑素瘤肿瘤模型显示出抗肿瘤效果(非专利文献1)。
就具有抗肿瘤效果的化合物来说，专利文献1至6所描述的化合物是已知的化合物。
引用列表
专利文献
专利文献1∶国际公开号WO2010/032856
专利文献2∶国际公开号WO2009/072643
专利文献3∶国际公开号WO2008/038841
专利文献4∶国际公开号WO2013/033270
专利文献5∶国际公开号WO2012/013716
专利文献6∶国际公开号WO2001/036403
非专利文献
非专利文献1∶Cancer Biology&Therapy 2012,13:92-100
发明概述
技术问题
本发明的目的是提供具有出色的SPT抑制作用并且充分令人满意地作为药物的化合物。
解决问题的方案
本发明的发明人根据上述目标进行了努力研究，发现下式所代表的化合物可以具有选择性的抑制SPT的活性，并因此完成了本发明。具体地说，本发明至少涉及下列方面∶
[1]下式所代表的化合物或其盐∶
Figure BDA0001514125030000021
其中
环Ar代表任选进一步取代的芳香杂环或任选进一步取代的C6-14芳香烃环；
环A代表任选进一步取代的C6-14芳香烃环或任选进一步取代的杂环；
R1代表任选取代的C6-14芳基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的杂环基团，
条件是，当R1是任选取代的杂环基团时，R1由下式代表∶
Figure BDA0001514125030000022
其中，环B代表任选进一步取代的杂环，
Figure BDA0001514125030000031
代表单键或双键，或由下式代表∶
Figure BDA0001514125030000032
其中，环D代表任选进一步取代的含氮杂环，
R2代表氢原子，或
R1和R2彼此键合，形成任选取代的5或6元芳香杂环或任选取代的苯环，(在本说明书中，所述化合物或其盐还被称为“化合物(I)”)。
[2]按照[1]的化合物或其盐，其中
环Ar是
(I)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环：
(1)卤素原子，
(2)氰基，
(3)羟基，
(4)任选卤代的C1-6烷基，
(5)C3-10环烷基，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基，
(7)羟基-C1-6烷氧基，
(8)C3-10环烷基氧基，
(9)C1-6烷基-羰基，
(10)C1-6烷氧基-羰基，
(11)氨基，
(12)单或二-C1-6烷基氨基，
(13)单或二-C1-6烷基-羰基氨基，
(14)单或二-C3-10环烷基-羰基氨基，
(15)5至14元芳香杂环基团，和
(16)C1-6烷基磺酰基，
或
(II)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环：
(1)卤素原子，
(2)氰基，
(3)任选卤代的C1-6烷基，
(4)C3-10环烷基，
(5)任选卤代的C1-6烷氧基，
(6)单或二-C1-6烷基氨基，
(7)C1-6烷基-5至14元芳香杂环基团，和
(8)C1-6烷基磺酰基；
环A是
(I)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环：
(1)卤素原子，
(2)氰基，
(3)任选卤代的C1-6烷基，
(4)任选卤代的C1-6烷氧基，和
(5)C1-6烷基磺酰基，
或
(II)任选被1至3个选自下列的取代基取代的杂环：
(1)卤素原子，
(2)任选卤代的C1-6烷基，
(3)C3-10环烷基，
(4)任选卤代的C1-6烷氧基，
(5)羟基-C1-6烷氧基，
(6)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，
(7)3至14元非芳香杂环-C1-6烷氧基，
(8)3至14元非芳香杂环基氧基-C1-6烷氧基，
(9)单或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基，
(10)单或二-C7-16芳烷基磷酸酯-C1-6烷氧基，
(11)5至14元芳香杂环基团，
(12)5至14元芳香杂环基氧基，
(13)C1-6烷基磺酰基，和
(14)C1-6烷基硫基，
R1是
(I)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(1)卤素原子，
(2)任选卤代的C1-6烷基，和
(3)C1-6烷氧基，
(II)C3-10环烷基，或
(III)下列任一项所代表的任选取代的杂环基团：
(1)下式所代表的杂环基团∶
Figure BDA0001514125030000051
其选自吡唑基、噻吩基和吡啶基，并且任选被1至3个C1-6烷基取代，和(2)下式所代表的含氮杂环基团∶
Figure BDA0001514125030000052
其选自吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基和哌啶基；
R2是氢原子；或
R1和R2彼此键合形成：
(I)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元芳香杂环：
(1)卤素原子，
(2)任选卤代的C1-6烷基，
(3)C7-20烷基，
(4)羟基-C1-6烷基，
(5)C1-6烷氧基-C1-6烷基，
(6)任选卤代的C3-10环烷基-C1-6烷基，
(7)C3-10环烷基，
(8)C1-6烷氧基-C7-16芳烷基，
(9)3至14元非芳香杂环基团，
(10)任选卤代的C1-6烷基-3至14元非芳香杂环基团，
(11)C1-6烷基-3至14元非芳香杂环-C1-6烷基，
(12)氨甲酰基-C1-6烷基，
(13)氨基-C1-6烷基，
(14)C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基，
(15)芴基-C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基，和
(16)单或二-C1-6烷基含氮杂环-C1-6烷基-含氮杂环-κ2N(卤化硼)-C1-6烷基-羰基氨基-C1-6烷基，
或
(II)任选被一个卤素原子取代的苯环。
[3]按照[1]或[2]的化合物或其盐，其中
R1代表任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：(1)卤素原子，(2)任选卤代的C1-6烷基，以及(3)C1-6烷氧基，
R2是氢原子，或
R1和R2彼此键合，形成任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元芳香杂环：(1)卤素原子，(2)任选卤代的C1-6烷基，(3)C7-20烷基，(4)羟基-C1-6烷基，(5)C1-6烷氧基-C1-6烷基，(6)任选卤代的C3-10环烷基-C1-6烷基，(7)C3-10环烷基，(8)C1-6烷氧基-C7-16芳烷基，(9)3至14元非芳香杂环基团，(10)任选卤代的C1-6烷基-3至14元非芳香杂环基团，(11)C1-6烷基-3至14元非芳香杂环-C1-6烷基，(12)氨甲酰基-C1-6烷基，(13)氨基-C1-6烷基，(14)C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基，(15)芴基-C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基，和(16)单或二-C1-6烷基含氮杂环-C1-6烷基-含氮杂环-κ2N(卤化硼)-C1-6烷基-羰基氨基-C1-6烷基。
[4]按照[1]或[3]的化合物或其盐，其中
环Ar代表任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环：(1)卤素原子，(2)氰基，(3)羟基，(4)任选卤代的C1-6烷基，(5)C3-10环烷基，(6)任选卤代的C1-6烷氧基，(7)羟基-C1-6烷氧基，(8)C3-10环烷基氧基，(9)C1-6烷基-羰基，(10)C1-6烷氧基-羰基，(11)氨基，(12)单或二-C1-6烷基氨基，(13)单或二-C1-6烷基-羰基氨基，(14)单或二-C3-10环烷基-羰基氨基，(15)5至14元芳香杂环基团，和(16)C1-6烷基磺酰基。
[5]按照[1]至[4]的任一项的化合物或其盐，其中
(I)环A代表任选被1至3个选自下列的取代基取代的杂环：(1)卤素原子，(2)任选卤代的C1-6烷基，(3)C3-10环烷基，(4)任选卤代的C1-6烷氧基，(5)羟基-C1-6烷氧基，(6)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，(7)3至14元非芳香杂环-C1-6烷氧基，(8)3至14元非芳香杂环基氧基-C1-6烷氧基，(9)单或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基，(10)单或二-C7-16芳烷基磷酸酯-C1-6烷氧基，(11)5至14元芳香杂环基团，(12)5至14元芳香杂环基氧基，(13)C1-6烷基磺酰基，和(14)C1-6烷基硫基，
R1代表任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：(1)卤素原子，(2)任选卤代的C1-6烷基，和(3)C1-6烷氧基，
R2代表氢原子，或
(II)环A代表任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环：(1)卤素原子，(2)氰基，(3)任选卤代的C1-6烷基，(4)任选卤代的C1-6烷氧基，和(5)C1-6烷基磺酰基，
R1和R2彼此键合，形成任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元芳香杂环：(1)卤素原子，(2)任选卤代的C1-6烷基，(3)C7-20烷基，(4)羟基-C1-6烷基，(5)C1-6烷氧基-C1-6烷基，(6)任选卤代的C3-10环烷基-C1-6烷基，(7)C3-10环烷基，(8)C1-6烷氧基-C7-16芳烷基，(9)3至14元非芳香杂环基团，(10)任选卤代的C1-6烷基-3至14元非芳香杂环基团，(11)C1-6烷基-3至14元非芳香杂环-C1-6烷基，(12)氨甲酰基-C1-6烷基，(13)氨基-C1-6烷基，(14)C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基，(15)芴基-C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基，和(16)单或二-C1-6烷基含氮杂环-C1-6烷基-含氮杂环-κ2N(卤化硼)-C1-6烷基-羰基氨基-C1-6烷基。
[6]N-((3S,4R)-1-((8-氯代喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，或其盐。
[7]N-((7S)-4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，或其盐。
[8]含有按照[1]至[7]的任一项的化合物或其盐的药物。
[9]按照[8]的药物，其中，所述药物是SPT抑制剂。
[10]按照[8]或[9]的药物，其中，所述药物是癌症的预防或治疗剂。
[11]按照[8]或[9]的药物，其中，所述药物是尼曼-匹克病的预防或治疗剂。
[12]在哺乳动物中抑制SPT的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照[1]至[7]的任一项的化合物或其盐。
[13]预防或治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照[1]至[7]的任一项的化合物或其盐。
[14]预防或治疗哺乳动物的尼曼-匹克病的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照[1]至[7]的任一项的化合物或其盐。
[15]按照[1]至[7]的任一项的化合物或其盐，其用于预防或治疗癌症。
[16]按照[1]至[7]的任一项的化合物或其盐，其用于预防或治疗尼曼-匹克病。
[17]按照[1]至[7]的任一项的化合物或其盐的用于制备癌症的预防或治疗剂的用途。
[18]按照[1]至[7]的任一项的化合物或其盐的用于制备尼曼-匹克病的预防或治疗剂的用途。
本发明的有利效果
本发明的化合物或药物对于SPT具有出色的抑制效果。由此，本发明的化合物或药物可以用作SPT抑制剂，并且用作可能受到SPT影响的疾病的预防或治疗剂，例如，癌症。
(本发明的详细说明)
在下文中，详细描述本发明的化合物、其制备方法和用途。
下面详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另作说明，否则，每个取代基具有下列定义。
在本说明书中，“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基”包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的例子包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选卤代的C3-10环烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C3-10环烷基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括：环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的例子包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷氧基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷氧基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷基氧基”的例子包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的例子包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷硫基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷硫基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基-羰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基-羰基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的例子包括苯甲酰基、1-萘酰基和2-萘酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的例子包括苯乙酰基和苯丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳香杂环基羰基”的例子包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和糠酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳香杂环基羰基”的例子包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”的例子包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的例子包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基和叔丁磺酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基磺酰基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲基磺酰、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、4,4,4-三氟丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的例子包括苯磺酰基、1-萘磺酰基和2-萘磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的例子包括卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的巯基(SH)和任选取代的甲硅烷基。
在本说明书中“烃基团”(包括“任选取代的烃基团”的“烃基团”)的例子包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选取代的烃基团”的例子包括任选具有选自下列取代基组A的取代基的烃基团。
[取代基组A]
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代，
(5)羟基，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(9)5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳香杂环基氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基、二甲基氨甲酰氧基、二乙基氨甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基)，
(16)5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)，
(17)3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)任选卤代的C1-6烷硫基，
(21)5至14元芳香杂环基团，
(22)3至14元非芳香杂环基团，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选卤代的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳香杂杂环基羰基，
(28)3至14元非芳香杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨甲酰基，
(34)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰基)，
(36)5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选卤代的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳香杂环磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基、1-萘亚磺酰基、2-萘亚磺酰基)，
(43)5至14元芳香杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙胺基、丙氨基、异丙胺基、丁胺基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)，
(56)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、甲苯磺酰氨基)，
(57)任选卤代的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基，和
(62)C6-14芳基。
在“任选取代的烃基团”中，上述取代基的数目是，例如，1至5个，优选1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“杂环基团”(包括“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”)的例子包括：(i)芳香杂环基团，(ii)非芳香杂环基团，以及(iii)7至10元桥联杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，每个含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环基团”(包括“5至14元芳香杂环基团”)的例子包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“芳香杂环基团”的优选例子包括5或6元单环芳香杂环基团，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基，等等；和
8至14元稠合多环(优选双或三环)芳香杂环基团，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、(夹)氧硫蒽基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环基团”(包括“3至14元非芳香杂环基团”)的例子包括3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“非芳香杂环基团”的优选例子包括3至8元单环非芳香杂环基团，例如，氮丙啶基、氧杂环丙基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基，等等；和
9至14元稠合多环(优选双或三环)非芳香杂环基团，例如，二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂卓基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌琳基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢硫基占吨基、八氢异喹啉基，等等。
在本说明书中，“7至10元桥联杂环基团”的优选例子包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。
在本说明书中，“含氮杂环基团”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基团”。
在本说明书中，“任选取代的杂环基团”的例子包括任选具有选自上述取代基组A的取代基的杂环基团。
在“任选取代的杂环基团”中，取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的例子包括甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，每个任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳香杂环基团和3至14元非芳香杂环基团的取代基，每个任选具有1至3个选自卤素原子、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基的取代基”。
“酰基”的例子还包括烃-磺酰基、杂环磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
本文中，烃磺酰基是指烃基团键合的磺酰基，杂环磺酰基是指杂环基团键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指烃基团键合的亚磺酰基，杂环基亚磺酰基是指杂环基团键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选例子包括：甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如，环丁羰基、环戊烷羰基、环已羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、萘氧羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单或二-C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨基。
任选取代的氨基的优选例子包括：氨基、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙胺基、二乙基氨基、丙氨基、二丁基氨基)、单或二-C2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单或二-C3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)、单或二-C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰基氨基)、单或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基)、单或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单或二-5至14元芳香杂环基羰基氨基(例如，烟酰氨基、异烟酰氨基)、单或二-3至14元非芳香杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)、氨甲酰氨基、(单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨甲酰氨基)、(单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨甲酰氨基)、C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)、C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨基甲酰基。
任选取代的氨基甲酰基的优选例子包括：氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的硫代氨甲酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的硫代氨甲酰基。
任选取代的硫代氨甲酰基的优选例子包括：硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙硫基氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，乙酰基硫代氨甲酰基、丙酰基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨甲酰基)和5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨磺酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨磺酰基。
任选取代的氨磺酰基的优选例子包括：氨磺酰基、单或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲氨磺酰基、二乙氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯氨基磺酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基氨磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰氨磺酰基)和5至14元芳香杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选取代的羟基”的例子包括：任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的羟基。
任选取代的羟基的优选例子包括：羟基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)、3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)、氨甲酰氧基、C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨甲酰氧基(例如，苄基氨甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，“任选取代的巯基基团”的例子包括：任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳香杂环基团的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的巯基和卤代的巯基。
任选取代的巯基的优选例子包括：巯基(-SH)、C1-6烷硫基、C2-6烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10环烷基硫基(例如，环己基硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、新戊酰硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、5至14元芳香杂环基硫基(例如，吡啶基硫基)和卤代的硫基(例如，五氟硫基)。
在本说明书中，“任选取代的甲硅烷基”的例子包括：任选具有“1至3个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的甲硅烷基。
任选取代的甲硅烷基的优选例子包括：三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
在本说明书中，“C1-6亚烷基基团”的例子包括：-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7)-、-CH(CH(CH3)2)-、-(CH(CH3))2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-和-C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-。
在本说明书中，“C2-6亚烯基”的例子包括：-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)2-CH＝CH-、-CH＝CH-C(CH3)2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-。
在本说明书中，“C2-6亚炔基”的例子包括：-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-C≡C-。
在本说明书中，“烃环”的例子包括C6-14芳香烃环、C3-10环烷和C3-10环烯。
在本说明书中，“C6-14芳香烃环”的例子包括苯和萘。
在本说明书中，“C3-10环烷”的例子包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
在本说明书中，“C3-10环烯”的例子包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。
在本说明书中，“杂环”的例子包括芳香杂环和非芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，各自还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环”的例子包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“芳香杂环”的优选例子包括5或6元单环芳香杂环，例如，噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪，等等；以及
8至14元稠合的多环(优选二或三环)芳香杂环，例如，苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并哌嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、氧硫杂蒽、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环”的例子包括3至14元(优选4至10元)非芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“非芳香杂环”的优选例子包括3至8元单环非芳香杂环，例如，氮丙啶、氧杂环丙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、二氢吡唑、吡唑烷、噻唑啉、四氢噻唑、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢硫吡喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢硫吡喃、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂环庚三烯、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷、氧杂环庚烷，等等；和
9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环，例如，二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂卓、四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢噻吨、八氢异喹啉，等等。
在本说明书中，“含氮杂环”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环”。
在本说明书中，“C7-20烷基”的实例包括庚基、辛基、癸基、十八烷基、十九烷基和二十烷基。
在下文中，详细描述式(I)中的每个符号的定义。
优选，环Ar所代表的“任选进一步取代的芳香杂环”中的“芳香杂环”是喹喔啉、吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、噻唑、异噁唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并哒嗪、噻吩并吡啶、1H-吲唑、2H-吲唑、喹啉、喹唑啉或三唑并吡啶。
更优选，环Ar所代表的“任选进一步取代的芳香杂环”中的“芳香杂环”是喹喔啉、噻吩、吡咯、吡唑、噻唑、异噁唑、吡啶、哒嗪、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并哒嗪、噻吩并吡啶、1H-吲唑、2H-吲唑、喹啉、喹唑啉或三唑并吡啶。
进一步优选，环Ar所代表的“任选进一步取代的芳香杂环”中的“芳香杂环”是喹喔啉或咪唑并吡啶。
在另一个实施方案中，优选，环Ar所代表的“任选进一步取代的芳香杂环”中的“芳香杂环”是吡啶、呋喃、吡唑、噻唑、异噁唑、嘧啶、哒嗪、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、咪唑并吡啶或喹喔啉，更优选吡啶。
优选，环Ar所代表的“任选进一步取代的C6-14芳香烃环”中的“C6-14芳香烃环”是苯或萘，更优选苯。
优选，环Ar是
(I)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环(尤其是喹喔啉、吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、噻唑、异噁唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并哒嗪、噻吩并吡啶、1H-吲唑、2H-吲唑、喹啉、喹唑啉、三唑并吡啶)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、氟原子、溴原子)，
(2)氰基，
(3)羟基，
(4)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(5)C3-10环烷基(尤其是环丙基)，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、(2H3)甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、异丙氧基)，
(7)羟基-C1-6烷氧基(尤其是2-羟乙氧基)，
(8)C3-10环烷基氧基(尤其是环己基氧基)，
(9)C1-6烷基-羰基(尤其是乙酰基)，
(10)C1-6烷氧基-羰基(尤其是甲氧羰基、乙氧羰基)，
(11)氨基，
(12)单或二-C1-6烷基氨基(尤其是甲基氨基、二甲基氨基)，
(13)单或二-C1-6烷基-羰基氨基(尤其是乙酰氨基)，
(14)单或二-C3-10环烷基-羰基氨基(尤其是环丙基羰基氨基、二(环丙羰基)氨基)，
(15)5至14元单环芳香杂环基团(尤其是吡唑基)，以及
(16)C1-6烷基磺酰基(尤其是异丙基磺酰基)，
或
(II)任选被1至3个(尤其是1个)选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环(尤其是苯、萘)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、氟原子、溴原子)，
(2)氰基，
(3)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(4)C3-10环烷基(尤其是环丙基)，
(5)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(6)单或二-C1-6烷基氨基(尤其是二甲基氨基)，
(7)C1-6烷基-5至14元芳香杂环基团(尤其是甲基-1,2,4-噁二唑基)，和
(8)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)。
更优选，环Ar是
(I)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环(尤其是喹喔啉、噻吩、吡咯、吡唑、噻唑、异噁唑、吡啶、哒嗪、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并哒嗪、噻吩并吡啶、1H-吲唑、2H-吲唑、喹啉、喹唑啉、三唑并吡啶)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、氟原子、溴原子)，
(2)氰基，
(3)羟基，
(4)C1-6烷基(尤其是甲基)，
(5)C3-10环烷基(尤其是环丙基)，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、(2H3)甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基)，
(7)C1-6烷基-羰基(尤其是乙酰基)，
(8)C1-6烷氧基-羰基(尤其是甲氧羰基、乙氧羰基)，
(9)氨基，
(10)单或二-C1-6烷基氨基(尤其是二甲基氨基)，
(11)单或二-C1-6烷基-羰基氨基(尤其是乙酰氨基)，
(12)单或二-C3-10环烷基-羰基氨基(尤其是环丙基羰基氨基、二(环丙羰基)氨基)，
(13)5至14元单环芳香杂环基团(尤其是吡唑基)，以及
(14)C1-6烷基磺酰基(尤其是异丙基磺酰基)，
或
(II)任选被1至3个(尤其是1个)选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环(尤其是苯、萘)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、氟原子、溴原子)，
(2)氰基，
(3)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、二氟甲基)，
(4)C3-10环烷基(尤其是环丙基)，
(5)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基)，和
(6)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)。
进一步优选，环Ar是任选被1至3个选自下列的取代基取代的8至14元稠合的双环芳香杂环(尤其是喹喔啉、咪唑并吡啶)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子)，
(2)C1-6烷基(尤其是甲基)，和
(3)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)。
优选，环Ar所代表的“任选进一步取代的C6-14芳香烃环”中的“C6-14芳香烃环”是苯或萘，尤其优选苯。
优选，环A所代表的“任选进一步取代的杂环”中的“杂环”是噻吩、呋喃、吡唑、噻唑、吡啶、噁唑、异噁唑、咪唑、吡嗪、苯并呋喃、1,3-苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、二氢噁唑或二氢吡啶。
更优选，环A所代表的“任选进一步取代的杂环”中的“杂环”是吡唑、吡啶、噁唑、异噁唑、噻唑、咪唑或吡嗪，进一步优选吡啶或吡唑。
在另一个实施方案中，更优选，环A所代表的“任选进一步取代的杂环”中的“杂环”是噻吩、呋喃、吡唑、噻唑、吡啶、苯并呋喃、1,3-苯并二氧杂环戊烯或2,3-二氢苯并呋喃。
优选，环A是
(I)任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环(尤其是苯、萘)：
(1)卤素原子(尤其是氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)，
(4)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)，和
(5)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)，
或
(II)任选被1至3个选自下列的取代基取代的杂环(尤其是噻吩、呋喃、吡唑、噻唑、吡啶、噁唑、异噁唑、咪唑、吡嗪、苯并呋喃、1,3-苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、二氢噁唑、二氢吡啶)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、溴原子)，
(2)氧代，
(3)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基)，
(4)C3-10环烷基(尤其是环丙基)，
(5)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基)，
(6)羟基-C1-6烷氧基(尤其是2-羟乙氧基)，
(7)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基(尤其是2-甲氧基乙氧基)，
(8)3至14元非芳香杂环-C1-6烷氧基(尤其是吗啉基乙氧基、吗啉基丙氧基)，
(9)3至14元非芳香杂环基氧基-C1-6烷氧基(例如，四氢吡喃基氧基乙氧基)，
(10)单或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基(尤其是二甲基氨基-乙氧基、二甲基氨基-丙氧基)，
(11)单或二-C7-16芳烷基磷酸酯(phosphate)-C1-6烷氧基(尤其是二苄基磷酸酯乙氧基)，
(12)5至14元芳香杂环基团(尤其是吡唑基)，
(13)5至14元芳香杂环基氧基(尤其是三唑并吡啶基氧基)，
(14)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)，和
(15)C1-6烷基硫基(尤其是甲基硫基)。
更优选，环A是
(I)任选被1至3个(尤其是1个)选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环(尤其是苯)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子)，
(2)氰基，
(3)任选卤代的C1-6烷基(尤其是三氟甲基)，
(4)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是二氟甲氧基、三氟甲氧基)，和
(5)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)，
(II)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(尤其是吡唑、吡啶、噁唑、异噁唑、噻唑、咪唑、吡嗪)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、溴原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基)，
(3)C3-10环烷基(尤其是环丙基)，
(4)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基)，
(5)羟基-C1-6烷氧基(尤其是2-羟乙氧基)，
(6)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基(尤其是2-甲氧基乙氧基)，
(7)3至14元非芳香杂环-C1-6烷氧基(尤其是吗啉基乙氧基、吗啉基丙氧基)，
(8)3至14元非芳香杂环基氧基-C1-6烷氧基(例如，四氢吡喃基氧基乙氧基)，
(9)单或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基(尤其是二甲基氨基-乙氧基、二甲基氨基-丙氧基)，
(10)单或二-C7-16芳烷基磷酸酯-C1-6烷氧基(尤其是二苄基磷酸酯乙氧基)，
(11)5至14元芳香杂环基团(尤其是吡唑基)，
(12)5至14元芳香杂环基氧基(尤其是三唑并吡啶基氧基)，
(13)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)，和
(14)C1-6烷基硫基(尤其是甲基硫基)，
或
(III)任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的元单环非芳香杂环(尤其是二氢噁唑、二氢吡啶)：
(1)C1-6烷基(尤其是甲基)，和
(2)氧代。
进一步优选，环A是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(尤其是吡啶或吡唑)：卤素原子(尤其是氯原子)、任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)和任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是二氟甲氧基、乙氧基)。
优选，R1是
(I)任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳基(尤其是苯基)：
(1)卤素原子(尤其是氟原子、氯原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)，和
(3)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(II)C3-10环烷基(尤其是环丙基、环戊基、环己基)，或
(III)下列任一项所代表的任选取代的杂环基团：
(1)下式所代表的杂环基团∶
Figure BDA0001514125030000271
其选自吡唑基(尤其是吡唑-3-基、吡唑-4-基)、噻吩基(尤其是噻吩-2-基)和吡啶基(尤其是吡啶-3-基、吡啶-4-基)，并且任选被1至3个C1-6烷基(尤其是甲基)取代，
和
(2)下式所代表的含氮杂环基团∶
Figure BDA0001514125030000272
其选自吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基和哌啶基。
更优选，R1是任选被1至3个(尤其是1个)卤素原子(尤其是氟原子)取代的苯基。
优选，R2是氢原子。
在另一个实施方案中，更优选，环Ar是
(I)任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的芳香杂环(尤其是吡啶、呋喃、吡唑、噻唑、异噁唑、嘧啶、哒嗪、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、咪唑并吡啶、喹喔啉)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(3)羟基-C1-6烷氧基(尤其是2-羟乙氧基)，
(4)C3-10环烷基氧基(尤其是环己基氧基)，
(5)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)，和
(6)单或二-C1-6烷基氨基(尤其是甲基氨基、二甲基氨基)，
或
(II)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环(尤其是苯)：
(1)卤素原子(尤其是氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)任选卤代的C1-6烷基(尤其是三氟甲基)，
(4)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(5)单或二-C1-6烷基氨基(尤其是二甲基氨基)，
(6)C1-6烷基-5至14元芳香杂环基团(尤其是甲基-1,2,4-噁二唑基)，和
(7)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)。
在另一个实施方案中，进一步优选，环Ar是
(I)任选被1至3个(尤其是2个)选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(尤其是吡啶)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子)，和
(2)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
或
(II)任选被1至3个(尤其是2个)选自C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)的取代基取代的C6-14芳香烃环(尤其是苯)。
在另一个实施方案中，更优选，环A是
(I)任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环(优选苯、萘)：
(1)卤素原子(尤其是氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)，
(4)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)，和
(5)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)，
或
(II)任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的杂环(尤其是噻吩、呋喃、吡唑、噻唑、吡啶、苯并呋喃、1,3-苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子)，和
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)。
在另一个实施方案中，进一步优选，环A是任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环(尤其是苯)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是三氟甲基)，和
(3)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是三氟甲氧基)。
在另一个实施方案中，更优选，R1和R2彼此键合形成：
(I)任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的5或6元芳香杂环(尤其是吡唑、咪唑、异噻唑、异噁唑、吡啶)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、溴原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、2,2-二甲丙基)，
(3)C7-20烷基(尤其是十八烷基)，
(4)羟基-C1-6烷基(尤其是3-羟基-3-甲基丁基)，
(5)C1-6烷氧基-C1-6烷基(尤其是2-甲氧基乙基)，
(6)任选卤代的C3-10环烷基-C1-6烷基(尤其是环丙基甲基、1-氟环丙基甲基)，
(7)C3-10环烷基(尤其是环丁基、环戊基)，
(8)C1-6烷氧基-C7-16芳烷基(尤其是甲氧苯甲基)，
(9)3至14元非芳香杂环基团(尤其是四氢吡喃基)，
(10)任选卤代的C1-6烷基-3至14元非芳香杂环基团(尤其是2,2,2-三氟乙基氮杂环丁烷基)，
(11)C1-6烷基-3至14元非芳香杂环-C1-6烷基(尤其是甲基氧杂环丁烷基甲基)，
(12)氨甲酰基-C1-6烷基(尤其是氨基甲酰基甲基)，
(13)氨基-C1-6烷基(尤其是氨基戊基)，
(14)C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基(尤其是叔丁氧羰基氨基戊基)，
(15)芴基-C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基(尤其是芴基甲氧羰基氨基戊基)，和
(16)单或二-C1-6烷基含氮杂环-C1-6烷基-含氮杂环-κ2N(卤化硼)-C1-6烷基-羰基氨基-C1-6烷基(尤其是二甲基吡咯基-κN-亚甲基-吡咯基-κN(二氟化硼)-丙酰基氨基戊基)，
或
(II)任选被一个卤素原子(尤其是氯原子)取代的苯环。
在另一个实施方案中，进一步优选，R1和R2彼此键合，形成任选被1至3个(尤其1个)选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(尤其是吡唑)：
(1)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基、2,2-二氟乙基、异丙基)。
化合物(I)的优选的具体例子包括下列化合物。
化合物(AB)∶
化合物(I)，其中
环Ar是
(I)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环(尤其是喹喔啉、吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、噻唑、异噁唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并哒嗪、噻吩并吡啶、1H-吲唑、2H-吲唑、喹啉、喹唑啉、三唑并吡啶)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、氟原子、溴原子)，
(2)氰基，
(3)羟基，
(4)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)，
(5)C3-10环烷基(尤其是环丙基)，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、(2H3)甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、异丙氧基)，
(7)羟基-C1-6烷氧基(尤其是2-羟乙氧基)，
(8)C3-10环烷基氧基(尤其是环己基氧基)，
(9)C1-6烷基-羰基(尤其是乙酰基)，
(10)C1-6烷氧基-羰基(尤其是甲氧羰基、乙氧羰基)，
(11)氨基，
(12)单或二-C1-6烷基氨基(尤其是甲基氨基、二甲基氨基)，
(13)单或二-C1-6烷基-羰基氨基(尤其是乙酰氨基)，
(14)单或二-C3-10环烷基-羰基氨基(尤其是环丙基羰基氨基、二(环丙羰基)氨基)，
(15)5至14元单环芳香杂环基团(尤其是吡唑基)，以及
(16)C1-6烷基磺酰基(尤其是异丙基磺酰基)，
或
(II)任选被1至3个(尤其是1个)选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环(尤其是苯、萘)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、氟原子、溴原子)，
(2)氰基，
(3)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(4)C3-10环烷基(尤其是环丙基)，
(5)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(6)单或二-C1-6烷基氨基(尤其是二甲基氨基)，
(7)C1-6烷基-5至14元芳香杂环基团(尤其是甲基-1,2,4-噁二唑基)，和
(8)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)；
环A是
(I)任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环(尤其是苯、萘)：
(1)卤素原子(尤其是氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)，
(4)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)，和
(5)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)，
或
(II)任选被1至3个选自下列的取代基取代的杂环(尤其是噻吩、呋喃、吡唑、噻唑、吡啶、噁唑、异噁唑、咪唑、吡嗪、苯并呋喃、1,3-苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、二氢噁唑、二氢吡啶)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、溴原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基)，
(3)C3-10环烷基(尤其是环丙基)，
(4)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基)，
(5)羟基-C1-6烷氧基(尤其是2-羟乙氧基)，
(6)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基(尤其是2-甲氧基乙氧基)，
(7)3至14元非芳香杂环-C1-6烷氧基(尤其是吗啉基乙氧基、吗啉基丙氧基)，
(8)3至14元非芳香杂环基氧基-C1-6烷氧基(例如，四氢吡喃基氧基乙氧基)，
(9)单或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基(尤其是二甲基氨基-乙氧基、二甲基氨基-丙氧基)，
(10)单或二-C7-16芳烷基磷酸酯-C1-6烷氧基(尤其是二苄基磷酸酯乙氧基)，
(11)5至14元芳香杂环基团(尤其是吡唑基)，
(12)5至14元芳香杂环基氧基(尤其是三唑并吡啶基氧基)，
(13)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)，和
(14)C1-6烷基硫基(尤其是甲基硫基)；
R1是
(I)任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳基(尤其是苯基)：
(1)卤素原子(尤其是氟原子、氯原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)，和
(3)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(II)C3-10环烷基(尤其是环丙基、环戊基、环己基)，或
(III)下列任一项所代表的任选取代的杂环基团：
(1)下式所代表的杂环基团∶
Figure BDA0001514125030000321
其选自吡唑基(尤其是吡唑-3-基、吡唑-4-基)、噻吩基(尤其是噻吩-2-基)和吡啶基(尤其是吡啶-3-基、吡啶-4-基)，并且任选被1至3个C1-6烷基(尤其是甲基)取代，
(2)下式所代表的含氮杂环基团∶
Figure BDA0001514125030000331
其选自吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基和哌啶基；
R2是氢原子；或
R1和R2彼此键合形成：
(I)任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的5或6元芳香杂环(尤其是吡唑、咪唑、异噻唑、异噁唑、吡啶)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、溴原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、2,2-二甲丙基)，
(3)C7-20烷基(尤其是十八烷基)，
(4)羟基-C1-6烷基(尤其是3-羟基-3-甲基丁基)，
(5)C1-6烷氧基-C1-6烷基(尤其是2-甲氧基乙基)，
(6)任选卤代的C3-10环烷基-C1-6烷基(尤其是环丙基甲基、1-氟环丙基甲基)，
(7)C3-10环烷基(尤其是环丁基、环戊基)，
(8)C1-6烷氧基-C7-16芳烷基(尤其是甲氧苯甲基)，
(9)3至14元非芳香杂环基团(尤其是四氢吡喃基)，
(10)任选卤代的C1-6烷基-3至14元非芳香杂环基团(尤其是2,2,2-三氟乙基氮杂环丁烷基)，
(11)C1-6烷基-3至14元非芳香杂环-C1-6烷基(尤其是甲基氧杂环丁烷基甲基)，
(12)氨甲酰基-C1-6烷基(尤其是氨基甲酰基甲基)，
(13)氨基-C1-6烷基(尤其是氨基戊基)，
(14)C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基(尤其是叔丁氧羰基氨基戊基)，
(15)芴基-C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基(尤其是芴基甲氧羰基氨基戊基)，和
(16)单或二-C1-6烷基含氮杂环-C1-6烷基-含氮杂环-κ2N(卤化硼(boronhalide))-C1-6烷基-羰基氨基-C1-6烷基(尤其是二甲基吡咯基-κN-亚甲基-吡咯基-κN(二氟化硼)-丙酰基氨基戊基)，
或
(II)任选被一个卤素原子(尤其是氯原子)取代的苯环。
化合物(B-1)∶
化合物(AB)，其中
环Ar是
(I)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环(尤其是喹喔啉、噻吩、吡咯、吡唑、噻唑、异噁唑、吡啶、哒嗪、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并哒嗪、噻吩并吡啶、1H-吲唑、2H-吲唑、喹啉、喹唑啉、三唑并吡啶)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、氟原子、溴原子)，
(2)氰基，
(3)羟基，
(4)C1-6烷基(尤其是甲基)，
(5)C3-10环烷基(尤其是环丙基)，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、(2H3)甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基)，
(7)C1-6烷基-羰基(尤其是乙酰基)，
(8)C1-6烷氧基-羰基(尤其是甲氧羰基、乙氧羰基)，
(9)氨基，
(10)单或二-C1-6烷基氨基(尤其是二甲基氨基)，
(11)单或二-C1-6烷基-羰基氨基(尤其是乙酰氨基)，
(12)单或二-C3-10环烷基-羰基氨基(尤其是环丙基羰基氨基、二(环丙羰基)氨基)，
(13)5至14元单环芳香杂环基团(尤其是吡唑基)，以及
(14)C1-6烷基磺酰基(尤其是异丙基磺酰基)，
或
(II)任选被1至3个(尤其是1个)选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环(尤其是苯、萘)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、氟原子、溴原子)，
(2)氰基，
(3)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、二氟甲基)，
(4)C3-10环烷基(尤其是环丙基)，
(5)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基)，和
(6)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)；
环A是
(I)任选被1至3个(尤其是1个)选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环(尤其是苯)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子)，
(2)氰基，
(3)任选卤代的C1-6烷基(尤其是三氟甲基)，
(4)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是二氟甲氧基、三氟甲氧基)，和
(5)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)，
(II)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(尤其是吡唑、吡啶、噁唑、异噁唑、噻唑、咪唑、吡嗪)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、溴原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基)，
(3)C3-10环烷基(尤其是环丙基)，
(4)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基)，
(5)羟基-C1-6烷氧基(尤其是2-羟乙氧基)，
(6)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基(尤其是2-甲氧基乙氧基)，
(7)3至14元非芳香杂环-C1-6烷氧基(尤其是吗啉基乙氧基、吗啉基丙氧基)，
(8)3至14元非芳香杂环基氧基-C1-6烷氧基(例如，四氢吡喃基氧基乙氧基)，
(9)单或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基(尤其是二甲基氨基-乙氧基、二甲基氨基-丙氧基)，
(10)单或二-C7-16芳烷基磷酸酯-C1-6烷氧基(尤其是二苄基磷酸酯乙氧基)，
(11)5至14元芳香杂环基团(尤其是吡唑基)，
(12)5至14元芳香杂环基氧基(尤其是三唑并吡啶基氧基)，
(13)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)，和
(14)C1-6烷基硫基(尤其是甲基硫基)，
或
(III)任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的元单环非芳香杂环(尤其是二氢噁唑、二氢吡啶)：
(1)C1-6烷基(尤其是甲基)，和
(2)氧代；
R1是
(I)任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳基(尤其是苯基)：
(1)卤素原子(尤其是氟原子、氯原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)，和
(3)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(II)C3-10环烷基(尤其是环丙基、环戊基、环己基)，或
(III)下列任一项所代表的任选取代的杂环基团：
(1)下式所代表的杂环基团∶
Figure BDA0001514125030000361
其选自吡唑基(尤其是吡唑-3-基、吡唑-4-基)、噻吩基(尤其是噻吩-2-基)和吡啶基(尤其是吡啶-3-基、吡啶-4-基)，并且任选被1至3个C1-6烷基(尤其是甲基)取代，
(2)下式所代表的含氮杂环基团∶
Figure BDA0001514125030000362
其选自吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基和哌啶基；
R2是氢原子。
化合物(B-2)∶
化合物(B-1)，其中
进一步优选，环Ar是任选被1至3个选自下列的取代基取代的8至14元稠合的双环芳香杂环(尤其是喹喔啉、咪唑并吡啶)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子)，
(2)C1-6烷基(尤其是甲基)，和
(3)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)；
环A是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(尤其是吡啶或吡唑)：卤素原子(尤其是氯原子)、任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)和任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是二氟甲氧基、乙氧基)；
R1是任选被1至3个(尤其是1个)卤素原子(尤其是氟原子)取代的苯基。
化合物(A-1)∶
化合物(AB)，其中
环Ar是
(I)任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的芳香杂环(尤其是吡啶、呋喃、吡唑、噻唑、异噁唑、嘧啶、哒嗪、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、咪唑并吡啶、喹喔啉)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(3)羟基-C1-6烷氧基(尤其是2-羟乙氧基)，
(4)C3-10环烷基氧基(尤其是环己基氧基)，
(5)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)，和
(6)单或二-C1-6烷基氨基(尤其是甲基氨基、二甲基氨基)，
或
(II)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环(尤其是苯)：
(1)卤素原子(尤其是氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)任选卤代的C1-6烷基(尤其是三氟甲基)，
(4)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(5)单或二-C1-6烷基氨基(尤其是二甲基氨基)，
(6)C1-6烷基-5至14元芳香杂环基团(尤其是甲基-1,2,4-噁二唑基)，和
(7)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)；
环A是
(I)任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环(优选苯、萘)：
(1)卤素原子(尤其是氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)，
(4)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)，和
(5)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)，
或
(II)任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的杂环(尤其是噻吩、呋喃、吡唑、噻唑、吡啶、苯并呋喃、1,3-苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子)，和
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)；和
R1和R2彼此键合形成：
(I)任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的5或6元芳香杂环(尤其是吡唑、咪唑、异噻唑、异噁唑、吡啶)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、溴原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、2,2-二甲丙基)，
(3)C7-20烷基(尤其是十八烷基)，
(4)羟基-C1-6烷基(尤其是3-羟基-3-甲基丁基)，
(5)C1-6烷氧基-C1-6烷基(尤其是2-甲氧基乙基)，
(6)任选卤代的C3-10环烷基-C1-6烷基(尤其是环丙基甲基、1-氟环丙基甲基)，
(7)C3-10环烷基(尤其是环丁基、环戊基)，
(8)C1-6烷氧基-C7-16芳烷基(尤其是甲氧苯甲基)，
(9)3至14元非芳香杂环基团(尤其是四氢吡喃基)，
(10)任选卤代的C1-6烷基-3至14元非芳香杂环基团(尤其是2,2,2-三氟乙基氮杂环丁烷基)，
(11)C1-6烷基-3至14元非芳香杂环-C1-6烷基(尤其是甲基氧杂环丁烷基甲基)，
(12)氨甲酰基-C1-6烷基(尤其是氨基甲酰基甲基)，
(13)氨基-C1-6烷基(尤其是氨基戊基)，
(14)C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基(尤其是叔丁氧羰基氨基戊基)，
(15)芴基-C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基(尤其是芴基甲氧羰基氨基戊基)，和
(16)单或二-C1-6烷基含氮杂环-C1-6烷基-含氮杂环-κ2N(卤化硼)-C1-6烷基-羰基氨基-C1-6烷基(尤其是二甲基吡咯基-κN-亚甲基-吡咯基-κN(二氟化硼)-丙酰基氨基戊基)，
或
(II)任选被一个卤素原子(尤其是氯原子)取代的苯环。
化合物(A-2)∶
化合物(A-1)，其中
环Ar是
(I)任选被1至3个(尤其是2个)选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(尤其是吡啶)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子)，和
(2)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
或
(II)任选被1至3个(尤其是2个)选自C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)的取代基取代的C6-14芳香烃环(尤其是苯)；
环A是任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环(尤其是苯)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是三氟甲基)，和
(3)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；
R1和R2彼此键合，形成任选被1至3个(尤其1个)选自任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基、2,2-二氟乙基、异丙基)的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(尤其是吡唑)。
化合物(AB-1)∶
化合物(AB)，其中
环Ar是任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环(尤其是喹喔啉、吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、噻唑、异噁唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并哒嗪、噻吩并吡啶、1H-吲唑、2H-吲唑、喹啉、喹唑啉、三唑并吡啶)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、氟原子、溴原子)，
(2)氰基，
(3)羟基，
(4)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)，
(5)C3-10环烷基(尤其是环丙基)，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、(2H3)甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、异丙氧基)，
(7)羟基-C1-6烷氧基(尤其是2-羟乙氧基)，
(8)C3-10环烷基氧基(尤其是环己基氧基)，
(9)C1-6烷基-羰基(尤其是乙酰基)，
(10)C1-6烷氧基-羰基(尤其是甲氧羰基、乙氧羰基)，
(11)氨基，
(12)单或二-C1-6烷基氨基(尤其是甲基氨基、二甲基氨基)，
(13)单或二-C1-6烷基-羰基氨基(尤其是乙酰氨基)，
(14)单或二-C3-10环烷基-羰基氨基(尤其是环丙基羰基氨基、二(环丙羰基)氨基)，
(15)5至14元单环芳香杂环基团(尤其是吡唑基)，以及
(16)C1-6烷基磺酰基(尤其是异丙基磺酰基)，
(I)环A是任选被1至3个选自下列的取代基取代的杂环(尤其是噻吩、呋喃、吡唑、噻唑、吡啶、噁唑、异噁唑、咪唑、吡嗪、苯并呋喃、1,3-苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、二氢噁唑、二氢吡啶)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、溴原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基)，
(3)C3-10环烷基(尤其是环丙基)，
(4)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基)，
(5)羟基-C1-6烷氧基(尤其是2-羟乙氧基)，
(6)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基(尤其是2-甲氧基乙氧基)，
(7)3至14元非芳香杂环-C1-6烷氧基(尤其是吗啉基乙氧基、吗啉基丙氧基)，
(8)3至14元非芳香杂环基氧基-C1-6烷氧基(例如，四氢吡喃基氧基乙氧基)，
(9)单或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基(尤其是二甲基氨基-乙氧基、二甲基氨基-丙氧基)，
(10)单或二-C7-16芳烷基磷酸酯-C1-6烷氧基(尤其是二苄基磷酸酯乙氧基)，
(11)5至14元芳香杂环基团(尤其是吡唑基)，
(12)5至14元芳香杂环基氧基(尤其是三唑并吡啶基氧基)，
(13)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)，和
(14)C1-6烷基硫基(尤其是甲基硫基)，
R1是任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳基(尤其是苯基)：
(1)卤素原子(尤其是氟原子、氯原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)，和
(3)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
R2是氢原子，或
(II)环A是任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环(尤其是苯、萘)：
(1)卤素原子(尤其是氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)，
(4)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)，和
(5)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)，和
R1和R2彼此键合，形成任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的5或6元芳香杂环(尤其是吡唑、咪唑、异噻唑、异噁唑、吡啶)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、溴原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、2,2-二甲丙基)，
(3)C7-20烷基(尤其是十八烷基)，
(4)羟基-C1-6烷基(尤其是3-羟基-3-甲基丁基)，
(5)C1-6烷氧基-C1-6烷基(尤其是2-甲氧基乙基)，
(6)任选卤代的C3-10环烷基-C1-6烷基(尤其是环丙基甲基、1-氟环丙基甲基)，
(7)C3-10环烷基(尤其是环丁基、环戊基)，
(8)C1-6烷氧基-C7-16芳烷基(尤其是甲氧苯甲基)，
(9)3至14元非芳香杂环基团(尤其是四氢吡喃基)，
(10)任选卤代的C1-6烷基-3至14元非芳香杂环基团(尤其是2,2,2-三氟乙基氮杂环丁烷基)，
(11)C1-6烷基-3至14元非芳香杂环-C1-6烷基(尤其是甲基氧杂环丁烷基甲基)，
(12)氨甲酰基-C1-6烷基(尤其是氨基甲酰基甲基)，
(13)氨基-C1-6烷基(尤其是氨基戊基)，
(14)C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基(尤其是叔丁氧羰基氨基戊基)，
(15)芴基-C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基(尤其是芴基甲氧羰基氨基戊基)，和
(16)单或二-C1-6烷基含氮杂环-C1-6烷基-含氮杂环-κ2N(卤化硼)-C1-6烷基-羰基氨基-C1-6烷基(尤其是二甲基吡咯基-κN-亚甲基-吡咯基-κN(二氟化硼)-丙酰基氨基戊基)，
化合物(AB-2)∶
化合物(AB-1)，其中
(I)环A是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(尤其是吡唑、吡啶、噁唑、异噁唑、噻唑、咪唑、吡嗪)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、溴原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基)，
(3)C3-10环烷基(尤其是环丙基)，
(4)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基)，
(5)羟基-C1-6烷氧基(尤其是2-羟乙氧基)，
(6)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基(尤其是2-甲氧基乙氧基)，
(7)3至14元非芳香杂环-C1-6烷氧基(尤其是吗啉基乙氧基、吗啉基丙氧基)，
(8)3至14元非芳香杂环基氧基-C1-6烷氧基(例如，四氢吡喃基氧基乙氧基)，
(9)单或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基(尤其是二甲基氨基-乙氧基、二甲基氨基-丙氧基)，
(10)单或二-C7-16芳烷基磷酸酯-C1-6烷氧基(尤其是二苄基磷酸酯乙氧基)，
(11)5至14元芳香杂环基团(尤其是吡唑基)，
(12)5至14元芳香杂环基氧基(尤其是三唑并吡啶基氧基)，
(13)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)，和
(14)C1-6烷基硫基(尤其是甲基硫基)；
R1是任选被1至3个(尤其1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳基(尤其是苯基)：
(1)卤素原子(尤其是氟原子、氯原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)，和
(3)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，或
(II)环A是任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环(优选苯、萘)：
(1)卤素原子(尤其是氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)，
(4)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)，和
(5)C1-6烷基磺酰基(尤其是甲磺酰基)；
R1和R2彼此键合，形成任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的5或6元芳香杂环(尤其是吡唑、咪唑、异噻唑、异噁唑、吡啶)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子、溴原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、2,2-二甲丙基)，
(3)C7-20烷基(尤其是十八烷基)，
(4)羟基-C1-6烷基(尤其是3-羟基-3-甲基丁基)，
(5)C1-6烷氧基-C1-6烷基(尤其是2-甲氧基乙基)，
(6)任选卤代的C3-10环烷基-C1-6烷基(尤其是环丙基甲基、1-氟环丙基甲基)，
(7)C3-10环烷基(尤其是环丁基、环戊基)，
(8)C1-6烷氧基-C7-16芳烷基(尤其是甲氧苯甲基)，
(9)3至14元非芳香杂环基团(尤其是四氢吡喃基)，
(10)任选卤代的C1-6烷基-3至14元非芳香杂环基团(尤其是2,2,2-三氟乙基氮杂环丁烷基)，
(11)C1-6烷基-3至14元非芳香杂环-C1-6烷基(尤其是甲基氧杂环丁烷基甲基)，
(12)氨甲酰基-C1-6烷基(尤其是氨基甲酰基甲基)，
(13)氨基-C1-6烷基(尤其是氨基戊基)，
(14)C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基(尤其是叔丁氧羰基氨基戊基)，
(15)芴基-C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基(尤其是芴基甲氧羰基氨基戊基)，和
(16)单或二-C1-6烷基含氮杂环-C1-6烷基-含氮杂环-κ2N(卤化硼)-C1-6烷基-羰基氨基-C1-6烷基(尤其是二甲基吡咯基-κN-亚甲基-吡咯基-κN(二氟化硼)-丙酰基氨基戊基)。
化合物(AB-3)∶
化合物(AB-2)，其中
(I)环A是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(尤其是吡啶或吡唑)：卤素原子(尤其是氯原子)、任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)和任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是二氟甲氧基、乙氧基)；
R1是任选被1至3个(尤其是1个)卤素原子(尤其是氟原子)取代的苯基，或
(II)环A是任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环(尤其是苯)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是三氟甲基)，和
(3)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；
R1和R2彼此键合，形成任选被1至3个(尤其1个)选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(尤其是吡唑)：
(1)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基、2,2-二氟乙基、异丙基)。
化合物(B-3)∶
化合物(I)，其中
环Ar是任选被1至3个选自下列的取代基取代的8至14元稠合的双环芳香杂环(尤其是喹喔啉)：卤素原子(尤其是氯原子)和C1-6烷基(尤其是甲基)；
环A是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(尤其是吡啶或吡唑)：卤素原子(尤其是氯原子)、任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)和任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是二氟甲氧基、乙氧基)；
R1是任选被1至3个(尤其是1个)卤素原子(尤其是氟原子)取代的C6-14芳基(尤其是苯基)；
R2是氢原子。
化合物(A-3)∶
化合物(I)，其中
环Ar是任选被1至3个(尤其是2个)选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(尤其是吡啶)：(1)卤素原子(尤其是氯原子)，(2)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)；
环A是任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环(尤其是苯)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子)，
(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是三氟甲基)，和
(3)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；
R1和R2彼此键合，形成任选被1至3个(尤其1个)选自任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基、2,2-二氟乙基、异丙基)的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(尤其是吡唑)。
化合物(AB-4)∶
化合物(I)，其中
环Ar是
(I)任选被1至3个选自下列的取代基取代的8至14元稠合的双环芳香杂环(尤其是喹喔啉)：卤素原子(尤其是氯原子)和C1-6烷基(尤其是甲基)，或
(II)任选被1至3个(尤其是2个)选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(尤其是吡啶)：(1)卤素原子(尤其是氯原子)，(2)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)；
环A是
(I)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(尤其是吡啶或吡唑)：(1)卤素原子(尤其是氯原子)，(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、三氟甲基)，和(3)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是二氟甲氧基、乙氧基)，或
(II)任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环(尤其是苯)：(1)卤素原子(尤其是氯原子)，(2)任选卤代的C1-6烷基(尤其是三氟甲基)，和(3)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；
R1是任选被1至3个(尤其是1个)卤素原子(尤其是氟原子)取代的C6-14芳基(尤其是苯基)；
R2是氢原子；或
R1和R2彼此键合，形成任选被1至3个(尤其1个)选自任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基、2,2-二氟乙基、异丙基)的取代基取代的5或6元单环芳香杂环(尤其是吡唑)。
优选，化合物(I)的盐是可药用盐。其实例包括：与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐以及与碱性或酸性氨基酸形成的盐。
与无机碱形成的盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐，等等；以及铝盐和铵盐。
与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇[三(羟甲基)甲胺]、叔丁胺、环己胺、苄胺、二环己基胺或N,N-二苄基乙二胺。
与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸形成的盐。
与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与精氨酸、赖氨酸或鸟氨酸形成的盐。
与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与门冬氨酸或谷氨酸形成的盐。
下面描述本发明化合物的制备方法。
下面给出了制备方法中的每个步骤使用的起始原料或试剂，并且所获得的化合物可以各自形成盐。这种盐的例子包括与本发明化合物的上述盐相同的盐，等等。
当每个步骤所获得的化合物是游离化合物时，可以按照本领域本来已知的方法，将这种化合物转变为目标盐。相反，当每个步骤所获得的化合物是盐时，可以按照本领域本来已知的方法，将这种盐转变为游离形式或另一种盐。
每个步骤所获得的化合物可以以它的反应溶液形式或所获得的粗品形式用于下一个反应。或者，可以按照常规方法，利用分离方法，例如，浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂提取、分馏、色谱，等等，将每个步骤所获得的化合物从反应混合物中分离和/或纯化。
如果每个步骤的起始原料或试剂化合物是商业购买的化合物，则可以直接使用商业购买的产品。
在每个步骤的反应中，反应时间可以根据所使用的试剂或溶剂而变化，通常是1分钟至48小时，优选10分钟至8小时，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，反应温度可以根据所使用的试剂或溶剂而不同，通常是-78℃至300℃，优选-78℃至150℃，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，压力可以根据所使用的试剂或溶剂而不同，通常是1atm至20atm，优选1atm至3atm，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，可以使用微波合成仪器，例如，Biotage Japan Ltd.制造的Initiator。反应温度可以根据所使用的试剂或溶剂而不同，通常为室温至300℃，优选50℃至250℃，除非另作说明。反应时间可以根据所使用的试剂或溶剂而不同，通常是1分钟至48小时，优选1分钟至8小时，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，相对于底物，使用0.5当量至20当量的试剂，优选0.8当量至5当量，除非另作说明。在使用作为催化剂的试剂的情况下，相对于底物，使用0.001当量至1当量的试剂，优选0.01当量至0.2当量。当试剂还充当反应溶剂时，试剂的使用数量为溶剂数量。
在每个步骤的反应中，不使用溶剂，或溶解或悬浮在合适的溶剂中，进行这种反应，除非另作说明。溶剂的具体例子包括实施例和下面所描述的溶剂。
醇∶甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇，等等；
醚∶乙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，等等；
芳香烃∶氯苯、甲苯、二甲苯，等等；
饱和烃∶环己烷、己烷，等等；
酰胺∶N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，等等；
卤代烃∶二氯甲烷、四氯化碳，等等；
腈∶乙腈，等等；
亚砜∶二甲亚砜，等等；
芳香有机碱∶吡啶，等等；
酸酐∶乙酸酐，等等；
有机酸∶甲酸、乙酸、三氟乙酸，等等；
无机酸∶盐酸、硫酸，等等；
酯∶乙酸乙酯，等等；
酮∶丙酮、甲基乙基酮，等等；和
水。
这些溶剂的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。
在每个步骤的反应使用碱的情况下，例如，使用下列碱或实施例所描述的碱∶
无机碱∶氢氧化钠、氢氧化镁，等等；
碱式盐∶碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠，等等；
有机碱∶三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶，等等；
金属醇化物∶乙醇钠、叔丁醇钾，等等；
碱金属氢化物∶氢化钠，等等；
金属酰胺∶氨基钠、二异丙基胺化锂、六甲基二硅胺化锂，等等；和
有机锂∶正丁基锂，等等。
在每个步骤的反应中使用酸或酸性催化剂的情况下，例如，可以使用下列酸或酸性催化剂或实施例所描述的酸或酸性催化剂∶
无机酸∶盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸，等等；
有机酸∶乙酸、三氟乙酸、枸橼酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸，等等；和
路易斯酸∶三氟化硼-乙醚复合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁，等等。
按照本领域本来已知的方法进行每个步骤的反应，例如，下列文献所描述的方法：The Fifth Series of Experimental Chemistry,Vol.13 to Vol.19(edited by TheChemical Society of Japan)；Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistryin English),Vol.14 to Vol.15(edited by The Chemical Society of Japan)；Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory,Revised,2nd Ed.(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo Co.,Ltd.)；Organic Name Reactions；The Reaction Mechanism andEssence,Revised(Hideo Tougo,Kodansha Ltd.)；Organic Syntheses CollectiveVolume I to VII(John Wiley&Sons,Inc.)；Modern Organic Synthesis in theLaboratory:A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li,Oxford University Press)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1toVol.14(Elsevier Japan KK)；Strategic Applications of Named Reactions inOrganic Synthesis(translated by Kiyoshi Tomioka,published by Kagaku-DojinPublishing Company,Inc.)；Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers,Inc.)(1989)，等等，或实施例所描述的方法，除非另作说明。
在每个步骤中，按照本领域本来已知的方法进行官能团的保护或脱保护反应，例如，下列文献所描述的方法："Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed."(Theodora W..Greene,Peter G.M.Wuts),Wiley-Interscience(2007)；"ProtectingGroups,3rd Ed."(P.J.Kocienski)Thieme Medical Publishers(2004)，等等，或实施例所描述的方法。
醇中的羟基或酚羟基等等的保护基的例子包括∶醚型保护基，例如，甲氧基甲基醚、二苄醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚，等等；羧酸酯型保护基，例如，乙酸酯，等等；磺酸酯型保护基，例如，甲磺酸酯，等等；碳酸酯型保护基，例如，碳酸叔丁基酯，等等；等等。
醛中的羰基的保护基的例子包括∶缩醛型保护基，例如，二甲缩醛，等等；环状缩醛型保护基，例如，1,3-二噁烷，等等；等等。
酮中的羰基的保护基的例子包括∶缩酮型保护基，例如，二甲基缩酮，等等；环缩酮型保护基，例如，1,3-二噁烷，等等；肟型保护基，例如，O-甲基肟，等等；腙型保护基，例如，N,N-二甲基腙，等等；等等。
羧基的保护基的例子包括∶酯型保护基，例如，甲酯，等等；酰胺型保护基，例如，N,N-二甲酰胺，等等；等等
硫醇的保护基的例子包括∶醚型保护基，例如，二苄硫醚，等等；酯型保护基，例如，硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯，等等；等等。
氨基或芳香杂环(例如，咪唑、吡咯、吲哚，等等)的保护基的例子包括∶氨基甲酸酯型保护基，例如，氨基甲酸苄酯，等等；酰胺型保护基，例如，乙酰胺，等等；烷基胺型保护基，例如，N-三苯基甲胺，等等；磺酰胺型保护基，例如，甲磺酰胺，等等；等等。
可以利用本领域本来已知的方法，除去这些保护基，例如，使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代甲氨酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯或三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴))的方法或还原法。
在每个步骤进行还原反应的情况下，所使用的还原剂的例子包括：金属氢化物，例如，氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵，等等；硼烷，例如，硼烷-四氢呋喃复合物，等等；Raney镍；Raney钴；氢气；甲酸；三乙硅烷，等等。在还原碳-碳双键或三键的情况下，可以采用使用催化剂的方法，例如，钯-碳、Lindlar's催化剂，等等。
在每个步骤进行氧化反应的情况下，所使用的氧化剂的例子包括：过酸，例如，间氯过苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢，等等；高氯酸盐，例如，四丁基高氯酸铵，等等；氯酸盐，例如，氯酸钠，等等；亚氯酸盐，例如，亚氯酸钠，等等；高碘酸盐，例如，高碘酸钠，等等；高价碘试剂，例如，亚碘酰苯，等等；含有锰的试剂，例如，二氧化锰、高锰酸钾，等等；铅化合物，例如，四乙酸铅，等等；含有铬的试剂，例如，氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、琼斯试剂，等等；卤素化合物，例如，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，等等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶复合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)；等等。
在每个步骤进行自由基环化反应的情况下，所使用的自由基引发剂的例子包括：偶氮化合物，例如，偶氮二异丁腈(AIBN)，等等；水溶性的自由基引发剂，例如，4-4'-氮杂双-4-氰基戊酸(ACPA)，等等；在空气或氧气存在下的三乙基硼；过氧苯甲酰；等等。所使用的自由基反应试剂的例子包括：三丁基锡烷、三(三甲硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基乙硅烷、二苯基硅烷、碘化钐，等等。
在每个步骤进行Wittig反应的情况下，所使用的Wittig试剂的例子包括亚烷基膦，等等。可以利用本领域本来已知的方法，制备亚烷基膦，例如，在膦盐和强碱之间反应。
在每个步骤进行Horner-Emmons反应的情况下，所使用的试剂的例子包括∶膦酰乙酸酯，例如，甲基二甲基膦酰基乙酸酯、乙基二乙基膦酰基乙酸酯，等等；以及碱，例如，碱金属氢化物、有机锂，等等。
在每个步骤进行Friedel-Crafts反应的情况下，所使用的试剂的例子包括：路易斯酸和酰氯的组合物，以及路易斯酸和烷基化剂(例如，卤化烃、醇、烯烃，等等)的组合物。或者，还可以使用有机酸或无机酸来代替路易斯酸，还可以使用酸酐(例如，乙酸酐，等等)来代替酰氯。
在每个步骤进行芳香亲核取代反应的情况下，亲核试剂(例如，胺、咪唑，等等)和碱(例如，碱式盐、有机碱，等等)用作试剂。
在每个步骤中进行使用阴碳离子的亲核加成反应、使用阴碳离子的亲核1,4-加成反应(迈克尔加成反应)或使用阴碳离子的亲核取代反应的情况下，产生阴碳离子所使用的碱的例子包括：有机锂、金属醇化物、无机碱、有机碱，等等。
在每个步骤进行格氏反应的情况下，格氏试剂的例子包括：芳基卤化镁，例如，苯基溴化镁，等等；以及烷基卤化镁，例如，甲基溴化镁，等等。可以按照本领域本来已知的方法制备格氏试剂，例如，使用醚或四氢呋喃作为溶剂，在烷基卤或芳基卤与金属镁之间反应。
在每个步骤进行Knoevenagel缩合反应的情况下，侧面具有两个吸电子基团的活性亚甲基化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈，等等)和碱(例如，有机碱、金属醇化物、无机碱)用作试剂。
在每个步骤进行Vilsmeier-Haack反应的情况下，磷酰氯和酰胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等)用作试剂。
在每个步骤进行醇、卤化烃或磺酸酯的叠氮化反应的情况下，使用的叠氮化试剂的例子包括叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、叠氮三甲基硅烷、叠氮化钠，等等。例如，在醇的叠氮化的情况下，可以采用使用叠氮磷酸二苯酯和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的方法、使用叠氮三甲基硅烷和路易斯酸的方法，等等。
在每个步骤进行还原胺化反应的情况下，所使用的还原剂的例子包括：三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢气、甲酸，等等。当底物是胺化合物时，所使用的羰基化合物的例子包括对-甲醛以及醛，例如，乙醛，等等，以及酮，例如，环己酮，等等。当底物是羰基化合物时，所使用的胺的例子包括：氨、伯胺，例如，甲胺，等等；仲胺，例如，二甲胺，等等。
在每个步骤进行Mitsunobu反应的情况下，偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)等等)和三苯基膦用作试剂。
在每个步骤进行酯化反应、酰胺化反应或脲化反应的情况下，所使用的试剂的例子包括∶酰氯、酰溴等等的酰基卤形式；以及活化的羧酸，例如，酸酐、活性酯形式、硫酸酯形式，等等。羧酸的活化剂的例子包括∶碳二亚胺缩合剂，例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)，等等；三嗪缩合剂，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐-n-水合物(DMT-MM)，等等；碳酸酯缩合剂，例如，1,1-羰二咪唑(CDI)，等等；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如，氯甲酸乙酯，等等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；和其组合；等等。在使用碳二亚胺缩合剂的情况下，可以将添加剂进一步加入到反应中，例如，1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)，等等。
在每个步骤进行偶合反应的情况下，使用的金属催化剂的例子包括∶钯化合物，例如，醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、醋酸钯(II)，等等；镍化合物，例如，四(三苯基膦)镍(0)，等等；铑化合物，例如，三(三苯基膦)氯化铑(III)等等；钴化合物；铜化合物，例如，氧化铜、碘化铜(I)，等等；铂化合物；等等。对于该反应，可以进一步加入碱。这种碱的例子包括：无机碱、碱式盐，等等。
在每个步骤进行硫代羰基化反应的情况下，五硫化二磷典型地用作硫代羰基化试剂。可以使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂，例如，2,4-二(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(Lawesson's试剂)，等等，代替五硫化二磷。
在每个步骤进行Wohl-Ziegler反应的情况下，所使用的卤化剂的例子包括N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、磺酰氯，等等。反应中进一步加入自由基引发剂，例如，加热、光照、过氧苯甲酰、偶氮二异丁腈，等等，可以促进该反应。
在每个步骤进行羟基的卤化反应的情况下，所使用的卤化剂的例子包括：氢卤酸和无机酸的酰卤，具体地说，对于氯化反应，使用盐酸、亚硫酰氯、三氯氧磷，等等，对于溴化反应，使用48％氢溴酸，等等。此外，可以使用在三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等等的作用下由醇获得烷基卤形式的方法。或者，可以使用通过2个步骤反应的合成烷基卤形式的方法：使醇转变为磺酸酯，随后可以使所述酯与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。
在每个步骤进行Arbuzov反应的情况下，所使用的试剂的例子包括：卤化烃，例如，溴乙酸乙酯，等等；以及亚磷酸酯，例如，亚磷酸三乙基酯、三(异丙基)亚磷酸酯，等等。
在每个步骤进行磺酸酯化反应的情况下，所使用的磺酰化试剂的例子包括：甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐，等等。
在每个步骤进行水解反应的情况下，酸或碱用作试剂。在进行叔丁基酯的酸水解反应的情况下，为了还原捕获副产物叔丁基阳离子，可以加入甲酸、三乙硅烷，等等。
在每个步骤进行脱水反应的情况下，所使用的脱水剂的例子包括硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、N,N'-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多磷酸，等等。
在每个步骤进行醇、胺或环中具有NH基团的芳香杂环(例如，咪唑、吡唑)等等的烷基化反应的情况下，烷基化剂的例子包括任选取代的烷基卤(例如，碘甲烷)、具有任选取代的C1-6烷基磺酰氧基作为离去基团的任选取代的烷基、具有C6-14芳基磺酰氧基(任选被C1-6烷基取代)的任选取代的烷基、2-氯-2,2-二氟乙酸钠、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸，等等。使用的碱的例子包括：有机锂、金属醇化物、无机碱、有机碱，等等。
在每个步骤进行偶合反应的情况下，偶合反应的例子包括：Suzuki偶合、Stille偶合、Buchwald偶合、Negishi偶合、Heck偶合、使用氰化铜或氰化锌的氰化反应，等等。除了上述试剂之外，偶合反应使用的试剂，例如，金属催化剂、膦配体和碱，可以按照本领域本来已知的方法使用[例如，下列文献所描述的方法：J.F.Hartwig,S.Shekhar,Q.Shen,F.Barrios-Landeros,in The Chemistry of Anilines,Z.Rappoport,Ed.,Wiley-Interscience,New York(2007)；L.Jiang,S.L.Buchwald,in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,2nd Ed.,A.de Meijere,F.Diederich,Eds.,Wiley-VCH,Weinheim,Germany(2004)；J.F.Hartwig,in Handbook of Organopalladium Chemistry forOrganic Synthesis,A.de Meijere,F.Diederich,Eds.,Wiley,New York(2002)；J.F.Hartwig,in Modern Amination Methods,A.Ricci,Ed.,Wiley-VCH,Weinheim,(2000)]，或与其等效的方法。
在每个步骤进行迈克尔加成反应的情况下，所使用的试剂的例子包括丙烯酸酯。反应条件的例子包括下列：在酸性溶剂(例如，乙酸)中进行反应的条件，以及加入碱(例如，有机碱、金属醇化物、无机碱)的条件。
在每个步骤进行脱羧基反应的情况下，使用酸或碱。可以用一步进行酯的水解和羧酸的脱羧基。
在每个步骤进行酮的肟化反应和亚酰胺化反应的情况下，羟胺或胺用作试剂。加入酸或碱(例如，有机碱、无机碱)或使用Dean-Stark装置从反应系统中除去水，可以促进该反应。
在每个步骤进行芳香环的卤化反应的情况下，使用的试剂的例子包括：N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、磺酰氯，等等。
在每个步骤进行Curtius反应的情况下，使用的试剂的例子包括叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、叠氮三甲基硅烷、叠氮化钠，等等。
在下文中，描述了制备化合物(I)的方法。
下面给出的反应路线中的每个符号代表与上面相同的含义，除非另作说明。作为购买的产品，可以容易地获得每个原料化合物，或可以利用在领域本来已知的方法或与其等效的方法制备，除非提到制备原料化合物的特定方法。
化合物(I)所包括的化合物(Ia)可以利用下列反应路线1所示的方法或与其等效的方法制备∶
反应路线1
Figure BDA0001514125030000551
在该反应路线中，环E代表任选取代的5或6元芳香杂环或苯环，
P1和P2代表氨基的不同的保护基(例如，苄基和叔丁氧羰基)，可以在不同的反应条件下脱保护，
其它符号代表与上面相同的含义。
环E所代表的“任选取代的5或6元芳香杂环”的例子包括：由R1和R2彼此键合所形成的“任选取代的5或6元芳香杂环”。
化合物(8a)可以利用下列反应路线2所示的方法或与其等效的方法制备∶
反应路线2
Figure BDA0001514125030000561
在该反应路线中，每个符号的含义与上面相同。
可以利用下列反应路线3所示的方法，或与其等效的方法，由化合物(1a)制备化合物(6a)。
反应路线3
Figure BDA0001514125030000562
在该反应路线中，R3和R4各自独立地代表C1-6烷基，其它符号的含义与上面相同。
化合物(1a)可以是商购产品，或可以利用本领域本来已知的方法或与其等效的方法来制备。
反应路线1使用的化合物(16a)还可以由下列反应路线4所示的方法或与其等效的方法制备∶
反应路线4
Figure BDA0001514125030000571
在该反应路线中，每个符号的含义与上面相同。
化合物(17a)还可以利用下列反应路线5所示的方法或与其等效的方法制备∶
反应路线5
Figure BDA0001514125030000572
在该反应路线中，每个符号的含义与上面相同。
化合物(21a)可以是商购产品，或可以利用本领域本来已知的方法或与其等效的方法来制备。
反应路线4使用的化合物(18a)还可以利用下列反应路线6所示的方法或与其等效的方法制备∶
反应路线6
Figure BDA0001514125030000581
在该反应路线中，X代表卤素原子(例如，溴原子、碘原子)、任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基氧基(三氟甲磺酸酯))或任选取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，对甲苯磺酰)，其它符号的含义与上面相同。
化合物(24a)可以是商购产品，或可以利用本领域本来已知的方法或与其等效的方法来制备。
在碱(例如，有机碱、金属醇化物、无机碱)的存在下，通过化合物(24a)与4-溴-1-丁烯的反应，可以制备化合物(25a)。
使化合物(26a)进行分子内部的Heck反应，可以制备化合物(27a)。作为金属催化剂、膦配体和碱可以使用上述的试剂和反应条件。
化合物(18a)所包括的化合物(18a')可以利用下列反应路线7所示的方法或与其等效的方法制备∶
反应路线7
Figure BDA0001514125030000591
在该反应路线中，环F代表5元含氮芳香杂环，
R5代表任选取代的C1-20烷基，
其它符号代表与上面相同的含义。
环F所代表的5元含氮芳香杂环的例子包括：在R1和R2键合形成的任选取代的5或6元芳香杂环”中的5或6元芳香杂环当中，含有一个或多个氮原子作为环构成原子的5元环。
化合物(1a')可以是商购产品，或可以利用本领域本来已知的方法或与其等效的方法来制备。
正如后面所陈述的那样，化合物(I)所包括的其它化合物或其盐还可以如下制备：使用本领域本来已知的方法，使化合物(I)中的取代基转化(即，引入取代基，或官能团转化)。
例如，如下列反应路线8所示，将取代基引入到化合物(Ia)中，可以制备化合物(Ia-1)或化合物(Ia-2)。
反应路线8
Figure BDA0001514125030000601
在本反应路线中，Y代表卤素原子(例如，溴原子、碘原子)，
R5代表取代基，
其它符号代表与上面相同的含义。
化合物(I)所包括的化合物(Ib)可以利用下列反应路线9所示的方法或与其等效的方法制备∶
反应路线9
Figure BDA0001514125030000602
在该反应路线中，每个符号的含义与上面相同。
化合物(3b)还可以利用下列反应路线10所示的方法或与其等效的方法制备∶
反应路线10
Figure BDA0001514125030000603
在该反应路线中，每个符号的含义与上面相同。
化合物(1b)可以是商购产品，或可以利用本领域本来已知的方法或与其等效的方法来制备。
化合物(3b)还可以利用下列反应路线11所示的方法或与其等效的方法制备∶
反应路线11
Figure BDA0001514125030000611
在该反应路线中，R6代表任选取代的C7-16芳烷基，
其它符号代表与上面相同的含义。
化合物(I)所包括的化合物(Ib)可以利用下列反应路线12所示的方法或与其等效的方法制备∶
反应路线12
Figure BDA0001514125030000621
在该反应路线中，每个符号的含义与上面相同。
正如后面所陈述的那样，化合物(I)所包括的其它化合物或其盐还可以如下制备：使用本领域本来已知的方法，使化合物(I)中的取代基转化(即，引入取代基，或官能团转化)。
例如，在环A中，当化合物(Ib)具有离去基团(例如，卤素原子、磺酰酯基)时，可以通过下面反应路线13中所示的方法或与其等效的方法制备化合物(Ib-1)。
在环A中，当化合物(Ib)具有保护的羟基(例如，甲氧基、苄氧基)时，可以通过下面反应路线13中所示下列方法或与其等效下列方法制备化合物(Ib-2)。
反应路线13
Figure BDA0001514125030000622
在该反应路线中，R7代表任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C1-6烷基氨基，
其它符号代表与上面相同的含义。
化合物(I)所包括的化合物(Ib-3)可以利用下列反应路线14所示的方法或与其等效的方法制备∶
反应路线14
Figure BDA0001514125030000631
在该反应路线中，P3代表羟基的保护基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基)，
其它符号代表与上面相同的含义。
化合物(18b)可以是商购产品，或可以利用本领域本来已知的方法或与其等效的方法来制备。
化合物(Ib-3)还可以利用下列反应路线15所示的方法或与其等效的方法制备∶
反应路线15
Figure BDA0001514125030000641
在该反应路线中，每个符号的含义与上面相同。
反应路线12使用的化合物(16b)可以利用下列反应路线16所示的方法或与其等效的方法制备∶
反应路线16
Figure BDA0001514125030000651
在该反应路线中，每个符号的含义与上面相同。
化合物(37b)可以是商购产品，或可以利用本领域本来已知的方法或与其等效的方法来制备。
在碱(例如，有机碱、金属醇化物、无机碱)的存在下，化合物(37b)与三氟甲磺酸酐反应，可以制备化合物(38b)。
在化合物(41b)转化为化合物(42b)的过程中，如果需要的话，为了异构化，可以使用碱(例如，有机碱、金属醇化物、无机碱)。
根据原料化合物中的取代基的类型，可以使用本领域本来已知的方法，使用上述制备方法的任一项制备的化合物作为起始原料，可以制备取代基不同的原料化合物。
这些反应的处理积化合物(I)，或其盐，可以制备为单一化合物或混合物形式。
利用本领域本来已知的分离方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、溶解、色谱，等等，可以分离和/或纯化由此获得的化合物(I)或其盐。
利用本领域本来已知的方法，或与其等效的方法，所获得的游离形式的化合物(I)可以转变为感兴趣的盐。另一方面，可以按照本领域本来已知的方法，或与其等效的方法，将获得的盐形式的化合物(I)转变为游离形式或不同的感兴趣的盐。
化合物(I)所包括的其它化合物或其盐还可以如下制备：使用本领域本来已知的方法，使由此获得的化合物(I)中的取代基转化(即，引入取代基，或官能团转化)。
作为引入取代基或官能团转化的方法，使用本领域已知的一般方法。其实例包括：卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)或任选卤代的C1-6烷基磺酰基-氧基[例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基氧基(三氟甲磺酸酯)]转化为甲基、环丙基、乙烯基、氰基、甲酰基、羰基、羧基、羟基、氨基、硼烷基，基团，通过Seyferth-Gilbert同系化反应，甲酰基转化为乙炔基，通过酯的水解，转化为羧基，通过酰胺化，羧基转化为氨基甲酰基，通过还原，羧基转化为羟甲基，通过还原或烷基化转化羰基为醇形式，羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化、氨基的脲化、氨基的磺酰化、氨基的烷基化，使用胺的活性卤素的取代或胺化、羟基的烷基化和羟基的取代或胺化。
对于这种取代基的引入或官能团转变，可以根据需要，利用本领域本身已知的方法，在会发生不想要的反应(如果存在的话)的反应性位点预先引入保护基，目标反应之后，利用本领域本身已知的方法，可以再次除去保护基，制备本发明范围所包括的化合物。
当原料化合物或中间体具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，可以用肽化学等等通常使用的保护基保护这些基团。在这种情况下，反应之后，可以根据需要，除去保护基，获得目标化合物。
当化合物(I)具有异构体时，例如旋光异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体，等等，任何异构体和异构体的混合物包括在化合物(I)的范围内。例如，当化合物(I)具有旋光异构体时，由外消旋体拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)范围内。可以利用本领域本来已知的合成方法或分离方法(例作为，浓缩、溶剂提取、柱色谱、重结晶，等等)，以单一产物形式获得这些异构体。
化合物(I)可以是晶体。单一结晶形式和晶体形式的混合物都包括在化合物(I)范围内。可以按照本领域本来已知的结晶方法，通过结晶来制备晶体。
此外，化合物(I)可以是可药用共晶体或共晶体盐。在这方面，共晶体或共晶体盐是指由两种或多种特定固体构成的晶体物质，在室温下，每种固体具有特定的物理性质(例如，结构、熔点、熔融热、吸湿性、溶解度、稳定性)。共晶体和共晶体盐可以按照本领域本来已知的共结晶方法来制备。
化合物(I)可以是水合物、非水合物、溶剂化物或非溶剂化物。它们都包括在化合物(I)范围内。
同位素(例如，2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I)标记或取代的化合物，等等，也包括在化合物(I)范围内。例如，同位素标记的或取代的化合物(I)可以用作正电子发射层析成象(PET)的示踪物(PET示踪物)，因此，它可用于医疗诊断等等领域。
化合物(I)可以是前体药物。
化合物(I)的前体药物是指能够在体内生理条件下通过酶、胃酸等等所引起的反应而转变为化合物(I)的化合物，即，通过酶致氧化、还原、水解等等而转变为化合物(I)的化合物，或通过胃酸等等所引起的水解反应而转变为化合物(I)的化合物。
化合物(I)的前体药物的例子包括：
(1)化合物(I)的氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如,化合物(I)的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、戊酰氧基甲基化、叔丁基化、乙氧基羰基化、叔丁氧基羰基化、乙酰化、环丙基羰基化的化合物，等等)；
(2)化合物(I)的羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，化合物(I)的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基碳酰化的化合物，等等)；和
(3)化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，化合物(I)的羧基被乙基-酯化、苯基-酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基-酯化、新戊酰氧基甲基-酯化、乙氧基羰基氧基乙基-酯化、酞基-酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-酯化、环己基氧基羰基乙基-酯化、甲基酰胺化的化合物，等等)。
这些化合物可以利用本领域本来已知的方法、由化合物(I)来制备。
在下列文献所述的生理条件下，化合物(I)的前体药物可以转变为化合物(I)：Iyakuhin No Kaihatsu(Development of Pharmaceuticals in English),Vol.7,Molecular Design,p.163-198,Hirokawa Shoten Ltd.(1990)。
化合物(I)或其前体药物(在本说明书中，这些也统称为“本发明的化合物”)可以具有SPT抑制活性，并用作癌症的预防或治疗剂、癌症生长抑制剂和癌症转移抑制剂、尼曼-匹克病的预防或治疗剂、消炎剂、免疫调节剂、抗焦虑剂和抗惊厥剂。
本发明的化合物针对SPT可以具有选择性的抑制活性。另外，可以预计，本发明的化合物在效果、药物动力学(例如，吸收性、分配、代谢、排泄)、溶解度(例如，水溶性)、与其它药物相互作用(例如，药物-代谢酶抑制作用)、安全性(例如，急性毒性、慢性毒性、基因毒性、生殖毒性、心脏中毒、致癌性、中枢毒性)和稳定性(例如，化学稳定性、针对酶的稳定性)方面也是出色的，并因此可以用作药物。
本发明的化合物针对SPT可以具有选择性的抑制活性，并因此可以用作癌症的预防或治疗剂，同时对于正常细胞的毒性低。
由此，本发明的化合物能够在哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、牛、羊、猴子、人)中能够抑制过度(异常)SPT影响。
本发明的化合物药物，例如，可能受SPT影响的疾病(在本说明书中，也称为“SPT相关的疾病”)的预防或治疗剂，例如，癌症[例如，大肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、肛门癌、家族性结肠直肠癌，遗传性非多发性息肉结肠直肠癌、胃肠基质肿瘤)、肺癌(例如，非小细胞肺腺癌(肺腺癌，等等)、小细胞肺癌、恶性间皮瘤)、间皮瘤、胰腺癌(例如，导管胰腺癌、胰腺内分泌肿瘤)、咽喉癌、喉癌、头和颈癌、食道癌、胃癌(例如，乳头状腺癌、粘液腺癌、腺鳞癌)、十二指肠癌、小肠癌、乳腺癌(例如，侵入性导管乳腺癌、非侵入性导管乳腺癌、炎性乳腺癌)、卵巢癌(例如，上皮卵巢癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、低恶性的卵巢肿瘤)、睾丸肿瘤、前列腺癌(例如，激素依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌、去势耐受性前列腺癌)、肝癌(例如，肝细胞癌、原发性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例如，甲状腺髓样癌)、肾癌(例如，肾细胞癌(例如，明细胞肾细胞癌)、肾盂和输尿管的移行细胞癌)、子宫癌(例如，子宫的子宫颈癌、子宫体癌、子宫肉瘤)、妊娠期的绒膜癌、脑肿瘤(例如，成髓细胞瘤、胶质瘤、松果体的星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、扩散性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、垂体腺瘤)、成视网膜细胞瘤、皮肤癌(例如，基底细胞癌、恶性黑色素瘤)、肉瘤(例如，横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、梭形细胞肉瘤)、恶性骨肿瘤、膀胱癌、血液癌(例如，多发性骨髓瘤、白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金病、慢性骨髓增生性疾病)、原发性未知的癌]、癌生长抑制剂、癌症转移抑制剂、细胞程序死亡启动子、恶变前的病变(例如，脊髓发育不良综合征)的治疗剂，等等。
本发明的化合物还可以用作其它SPT相关疾病的预防剂或治疗剂(例如，心脏病(心肥大、急性心力衰竭和慢性心力衰竭，包括充血性心力衰竭、心肌病、心绞痛、心肌炎、心律失常、心动过速、心肌梗塞，等等)、心肌缺血、静脉机能不全、心肌梗塞后的心力衰竭、高血压症、肺原性心脏病、动脉硬化，包括动脉粥样硬化(动脉瘤、冠状动脉硬化、脑动脉硬化、周围性的动脉硬化，等等)、血管肥大、血管肥大或堵塞以及干预(经皮冠状动脉成形术、支架放置、冠脉内镜、血管内的超声波扫描术、冠状动脉内溶血栓疗法，等等)之后的器官失调、旁路手术之后的血管再阻塞或再狭窄、呼吸系统疾病(急性的肺失调)、骨疾病(非代谢性骨疾病，例如，断裂、骨再折、骨畸形或骨关节炎、骨肉瘤、骨髓瘤、骨骼发育不全、脊柱侧凸，等等；骨损伤、骨质疏松症、骨软化症、脊柱炎、纤维性骨炎、肾性骨营养不良、骨的贝切特氏病、强直性脊柱炎、慢性类风湿性关节炎、膝盖骨关节炎和与其相似的疾病中的关节组织损伤，等等)、糖尿病性的并发症(视网膜病、肾病、神经病、巨血管病，等等)、慢性类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿病性脊髓炎、神经变性疾病(阿尔海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化、助剂脑病，等等)、中枢神经系统失调(失调，例如，脑出血和脑梗塞，等等，以及其后遗症或并发症，脊髓损伤、脑水肿、脑脊髓炎，等等)、痴呆、记忆障碍、意识减弱、健忘症、焦虑症症状、肌强直症状、缺血性的周围性循环障碍、深静脉血栓形成、阻塞性周围性的循环障碍、闭塞性动脉硬化、闭塞性血栓血管炎、糖尿病性的并发症(神经病、肾病、视网膜病、白内障、巨血管病、骨质减少、糖尿病性的高渗性昏迷、感染、糖尿病性坏疽、口腔干燥、听觉衰退、脑血管意外、周围性的动脉疾病，等等)、代谢障碍或营养不良(高脂质血症、高胆固醇血症、低HDL胆固醇、葡糖耐量减弱，等等)、胰岛素耐受性综合征、综合征X、代谢性综合征、脑血管意外(无症状的脑血管意外、暂时性缺血性发作、脑中风、血管痴呆、高血压性脑病、脑梗塞，等等)、脑水肿、大脑循环障碍、脑血管意外的复发和后遗症(神经病症、精神病症、自觉症状、每天活动紊乱，等等)、肾疾病(肾炎、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾衰竭、血栓形成微血管病、糖尿病性的肾病、肾病综合症、高血压肾硬化、透析的并发症、器官病，包括由辐射所引起的肾炎，等等)、眼病(青光眼、眼睛高血压症，等等)、血栓、多器官衰竭、内皮性功能障碍、肝脏疾病(肝炎，包括丙型肝炎、肝硬化，等等)、胃肠疾病(胃炎、胃溃疡、胃癌、胃手术之后的失调、食管溃疡、胰腺炎、结肠直肠的息肉、胆结石、炎症性肠病(IBD)，等等)、血液或生血的疾病(红血球增多症、血管性紫癜、弥漫性血管内凝血、多发性骨髓瘤，等等)、泌尿或男性生殖器疾病(膀胱炎、良性前列腺肥大、性传播疾病，等等)、妇科疾病(更年期失调、妊娠中毒、子宫内膜异位、卵巢疾病、乳腺疾病、性传播疾病，等等)、感染性疾病(由巨细胞病毒、流感病毒、疱疹病毒等等所引起的病毒感染、、立克次氏体感染、细菌感染，等等)、血毒症(败血症、脓毒性休克、内毒素休克、格兰氏阴性败血症、毒素休克综合征，等等)、与鞘脂蓄积相关的先天性疾病(Fabry疾病、尼曼-匹克病(例如，A、B、C、D型)、戈谢病、泰-萨二氏病))、皮肤病(接触性皮炎，等等)、疼痛影响(急性和慢性疼痛、持久性的疼痛(痛觉缺失、镇痛，等等)，等等)、炎症相关的疾病和免疫相关的疾病。
尤其是，本发明的化合物可以用作癌症的预防或治疗剂，或尼曼-匹克病的预防或治疗剂。
本发明的化合物可以以含有单独的本发明化合物的药物形式，或与药理学可接受的载体的混合物形式，口服或胃肠外给予哺乳动物(优选，人)。
在下文中，详细描述含有本发明化合物的药物(也称为“本发明的药物”)。本发明的药物的剂型的例子包括：口服制剂，例如，片剂(包括糖衣片、膜包衣片、舌下片剂、口含片和快速口腔崩解片)、丸剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂(包括软胶囊和微囊)、糖浆剂、乳剂、混悬剂、膜剂(例如，口腔崩解膜剂和应用于口腔粘膜上的膜片)，等等。本发明的药物的剂型的其它例子包括：肠胃外制剂，例如，注射剂、输液制剂、透皮制剂(例如，离子电渗表皮制剂)、栓剂、软膏剂、鼻制剂、肺制剂、滴眼剂，等等。或者，本发明的药物可以是控制释放制剂，例如，快速释放制剂、缓释制剂(例如，缓释微囊)，等等。
本发明的药物可以利用药物技术领域通常使用的、本领域已知的制备方法(例如，日本药典所描述的方法)来制备。如果需要的话，本发明的药物可以适当地含有合适数量的、药物领域通常使用的添加剂，例如，赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、着色剂、防腐剂、芳香剂、矫正剂、稳定剂、粘度调节剂，等等。
上述药理学可接受的载体的例子包括这些添加剂。
例如，可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等等来制备片剂。可以使用赋形剂、粘合剂和崩解剂来制备丸剂和颗粒剂。可以使用赋形剂等等来制备粉剂和胶囊剂。可以使用甜味剂等等来制备糖浆剂。可以使用悬浮剂、表面活性剂、乳化剂等等来制备乳剂或混悬剂。
赋形剂的例子包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘草粉、甘露糖醇、碳酸氢钠、磷酸钙和硫酸钙。
粘合剂的例子包括：含有5至10％重量的淀粉糊的溶液、含有10至20％重量的阿拉伯胶或凝胶的溶液、含有1至5％重量的黄芪胶的溶液、羧甲纤维素溶液、海藻酸钠溶液和丙三醇。
崩解剂的例子包括淀粉和碳酸钙。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙和净化滑石粉。
甜味剂的例子包括葡萄糖、果糖、转化糖、山梨糖醇、木糖醇、丙三醇和净糖浆。
表面活性剂的例子包括月桂基磺酸钠、聚山梨酸酯80、脱水山梨糖醇单脂肪酸性酯和聚烃氧基40硬脂酸酯。
悬浮剂的例子包括阿拉伯胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和膨润土。
乳化剂的例子包括阿拉伯胶、黄芪胶、凝胶和聚山梨酸酯80。
例如，当本发明的药物是片剂时，可以按照本领域本来已知的方法，如下制备片剂：向本发明的化合物中加入赋形剂(例如，乳糖、蔗糖、淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、碳酸钙)、粘合剂(例如，淀粉、阿拉伯胶、羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素)或润滑剂(例如，滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇6000)，将该混合物压缩模制，而后如果需要的话，为了屏蔽味道、肠溶性能或持久性，利用本领域本来已知的方法进行包衣。例如，羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙二醇、Tween 80、Pluronic F68、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、Eudragit(Rohm GmbH,Germany生产，甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)和染料(例如，铁红、二氧化钛)用作包衣的涂布剂。
注射剂包括静脉注射以及皮下注射、皮内注射、肌内注射、腹膜内注射、静脉滴注注射剂，等等。
利用本领域本来已知的方法制备这种注射剂，即，将本发明的化合物溶解、悬浮或乳化在无菌的水溶液或油溶液中。水溶液的例子包括盐水、含有葡萄糖的等渗溶液或其它助剂(例如，D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、氯化钠)，等等。水溶液可以含有合适的增溶剂，例如，醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)或非离子型表面活性剂(例如，聚山梨酸酯80、HCO-50)。油溶液的例子包括芝麻油、大豆油，等等。油溶液可以含有合适的增溶剂。增溶剂的例子包括苯甲酸苄酯、苯甲醇，等等。注射剂可以进一步补充有缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲液、乙酸钠缓冲溶液)、抚慰剂(例如，苯扎氯铵、盐酸普鲁卡因)、稳定剂(例如，人血清白蛋白、聚乙二醇)、防腐剂(例如，苯甲醇、苯酚)，等等。安瓿通常充满所制备的注射剂溶液。
本发明的化合物在本发明的药物中的含量根据制剂形式而不同，相对于整个制剂，通常为大约0.01至大约100％重量，优选大约2至大约85％重量，更优选大约5至大约70％重量。
添加剂在本发明的药物中的含量根据制剂形式而不同，相对于整个制剂，通常为大约1至大约99.9％重量，优选大约10至大约90％重量。
可以稳定地、低毒和安全地使用本发明的化合物。本发明化合物的日剂量可以根据患者的状态和体重、化合物的类型、给药途径等等而不同。例如，在口服给予患者的情况下，为了治疗癌症，成年人(体重∶大约60kg)的日剂量是大约1至大约1000mg本发明的化合物，优选大约3至大约300mg，更优选大约10至大约200mg，可以以一份形式给药，或分为两或三份给药。
在胃肠外给予本发明的化合物的情况下，通常以液剂(例如，注射剂)形式给予本发明的化合物。本发明化合物的单剂量也可以根据接受者、靶器官、症状、给药方法等等而不同。例如，可以通过静脉注射给予本发明的化合物，每千克体重，通常给予大约0.01至大约100mg，优选大约0.01至大约50mg，更优选大约0.01至大约20mg。
本发明的化合物可以与其它药物联用。具体地说，本发明的化合物可以与药物例如激素治疗剂、化疗剂、免疫治疗剂、抑制细胞生长因子和它的受体的作用的药物等等一起使用。对于与鞘脂蓄积相关的疾病(包括尼曼-匹克病)等等，本发明的化合物可以进一步与酶替代治疗、侣伴蛋白治疗、底物降低治疗、环糊精制剂、表达治疗酶蛋白的基因治疗或细胞治疗(例如，骨髓移植，等等)联用。在下文中，可以与本发明的化合物联用的药物称为并用药物。
可以使用的“激素治疗剂”的例子包括：磷雌酚、己烯雌酚、氯烯雌醚、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、氯地孕酮、乙酸赛普龙、达那唑、烯丙雌醇、孕三烯酮(gestrinone)、美帕曲星、雷诺昔酚、奥美昔芬(ormeloxifene)、左美洛昔芬、抗雌激素(例如，枸橼酸它莫西芬、柠檬酸枸橼酸托瑞米芬)、避孕丸、美雄烷、睾内酯(testololactone)、氨鲁米特、LH-RH激动剂(例如，醋酸性瑞林、布舍瑞林、醋酸亮丙瑞林)、屈洛昔芬、环硫雄醇、乙炔雌二醇磺酸酯、芳香酶抑制剂(例如，盐酸法屈唑、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美坦)、抗雄激素(例如，氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、恩杂鲁胺(enzalutamide))、5α-还原酶抑制剂(例如，非那雄胺、依立雄胺、度他雄胺(dutasteride))、肾上腺皮质类甾醇药剂(例如，地塞米松、氢化泼尼松、倍他米松、氟羟脱氢皮醇)、雄激素合成抑制剂(例如，阿比特龙)、类视黄醇和延迟类视黄醇代谢的药剂(例如，利阿唑)、甲状腺激素和其DDS(给药系统)制剂。
可以使用的“化疗剂”的例子包括烷基化剂、代谢拮抗剂、抗癌剂抗生素、植物-衍生的抗癌剂。
可以使用的“烷基化剂”的例子包括：氮芥、氮芥-N-氧化物盐酸盐、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫替派、卡波醌、对甲苯磺酸英丙舒凡(Improsulfan)、白消安、盐酸嘧啶亚硝脲、二溴甘露醇、苯丙氨酸氮芥、达卡巴嗪、雷莫司汀(Ranimustine)、雌莫司汀磷酸钠、曲他胺、卡莫司汀、环己亚硝脲、链脲霉素、双溴丙基哌嗪、依托格鲁、卡铂、顺铂、米铂、奈达铂、奥沙利铂、六甲蜜胺、氨莫司汀、二溴螺氯铵(dibrospidium hydrochloride)、福莫司汀、松龙苯芥、嘌嘧替派(Pumitepa)、苯达莫司汀(Ribomustin)、替莫唑胺、曲奥舒凡(treosulfan)、氯乙环磷酰胺、净司他丁斯酯、阿多来新、半胱胺亚硝脲(cystemustine)、比折来新和其DDS制剂。
可以使用的“代谢拮抗剂”的例子包括：巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖核苷、硫肌苷、氨甲喋呤、培美曲唑(Pemetrexed)、依诺他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、安西他滨盐酸盐、5-FU药物(例如，氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他滨、乙嘧替氟、卡培他滨)、氨基蝶呤、奈拉滨(nelarabine)、亚叶酸钙、Tabloid、甘氨硫嘌呤(butocine)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡曲克辛、碘苷、丙脒腙、噻唑呋啉、氨莫司汀、苯达莫司汀和其DDS制剂。
可以使用的“抗癌抗生素”的例子包括：放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素C、色霉素A3、盐酸博来霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星、新制癌菌素、光神霉素、肉瘤霉素、嗜癌霉素、米托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星和其DDS制剂(例如，PEG脂质体多柔比星)。
可以使用的“植物-衍生的抗癌剂”的例子包括：依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸长春碱、硫酸醛基长春碱、硫酸去乙酰长春酰胺、表鬼臼毒噻吩糖苷、太平洋紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛(cabazitaxel)、长春瑞宾以及其DDS制剂。
可以使用的“免疫治疗剂”的例子包括：溶链菌制剂(picibanil)、云芝多糖K(krestin)、裂裥菌素、蘑菇多糖、乌苯美司、干扰素、白介素、巨噬细胞菌落-刺激因子、粒细胞菌落-刺激因子、红细胞生成素、淋巴细胞毒素、BCG疫苗、小棒状杆菌、左旋四咪唑、多醣K、苯咪唑丙酸(procodazol)、抗CTLA4抗体(例如，易普利姆玛(ipilimumab、tremelimumab)、抗PD-1抗体(例如，nivolumab、pembrolizumab)和抗PD-L1抗体。
“抑制细胞生长因子和它的受体的效果的药物”中的“细胞生长因子”可以是能够促进细胞生长的任何物质。其典型实例包括分子量为20,000或更小的肽的这种因子，并且通过与它的受体结合以低浓度产生它的效果。可以使用的细胞生长因子的具体例子包括：(1)EGF(表皮生长因子)或活性与EGF基本上相同的物质[例如，TGFα]，(2)胰岛素或活性与胰岛素基本上相同的物质[例如，胰岛素、IGF(胰岛素样生长因子)-1、IGF-2]，(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或活性基本上与FGF相同的物质[例如，酸性FGF、碱性FGF、KGF(角质形成细胞生长因子)、FGF-10]，和(4)其它细胞生长因子[例如，CSF(克隆刺激因子)、EPO(红细胞生成素)、IL-2(白细胞介素－2)、NGF(神经生长因子)、PDGF(血小板生长因子)、TGFβ(转化生长因子β)，HGF(肝细胞生长因子)，VEGF(血管内皮生长因子)，heregulin，血管生成素(angiopoietin)]。
“细胞生长因子的受体”可以是能够与上述任何细胞生长因子结合的任何受体。可以使用的受体的具体例子包括：EGF受体、heregulin受体(例如，HER3)、胰岛素受体、IGF受体-1、IGF受体-2、FGF受体-1或FGF受体-2、VEGF受体、血管生成素(angiopoietin)受体(例如，Tie2)、PDGF受体，等等。
可以使用的“抑制细胞生长因子和它的受体的效果的药剂”的例子包括：EGF抑制剂、TGFα抑制剂，heregulin抑制剂，胰岛素抑制剂，IGF抑制剂，FGF抑制剂，KGF抑制剂，CSF抑制剂，EPO抑制剂，IL-2抑制剂，NGF抑制剂，PDGF抑制剂，TGFβ抑制剂、HGF抑制剂、VEGF抑制剂、血管生成素(angiopoietin)抑制剂、EGF受体抑制剂、HER2抑制剂、HER4抑制剂、胰岛素受体抑制剂、IGF-1受体抑制剂、IGF-2受体抑制剂、FGF受体-1抑制剂、FGF受体-2抑制剂、FGF受体-3抑制剂、FGF受体-4抑制剂、VEGF受体抑制剂、Tie-2抑制剂、PDGF受体抑制剂、Abl抑制剂、Raf抑制剂、FLT3抑制剂、c-Kit抑制剂、Src抑制剂、PKC抑制剂、Smo抑制剂、ALK抑制剂、ROR1抑制剂、Trk抑制剂、Ret抑制剂、mTOR抑制剂、Aurora抑制剂、PLK抑制剂、MEK(MEK1/2)抑制剂、MET抑制剂、CDK抑制剂、Akt抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂，等等。可以使用的药剂的更具体例子包括：抗VEGF抗体(例如，贝伐单抗(bevacizumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab))、抗HER2抗体(例如，曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab))、抗EGFR抗体(例如，西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab))、抗高血糖因素抗体、伊马替尼、埃洛替尼、吉非替尼、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、达沙替尼、拉帕替尼(lapatinib)、瓦他拉尼(vatalanib)、依鲁替尼(ibrutinib)、博舒替尼(bosutinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、克唑替尼(crizotinib)、阿雷替尼(alectinib)、维莫德吉(vismodegib)、阿西替尼(axitinib)、莫特塞尼(motesanib)、尼洛替尼(nilotinib)、6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡德他尼(vandetanib)、西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司、enzastaurin、tozasertib、磷酸2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)氨基甲酰基甲基]-1H-吡唑-3-基氨基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙胺基]乙酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯-2-基氨基]苯甲酸、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烯基磺酰基甲基]苯基]甘氨酸钠盐(ON-1910Na)、volasertib、selumetinib、曲美替尼(Trametinib)、N-[2(R),3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-0325901)、博舒替尼(bosutinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、阿法替尼(afatinib)、idelalisib、ceritinib、达拉非尼(dabrafenib)，等等。
除了上述药物之外，实例还包括L-门冬酰胺酶、L-精氨酸酶、精氨酸脱亚胺酶、醋葡醛内酯、盐酸甲基苄肼、原卟啉-钴络合盐、汞血卟啉-钠、拓扑异构酶I抑制剂(例如，依立替康、托泊替康、indotecan、indimitecan)、拓扑异构酶II抑制剂(例如，索布佐生)、分化诱导剂(例如，类视黄醇、维生素D)、其它血管生成抑制剂(例如，烟曲霉素、鲨鱼提取物、COX-2抑制剂)、α-阻断剂(例如，盐酸坦洛新)、二膦酸(例如，帕米膦酸盐、唑来膦酸盐)、反应停、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(Pomalidomide)、5-氮胞苷、地西他滨、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、ixazomib)、NEDD8抑制剂(例如，pevonedistat)、UAE抑制剂、PARP抑制剂(例如，奥拉帕尼(olaparib)、niraparib、veliparib)、抗肿瘤抗体，例如，抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗(rituximab)、obinutuzumab)、抗CCR4抗体(例如，mogamulizumab)等等、抗体-药物偶联剂(例如，曲妥珠单抗(trastuzumab)emtansine、brentuximab vedotin)，等等。
“酶替代治疗”的例子包括：半乳糖苷酶(agalsidase)α、半乳糖苷酶(agalsidase)β、olipudase alfa、阿糖脑苷酶，等等。
“侣伴蛋白治疗”的例子包括migalastat，等等。
“底物降低治疗”的例子包括miglustat，等等。
“环糊精制剂”的例子包括羟脯氨酰基-β、γ-环糊精，等等。
“基因治疗”的例子包括与腺病毒相关病毒(AAV)的载体转移至正常基因有关的治疗方法，等等。
“细胞治疗”的例子包括与移植造血干细胞来源(例如，骨髓干细胞、周围血液干细胞，等等)有关的治疗方法。
本发明的化合物和并用药物的组合药物可以产生出色的效果，例如∶(1)与单独给予本发明的化合物或并用药物相比较，可以降低本发明化合物或并用药物的剂量；(2)按照患者的症状(轻度、严重，等等)，可以选择并用药物，与本发明的化合物联用；(3)可以设定更长的疗程；(4)可以获得持续治疗效果；(5)通过本发明化合物和并用药物的联用，可以获得协同效果；等等。
在下文中，本发明化合物和并用药物的联用形式称为“本发明的组合药物”。
对于本发明的组合药物的使用，对本发明化合物和并用药物的给药时间没有限制，可以同时给予接受者本发明的化合物和并用药物，或可以以交错方式给药。在以交错方式给药的情况下，交错方式根据所给予的活性组分、剂型和给药方法而不同。例如，在首先给予并用药物的情况下，可以在给予并用药物之后，在1分钟至3天之内给予本发明的化合物，优选在10分钟至1天之内，更优选在15分钟至1小时之内。在首先给予本发明的化合物的情况下，可以在给予本发明的化合物之后的1分钟至1天之内给予并用药物，优选在10分钟至6小时之内，更优选在15分钟至1小时之内。并用药物的剂量可以按照临床上使用的剂量，并且可以按照接受者、给药途径、疾病、组合药物等等来恰当地选择。
组合药物所使用的本发明化合物和并用药物的给药模式的例子包括：(1)给予单一制剂，这种制剂是通过同时配制本发明的化合物和并用药物所获得的，(2)通过相同给药途径同时给予分别配制本发明的化合物和并用药物所获得的两个制剂，(3)通过相同给药途径以交错方式给予分别配制本发明的化合物和并用药物所获得的两个制剂，(4)通过不同给药途径同时给予分别配制本发明的化合物和并用药物所获得的两个制剂，和(5)通过不同给药途径以交错方式给予分别配制本发明的化合物和并用药物所获得的两个制剂(例如，按照本发明的化合物、而后并用药物的次序给药，或反顺序给药)。
基于临床上使用的剂量，可以恰当地选择并用药物的剂量。按照接受者、给药途径、靶向疾病、症状、组合药物，等等，恰当地选择本发明化合物和并用药物之间的混合比例。例如，当接受者是人时，相对于1重量份数的本发明的化合物，可以使用0.01至100重量份数的并用药物。
本发明的化合物或本发明的组合药物可以进一步与非药物疗法联用。具体地说，本发明的化合物或本发明的组合药物可以与非药物疗法联用，例如，(1)手术，(2)使用血管紧张素II等等诱导的高血压症的化学治疗，(3)基因治疗，(4)热疗，(5)冷疗，(6)激光烧灼，(7)放疗。
例如，在手术等等的前或后，或在这些治疗的两或三种的组合治疗的前或后，使用本发明的化合物或本发明的组合药物，可以得到效果，例如，防止耐药性的出现、延长无疾病存活率、抑制癌症转移或复发、延长寿命，等等。
此外，本发明的化合物或本发明的组合药物治疗，可以与支持性的护理联用[(i)针对各种并发感染，给予抗生素(例如，β-内酰胺抗生素，例如，盐酸头孢替安酯(Pansporin)，等等，大环内脂类抗菌素，例如，克拉霉素，等等)，(ii)为了改善营养不良，给予高卡路里输液、氨基酸制剂或多种维生素，(iii)为了减轻疼痛，给予吗啡，(iv)给予能够改善不良反应的药物，例如，恶心、呕吐、厌食、腹泻、白血球减少、血小板减少、血红蛋白浓度降低、脱发、肝损伤、肾损伤、DIC、发热，等等，以及(v)给予能够抑制癌症的多药抗性的药物，等等]。
参考下面给出的实施例、试验实施例和制剂实施例，进一步具体地描述本发明。然而，本发明不受它们的限制，并且在不背离本发明的范围的条件下，可以对本发明进行各种改变或修改。
实施例
在下面的实施例中，术语“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。用于混合溶剂的比例是指体积比，除非另作说明。％代表％重量，除非另作说明。
在硅胶柱色谱中，术语“NH”表示使用的是氨基丙基硅烷结合的硅胶。用于洗脱溶剂的比例是指体积比，除非另作说明。
在下列实施例中，使用下列缩写∶
mp∶熔点
MS∶质谱
M∶摩尔浓度
CDCl3∶氘化氯仿
DMSO-d6∶氘化二甲亚砜
1H NMR∶质子核磁共振
LC/MS∶液相色谱-质谱
ESI∶电喷射离子化
APCI∶常压化学电离
DME∶1,2-二甲氧基乙烷
DMA∶N,N-二甲基乙酰胺
DMF∶N,N-二甲基甲酰胺
HATU∶2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt∶1-羟基苯并三唑
DPPA∶叠氮磷酸二苯酯
mCPBA∶间氯过苯甲酸
TBAF∶四正丁基氟化铵
DBU∶1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
THF∶四氢呋喃
利用傅里叶变换NMR测定1H NMR。在分析中，使用ACD/SpecManager(商标名)，等等。没有记载羟基、氨基等等的质子的非常宽的峰。
通过LC/MS测定MS。ESI或APCI用作电离法。利用实际测定的值(实测值)来表示数据。通常，观察分子离子峰([M+H]+、[M-H]-，等等)。例如，在化合物具有叔丁氧羰基的情况下，可以观察到除去叔丁氧羰基或叔丁基所得到的碎片离子峰。在化合物具有羟基的情况下，可以观察到除去水之后的碎片离子峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
实施例1A
2-氯-N-(4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺
A)1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
在冰冷却下，向4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(62g)和碳酸钾(221g)的DMF(700mL)悬浮液中逐滴加入硫酸二甲酯(121g)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。将该反应混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(30g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.01(3H,s),4.03(3H,s),8.18(1H,s)。
B)4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(10g)的甲醇(200mL)溶液中加入钯-碳(10％)(2g)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围(45psi)中搅拌6小时。滤出钯-碳，而后，浓缩滤液，获得标题化合物(8.57g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.86(3H,s),3.92(3H,s),4.08(2H,brs),6.96(1H,s)。
C)4-[(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(7.67g)和丙烯酸甲酯(5.45g)的混合物中加入乙酸(0.77g)，并在微波照射下，将得到的混合物在135℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，而后用乙酸乙酯稀释。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(6.76g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.61(2H,t,J＝6.8Hz),3.28-3.35(2H,m),3.70(3H,s),3.87(3H,s),3.89(3H,s),5.03(1H,t,J＝6.4Hz),6.88(1H,s)。
D)4-[苄基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将4-[(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.2g)、苄基溴(1.0g)和碳酸钾(1.4g)的混合物在2-丁酮(20mL)中、在回流下搅拌12小时。将该反应混合物冷却至室温，而后，滤出不溶性物质。减压蒸出滤液中的溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚)，获得标题化合物(1.22g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.44(2H,t,J＝7.2Hz),3.31(2H,t,J＝7.2Hz),3.55(3H,s),3.80(3H,s),3.87(3H,s),4.16(2H,s),6.97(1H,s),7.14-7.28(5H,m)。
E)4-苄基-2-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯
在-20℃，向4-[苄基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.22g)的THF(20mL)溶液中逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M溶液，在THF中)(6.3mL)，并将该混合物搅拌2小时。将饱和氯化铵水溶液倒入该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂，获得标题化合物(0.93g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.34(1H,dd,J1＝4.2Hz,J2＝11.4Hz),3.50-3.62(2H,m),3.68(3H,s),3.80(3H,s),4.08(2H,d,J＝2.4Hz),6.62(1H,s),7.21-7.34(5H,m)。
F)4-苄基-2-甲基-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮
将4-苄基-2-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(3.2g)的6N盐酸(40mL)溶液在回流下搅拌2小时。将该反应混合物用2N氢氧化钠水溶液中和，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂，获得标题化合物(1.83g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.69(2H,t,J＝6.8Hz),3.25(2H,t,J＝6.8Hz),3.85(3H,s),4.12(2H,s),6.67(1H,s),7.28-7.41(5H,m)。
G)2-甲基-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮
向4-苄基-2-甲基-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮(1.83g)的甲醇(50mL)溶液中加入钯-碳(10％)(0.3g)和乙酸(50mg)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌12小时。滤出钯-碳，而后，浓缩滤液，获得标题化合物(0.73g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.64(2H,t,J＝6.8Hz),3.46-3.51(2H,m),3.89(3H,s),6.93(1H,s)。
H)4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮
向2-甲基-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮(0.73g)和三乙胺(1.47g)的THF(20mL)溶液中逐渐地加入3,4-二甲氧基苯甲酰氯(1.16g)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将乙酸乙酯加入到该反应混合物中。将该反应混合物用饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(382mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.81(2H,t,J＝6.4Hz),3.95(3H,s),3.98(3H,s),4.03(3H,s),4.19(2H,t,J＝6.4Hz),6.95(1H,d,J＝8.8Hz),7.10-7.17(2H,m)。
I)(3,4-二甲氧基苯基)(7-羟基-2-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-基)甲酮
向4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-2-甲基-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮(380mg)的甲醇(20mL)溶液中逐渐地加入四氢硼酸钠(137mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物进一步搅拌30分钟。用二氯甲烷提取之后，用饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，获得标题化合物(384mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.85-2.00(2H,m),3.70-3.80(2H,m),3.78(3H,s),3.86(3H,s),3.88(3H,s),4.68-4.74(1H,m),5.32(1H,d,J＝4.8Hz),7.05-7.14(3H,m),8.17(1H,brs)。
J)(7-叠氮基-2-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮
在0℃，在氮气氛中，向(3,4-二甲氧基苯基)(7-羟基-2-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-基)甲酮(384mg)的甲苯(10mL)和二氯甲烷(10mL)溶液中逐滴加入DPPA(0.84g)。搅拌10分钟之后，向其中加入DBU(0.5g)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸出溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚)，获得标题化合物(330mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.91-2.02(1H,m),2.03-2.17(1H,m),3.63-3.72(1H,m),3.85(3H,s),3.87(3H,s),3.87-3.91(1H,m),3.93(3H,s),4.97(1H,t,J＝4.0Hz),7.05-7.23(3H,m),8.26(1H,brs)。
K)(7-氨基-2-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮
向(7-叠氮基-2-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮(330mg)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(3mL)溶液中加入钯-碳(10％)(30mg)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌5小时。滤出钯-碳，而后，浓缩滤液，获得标题化合物(295mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.76-1.90(1H,m),2.01-2.12(1H,m),2.48(2H,brs),3.58-3.72(2H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.82(3H,s),4.15-4.21(1H,m),6.98-7.07(3H,m),8.14(1H,brs)。
L)2-氯-N-(4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺
在冰冷却下，向(7-氨基-2-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮(283mg)和三乙胺(270mg)的THF(15mL)和二氯甲烷(5mL)溶液中逐渐地加入2-氯苯甲酰氯(188mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将二氯甲烷加入到该反应混合物中。将该反应混合物用饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(200mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.91-2.02(1H,m),2.05-2.16(1H,m),3.70-3.90(11H,m),5.17-5.24(1H,m),7.00-7.10(3H,m),7.35-7.51(4H,m),8.17(1H,brs),8.84(1H,d,J＝8.0Hz)。
实施例2A
2-氯-N-(4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺
A)1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在冰冷却下，向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(37g)和碳酸钾(97.6g)的DMF(600mL)悬浮液中逐滴加入硫酸二甲酯(71.2g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(8.62g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.02(3H,s),4.03(3H,s),8.01(1H,s)。
B)4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(8.62g)的甲醇(100mL)溶液中加入钯-碳(10％)(0.86g)，并将该混合物在氢气氛围中(40psi)、在室温下搅拌4小时。滤出钯-碳，而后，浓缩滤液，获得标题化合物(4.71g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.91(3H,s),4.03(3H,s),4.15(2H,brs),7.07(1H,s)。
C)4-[(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(4.71g)和丙烯酸甲酯(3.14g)的混合物中加入乙酸(0.4g)，并将得到的混合物在微波照射下、在165℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，而后用乙酸乙酯稀释。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(2.25g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.61(2H,t,J＝6.4Hz),3.38-3.46(2H,m),3.70(3H,s),3.89(3H,s),4.03(3H,s),5.04(1H,brs),7.06(1H,s)。
D)4-[苄基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在回流下，将4-[(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.25g)、苄基溴(1.91g)和碳酸钾(2.58g)的混合物在2-丁酮(50mL)中搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，而后，滤出不溶性物质。减压蒸出滤液中的溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚)，获得标题化合物(2.38g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.51(2H,t,J＝7.5Hz),3.34(2H,t,J＝7.5Hz),3.62(3H,s),3.89(3H,s),4.10(3H,s),4.21(2H,s),7.28-7.41(6H,m)。
E)4-苄基-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯
在-20℃，向4-[苄基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.38g)的THF(50mL)溶液中逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(lithium bis(trimethylsilyl)amide,1M溶液，在THF中)(18mL)，并将该混合物搅拌2小时。将饱和氯化铵水溶液倒入该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂，获得标题化合物(2.13g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.37(1H,dd,J1＝4.2Hz,J2＝11.4Hz),3.51(1H,dd,J1＝4.2Hz,J2＝8.4Hz),3.55-3.65(1H,m),3.74(3H,s),4.08(3H,s),4.27(2H,d,J＝4.2Hz),7.01(1H,s),7.24-7.41(5H,m)。
F)4-苄基-1-甲基-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮
在回流下，将4-苄基-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(2.13g)的6N盐酸(20mL)溶液搅拌5小时。浓缩该反应混合物，而后，将饱和碳酸钠水溶液加入到残余物中，而后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物。减压蒸出溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚)，获得标题化合物(290mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.57(2H,t,J＝7.2Hz),3.21(2H,t,J＝7.2Hz),4.07(3H,s),4.24(2H,s),7.00(1H,s),7.24-7.41(5H,m)。
G)1-甲基-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮
向4-苄基-1-甲基-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮(280mg)的甲醇(20mL)溶液中加入钯-碳(10％)(30mg)和乙酸(50mg)，并将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌16小时。滤出钯-碳，而后，浓缩滤液，获得标题化合物(140mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.57(2H,t,J＝6.8Hz),3.50(2H,t,J＝6.8Hz),3.85(1H,brs),4.06(3H,s),7.05(1H,s)。
H)4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1-甲基-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮
向1-甲基-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮(570mg)和三乙胺(763mg)的THF(20mL)溶液中逐渐地加入3,4-二甲氧基苯甲酰氯(908mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将乙酸乙酯加入到该反应混合物中。将该反应混合物用饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(950mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.75(2H,t,J＝6.3Hz),3.78(3H,s),3.82(3H,s),3.98-4.15(5H,m),7.00-7.10(1H,m),7.12-7.23(2H,m),7.30-7.70(1H,brs)。
I)(3,4-二甲氧基苯基)(7-羟基-1-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-基)甲酮
向4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1-甲基-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮(400mg)的甲醇(20mL)溶液中逐渐地加入四氢硼酸钠(144mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物进一步搅拌30分钟。用二氯甲烷提取之后，用饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，获得标题化合物(418mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.02-2.12(2H,m),2.28-2.36(1H,m),3.50-3.65(1H,m),3.89(6H,s),3.92(3H,s),4.00-4.20(1H,m),4.88-4.94(1H,m),6.87(1H,d,J＝8.0Hz),7.02-7.10(2H,m)。
J)(7-叠氮基-1-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮
在0℃，在氮气氛中，向(3,4-二甲氧基苯基)(7-羟基-1-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-基)甲酮(412mg)的甲苯(10mL)和二氯甲烷(10mL)溶液中逐滴加入DPPA(1.07g)。搅拌10分钟之后，向其中加入DBU(589mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸出溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)，获得标题化合物(415mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.03-2.20(2H,m),3.18-3.30(1H,m),3.40-3.60(1H,m),3.79(3H,s),3.82(3H,s),3.86(3H,s),5.19(1H,t,J＝4.0Hz),7.31(1H,d,J＝8.0Hz),7.05-7.14(2H,m)。
K)(7-氨基-1-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮
向(7-叠氮基-1-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮(415mg)的甲醇(20mL)溶液中加入钯-碳(10％)(40mg)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌3小时。滤出钯-碳，而后，浓缩滤液，获得标题化合物(350mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.86-2.05(2H,m),3.15-3.30(1H,m),3.60-3.75(1H,m),3.78(3H,s),3.81(3H,s),3.83(3H,s),4.00-4.04(1H,m),7.00-7.08(3H,m),7.70-8.10(1H,brs)。
L)2-氯-N-(4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺
在冰冷却下，向(7-氨基-1-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮(340mg)和三乙胺(325mg)的THF(20mL)溶液中逐渐加入2-氯苯甲酰氯(226mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将二氯甲烷加入到该反应混合物中。将该反应混合物用饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚和二氯甲烷/甲醇)，并用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到标题化合物(250mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.98-2.20(2H,m),3.57-3.72(1H,m),3.74-3.83(9H,m),3.84-4.00(1H,m),5.38-5.45(1H,m),6.98-7.10(3H,m),7.35-7.52(4H,m),7.70-8.30(1H,brs),9.07(1H,d,J＝8.4Hz)。
实施例3A
2-氯-N-(7-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯甲酰胺
A)3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)丙酸甲酯
在微波照射下，将4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(3.50g)、丙烯酸甲酯(8mL)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.49g)和DMF(3mL)的混合物在135℃下搅拌3小时30分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应混合物中，分离有机层。用乙酸乙酯提取水层。将合并的提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(3.20g)。
MS:[M+H]+261.8。
B)3-(苄基(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)丙酸甲酯
在室温下，向3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)丙酸甲酯(6.0g)、碳酸钾(4.7g)和乙腈(50mL)的混合物中加入苄基溴(4.3g)，并将得到的混合物在70℃下搅拌过夜。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(7.3g)。
MS:[M+H]+351.8。
C)3-(苄基(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)丙酸甲酯
将3-(苄基(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)丙酸甲酯(6.0g)、氰化铜(I)(12.2g)和DMF(50mL)的混合物在150℃下搅拌过夜。滤出不溶性物质，并用乙酸乙酯提取滤液。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(4.0g)。
MS:[M+H]+299.0。
D)3-(苄基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
将3-(苄基(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)丙酸甲酯(4.0g)、氢氧化钾(9.8g)、乙醇(4mL)和水(40mL)的混合物在100℃下搅拌48小时。将该反应混合物用2N盐酸稀释至pH8，并减压浓缩。向残余物、碳酸钾(7.4g)和DMF(50mL)的混合物中加入碘甲烷(9.5g)，并将得到的混合物在50℃下搅拌过夜。滤出不溶性物质，用水稀释滤液，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂，得到标题化合物(3.3g)。
MS:[M+H]+331.9。
E)7-苄基-2-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4(5H)-酮
在-5℃，向3-(苄基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(2.8g)的THF(20mL)溶液中加入1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的THF(15.1mL)溶液，并将该混合物在与上面相同的温度下搅拌40分钟。将该反应混合物用氯化铵的饱和水溶液稀释，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。将残余物、氢氧化钠(1.5g)、THF(20mL)和水(20mL)的混合物在70℃下搅拌6小时。将该反应混合物用1N盐酸稀释至pH9，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(1.2g)。
MS:[M+H]+242.0。
F)7-苄基-2-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4(5H)-酮肟
将7-苄基-2-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4(5H)-酮(1.2g)、乙酸钠(1.7g)、盐酸羟胺(1.4g)和乙醇(15mL)的混合物在加热至回流的条件下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，并用饱和碳酸钠水溶液将残余物稀释至pH9。过滤收集得到的沉淀，获得标题化合物(1.0g)。
MS:[M+H]+257.0。
G)7-苄基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺
将7-苄基-2-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4(5H)-酮肟(872mg)、Raney镍(1.6g)和甲醇(15mL)的混合物在40℃、在氢气氛围中搅拌过夜。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液，获得标题化合物(800mg)。
MS:[M+H]+243.0。
H)7-苄基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向7-苄基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺(800mg)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入三乙胺(668mg)和二碳酸二叔丁基酯(864mg)。在与上面相同温度下搅拌2小时之后，用水稀释该反应混合物，而后用二氯甲烷提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(715mg)。
MS:[M+H]+343.0。
I)2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯
将7-苄基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(698mg)、10％钯-碳(含有50％水，200mg)、乙酸(0.5mL)和THF(5mL)的混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌3天。滤出不溶性物质，并将滤液用饱和碳酸钠水溶液稀释至pH9，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂，得到标题化合物(480mg)。
MS:[M+H]+253.1。
J)7-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(139mg)、三乙胺(89mg)和二氯甲烷(3mL)的混合物中加入3,4-二甲氧基苯甲酰氯(133mg)，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。用冰冻水稀释该反应混合物，而后用二氯甲烷提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用薄层硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯)，获得标题化合物(150mg)。
MS:[M+H]+416.9。
K)(4-氨基-2-甲基-5,6-二氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-7(4H)-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮
将7-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(150mg)溶于二氯甲烷(2mL)中。向该溶液中加入TFA(2mL)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。用水稀释该反应混合物，而后用饱和碳酸钠水溶液稀释至pH9，而后用二氯甲烷提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂，得到标题化合物(106mg)。
MS:[M+H]+317.0。
L)2-氯-N-(7-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯甲酰胺
在冰冷却下，向(4-氨基-2-甲基-5,6-二氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-7(4H)-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮(108mg)、吡啶(54mg)和二氯甲烷(1.5mL)的混合物中加入2-氯苯甲酰氯(77mg)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。用冰冻水稀释该反应混合物，而后用二氯甲烷提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用反相HPLC纯化残余物，获得标题化合物(89mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.11-2.17(1H,m),2.30-2.37(1H,m),3.72(3H,s),3.79-3.85(1H,m),3.87(3H,s),3.92(3H,s),4.05-4.11(1H,m),5.33-5.37(1H,m),6.42(1H,d,J＝7.2Hz),6.82-6.84(1H,m),7.13-7.15(2H,m),7.33-7.42(4H,m),7.69-7.71(1H,m)。
实施例17A
2-氯-N-[4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-3-甲基-4,5,6,7-四氢[1,2]噁唑并[4,3-b]吡啶-7-基]苯甲酰胺
A)5-甲基-4-硝基-1,2-噁唑-3-甲酸
在室温下，向5-甲基-1,2-噁唑-3-甲酸(50.84g)的浓硫酸(500mL)溶液中逐渐加入硝酸钠(50.99g)。将该反应混合物在50℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应溶液逐渐加入到冰中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸钠干燥，获得标题化合物(51.6g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.28(3H,s),10.66(1H,brs)。
B)5-甲基-4-硝基-1,2-噁唑-3-甲酸甲酯
在冰冷却下，向5-甲基-4-硝基-1,2-噁唑-3-甲酸(40g)的甲醇(900mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(80mL)。将该反应溶液在室温下搅拌3天，而后，减压蒸出甲醇。将乙酸乙酯加入到残余物中，并将该混合物用饱和盐水洗涤。将该反应混合物用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂，获得标题化合物(44.22g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.86(3H,s),4.04(3H,s)。
C)4-氨基-5-甲基-1,2-噁唑-3-甲酸甲酯
向氯化铵(55.7g)水(400mL)溶液中加入5-甲基-4-硝基-1,2-噁唑-3-甲酸甲酯(13g)的甲醇(100mL)溶液。在冰冷却下，将锌粉(54.5g)逐渐加入到该反应混合物中，然后，将该混合物在5℃下搅拌1.5小时。滤出不溶性物质，并用乙酸乙酯提取滤液。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂，得到标题化合物(9.47g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.55(2H,brs),2.85(3H,s),4.03(3H,s)。
D)4-[(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]-5-甲基-1,2-噁唑-3-甲酸甲酯
在室温下，向4-氨基-5-甲基-1,2-噁唑-3-甲酸甲酯(27.8g)和丙烯酸甲酯(55mL)的混合物中逐滴加入BF3.Et2O(12.64g)，然后，将得到的混合物在80℃下搅拌9小时。将该反应混合物冷却至室温，而后用乙酸乙酯稀释。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(35.7g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.48(3H,s),2.54(2H,d,J＝6.4Hz),3.29(2H,d,J＝6.8Hz),3.62(3H,s),3.69(3H,s),4.40(1H,brs)。
E)4-[(4-甲氧苯甲基)(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]-5-甲基-1,2-噁唑-3-甲酸甲酯
在回流下，将4-[(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]-5-甲基-1,2-噁唑-3-甲酸甲酯(15.7g)、4-甲氧苯甲基溴(19.5g)和碳酸钾(17.97g)的混合物在2-丁酮(200mL)中搅拌6小时。将该反应混合物冷却至室温，而后，滤出不溶性物质。减压蒸出滤液中的溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚)，获得标题化合物(12.02g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.05(3H,s),2.36(2H,d,J＝6.8Hz),3.36(2H,d,J＝6.8Hz),3.62(3H,s),3.77(3H,s),4.00(3H,s),4.04(2H,s),6.77(2H,d,J＝8.8Hz),7.07(2H,d,J＝8.8Hz)。
F)4-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢[1,2]噁唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯
在-20℃，将4-[(4-甲氧苯甲基)(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]-5-甲基-1,2-噁唑-3-甲酸甲酯(12.02g)的THF(50mL)溶液逐滴加入到t-BuOK(9.31g)和THF(200mL)的混合物中。将该反应混合物搅拌30分钟，而后，向其中倒入饱和氯化铵水溶液，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂，获得标题化合物(9.02g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.20(3H,s),3.79(3H,s),3.81(3H,s),3.90(2H,s),4.09(2H,s),6.88(2H,d,J＝8.4Hz),7.18(2H,d,J＝8.4Hz)。
G)4-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-5,6-二氢[1,2]噁唑并[4,3-b]吡啶-7(4H)-酮
在回流下，将4-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢[1,2]噁唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(9.02g)、氧化铝(100g)和1,4-二噁烷(700mL)的混合物搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温，而后，滤出不溶性物质。减压蒸出滤液中的溶剂，获得标题化合物(3.46g)。
MS:[M+H]+272.9。
H)4-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢[1,2]噁唑并[4,3-b]吡啶-7-醇
向4-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-5，-二氢[1,2]噁唑并[4,3-b]吡啶-7(4H)-酮(3.46g)的甲醇(100mL)溶液中逐渐加入四氢硼酸钠(960mg)，并将该混合物在15℃下搅拌1小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物进一步搅拌30分钟。用乙酸乙酯提取之后，用饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(1.2g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.94-2.05(2H,m),2.38(3H,s),2.56(1H,s),2.82-2.91(1H,m),3.03-3.11(1H,m),3.81(3H,s),4.11(1H,d,J＝14.8Hz),4.24(1H,d,J＝14.8Hz),4.94-5.01(1H,m),6.88(2H,d,J＝8.0Hz),7.22(2H,d,J＝8.0Hz)。
I)2-氯苯甲酰胺
在冰冷却下，向4M氨/THF溶液(40mL)中逐滴加入2-氯苯甲酰氯(5g)的THF(20mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将乙酸乙酯加入到该反应混合物中。用水洗涤该反应混合物，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂，得到标题化合物(4.6g)。
MS:[M+H]+155.7。
J)(2-氯苯甲酰基)氨基甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向60％氢化钠(在油中)(0.32g)的THF(15mL)悬浮液中逐滴加入2-氯苯甲酰胺(0.62g)的THF溶液，并将该混合物在15℃下搅拌20分钟。将Boc2O(0.87g)的THF(15mL)溶液慢慢地加入到该反应混合物中，并将该混合物在15℃下搅拌30分钟。将饱和氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(0.88g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(9H,s),7.14-7.31(3H,m),7.37(1H,d,J＝7.6Hz),7.64(1H,brs)。
K)(2-氯苯甲酰基)[4-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢[1,2]噁唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氨基甲酸叔丁基酯
在氮气氛中，在0℃，向(2-氯苯甲酰基)氨基甲酸叔丁基酯(366mg)、4-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢[1,2]噁唑并[4,3-b]吡啶-7-醇(356mg)和三苯基膦(3.75g)的THF(20mL)溶液中逐滴加入DEAD(2.26g)，而后，将该混合物搅拌30分钟。将该混合物在室温下进一步搅拌16小时。减压蒸出溶剂，并用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)。用HPLC纯化所获得的残余物，获得标题化合物(270mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.13(9H,s),2.06-2.15(1H,m),2.33(3H,s),2.60-2.73(1H,m),2.88-2.98(1H,m),3.08-3.14(1H,m),3.82(3H,s),4.03(1H,d,J＝14.4Hz),4.30(1H,d,J＝14.4Hz),5.84-5.94(1H,m),6.89(2H,d,J＝8.8Hz),7.26-7.38(5H,m),7.51(1H,d,J＝6.0Hz)。
L)(2-氯苯甲酰基)(3-甲基-4,5,6,7-四氢[1,2]噁唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯
在回流下，将(2-氯苯甲酰基)[4-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢[1,2]噁唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氨基甲酸叔丁基酯(270mg)和1-氯乙基氯甲酸酯(2.27g)的1,2-二氯乙烷(20mL)溶液搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物溶于甲醇(20mL)中。将该溶液在回流下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，获得标题化合物(260mg)。
MS:[M+H]+392.0。
M)2-氯-N-(3-甲基-4,5,6,7-四氢[1,2]噁唑并[4,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺
将(2-氯苯甲酰基)(3-甲基-4,5,6,7-四氢[1,2]噁唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(260mg)、三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(12mL)的混合物在15℃下搅拌3小时。减压蒸出反应混合物中的溶剂，获得标题化合物(240mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.90-2.03(1H,m),2.30(3H,s),2.52-2.61(1H,m),2.93(1H,brs),3.25-3.40(2H,m),5.33-5.42(1H,m),6.68(1H,brs),7.30-7.44(3H,m),7.69-7.74(1H,m)。
N)2-氯-N-[4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-3-甲基-4,5,6,7-四氢[1,2]噁唑并[4,3-b]吡啶-7-基]苯甲酰胺
在冰冷却下，向2-氯-N-(3-甲基-4,5,6,7-四氢[1,2]噁唑并[4,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺(240mg)和三乙胺(250mg)的THF(15mL)溶液中逐渐加入3,4-二甲氧基苯甲酰氯(198mg)，并将该混合物搅拌30分钟。减压蒸出反应混合物中的溶剂。用HPLC纯化残余物，获得标题化合物(75mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.96-2.10(1H,m),2.39(3H,s),2.50-2.60(1H,m),3.78-3.88(1H,m),3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.05-4.15(1H,m),5.35-5.44(1H,m),6.78(1H,d,J＝6.0Hz),6.91(1H,d,J＝8.4Hz),7.12-7.21(2H,m),7.30-7.42(3H,m),7.71(1H,d,J＝7.6Hz)。
实施例18A
2-氯-N-{4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}苯甲酰胺
将2-氯-N-[4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]苯甲酰胺和2-氯-N-[4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]苯甲酰胺(150mg)的异构体混合物、3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(45.1mg)、碳酸钾(94mg)和DMF(10mL)的混合物在50℃下搅拌15小时。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯)，获得标题化合物(37mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19(3H,s),1.90-2.21(2H,m),3.54-3.75(1H,m),3.77(3H,s),3.81(3H,s),3.83-3.98(1H,m),4.17-4.36(4H,m),4.62(1H,d,J＝5.7Hz),4.71(1H,d,J＝5.7Hz),5.26-5.42(1H,m),6.98-7.11(3H,m),7.34-7.54(4H,m),8.03(1H,brs),9.10(1H,d,J＝8.7Hz)。
实施例30A
2-氯-N-[4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[4,3-b]吡啶-7-基]苯甲酰胺
A)(2E)-氰基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}亚氨基)乙酸乙酯
在冰冷却下，向(2E)-氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(41.63g)和三乙胺(45.53g)的乙酸乙酯(300mL)溶液中逐渐加入对甲苯磺酰氯(57.2g)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将水(300mL)加入到残余物中，并将该混合物搅拌15分钟。滤出所沉积的沉淀，减压干燥，获得标题化合物(49.18g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(3H,t,J＝7.2Hz),2.48(3H,s),4.41(2H,q,J＝7.2Hz),7.41(2H,d,J＝8.0Hz),7.92(2H,d,J＝8.4Hz)。
B)4-氨基-1,2-噻唑-3,5-二甲酸二乙基酯
向(2E)-氰基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}亚氨基)乙酸乙酯(37.1g)和2-巯基乙酸乙酯(22.53g)的乙醇混合物中逐滴加入吡啶(12.36g)，使得该溶液的温度是35至40℃。将该反应溶液在室温下搅拌3小时，然后向其中加入三乙胺(20mL)，并将该混合物进一步搅拌30分钟。将该反应混合物加入到冰水中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂，得到标题化合物(28.45g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(3H,t,J＝7.2Hz),1.45(3H,t,J＝7.2Hz),4.36(2H,q,J＝7.2Hz),4.45(2H,q,J＝7.2Hz),6.49(2H,brs)。
C)4-氨基-1,2-噻唑-3-甲酸盐酸盐
在回流下，将4-氨基-1,2-噻唑-3,5-二甲酸二乙基酯(28.45g)的浓盐酸(110mL)溶液搅拌4小时。将该反应溶液冷却至室温，而后放置过夜。过滤收集所沉积的晶体，用丙酮洗涤，而后干燥，获得标题化合物(11.79g)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.89(1H,s)。
D)4-氨基-1,2-噻唑-3-甲酸甲酯
在冰冷却下，向4-氨基-1,2-噻唑-3-甲酸盐酸盐(23.4g)的甲醇(800mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(30mL)。将该反应溶液在室温下搅拌2天，而后，减压蒸出甲醇。将乙酸乙酯加入到残余物中，并将该混合物用饱和盐水洗涤。将该反应混合物用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂，获得标题化合物(17.1g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.97(3H,s),4.93(2H,brs),7.56(1H,s)。
E)4-[(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]-1,2-噻唑-3-甲酸甲酯
向4-氨基-1,2-噻唑-3-甲酸甲酯(18.2g)和丙烯酸甲酯(18mL)的混合物中加入乙酸(0.69g)，并将该混合物在微波照射下、在190℃下搅拌1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，而后用乙酸乙酯稀释。将该反应混合物用饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(5.6g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.68(2H,t,J＝6.8Hz),3.48(2H,t,J＝5.6Hz),3.73(3H,s),3.98(3H,s),6.31(1H,brs),7.40(1H,s)。
F)4-[苄基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]-1,2-噻唑-3-甲酸甲酯
在回流下，将4-[(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]-1,2-噻唑-3-甲酸甲酯(5.63g)、苄基溴(5.93g)和碳酸钾(6.36g)的混合物在2-丁酮(100mL)中搅拌8小时。将该反应混合物冷却至室温，而后，滤出不溶性物质。减压蒸出滤液中的溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚)，获得标题化合物(6.43g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.55(2H,t,J＝7.5Hz),3.43(2H,t,J＝7.5Hz),3.61(3H,s),3.99(3H,s),4.29(2H,s),7.24-7.38(5H,m),7.95(1H,s)。
G)4-苄基-7-氧代-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯
在-20℃，将4-[苄基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]-1,2-噻唑-3-甲酸甲酯(6.45g)的THF(20mL)溶液逐滴加入到t-BuOK(4.33g)和THF(80mL)的混合物中。将该反应混合物搅拌50分钟，而后，向其中倒入饱和氯化铵水溶液，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂，获得标题化合物(6.12g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(3H,s),4.09(2H,s),4.21(2H,s),6.92(1H,s),7.20-7.38(5H,m),11.76(1H,s)。
H)4-苄基-5,6-二氢[1,2]噻唑并[4,3-b]吡啶-7(4H)-酮
在回流下，将4-苄基-7-氧代-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(6.12g)、氧化铝(90g)和1,4-二噁烷(600mL)的混合物搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，而后，滤出不溶性物质。减压蒸出滤液中的溶剂，获得标题化合物(3.66g)。
MS:[M+H]+244.9。
I)4-苄基-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[4,3-b]吡啶-7-醇
向4-苄基-5,6-二氢[1,2]噻唑并[4,3-b]吡啶-7(4H)-酮(3.66g)的甲醇(80mL)溶液中逐渐加入四氢硼酸钠(1.14g)，并将该混合物在15℃下搅拌1小时。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂，得到标题化合物(2.87g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.02-2.28(2H,m),2.88(1H,brs),3.10-3.22(1H,m),3.25-3.39(1H,m),4.33(2H,s),4.92(1H,t,J＝5.1Hz),7.05(1H,s),7.25-7.46(5H,m)。
J)7-叠氮基-4-苄基-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[4,3-b]吡啶
在0℃，在氮气氛中，向4-苄基-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[4,3-b]吡啶-7-醇(370mg)的甲苯(15mL)和二氯甲烷(15mL)溶液中逐滴加入DPPA(1.24g)。搅拌30分钟之后，向其中加入DBU(680mg)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。减压蒸出溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚)，获得标题化合物(390mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.94-2.02(1H,m),2.02-2.14(1H,m),3.02-3.10(1H,m),3.17-3.25(1H,m),4.24(1H,d,J＝15.6Hz),4.30(1H,d,J＝15.2Hz),4.75(1H,t,J＝4.4Hz),7.06(1H,s),7.11-7.38(5H,m)。
K)4-苄基-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
向7-叠氮基-4-苄基-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[4,3-b]吡啶(380mg)的甲醇(20mL)溶液中加入钯-碳(10％)(40mg)，并将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌3小时。滤出钯-碳，而后，浓缩滤液，获得标题化合物(280mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.65(2H,brs),1.76-1.90(1H,m),2.12-2.24(1H,m),3.05-3.36(2H,m),4.00-4.06(1H,m),4.25(2H,s),6.95(1H,s),7.20-7.38(5H,m)。
L)N-(4-苄基-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-氯苯甲酰胺
在冰冷却下，向4-苄基-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(210mg)和三乙胺(261mg)的THF(10mL)溶液中逐渐加入2-氯苯甲酰氯(226mg)，并将该混合物在15℃下搅拌1小时。将二氯甲烷加入到该反应混合物中。将该反应混合物用饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(210mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.00-2.15(1H,m),2.68-2.70(1H,m),3.21-3.42(2H,m),4.34(2H,s),5.16-5.30(1H,m),6.89(1H,d,J＝5.7Hz),7.05(1H,s),7.20-7.42(8H,m),7.72(1H,d,J＝2.1Hz)。
M)2-氯-N-(4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[4,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺
将N-(4-苄基-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-氯苯甲酰胺(180mg)、氯化铝(313mg)和甲苯(10mL)的混合物在50℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，而后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂，得到标题化合物(120mg)。
MS:[M+H]+293.8。
N)2-氯-N-[4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[4,3-b]吡啶-7-基]苯甲酰胺
在15℃，向2-氯-N-(4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[4,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺(120mg)和三乙胺(124mg)的THF(10mL)溶液中逐渐加入3,4-二甲氧基苯甲酰氯(98mg)，并将该混合物搅拌30分钟。减压蒸出反应混合物中的溶剂，并用HPLC纯化残余物，获得标题化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.92-2.09(1H,m),2.74-2.84(1H,m),3.84-3.90(1H,m),3.92(3H,s),3.95(3H,s),4.09-4.20(1H,m),5.22-5.37(1H,m),6.93(1H,d,J＝8.4Hz),7.03(1H,d,J＝5.6Hz),7.05-7.13(2H,m),7.30-7.44(3H,m),7.72-7.80(1H,m),9.21(1H,brs)。
实施例36A
2-氯-N-(4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺
A)1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
将4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(10g)、对甲苯磺酸一水合物(0.605g)和甲醇(120mL)的混合物在65℃下搅拌过夜。减压蒸出溶剂，并将残余物用过量的碳酸钾水溶液稀释，而后用乙酸乙酯(200mL)提取。使用6N盐酸，将水层调节至pH7至8，而后用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶液(3/1，v/v，200mL)提取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。将残余物溶于N,N'-二甲基甲酰胺(200mL)中。在冰冷却下，以小份形式向该溶液中加入氢化钠(60％，3.06g)。在与上面相同温度下搅拌20分钟之后，用20分钟向其中逐滴加入2-碘代丙烷(19.1mL)。将该混合物在与上面相同温度下搅拌1小时，在室温下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至10℃，并用水(500mL)稀释，而后用乙酸乙酯(300mL)提取两次。将提取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(3.59g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.43(6H,d,J＝6.6Hz),3.99(3H,s),4.64-4.79(1H,m),8.41(1H,s)。
B)4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
将1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(3.57g)、10％钯-碳(含有50％水，0.18g)和甲醇(60mL)的混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌2小时。通过硅藻土滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂，得到标题化合物(3.02g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(6H,d,J＝6.6Hz),3.79(3H,s),5.00(2H,s),5.21(1H,dt,J＝13.1,6.5Hz),7.05(1H,s)。
C)4-(苄基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
将4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.92g)、丙烯酸甲酯(13.7g)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.389g)和N,N'-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在100℃下搅拌3天。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸出过剩的丙烯酸甲酯。将苄基溴(2.84mL)和碳酸钾(3.30g)加入到残余物中，并将该混合物在室温下搅拌8小时。将该反应混合物用水(200mL)稀释，而后用乙酸乙酯(200mL)提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(4.34g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(6H,d,J＝6.6Hz),2.40-2.47(2H,m),3.22(2H,t,J＝7.3Hz),3.50(3H,s),3.80(3H,s),4.14(2H,s),5.12-5.25(1H,m),7.17-7.26(1H,m),7.27-7.31(4H,m),7.41(1H,s)。
D)4-苄基-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7(4H)-酮
在室温下，向4-(苄基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(4.24g)的四氢呋喃(80mL)溶液中逐滴加入1.9M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的四氢呋喃(6.83mL)溶液。在与上面相同温度下搅拌1小时之后，向其中加入1.9M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的四氢呋喃(3.10mL)溶液，并将该混合物进一步搅拌30分钟，而后加入1.9M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的四氢呋喃(1.86mL)溶液。在与上面相同温度下搅拌1小时之后，向其中加入2M氢氧化钠水溶液(59mL)，并将该反应混合物在70℃下搅拌3小时。将该反应混合物用水(150mL)稀释，而后用乙酸乙酯(150mL+50mL)提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂，得到标题化合物(2.89g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(6H,d,J＝6.6Hz),2.45-2.53(2H,m),3.12-3.19(2H,m),4.30(2H,s),5.16(1H,quin,J＝6.6Hz),7.25-7.42(6H,m)。
E)4-苄基-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
将4-苄基-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7(4H)-酮(900mg)、吡啶(1.32g)、盐酸羟胺(1.16g)和乙醇(20mL)的混合物在80至90℃下搅拌6小时。减压蒸出溶剂。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。将残余物、Raney镍(8g)和甲醇(20mL)的混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌2小时。通过硅藻土滤出不溶性物质，并将硅藻土用甲醇-水(3/1)洗涤。减压浓缩滤液。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(643mg)。
MS:[M+H]+271.0。
F)N-(4-苄基-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-氯苯甲酰胺
在室温下，向4-苄基-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(640mg)的四氢呋喃(12mL)溶液中加入三乙胺(0.66mL)和2-氯苯甲酰氯(0.36mL)。在与上面相同温度下搅拌1小时之后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(927mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31-1.41(6H,m),1.87-2.07(2H,m),2.74-2.97(2H,m),3.92(1H,d,J＝14.3Hz),4.23(1H,d,J＝14.3Hz),4.36-4.46(1H,m),5.25-5.32(1H,m),7.00(1H,s),7.23-7.50(9H,m),9.03(1H,d,J＝8.5Hz)。
G)2-氯-N-(1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺
在室温下，向N-(4-苄基-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-氯苯甲酰胺(900mg)的乙腈(12mL)溶液中加入1-氯乙基氯甲酸酯(472mg)。将该混合物在80℃下搅拌1小时。减压蒸出溶剂，并将甲醇(5mL)加入到残余物中。将该混合物在70℃下搅拌1小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(416mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(6H,dd,J＝6.5,1.0Hz),1.78-1.92(2H,m),2.98-3.07(2H,m),4.39(1H,dt,J＝13.0,6.6Hz),4.47-4.51(1H,m),5.23-5.31(1H,m),6.91(1H,s),7.32-7.51(4H,m),9.01(1H,d,J＝8.7Hz)。
H)2-氯-N-(4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺
在室温下，向2-氯-N-(1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺(300mg)的吡啶(5mL)溶液中加入3,4-二甲氧基苯甲酰氯(283mg)。在与上面相同温度下搅拌1小时之后，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，并加入到乙酸乙酯-己烷中。过滤收集沉淀，得到标题化合物(387mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.41(6H,d,J＝6.4Hz),1.94-2.20(2H,m),3.57-3.98(8H,m),4.45-4.58(1H,m),5.38-5.49(1H,m),6.97-7.08(3H,m),7.34-7.53(4H,m),7.99(1H,brs),9.12(1H,d,J＝8.7Hz)。
实施例54A
N-(3-溴-4-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-氯苯甲酰胺
在冰冷却下，向2-氯-N-(4-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺(95mg)的乙酸乙酯(2.0mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(38.7mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，而后用乙酸乙酯/二异丙醚结晶，获得标题化合物(37.5mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.04-2.20(1H,m),2.21-2.39(1H,m),3.70(1H,t,J＝11.0Hz),3.85(3H,s),3.96(3H,s),4.08(1H,d,J＝16.0Hz),5.51-5.66(1H,m),6.64(1H,m),6.95(1H,d,J＝8.5Hz),7.31-7.45(3H,m),7.53(1H,d,J＝8.3Hz),7.63-7.73(2H,m)。
实施例74A
2-氯-N-((7S)-4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺
将2-氯-N-(4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺(400mg)用SFC(柱∶CHIRALCEL ODH，20mm ID×250mm L，流动相∶二氧化碳/甲醇＝770/230)分级，并将保留时间短的级分减压浓缩。将残余物加入到乙酸乙酯-己烷中。过滤收集沉淀，得到标题化合物(158mg)。由于测定实施例75A的标题化合物是R形式，所以，测定这个化合物是S形式。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.41(6H,d,J＝6.4Hz),1.95-2.19(2H,m),3.56-3.95(8H,m),4.45-4.59(1H,m),5.39-5.47(1H,m),6.94-7.08(3H,m),7.34-7.54(4H,m),8.03(1H,brs),9.12(1H,d,J＝8.7Hz)。
>99.9％ee
实施例75A
2-氯-N-((7R)-4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺
将实施例74A的旋光拆分操作中的保留时间长的级分减压浓缩。将残余物加入到乙酸乙酯-己烷中。过滤收集沉淀，得到标题化合物(169mg)。利用单晶X射线分析，测定绝对结构是R形式。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.41(6H,d,J＝6.4Hz),1.95-2.20(2H,m),3.54-3.94(8H,m),4.44-4.59(1H,m),5.37-5.49(1H,m),6.98-7.07(3H,m),7.35-7.53(4H,m),8.00(1H,brs),9.12(1H,d,J＝8.5Hz)。
>99.9％ee
实施例113A
2-氯-N-(3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺
在室温下，向2-氯-N-(4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺(200mg)的DMF(2.0mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(70.4mg)，并将该混合物在与上面相同的温度下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(NH，THF/己烷)和反相HPLC纯化残余物，而后用THF/乙酸乙酯/二异丙醚结晶，获得标题化合物(16.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.90-2.04(1H,m),2.05-2.18(1H,m),3.76(6H,s),3.81(3H,s),3.88-4.00(2H,m),5.29-5.50(1H,m),7.01(1H,d,J＝8.3Hz),7.07-7.24(2H,m),7.34-7.59(4H,m),9.13(1H,d,J＝8.5Hz)。
实施例117A
2-氯-N-(7-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-3-甲基-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[5,4-b]吡啶-4-基)苯甲酰胺
A)3-甲基-5-((苯氧羰基)氨基)异噻唑-4-甲酸甲酯
在0℃，向氯甲酸苯基酯(24.7mL)的乙腈(300mL)溶液中加入硫氰酸钾(19.1g)，并将该混合物在氮气氛中、在室温下搅拌1小时。向其中加入3-氨基丁-2-烯酸甲酯(22.6g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至0℃，然后向其中加入溴(10.1mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物加入到水/乙酸乙酯中。滤出不溶性物质，并用乙酸乙酯提取滤液。减压浓缩溶剂。将残余物用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤，得到标题化合物(18.6g)。
MS:[M+H]+293.2。
B)5-氨基-3-甲基异噻唑-4-甲酸甲酯
向3-甲基-5-((苯氧羰基)氨基)异噻唑-4-甲酸甲酯(36.3g)、水(25mL)和N,N-二甲基甲酰胺(250mL)的混合物中加入碳酸钠(26.3g)，并将得到的混合物在90℃下搅拌1小时。将该反应混合物加入到水中，并通过硅藻土过滤该混合物。用乙酸乙酯提取滤液。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(12.3g)。
MS:[M+H]+173.2。
C)5-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-3-甲基异噻唑-4-甲酸甲酯
向5-氨基-3-甲基异噻唑-4-甲酸甲酯(12.0g)、丙烯酸甲酯(62.8mL)和N,N-二甲基甲酰胺(25mL)的混合溶液中加入N,N-二甲基-4-氨基吡啶(0.85g)，并将该混合物在氮气氛中、在100℃下搅拌15小时。将该反应混合物加入到水中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，获得标题化合物(7.4g)。丙烯酸甲酯
MS:[M+H]+259.1。
D)5-(苄基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-3-甲基异噻唑-4-甲酸甲酯
向5-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-3-甲基异噻唑-4-甲酸甲酯(6.10g)、碘化钠(0.35g)、碳酸铯(23.1g)和2-丁酮(47mL)的混合物中加入(溴甲基)苯(8.4mL)，并将得到的混合物回流5小时，而后冷却至室温。将N,N-二甲基乙酰胺(47mL)和(溴甲基)苯(5.5mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在氮气氛中、在室温下搅拌15小时。将该反应混合物加入到水中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(5.1g)。
MS:[M+H]+349.3。
E)7-苄基-3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在0℃，向5-(苄基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-3-甲基异噻唑-4-甲酸甲酯(4.40g)的四氢呋喃(63mL)溶液中加入1.9M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(sodium bis(trimethylsilyl)amide)的四氢呋喃(13.3mL)溶液。在与上面相同的温度下搅拌5分钟之后，向其中加入饱和氯化铵溶液，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.76g)。
MS:[M+H]+317.2。
F)7-苄基-3-甲基-6,7-二氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-4(5H)-酮
在室温下，向7-苄基-3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(1.73g)的四氢呋喃(27mL)溶液中加入2.0M氢氧化钠水溶液(27mL)。将该混合物在60℃下搅拌3小时，并冷却至室温，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(983mg)。
MS:[M+H]+259.1。
G)7-苄基-3-甲基-4,5,6,7-四氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-4-醇
在0℃，向7-苄基-3-甲基-6,7-二氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-4(5H)-酮(970mg)的甲醇(15mL)溶液中加入硼氢化钠(142mg)，并将该混合物在氮气氛中、在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯)，获得标题化合物(972mg)。
MS:[M+H]+261.2。
H)4-叠氮基-7-苄基-3-甲基-4,5,6,7-四氢异噻唑并[5,4-b]吡啶
在0℃，向7-苄基-3-甲基-4,5,6,7-四氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-4-醇(950mg)和DBU(1.64mL)的甲苯(15mL)溶液中逐滴加入DPPA(2.35mL)，并将该混合物在氮气氛中、在室温下搅拌15小时。用硅胶柱色谱纯化该反应混合物(乙酸乙酯)，并减压蒸出溶剂。再次用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(833mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.76-2.02(1H,m),2.03-2.16(1H,m),2.38(3H,s),3.02-3.39(2H,m),4.38(2H,s),4.50-4.66(1H,m),7.19-7.48(5H,m)。
I)7-苄基-3-甲基-4,5,6,7-四氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-4-胺
在氢气氛围中，在室温下，将4-叠氮基-7-苄基-3-甲基-4,5,6,7-四氢异噻唑并[5,4-b]吡啶(820mg)、10％钯-碳(含有50％水，82mg)和甲醇(15mL)的混合物搅拌3小时。滤出不溶性物质，并减压蒸出滤液中的溶剂，获得标题化合物(742mg)。
MS:[M+H]+260.2。
J)N-(7-苄基-3-甲基-4,5,6,7-四氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-4-基)-2-氯苯甲酰胺
向7-苄基-3-甲基-4,5,6,7-四氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-4-胺(730mg)和三乙胺(0.79mL)的四氢呋喃(10mL)溶液中逐滴加入2-氯苯甲酰氯(0.38mL)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。减压蒸出反应混合物中的溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯)，并减压蒸出乙酸乙酯。再次用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(459mg)。
MS:[M+H]+398.2。
K)2-氯-N-(3-甲基-4,5,6,7-四氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-4-基)苯甲酰胺
向N-(7-苄基-3-甲基-4,5,6,7-四氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-4-基)-2-氯苯甲酰胺(410mg)的甲苯(10mL)溶液中加入氯化铝(687mg)，并将该混合物在60℃下搅拌2小时。用硅胶柱色谱纯化该反应混合物(NH，乙酸乙酯/甲醇)，并减压蒸出溶剂。用乙酸乙酯洗涤残余物，获得标题化合物(251mg)。
MS:[M+H]+308.2。
L)2-氯-N-(7-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-3-甲基-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[5,4-b]吡啶-4-基)苯甲酰胺
向2-氯-N-(3-甲基-4,5,6,7-四氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-4-基)苯甲酰胺(145mg)的吡啶(2.0mL)溶液中逐滴加入3,4-二甲氧基苯甲酰氯(113mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。减压蒸出反应混合物中的溶剂。然后，用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯)，并减压蒸出溶剂。再次用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，并减压蒸出溶剂。用乙酸乙酯/己烷洗涤所获得的残余物，获得标题化合物(23.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.94-2.22(2H,m),2.38(3H,s),3.69-3.97(7H,m),4.02-4.17(1H,m),5.24-5.38(1H,m),6.94-7.24(3H,m),7.28-7.59(4H,m),8.80(1H,d,J＝8.3Hz)。
实施例118A
2-氯-N-(7-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰)-3-甲基-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[5,4-b]吡啶-4-基)苯甲酰胺
向2-氯-N-(3-甲基-4,5,6,7-四氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-4-基)苯甲酰胺(102mg)、3-氯-4-甲氧基苯甲酸(186mg)、三乙胺(0.231mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)的混合物中加入HATU(504mg)，并将得到的混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸出反应混合物中的溶剂。然后，用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯)，并减压蒸出溶剂。再次用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)。将残余物加入到乙酸乙酯/二异丙醚中。过滤收集所获得的沉淀，获得标题化合物(49.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.01-2.22(2H,m),2.38(3H,s),3.69-4.18(5H,m),5.09-5.51(1H,m),7.18-7.63(6H,m),7.68(1H,d,J＝2.1Hz),8.77(1H,d,J＝8.3Hz)。
实施例126A
4-氯-N-(4-((5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
A)1-(2,2-二氟乙基)-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在冰冷却下，向4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(7.00g)、2,2-二氟乙醇(3.69g)、三苯基膦(14.0g)和THF(120mL)的混合物中逐滴加入1.9M的偶氮二甲酸二异丙基酯的甲苯(28.0mL)溶液，并将该反应混合物在氮气氛中、在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用水稀释，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤，获得标题化合物(7.11g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.03(3H,s),4.75(2H,td,J＝13.2,4.1Hz),5.80-6.41(1H,m),8.10(1H,s)。
B)4-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在氢气氛围中，在室温下，将1-(2,2-二氟乙基)-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(7.10g)、10％钯-碳(0.964g)和甲醇(200mL)的混合物搅拌过夜。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(4.62g)。
MS:[M+H]+205.9。
C)1-(2,2-二氟乙基)-4-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
将4-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(4.60g)、丙烯酸甲酯(20.2mL)、4-(二甲基氨基)吡啶(548mg)和DMF(25mL)的混合物在氮气氛中、在100℃下搅拌2天。减压浓缩该反应混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(2.46g)。
MS:[M+H]+291.9。
D)4-(苄基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向1-(2,2-二氟乙基)-4-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.45g)、碳酸钾(2.33g)和DMF(30mL)的混合物中加入苄基溴(1.31mL)，并将得到的混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用水稀释，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(2.88g)。
MS:[M+H]+382.0。
E)4-苄基-1-(2,2-二氟乙基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7(4H)-酮
在室温下，向4-(苄基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.10g)的THF(30mL)溶液中加入1M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的THF(8.26mL)溶液，并将该混合物在与上面相同的温度下搅拌2小时。向其中加入2M氢氧化钠水溶液(27.5mL)，并将该反应混合物在70℃下搅拌3小时。用2M盐酸中和该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(910mg)。
MS:[M+H]+291.9。
F)4-苄基-1-(2,2-二氟乙基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7(4H)-酮肟
将4-苄基-1-(2,2-二氟乙基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7(4H)-酮(910mg)、吡啶(1.24g)、盐酸羟胺(1.09g)和乙醇(10mL)的混合物在90℃下搅拌过夜。减压蒸出反应混合物中的溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释残余物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂，得到标题化合物(933mg)。
MS:[M+H]+306.9。
G)4-苄基-1-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
在氢气氛围中，在室温下，将4-苄基-1-(2,2-二氟乙基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7(4H)-酮肟(930mg)、Raney镍(10g)和甲醇(40mL)的混合物搅拌过夜。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(702mg)。
MS:[M+H]+292.9。
H)(4-苄基-1-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向4-苄基-1-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(700mg)和三乙胺(0.668mL)的THF(7mL)溶液中逐滴加入二碳酸二叔丁基酯(0.612mL)。在与上面相同的温度下搅拌2小时之后，减压浓缩该反应混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(826mg)。
MS:[M+H]+393.0。
I)(1-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯
在氢气氛围中，在室温下，将(4-苄基-1-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(825mg)、10％钯-碳(含有50％水，112mg)、乙酸(2.0mL)和甲醇(20mL)的混合物搅拌4小时。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(625mg)。
MS:[M+H]+302.9。
J)(4-(5-氯-6-甲氧基烟酰)-1-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯
将(1-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(310mg)、5-氯-6-甲氧基烟酸(250mg)、HATU(585mg)、三乙胺(0.429mL)和DMF(4.0mL)的混合物在室温下搅拌3小时，而后，用水稀释该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(466mg)。
MS:[M+H]+472.0。
K)(7-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲酮二盐酸盐
将(4-(5-氯-6-甲氧基烟酰)-1-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(466mg)溶于甲醇(5mL)中。向该溶液中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(2.47mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物(422mg)。
MS:[M+H]+371.9。
L)4-氯-N-(4-((5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
将(7-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲酮二盐酸盐(210mg)、4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸(138mg)、HATU(269mg)、三乙胺(0.197mL)和DMF(3.0mL)的混合物在室温下搅拌4小时，而后，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，而后用乙酸乙酯/二异丙醚结晶，获得标题化合物(101mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.91-2.24(2H,m),3.70(1H,d,J＝10.4Hz),3.77-3.96(1H,m),4.01(3H,s),4.38-4.70(2H,m),5.41(1H,d,J＝4.1Hz),6.14-6.68(1H,m),7.62(1H,d,J＝8.3Hz),7.86(1H,d,J＝8.7Hz),7.91(1H,s),8.04(1H,s),8.12(1H,brs),8.29(1H,s),9.22(1H,d,J＝7.9Hz)。
实施例132A
N-(4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
A)(4-苄基-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向4-苄基-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(811mg)和三乙胺(0.836mL)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(0.766mL)。在与上面相同的温度下搅拌1小时之后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用水洗涤。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.06g)。
MS:[M+H]+371.0。
B)(1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯
在氢气氛围中，在室温下，将(4-苄基-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.06g)、10％钯-碳(含有50％水，319mg)、甲醇(20mL)和乙酸(2mL)的混合物搅拌过夜。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/THF稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂，得到标题化合物(780mg)。
MS:[M+H]+281.0。
C)(4-(5,6-二甲氧基烟酰)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯
将(1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(260mg)、5,6-二甲氧基烟酸(221mg)、HATU(529mg)、三乙胺(0.388mL)和DMF(4mL)的混合物在室温下搅拌4小时，而后，用水稀释该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(359mg)。
MS:[M+H]+446.1。
D)(7-氨基-1-异丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酮二盐酸盐
将(4-(5,6-二甲氧基烟酰)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(359mg)溶于甲醇(3mL)中。向该溶液中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(2.02mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物(303mg)。
MS:[M+H]+346.0。
E)N-(4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将(7-氨基-1-异丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酮二盐酸盐(300mg)、2-(三氟甲氧基)苯甲酸(192mg)、HATU(409mg)、三乙胺(0.300mL)和DMF(3.0mL)的混合物在室温下搅拌4小时，而后，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，而后用THF/乙酸乙酯/二异丙醚结晶，获得标题化合物(203mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.42(3H,d,J＝6.4Hz),1.48(3H,d,J＝6.4Hz),2.25(2H,d,J＝3.8Hz),3.43-3.68(1H,m),3.91(3H,s),4.07(3H,s),4.14-4.33(1H,m),4.37-4.55(1H,m),5.48-5.70(1H,m),6.78(1H,d,J＝8.5Hz),7.23-7.27(1H,m),7.32(1H,d,J＝8.1Hz),7.41-7.49(1H,m),7.52-7.62(1H,m),7.89(1H,d,J＝1.9Hz),7.99(1H,dd,J＝7.7,1.9Hz),8.20(1H,brs)。
实施例133A
N-(4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
A)4-苄基-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7(4H)-酮肟
在氮气氛中，在加热至回流的条件下，将4-苄基-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7(4H)-酮(26g)、吡啶(25.8mL)、盐酸羟胺(11.0g)和乙醇(150mL)的混合物搅拌过夜。减压蒸出溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚)，获得标题化合物(22g)。
MS:[M+H]+257.2。
B)4-苄基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
在氢气氛围中，在室温下，将4-苄基-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7(4H)-酮肟(16g)、Raney镍(10g)和甲醇(600mL)的混合物搅拌过夜。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液，获得标题化合物(11g)。
MS:[M+H]+243.0。
C)(4-苄基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向4-苄基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(3.40g)和三乙胺(3.91mL)的THF(50mL)溶液中逐滴加入二碳酸二叔丁基酯(3.37g)。在与上面相同的温度下搅拌1小时之后，用水稀释该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(4.70g)。
MS:[M+H]+343.0。
D)(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯
在氢气氛围中，在室温下，将(4-苄基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(4.70g)、10％钯-碳(含有50％水，1.46g)、乙酸(5.0mL)和甲醇(100mL)的混合物搅拌10小时。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，而后用二异丙醚洗涤，获得标题化合物(2.06g)。
MS:[M+H]+253.0。
E)(4-(5,6-二甲氧基烟酰)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯
将(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(260mg)、5,6-二甲氧基烟酸(245mg)、HATU(588mg)、三乙胺(0.431mL)和DMF(4mL)的混合物在室温下搅拌4小时，而后，用水稀释该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(411mg)。
MS:[M+H]+418.0。
F)(7-氨基-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酮二盐酸盐
将(4-(5,6-二甲氧基烟酰)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(411mg)溶于甲醇(4mL)中。向该溶液中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(2.46mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物(340mg)。
MS:[M+H]+318.0。
G)N-(4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将(7-氨基-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酮二盐酸盐(340mg)、2-(三氟甲氧基)苯甲酸(233mg)、HATU(497mg)、三乙胺(0.364mL)和DMF(4.0mL)的混合物在室温下搅拌4小时，而后，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，而后用THF/乙酸乙酯/二异丙醚结晶，获得标题化合物(184mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6CDCl3)δ2.15-2.37(2H,m),3.43-3.65(1H,m),3.82(3H,s),3.91(3H,s),4.07(3H,s),4.12-4.32(1H,m),5.49-5.68(1H,m),6.75(1H,d,J＝8.1Hz),7.21-7.28(1H,m),7.31(1H,s),7.40-7.50(1H,m),7.51-7.62(1H,m),7.88(1H,d,J＝1.9Hz),7.95-8.04(1H,m),8.06-8.42(1H,m)。
实施例153A
4-氯-N-(4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-乙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
A)1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
将4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(15g)溶于DMF(250mL)中。在冰冷却下，以小份形式向该溶液中加入氢化钠(60％，5.3g)。向其中加入乙基碘(20.5g)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物加入到水中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(3.7g)。
MS:[M+H]+200.1。
B)4-氨基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在氢气氛围中，在室温下，将1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.6g)、10％钯-碳(0.16g)和甲醇(50mL)的混合物搅拌过夜。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液，获得标题化合物(1.2g)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.36(3H,t,J＝7.0Hz),3.91(3H,s),4.44(2H,q,J＝7.0Hz),7.09(1H,s)。
C)4-(苄基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
将4-氨基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.2g)、丙烯酸甲酯(6.11g)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.17g)和DMF(60mL)的混合物在120℃下搅拌3天。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸出过剩的丙烯酸甲酯。将苄基溴(1.42g)和碳酸钾(2.28g)加入到残余物中，并将该混合物在80℃下搅拌1.5小时。将该反应混合物用水稀释，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(2.0g)。
MS:[M+H]+346.0。
D)4-苄基-1-乙基-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7(4H)-酮
在冰冷却下，向4-(苄基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.0g)的THF(20mL)溶液中加入2M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的THF(4.4mL)溶液，并将该混合物在与上面相同的温度下搅拌30分钟。向其中加入6M氢氧化钠水溶液(16.9mL)，并将该反应混合物在回流条件下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂，得到标题化合物(2.2g)。
MS:[M+H]+256.2。
E)4-苄基-1-乙基-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7(4H)-酮肟
在90℃，将4-苄基-1-乙基-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7(4H)-酮(3.5g)、吡啶(3.25g)、盐酸羟胺(1.42g)和乙醇(60mL)的混合物搅拌过夜。减压蒸出溶剂。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(3.2g)。
MS:[M+H]+271.3
F)4-苄基-1-乙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
在室温下，在氢气氛围中，将4-苄基-1-乙基-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7(4H)-酮肟(2.8g)、Raney镍(2.8g)和甲醇(100mL)的混合物搅拌过夜。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液，获得标题化合物(2.0g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.30(3H,t,J＝7.0Hz),1.65-1.69(1H,m),1.74(2H,brs),1.84-1.92(1H,m),2.70-2.79(2H,m),3.91-3.95(2H,m),4.00-4.13(2H,m),4.14(1H,d,J＝7.5Hz),6.89(1H,s),7.24-7.27(1H,m),7.31-7.36(4H,m)。
G)(4-苄基-1-乙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向4-苄基-1-乙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(1.66g)的THF(32.4mL)溶液中加入三乙胺(1.81mL)和二碳酸二叔丁基酯(1.58mL)。在与上面相同的温度下搅拌1小时之后，用水稀释该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.89g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.37-1.57(12H,m),1.93-2.13(2H,m),2.53-2.63(1H,m),2.98(1H,d,J＝11.5Hz),3.93-4.13(3H,m),4.22(1H,d,J＝14.3Hz),4.83(1H,s),4.93(1H,d,J＝2.8Hz),7.25-7.38(6H,m)。
H)(1-乙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯
在氢气氛围中，在室温下，将(4-苄基-1-乙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.89g)、10％钯-碳(含有50％水，282mg)、乙酸(4.82mL)和甲醇(48.2mL)的混合物搅拌4小时。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.22g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40(3H,t,J＝7.3Hz),1.47(9H,s),1.93-2.01(2H,m),3.00(1H,d,J＝5.7Hz),3.12(1H,brs),3.17-3.28(1H,m),4.04(2H,q,J＝7.2Hz),4.88-4.99(2H,m),7.06(1H,s)。
I)(4-(5,6-二甲氧基烟酰)-1-乙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯
将(1-乙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(500mg)、5,6-二甲氧基烟酸(447mg)、HATU(1.07g)、三乙胺(0.785mL)和DMF(9.39mL)的混合物在室温下搅拌3小时，而后，用水稀释该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(601mg)。
MS:[M+H]+432.1。
J)(7-氨基-1-乙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酮二盐酸盐
将(4-(5,6-二甲氧基烟酰)-1-乙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(601mg)溶于甲醇(6.96mL)中。向该溶液中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(3.48mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，获得标题化合物(596mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(3H,t,J＝7.2Hz),1.99-2.34(2H,m),3.72-3.78(1H,m),3.83(3H,s),3.93(3H,s),4.23(1H,brs),4.72-4.87(1H,m),7.39(1H,d,J＝1.7Hz),7.85(1H,d,J＝1.9Hz),8.57-8.83(3H,m)。
K)4-氯-N-(4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-乙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
将(7-氨基-1-乙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酮二盐酸盐(180mg)、4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸(130mg)、HATU(254mg)、三乙胺(0.248mL)和DMF(2.23mL)的混合物在室温下搅拌过夜，而后，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，而后用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤，获得标题化合物(110mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(3H,t,J＝7.2Hz),2.01(2H,d,J＝10.7Hz),3.56-3.73(1H,m),3.83(3H,s),3.93(4H,s),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),5.35-5.42(1H,m),7.36(1H,d,J＝1.9Hz),7.60(1H,d,J＝8.3Hz),7.81-7.86(2H,m),7.90(1H,d,J＝1.9Hz),9.25(1H,d,J＝8.1Hz)。
实施例155A
N-(4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-乙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将(7-氨基-1-乙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酮二盐酸盐(180mg)、2-(三氟甲氧基)苯甲酸(119mg)、HATU(254mg)、三乙胺(0.248mL)和DMF(2.23mL)的混合物在室温下搅拌过夜，而后，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，而后用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤，获得标题化合物(139mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(3H,t,J＝7.2Hz),3.61-3.76(1H,m),3.82(3H,s),3.92(3H,s),4.05(2H,s),5.37-5.48(1H,m),7.36(1H,d,J＝1.9Hz),7.46(2H,d,J＝1.4Hz),7.56-7.62(2H,m),7.82(1H,d,J＝1.9Hz),9.08-9.19(1H,m)。
实施例160A
(N-((7S)-4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1-(5-((3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-3A-氮鎓-4-硼杂(IV)-4H-4a-氮杂-s-引达省(indacen)-3-基)丙酰基)氨基)戊基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
A)4-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
在室温下，向4-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(6.2g)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(300mg)的DMF(50mL)溶液中加入丙烯酸甲酯(24.79mL)，并将该混合物在100℃下搅拌6天。减压蒸出溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(8.08g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.53-1.74(3H,m),1.93-2.12(3H,m),2.63(2H,t,J＝6.7Hz),3.34(2H,q,J＝6.6Hz),3.62-3.69(1H,m),3.70(3H,s),3.90(3H,s),4.07(1H,dd,J＝11.0,2.3Hz),5.05(1H,t,J＝6.3Hz),5.35(1H,dd,J＝8.7,3.3Hz),7.13(1H,s)。
B)4-(苄基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
在室温下，向4-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(8.05g)和碳酸钾(7.15g)的DMF(100mL)溶液中加入苄基溴(4.00mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸出溶剂，并将残余物分配到水和乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(10.18g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.56-1.74(3H,m),1.79-2.10(3H,m),2.48(2H,t,J＝7.3Hz),3.34(2H,t,J＝7.3Hz),3.58(3H,s),3.60-3.72(1H,m),3.92(3H,s),4.03(1H,d,J＝11.1Hz),4.21(2H,s),5.34(1H,d,J＝9.0Hz),7.07-7.40(6H,m)。
C)4-苄基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮
在室温下，向4-(苄基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(10.1g)的THF(150mL)溶液中加入1.9M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的THF(19.86mL)溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(126mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在70℃下搅拌过夜。在室温下，加入2M盐酸，中和该反应溶液，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。将残余物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(4.26g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.48-1.72(3H,m),1.90-2.16(3H,m),2.64-2.74(2H,m),3.13-3.25(2H,m),3.59-3.72(1H,m),3.90-4.05(1H,m),4.14(2H,s),5.30-5.44(1H,m),7.03(1H,s),7.21-7.49(5H,m)。
D)2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮
在氢气氛围中，在室温下，将4-苄基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮(4g)、10％钯-碳(200mg)、乙酸(10mL)和甲醇(100mL)的混合物搅拌过夜。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液，获得标题化合物(4.06g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.55-1.73(3H,m),1.90-2.15(3H,m),2.62-2.72(2H,m),3.45-3.56(2H,m),3.61-3.76(1H,m),3.94-4.07(1H,m),5.33-5.43(1H,m),6.98(1H,s),7.19(1H,s)。
E)4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮
在0℃，向2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮(2.8g)的吡啶(80mL)溶液中加入3,4-二甲氧基苯甲酰氯(3.81g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸出溶剂，并将残余物分配到1N盐酸和乙酸乙酯中。将有机层用饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.51g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60-1.76(3H,m),1.94-2.03(1H,m),2.06-2.20(2H,m),2.71-2.84(2H,m),3.62-3.76(1H,m),3.92(3H,s),3.94(3H,s),3.99-4.07(1H,m),4.12-4.20(2H,m),5.47(1H,dd,J＝8.1,3.8Hz),6.88-6.96(1H,m),7.05-7.15(2H,m),8.13(1H,brs)。
F)4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮
在0℃，向4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮(1.5g)中加入2M盐酸/甲醇溶液(20mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸出溶剂，并将残余物分配到乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液中。用饱和盐水洗涤有机层，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。将二异丙醚加入到残余物中，过滤收集沉淀的固体，获得标题化合物(617.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.74(2H,t,J＝6.4Hz),3.78(3H,s),3.82(3H,s),4.06(2H,t,J＝6.2Hz),7.01-7.10(1H,m),7.12-7.23(2H,m),7.68(1H,brs),13.85(1H,brs)。
G)(5-(4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮(300mg)、(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁基酯(0.30mL)、三丁基膦(0.50mL)和甲苯(20mL)的混合物中加入(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(502mg)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。滤出不溶性物质，而后，用水稀释该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用1M盐酸、饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(497mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.15-1.66(15H,m),2.74(2H,t,J＝6.5Hz),3.65(2H,q,J＝6.0Hz),3.91(3H,s),3.94(3H,s),4.17(2H,t,J＝6.3Hz),4.33-4.65(3H,m),6.90(1H,d,J＝8.7Hz),7.03-7.17(2H,m),7.43(1H,brs)。
H)(5-(4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-7-羟基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁基酯
在0℃，向(5-(4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁基酯(484mg)的甲醇(10mL)溶液中加入硼氢化钠(38mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。在0℃，向其中加入过量的1N盐酸。减压蒸出溶剂，并将残余物分配到乙酸乙酯和水中。将有机层用饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂，得到标题化合物(423.9mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31-1.66(14H,m),1.83-2.01(1H,m),2.01-2.15(1H,m),2.98-3.20(3H,m),3.64(1H,brs),3.77(1H,brs),3.89(3H,s),3.92(3H,s),4.04-4.23(2H,m),4.57(1H,brs),4.68(1H,brs),4.76-5.04(1H,m),6.88(1H,d,J＝8.3Hz),7.00-7.12(2H,m),7.75-8.56(1H,m)。
I)(5-(7-叠氮基-4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向(5-(4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-7-羟基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁基酯(410mg)的甲苯(10mL)和DMF(1mL)混合溶液中加入DPPA(0.36mL)和DBU(0.25mL)，并将该混合物在50℃、在氩气氛中搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，而后用乙酸乙酯提取。用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(368.2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30-1.57(15H,m),1.78-2.00(2H,m),2.09-2.35(1H,m),3.12(2H,q,J＝6.5Hz),3.55-3.71(1H,m),3.90(3H,s),3.93(3H,s),4.12(2H,q,J＝7.1Hz),4.57(1H,brs),4.67(1H,t,J＝3.6Hz),6.89(1H,d,J＝8.8Hz),6.96-7.16(2H,m),8.19(1H,brs)。
J)(5-(7-氨基-4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁基酯
在氢气氛围中，在室温下，将(5-(7-叠氮基-4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁基酯(360mg)、10％钯-碳(40mg)和甲醇(10mL)的混合物搅拌过夜。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液，获得标题化合物(313.6mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27-2.00(19H,m),2.02-2.24(1H,m),3.11(2H,q,J＝6.5Hz),3.51-3.72(1H,m),3.90(3H,s),3.92(3H,s),4.03-4.31(3H,m),4.63(1H,brs),6.88(1H,d,J＝8.7Hz),7.02-7.15(2H,m),8.19(1H,brs)。
K)(5-(4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-7-((2-(三氟甲氧基)苯甲酰)氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁基酯
在0℃，向(5-(7-氨基-4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁基酯(300mg)、2-(三氟甲氧基)苯甲酸(152mg)、WSC(143mg)、HOBt(125mg)和DMF(10mL)的混合物中加入WSC(143mg)，并将得到的混合物在室温下搅拌3小时。然后，减压蒸出溶剂。将乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液加入到残余物中。用饱和盐水洗涤分离的有机层，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(410mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25-1.51(13H,m),1.61-1.94(3H,m),2.22(2H,brs),2.89(2H,d,J＝6.2Hz),3.55(1H,brs),3.90(3H,s),3.93(3H,s),3.98-4.09(2H,m),4.53(1H,brs),5.48-5.66(1H,m),6.90(1H,d,J＝8.4Hz),7.02-7.11(2H,m),7.22(1H,d,J＝7.2Hz),7.30(1H,d,J＝8.2Hz),7.37-7.47(1H,m),7.49-7.60(1H,m),7.64-8.50(2H,m)。
L)(N-((7S)-4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1-(5-((3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-3A-氮鎓-4-硼杂(IV)-4H-4a-氮杂-s-引达省-3-基)丙酰基)氨基)戊基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将(5-(4-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-7-((2-(三氟甲氧基)苯甲酰)氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁基酯(161mg)用SFC(柱∶CHIRALPAKIB，20mm ID 250mm L，流动相∶二氧化碳/甲醇＝860/140)分级，并将保留时间短的级分减压浓缩。将4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(5mL)加入到残余物中，并将该混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，并将获得的残余物溶于DMF(3mL)中。将3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-3a-氮鎓-4-硼杂(IV)-4H-4a-氮杂-s-引达省-3-基)丙酸(29.3mg)、HOBt(20mg)和三乙胺(0.042mL)溶于DMF(3mL)中。在0℃，向该溶液中加入WSC(23mg)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，而后，减压蒸出溶剂。将残余物分配到乙酸乙酯和水中。用饱和盐水洗涤有机层，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用反相HPLC纯化残余物，获得标题化合物(21.2mg)。
1H NMR(300MHz,METHANOL-d4)δ1.26-1.37(3H,m),1.41-1.56(2H,m),1.76-1.98(2H,m),2.27(4H,s),2.49(3H,s),2.56(2H,t,J＝7.6Hz),3.04-3.25(5H,m),3.55-3.77(1H,m),3.82(3H,s),3.87(3H,s),4.02-4.17(3H,m),5.54(1H,t,J＝3.9Hz),6.20(1H,s),6.29(1H,d,J＝4.1Hz),6.97-7.01(1H,m),7.03(1H,s),7.08(2H,dt,J＝4.3,2.2Hz),7.36-7.43(2H,m),7.46(1H,dd,J＝7.5,1.1Hz),7.52-7.63(2H,m),7.78-7.96(1H,m),8.11(1H,brs)。
实施例162A
N-((7S)-4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将N-(4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(300mg)用SFC(柱∶CHIRALPAK AD，50mm ID500mm L，流动相∶二氧化碳/甲醇＝700/300)分级，并将保留时间长的级分减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/二异丙醚结晶，获得标题化合物(123mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6CDCl3)δ1.42(3H,d,J＝6.4Hz),1.48(3H,d,J＝6.6Hz),2.16-2.30(2H,m),3.45-3.66(1H,m),3.91(3H,s),4.07(3H,s),4.12-4.35(1H,m),4.47(1H,quin,J＝6.6Hz),5.56-5.67(1H,m),6.78(1H,d,J＝8.5Hz),7.24-7.28(1H,m),7.32(1H,d,J＝8.3Hz),7.41-7.50(1H,m),7.52-7.61(1H,m),7.89(1H,d,J＝1.7Hz),8.00(1H,dd,J＝7.7,1.9Hz),8.23(1H,brs)。
实施例165A
4-氯-N-((7S)-4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-乙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
将4-氯-N-(4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-乙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(90.0mg)用SFC(柱∶CHIRALCEL OJ-H，20mmID 250mm L，流动相∶二氧化碳/甲醇＝840/160)分级，并将保留时间长的级分减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/二异丙醚结晶，获得标题化合物(31.2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(3H,t,J＝7.3Hz),2.13-2.35(2H,m),3.44-3.61(1H,m),3.90(3H,s),4.04-4.27(6H,m),5.42-5.57(1H,m),6.27-6.45(1H,m),7.21-7.76(1H,m),7.48(1H,d,J＝8.1Hz),7.57-7.64(1H,m),7.70-7.74(1H,m),7.83-7.86(1H,m),7.90-8.36(1H,m)。
实施例170A
4-氯-N-((7S)-4-((5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
将4-氯-N-(4-((5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.08g)用SFC(柱∶CHIRALPAKAS-H，20mm ID 250mm L，流动相∶二氧化碳/甲醇＝840/160)分级，并将保留时间短的级分减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/二异丙醚结晶，获得标题化合物(457mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.09-2.37(2H,m),3.36-3.72(1H,m),3.95-4.26(4H,m),4.35-4.61(2H,m),5.42-5.65(1H,m),5.90-6.45(2H,m),7.45-7.54(1H,m),7.56-7.65(1H,m),7.68-7.74(1H,m),7.78-7.85(1H,m),7.86-8.55(2H,m)。
实施例171A
N-((7S)-4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将N-(4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(976mg)用SFC(柱∶CHIRALPAKAS-H，20mm ID250mm L，流动相∶二氧化碳/甲醇＝880/120)分级，并将保留时间短的级分减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/二异丙醚结晶，获得标题化合物(380mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.12-2.35(2H,m),3.44-3.65(1H,m),3.82(3H,s),3.91(3H,s),4.07(3H,s),4.12-4.36(1H,m),5.51-5.66(1H,m),6.77(1H,d,J＝8.3Hz),7.22-7.35(2H,m),7.40-7.49(1H,m),7.51-7.60(1H,m),7.88(1H,s),7.93-8.45(2H,m)。
实施例172A
2-氯-N-(7-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯甲酰胺
A)4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺
在冰冷却下，向1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(8.77g)的乙酸乙酯(180mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(14.75g)，并将该混合物在氮气氛中、在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物获得(12.6g)。
MS:[M+H]+189.9
B)4-溴-N-(丁-3-烯-1-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺
将4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(12.3g)溶于DMF(120mL)中。在室温下，以小份形式向该溶液中加入氢化钠(60％，5.18g)。在与上面相同的温度下搅拌20分钟之后，向其中逐滴加入4-溴丁-1-烯(16.4mL)，并将该混合物在氮气氛中、在与上面相同的温度下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(4.75g)。
MS:[M+H]+243.9
C)N-(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(丁-3-烯-1-基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺
将4-溴-N-(丁-3-烯-1-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(4.73g)溶于吡啶(40mL)中。向该溶液中加入3,4-二甲氧基苯甲酰氯(5.83g)。在氮气氛中，将该混合物在90℃下搅拌5小时。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(6.52g)。
MS:[M+H]+408.0
D)(3,4-二甲氧基苯基)(1,3-二甲基-4-亚甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-7(4H)-基)甲酮
在80℃，在氮气氛中，将N-(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(丁-3-烯-1-基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(6.51g)、三邻甲苯基膦(728mg)、醋酸钯(II)(358mg)、三乙胺(4.84g)和乙腈(150mL)的混合物搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.75g)。
MS:[M+H]+328.0
E)7-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1,3-二甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4(5H)-酮
将(3,4-二甲氧基苯基)(1,3-二甲基-4-亚甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-7(4H)-基)甲酮(1.73g)、高碘酸钠(4.52g)和氧化锇(固定催化剂I)(403mg)的乙腈(15mL)-丙酮(15mL)-水(15mL)混合溶液在室温下搅拌过夜。滤出不溶性物质，并将滤液用饱和硫代硫酸钠水溶液稀释，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(600mg)。
MS:[M+H]+330.0
F)(3,4-二甲氧基苯基)(4-(羟基亚氨基)-1,3-二甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-7(4H)-基)甲酮
在90℃，在氮气氛中，将7-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1,3-二甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4(5H)-酮(593mg)、吡啶(712mg)、盐酸羟胺(626mg)和乙醇(10mL)的混合物搅拌3小时。减压蒸出溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释残余物，而后用THF/乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂，得到标题化合物(577mg)。
MS:[M+H]+345.0
G)(4-氨基-1,3-二甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-7(4H)-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮
在氢气氛围中，在室温下，将(3,4-二甲氧基苯基)(4-(羟基亚氨基)-1,3-二甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-7(4H)-基)甲酮(563mg)、2M氨/甲醇溶液(8.17mL)、Raney镍(1g)和甲醇(30mL)的混合物搅拌过夜。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(445mg)。
MS:[M+H]+331.0
H)2-氯-N-(7-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯甲酰胺
在室温下，向(4-氨基-1,3-二甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-7(4H)-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮(441mg)的吡啶(4mL)溶液中加入2-氯苯甲酰氯(280mg)。在与上面相同的温度下搅拌3小时之后，减压浓缩该反应混合物。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后用甲醇/乙酸乙酯结晶，获得标题化合物(255mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.07-2.21(2H,m),2.27(3H,s),3.50(3H,s),3.64-3.80(1H,m),3.93(3H,s),3.95(3H,s),4.06-4.20(1H,m),5.24-5.39(1H,m),6.24-6.40(1H,m),6.85-6.99(1H,m),7.23-7.28(2H,m),7.30-7.43(3H,m),7.62-7.75(1H,m)。
实施例178A
N-((7S)-4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-乙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将N-(4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-乙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(90.0mg)用SFC(柱∶CHIRALPAKAS-H，20mm ID250mm L，流动相∶二氧化碳/甲醇＝860/140)分级，并将保留时间短的级分减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，获得标题化合物(31.1mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.42(3H,t,J＝7.3Hz),2.16-2.32(2H,m),3.47-3.68(1H,m),3.91(3H,s),4.05-4.55(6H,m),5.52-5.65(1H,m),6.78(1H,d,J＝8.3Hz),7.24-7.28(1H,m),7.29-7.35(1H,m),7.40-7.50(1H,m),7.52-7.64(1H,m),7.89(1H,d,J＝1.9Hz),8.00(1H,dd,J＝7.7,1.9Hz),8.05-8.45(1H,m)。
实施例192A
N-(4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
A)(4-(5,6-二甲氧基烟酰)-1,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向(4-(5,6-二甲氧基烟酰)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(400mg)的乙腈(2.40mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(171mg)的乙腈(2.40mL)溶液，并将该混合物在与上面相同的温度下搅拌1小时，在室温下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，并用乙酸乙酯稀释。用水、饱和氯化铵水溶液和饱和盐水顺序洗涤该反应混合物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂。在微波照射下，将获得的残余物(334mg)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(24.6mg)、碳酸钾(186mg)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(169mg)和DME(3.37mL)的混合物在110℃下搅拌1小时。将2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(101.4mg)加入到该反应混合物中，并将该混合物在微波照射下、在110℃下搅拌1小时。用硅胶柱色谱纯化该反应混合物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(124mg)。
MS:[M+H]+432.1
B)N-(4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将(4-(5,6-二甲氧基烟酰)-1,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(124mg)溶于THF(1.44mL)中。向该溶液中加入TFA(1.07mL)，并将该混合物在室温下搅拌4天。减压浓缩该反应混合物。将残余物、2-(三氟甲氧基)苯甲酸(177mg)、HATU(163mg)、三乙胺(0.239mL)和DMF(2.0mL)的混合物在氮气氛中、在室温下搅拌过夜。然后，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，而后用THF/乙酸乙酯/二异丙醚结晶，获得标题化合物(85.6mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.64-2.20(4H,m),2.21-2.36(1H,m),3.59-3.79(4H,m),3.92(3H,s),4.07(3H,s),4.11-4.25(1H,m),5.49-5.66(1H,m),6.71(1H,d,J＝8.5Hz),7.29-7.39(2H,m),7.46(1H,dd,J＝7.5,1.1Hz),7.51-7.61(1H,m),7.93-8.01(2H,m)。
实施例193A
2-氯-N-(7-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯甲酰胺
A)4-溴-N-(丁-3-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺
将4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(5.00g)溶于DMF(80mL)中。在室温下，以小份形式向该溶液中加入氢化钠(60％，1.70g)。在与上面相同的温度下搅拌20分钟之后，向其中逐滴加入4-溴丁-1-烯(5.77mL)，并将该混合物在氮气氛中、在50℃下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.27g)。
MS:[M+H]+229.8
B)N-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(丁-3-烯-1-基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺
将4-溴-N-(丁-3-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.25g)溶于吡啶(15mL)中。向该溶液中加入3,4-二甲氧基苯甲酰氯(1.64g)，并将该混合物在氮气氛中、在90℃下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释残余物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(2.01g)。
MS:[M+H]+393.9
C)(3,4-二甲氧基苯基)(1-甲基-4-亚甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-7(4H)-基)甲酮
在氮气氛中，在80℃，将N-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(丁-3-烯-1-基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(2.00g)、三邻甲苯基膦(232mg)、醋酸钯(II)(114mg)、三乙胺(1.54g)和乙腈(50mL)的混合物搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。将残余物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(733mg)。
MS:[M+H]+314.0
D)7-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4(5H)-酮
将(3,4-二甲氧基苯基)(1-甲基-4-亚甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-7(4H)-基)甲酮(730mg)、高碘酸钠(1.99g)和氧化锇(固定催化剂I)(178mg)的乙腈(5mL)-丙酮(5mL)-水(5mL)混合溶液在室温下搅拌5小时。滤出不溶性物质，并将滤液用饱和硫代硫酸钠水溶液稀释，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(195mg)。
MS:[M+H]+316.0
E)(3,4-二甲氧基苯基)(4-(羟基亚氨基)-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-7(4H)-基)甲酮
在氮气氛中，在90℃，将7-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4(5H)-酮(193mg)、吡啶(242mg)、盐酸羟胺(213mg)和乙醇(3mL)的混合物搅拌过夜。减压蒸出溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释残余物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂，得到标题化合物(171mg)。
MS:[M+H]+331.0
F)(4-氨基-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-7(4H)-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮
在氢气氛围中，在室温下，将(3,4-二甲氧基苯基)(4-(羟基亚氨基)-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-7(4H)-基)甲酮(170mg)、2M氨/甲醇溶液(2.57mL)、Raney镍(1g)和甲醇(10mL)的混合物搅拌3小时。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液，获得标题化合物(153mg)。
MS:[M+H]+317.0
G)2-氯-N-(7-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯甲酰胺
在室温下，向(4-氨基-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-7(4H)-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮(153mg)的吡啶(3.0mL)溶液中加入2-氯苯甲酰氯(93mg)。在氮气氛中，在与上面相同的温度下搅拌2小时之后，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，而后用乙酸乙酯/二异丙醚结晶，获得标题化合物(71.9mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.99-2.15(1H,m),2.17-2.33(1H,m),3.59(3H,s),3.77-3.90(1H,m),3.92(3H,s),3.95(3H,s),4.03-4.16(1H,m),5.26-5.41(1H,m),6.38(1H,d,J＝7.2Hz),6.92(1H,d,J＝8.3Hz),7.20-7.30(2H,m),7.30-7.43(3H,m),7.52(1H,s),7.64-7.72(1H,m)。
实施例201A
2-氯-N-(7-氯-1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)苯甲酰胺
A)N-(3-氯苯基)-N-((4-甲基苯基)磺酰基)-beta-丙氨酸
将3-氯苯胺(25.50g)、丙烯酸(13.7mL)和甲苯(100mL)的混合物在110℃下搅拌16小时。将该反应混合物用1N盐酸酸化，而后，向其中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯提取水层。用水和饱和盐水洗涤合并的提取物，用无水硫酸镁干燥，而后，减压蒸出溶剂。将残余物、对甲苯磺酰氯(41.00g)、吡啶(35mL)和甲苯(200mL)的混合物在室温下搅拌100小时。减压蒸出溶剂，而后，用1N盐酸稀释该混合物。向其中加入乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯提取水层。将合并的提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后，减压蒸出溶剂，得到标题化合物(59.80g)。
MS:[M+H]+353.9。
B)7-氯-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮
在0℃，向N-(3-氯苯基)-N-((4-甲基苯基)磺酰基)-beta-丙氨酸(30.00g)的THF(500mL)溶液中加入催化数量的DMF和草酰氯(17.5mL)。在室温下搅拌1小时之后，减压蒸出溶剂。将获得的固体溶于硝基乙烷(400mL)中。在0℃，向该溶液中加入氯化铝(47.60g)，而后，将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物倒入冰中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，而后，减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(7.60g)。
MS:[M+H]+182.0。
C)7-氯-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯
在室温下，向7-氯-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(7.60g)的THF(100mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(10.1mL)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(2.10g)。在与上面相同的温度下搅拌14小时之后，减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸出溶剂，并用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)。在0℃，向获得的油的THF(150mL)和甲醇(75mL)溶液中加入硼氢化钠(1.60g)。在与上面相同的温度下搅拌1小时之后，将该混合物在室温下进一步搅拌1小时。将水加入到该反应混合物中，而后，减压浓缩该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后，减压蒸出溶剂，得到标题化合物(10.30g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.54(9H,s),1.71-1.85(1H,m),1.86-2.12(1H,m),3.47-3.75(1H,m),3.89-4.08(1H,m),4.65-4.78(1H,m),7.04(1H,dd,J＝8.3,2.1Hz),7.30(1H,d,J＝8.3Hz),7.91(1H,d,J＝1.9Hz)。
D)4-氨基-7-氯-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯盐酸盐
在室温下，向7-氯-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯(5.00g)的甲苯(100mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(4.5mL)和二氮杂二环十一碳烯(3.1mL)。在与上面相同的温度下搅拌18小时之后，用水稀释该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。减压蒸出溶剂，而后，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)。将获得的油、三苯基膦(8.30g)、THF(400mL)和水(40mL)的混合物在100℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，而后，减压蒸出溶剂。用乙醚稀释残余物，向其中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液，并过滤收集所获得的沉淀，获得标题化合物(2.50g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.49(9H,s),1.94-2.10(1H,m),2.10-2.24(1H,m),3.59-3.77(1H,m),3.79-3.92(1H,m),4.49(1H,brs),7.22(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.55(1H,d,J＝8.3Hz),7.88(1H,d,J＝2.3Hz),8.60(3H,brs)。
E)7-氯-4-((2-氯苯甲酰基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯
将4-氨基-7-氯-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯盐酸盐(2.50g)、2-氯苯甲酰氯(1.1mL)、三乙胺(2.5mL)和THF(50mL)的混合物在室温下搅拌2小时。然后，减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后，减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.10g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.55(9H,s),2.09-2.32(2H,m),3.65-3.81(1H,m),3.87-4.03(1H,m),5.29-5.39(1H,m),6.39(1H,d,J＝7.5Hz),7.04(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.27-7.43(4H,m),7.67-7.75(1H,m),7.88(1H,d,J＝2.1Hz)。
F)2-氯-N-(7-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
将7-氯-4-((2-氯苯甲酰基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯(3.10g)和4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(20mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将乙醚加入到该反应中，并将该混合物搅拌30分钟。过滤收集所获得的沉淀，获得标题化合物(2.40g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.87-1.98(2H,m),3.27(2H,t,J＝5.7Hz),4.98-5.18(1H,m),6.46(2H,brs),6.54-6.66(2H,m),7.13(1H,d,J＝7.9Hz),7.32-7.53(4H,m),8.82(1H,d,J＝8.3Hz)。
G)2-氯-N-(7-氯-1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)苯甲酰胺
向3,4-二甲氧基苯甲酸(0.48g)的THF(15mL)溶液中加入催化数量的DMF和草酰氯(0.28mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时，而后，减压蒸出溶剂。向所获得的固体的THF(15mL)悬浮液中加入2-氯-N-(7-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)苯甲酰胺盐酸盐(0.79g)和三乙胺(0.69mL)，并将该混合物在50℃下搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后，减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.89g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.08-2.25(1H,m),2.28-2.49(1H,m),3.76-3.89(1H,m),3.84(3H,s),3.91(3H,s),4.00-4.17(1H,m),5.33-5.49(1H,m),6.56(1H,d,J＝8.0Hz),6.80(1H,d,J＝8.3Hz),6.98-7.15(4H,m),7.29-7.44(4H,m),7.68-7.78(1H,m)。
实施例204A
2-氯-N-(1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)苯甲酰胺
A)N-((4-甲基苯基)磺酰基)-N-苯基-beta-丙氨酸
将N-苯基-beta-丙氨酸(18.90g)、对甲苯磺酰氯(21.80g)、吡啶(18.5mL)和甲苯(100mL)的混合物在100℃下搅拌15小时。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后，减压蒸出溶剂，得到标题化合物(30.80g)。
MS:[M+H]+319.9。
B)2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮
在0℃，向N-((4-甲基苯基)磺酰基)-N-苯基-beta-丙氨酸(30.80g)和DMF(0.5mL)的THF(500mL)溶液中加入草酰氯(9.9mL)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。然后，减压蒸出溶剂，并将该混合物在氮气氛中干燥。将获得的固体溶于硝基乙烷(500mL)中。在0℃，向该溶液中加入氯化铝(27.00g)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入冰中，并用氢氧化钠水溶液碱化。然后，通过硅藻土滤出不溶性物质。用乙酸乙酯提取所获得的溶液。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。将乙酸(30mL)和浓盐酸(30mL)加入到所获得的油中，并将该混合物在加热至回流的条件下搅拌4小时。将该反应冷却至室温，然后倒入冰中，并用氢氧化钠水溶液碱化。用乙酸乙酯提取之后，用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，获得标题化合物(9.80g)。
MS:[M+H]+148.0。
C)1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮
将2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(2.70g)、乙二醇(2.1mL)、对甲苯磺酸一水合物(1.80g)、分子筛(
Figure BDA0001514125030001311
3.00g)和甲苯(100mL)的混合物在条件下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温。然后，向其中加入碳酸氢钠，用水稀释该混合物，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。
在0℃，向3,4-二甲氧基苯甲酸(3.40g)的THF(50mL)溶液中加入催化数量的DMF和草酰氯(1.9mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。减压蒸出溶剂，而后，将该混合物在氮气氛中干燥。将所获得的固体溶于THF(100mL)中。向该溶液中加入上面所获得的油和三乙胺(3.9mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。用6N盐酸洗涤提取物，而后，减压蒸出溶剂。将THF和6N盐酸加入到残余物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。再次减压浓缩该混合物，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后，减压蒸出溶剂。向其中加入甲苯，并滤出不溶性物质。然后，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.90g)。
MS:[M+H]+311.9。
D)(3,4-二甲氧基苯基)(4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮
在0℃，向1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(0.90g)的THF(15mL)和甲醇(7mL)溶液中加入硼氢化钠(0.11g)。在室温下搅拌2小时之后，将水加入到该反应混合物中。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，而后，减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.62g)。
MS:[M+H]+314.0。
E)(4-氨基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮盐酸盐
在0℃，向(3,4-二甲氧基苯基)(4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.62g)的甲苯(10mL)溶液中加入三氟硼烷乙醚复合物(0.25mL)，而后，在与上面相同的温度下加入叠氮三甲基硅烷(0.29mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，而后在50℃下搅拌1小时。将该反应冷却至室温，而后，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，而后，减压蒸出溶剂。将残余物、10％钯-碳(含有50％水，200mg)和乙酸乙酯(10mL)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。滤出不溶性物质，并减压蒸出溶剂。将乙酸乙酯加入到所获得的残余物中，而后，加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(1mL)，然后加入乙醚。过滤收集所获得的沉淀，获得标题化合物(0.42g)。
MS:[M+H]+335.0(M++Na)。
F)2-氯-N-(1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)苯甲酰胺
将(4-氨基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(0.20g)、2-氯苯甲酰氯(0.075mL)、三乙胺(0.12mL)和THF(15mL)的混合物在50℃下搅拌4小时，而后用水稀释，而后用乙酸乙酯提取。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸出溶剂，并将残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，获得标题化合物(169mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.09-2.28(1H,m),2.33-2.53(1H,m),3.77(3H,s),3.79-3.96(1H,m),3.88(3H,s),4.06-4.23(1H,m),5.38-5.54(1H,m),6.59(1H,d,J＝8.1Hz),6.75(1H,d,J＝8.1Hz),6.89(1H,dd,J＝8.0,1.2Hz),6.96-7.06(3H,m),7.06-7.12(1H,m),7.30-7.49(4H,m),7.69-7.80(1H,m)。
实施例217A
2-氯-N-(7-氯-1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-4-基)苯甲酰胺
A)N-(6-氯代吡啶-2-基)-beta-丙氨酸
将2-氨基-6-氯吡啶(100g)、丙烯酸甲酯(117g)和乙酸(34mL)的混合物在120℃下搅拌72小时。将该反应冷却至室温。然后，向其中加入6N氢氧化钠水溶液(375mL)，并将该混合物在加热至回流的条件下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，而后，用乙醚提取未反应的2-氨基-6-氯吡啶起始原料。将残余的水层用3N盐酸调节至pH＝4至5，并过滤收集沉淀。将过滤收集的固体溶于乙酸乙酯中，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。然后，减压蒸出溶剂，获得标题化合物(60g)。
1HNMR(300MHz,MeOD)δ2.58(2H,t,J＝6.8Hz),3.54(2H,t,J＝6.8Hz),6.38(1H,dd,J＝8.4,0.6Hz),6.49(1H,dd,J＝7.2,0.6Hz),7.33(1H,dd,J＝8.4,7.4Hz)。
B)7-氯-2,3-二氢-1,8-萘啶-4(1H)-酮
将N-(6-氯代吡啶-2-基)-beta-丙氨酸(40g)和Eaton's试剂(600mL)的混合物在75℃下搅拌3小时。将该反应混合物倒入冰水中，用氢氧化钠碱化至pH＝10，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，获得标题化合物。
MS:[M+H]+182.8。
C)7-氯-1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢-1,8-萘啶-4(1H)-酮三氟乙酸盐
在-75℃至-70℃，向7-氯-2,3-二氢-1,8-萘啶-4(1H)-酮(0.6g)的THF(30mL)溶液中加入1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂/己烷溶液(3.3mL)。将该反应混合物在与上面相同的温度下搅拌30分钟，而后，用30分钟向其中加入3,4-二甲氧基苯甲酰氯(0.8g)的THF(5mL)溶液。将该反应混合物的温度升至室温，并将该反应混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，而后，减压蒸出溶剂。用反相HPLC纯化残余物，获得标题化合物(28mg)。
MS:[M+H]+346.9。
D)(4-氨基-7-氯-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮
将7-氯-1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢-1,8-萘啶-4(1H)-酮三氟乙酸盐(28mg)、盐酸羟胺(15mg)和吡啶(5mL)的混合物在加热至回流的条件下搅拌4小时。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后，减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)。向所获得的残余物和三氧化钼(14mg)的THF(2mL)和甲醇(2mL)溶液中加入硼氢化钠(12mg)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。将水加入到该反应中，并将该混合物减压浓缩。向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后，减压蒸出溶剂，得到标题化合物(24mg)。
MS:[M+H]+348.0。
E)2-氯-N-(7-氯-1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-4-基)苯甲酰胺
将(4-氨基-7-氯-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮(24mg)、2-氯苯甲酰氯(0.012mL)、三乙胺(0.020mL)和THF(5mL)的混合物在室温下搅拌64小时。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后，减压蒸出溶剂，获得标题化合物(12mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.19-2.33(1H,m),2.39-2.51(1H,m),3.84(3H,s),3.89(3H,s),3.91-4.03(1H,m),4.06-4.25(1H,m),5.38-5.59(1H,m),6.46-6.62(1H,m),6.73(1H,d,J＝8.3Hz),6.85-6.93(1H,m),6.93-7.00(1H,m),7.12(1H,d,J＝1.9Hz),7.31-7.46(3H,m),7.66-7.82(2H,m)。
实施例4B
2-氯-N-(反式-1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-3-苯基哌啶-4-基)苯甲酰胺
A)反式-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，向反式-1-(叔丁氧羰基)-3-苯基哌啶-4-甲酸(1.0g)得到甲苯(25mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯基酯(0.77mL)和三乙胺(0.50mL)，并将该混合物加热至回流，保持1小时。在室温下，将苯甲醇(0.41mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物加热至回流，保持5小时。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.35g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),2.10-2.27(1H,m),2.46-2.64(1H,m),2.67-2.98(2H,m),3.83-4.03(1H,m),4.11-4.30(2H,m),4.47(1H,brs),4.70(1H,d,J＝5.8Hz),4.95(2H,s),7.09-7.49(10H,m)。
B)反式-4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在氢气氛围中，在室温下，将反式-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.3g)、10％钯-碳(200mg)和甲醇(30mL)的混合物搅拌过夜。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液，获得标题化合物(863.5mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.74(3H,brs),1.83-2.04(1H,m),2.39(1H,td,J＝11.0,4.1Hz),2.66-2.93(2H,m),3.01(1H,td,J＝10.7,3.9Hz),3.99-4.35(2H,m),7.03-7.42(5H,m)。
C)反式-4-((2-氯苯甲酰基)氨基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向反式-4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(484mg)、三乙胺(0.15mL)和THF(10mL)的混合物中加入2-氯苯甲酰氯(0.11mL)。在室温下搅拌过夜之后，将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用1N盐酸、饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(247.6mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),2.26-2.45(1H,m),2.61-2.76(1H,m),2.76-2.90(1H,m),2.90-3.06(1H,m),4.17-4.38(2H,m),4.38-4.59(1H,m),5.84(1H,d,J＝8.3Hz),7.11-7.40(10H,m)。
D)2-氯-N-(反式-1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-3-苯基哌啶-4-基)苯甲酰胺
在冰冷却下，向反式-4-((2-氯苯甲酰基)氨基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(240mg)中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(10mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，并将所获得的残余物溶于吡啶(5mL)中。在0℃，向该溶液中加入3,4-二甲氧基苯甲酰氯(117mg)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，而后，减压蒸出溶剂。将残余物分配到1N盐酸和乙酸乙酯中。将有机层用饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(217.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37-1.68(1H,m),1.82-2.17(1H,m),2.70-2.90(1H,m),2.90-3.30(2H,m),3.78(6H,s),3.61-4.06(1H,m),4.42(2H,d,J＝10.9Hz),6.88(1H,d,J＝6.8Hz),6.92-7.05(3H,m),7.10-7.49(8H,m),8.27(1H,d,J＝8.9Hz)。
实施例23B
N-((3S,4R)-1-((8-氯代喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
A)8-氯喹喔啉-6-甲酸甲酯
将3,4-二氨基-5-氯苯甲酸甲酯(2.80g)、40％草醛水溶液(2.43g)、甲醇(20mL)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物，而后用THF/乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用乙酸乙酯洗涤残余物，获得标题化合物(1.28g)。
MS:[M+H]+222.8。
B)8-氯喹喔啉-6-甲酸
将8-氯喹喔啉-6-甲酸甲酯(1.27g)、8M氢氧化钠水溶液(7.13mL)、甲醇(2mL)和THF(10mL)的混合物在50℃下搅拌10小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用水和二异丙醚洗涤，获得标题化合物(1.11g)。
MS:[M+H]+209.0。
C)(3S,4R)-3-苯基-4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向(3S,4R)-叔丁基4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.50g)和三乙胺(2.5mL)的THF(50mL)溶液中加入三氟乙酸酐(1.4mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(2.80g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.81(2H,d,J＝4.9Hz),3.09-3.19(1H,m),3.19-3.69(2H,m),3.56-4.14(2H,m),4.31-4.45(1H,m),5.91(1H,brs),7.18-7.25(2H,m),7.29-7.38(3H,m)。
D)2,2,2-三氟-N-((3S,4R)-3-苯基哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐
向(3S,4R)-3-苯基-4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.77g)的甲醇(5mL)溶液中加入4M盐酸/环戊基甲醚溶液(9.5mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用二异丙醚洗涤，获得标题化合物(2.01g)。
MS:[M+H]+273.0。
E)N-((3S,4R)-1-(8-氯喹喔啉-6-羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
将2,2,2-三氟-N-((3S,4R)-3-苯基哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐(1.40g)、8-氯喹喔啉-6-甲酸(1.23g)、HATU(2.24g)、三乙胺(2.0mL)和DMF(10mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.99g)。
MS:[M+H]+463.1。
F)((3S,4R)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-基)(8-氯喹喔啉-6-基)甲酮
在室温下，向N-((3S,4R)-1-(8-氯喹喔啉-6-羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1.98g)的甲醇(10mL)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(9.5mL)，并将该混合物在与上面相同的温度下搅拌2小时。用1M盐酸中和该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.32g)。
MS:[M+H]+367.0。
G)N-((3S,4R)-1-((8-氯喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将((3S,4R)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-基)(8-氯喹喔啉-6-基)甲酮(200mg)、1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸(92mg)、HATU(249mg)、三乙胺(0.228mL)和DMF(2mL)的混合物在室温下搅拌2小时。然后，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，而后用乙酸乙酯/二异丙醚结晶，获得标题化合物(209mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.74-2.15(2H,m),2.20(3H,s),3.11-3.48(1H,m),3.51-3.97(2H,m),4.02(3H,s),4.20-4.69(2H,m),5.48-5.79(1H,m),5.89(1H,brs),7.06-7.52(6H,m),7.63-8.25(2H,m),8.98(2H,brs)。
实施例24B
N-((3S,4R)-1-(8-氯喹喔啉-6-羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)烟酰胺
A)6-氯-N-((3S,4R)-1-(8-氯喹喔啉-6-羰基)-3-苯基哌啶-4-基)烟酰胺
在室温下，向((3S,4R)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-基)(8-氯喹喔啉-6-基)甲酮(200mg)、6-氯烟酸(103mg)和三乙胺(0.227mL)的DMF(2ml)溶液中加入HATU(249mg)。在室温下、在干燥氛围中搅拌1小时之后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)。将获得的固体用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(273mg)。
MS:[M+H]+506.1
B)N-((3S,4R)-1-(8-氯喹喔啉-6-羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)烟酰胺
在0℃，向N-(2-羟乙基)吗啉(0.072mL)的THF(1.3mL)溶液中加入氢化钠(60％，24.17mg)。在0℃下搅拌20分钟之后，向其中加入6-氯-N-((3S,4R)-1-(8-氯喹喔啉-6-羰基)-3-苯基哌啶-4-基)烟酰胺(60mg)，并将该混合物在70℃下搅拌1.5小时。在室温下，将饱和氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸钠干燥，并蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(18.40mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.65-2.09(2H,m),2.34-2.47(5H,m),2.62-2.72(2H,m),3.50-3.68(6H,m),3.99-4.50(4H,m,J＝5.5,5.5Hz),4.52-4.76(1H,m),6.84(1H,d,J＝8.7Hz),7.07-7.41(5H,m),7.87-8.29(4H,m),8.36-8.50(1H,m),9.01-9.20(2H,m,J＝19.6Hz)。
实施例31B
N-((3S,4R)-1-((8-氯喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺
在室温下，向3-(二氟甲氧基)吡啶甲酸(70.5mg)，((3S,4R)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-基)(8-氯喹喔啉-6-基)甲酮(97.2mg)和N-乙基二异丙基胺(0.139mL)的DMF(2.0mL)溶液中加入HATU(161mg)，并将该混合物搅拌3小时。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯/THF提取。将提取物用饱和碳酸钾水溶液、水和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(121mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.61-2.15(2H,m),3.34-3.47(1H,m),3.48-3.74(2H,m),3.78-3.99(1H,m),4.09-4.49(1H,m),4.52-4.69(1H,m),6.72-7.45(6H,m),7.57(1H,dd,J＝8.4,4.6Hz),7.72(1H,d,J＝7.7Hz),8.02(1H,d,J＝11.1Hz),8.13(1H,brs),8.45(1H,d,J＝3.8Hz),8.55-8.74(1H,m),8.97-9.20(2H,m)。
实施例42B
N-((3S,4R)-1-((8-氯喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺
A)N-((3S,4R)-1-(8-氯喹喔啉-6-羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-6-甲氧基吡啶酰胺
在室温下，向6-甲氧基吡啶甲酸(0.052g)、((3S,4R)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-基)(8-氯喹喔啉-6-基)甲酮(0.083g)和N-乙基二异丙基胺(0.12mL)的DMF(2.0mL)溶液中加入HATU(0.13g)，并将该混合物搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯/THF提取。将提取物用饱和碳酸钾水溶液、水和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.11g)。
MS:[M+H]+502.1。
B)N-((3S,4R)-1-((8-氯喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺
在氮气氛中，在室温下，将氯化吡啶鎓(0.18g)加入到N-((3S,4R)-1-(8-氯喹喔啉-6-羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-6-甲氧基吡啶酰胺(0.077g)和DMF(0.2mL)的混合物中，并将得到的混合物在130℃下搅拌16小时。在室温下，向该反应混合物中加入1M盐酸，过滤收集沉淀，并用水洗涤。将获得的固体溶于THF中，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(0.019g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.57-2.14(2H,m),3.35-4.45(6H,m),4.47-4.61(1H,m),6.60-6.79(1H,m),6.94-7.43(6H,m),7.58-7.73(1H,m),7.94-8.49(3H,m),9.01-9.25(2H,m)。
实施例45B
N-((3S,4R)-1-((8-甲氧基喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
A)(3S,4R)-3-苯基-4-(((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)羰基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向3-(三氟甲基)吡啶甲酸(2.57g)、(3S,4R)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.1g)和HOBt(2.27g)的DMF(40mL)溶液中加入WSC(2.95mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸出溶剂，并将水加入到残余物中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(5.02g)。
MS:[M+H-Boc]+350.2。
B)N-((3S,4R)-3-苯基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
在冰冷却下，向(3S,4R)-3-苯基-4-(((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)羰基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.29g)中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(50mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸出溶剂，获得标题化合物(4.29g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.89(1H,d,J＝13.4Hz),2.10-2.32(1H,m),2.92-3.15(1H,m),3.19-3.36(2H,m),3.39-3.55(1H,m),3.74(1H,q,J＝11.4Hz),4.62(1H,d,J＝6.2Hz),7.16-7.38(5H,m),7.69(1H,dd,J＝7.8,4.8Hz),8.24(1H,d,J＝7.5Hz),8.83(1H,d,J＝4.3Hz),8.94(1H,d,J＝9.2Hz),9.27(1H,d,J＝9.2Hz),9.77(1H,d,J＝9.0Hz)。
C)2-甲氧基-6-硝基苯胺
在室温下，向2-氨基-3-硝基苯酚(9.12g)和碳酸钾(13.6g)的DMF(100mL)溶液中加入碘甲烷(4.44mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在室温下，将水加入到该反应混合物中。过滤收集沉淀的固体，并用水和己烷洗涤，获得标题化合物(9.85g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.88(3H,s),6.61(1H,dd,J＝8.9,7.7Hz),6.95-7.17(3H,m),7.59(1H,dd,J＝8.9,1.3Hz)。
D)4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺
在室温下，向2-甲氧基-6-硝基苯胺(9.12g)的乙腈(100mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(10.8g)，并将该混合物在70℃下搅拌4小时。在室温下，将硫代硫酸钠水溶液加入到该反应混合物中。过滤收集沉淀的固体，并用水和己烷洗涤，获得标题化合物(11.77g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.91(3H,s),7.20(1H,d,J＝2.1Hz),7.25(2H,brs),7.72(1H,d,J＝2.1Hz)。
E)N-(4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯基)乙酰胺
在室温下，向4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺(11.8g)和乙酸酐(6.74mL)的乙酸(40mL)溶液中加入浓硫酸(2.54mL)，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。在室温下，将水加入到该反应混合物中，过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤。将固体与甲苯共沸，使固体干燥，并悬浮在乙酸乙酯中。过滤收集固体，并用乙酸乙酯和二异丙醚洗涤，获得标题化合物(9.55g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.01(3H,s),3.93(3H,s),7.62(1H,d,J＝2.1Hz),7.66(1H,d,J＝2.1Hz),9.91(1H,s)。
F)N-(4-氰基-2-甲氧基-6-硝基苯基)乙酰胺
在微波照射下，将N-(4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯基)乙酰胺(2.04g)、二氰化锌(1.76g)和四(三苯基膦)钯(857mg)的DMF(20mL)溶液在170℃下搅拌1小时。加入碳酸钾水溶液，中和该反应混合物，而后用乙酸乙酯和THF提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。将残余物用乙酸乙酯和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(967mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.07(3H,s),3.97(3H,s),7.90(1H,d,J＝1.7Hz),8.02(1H,d,J＝1.7Hz),10.29(1H,s)。
G)4-氨基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯
在室温下，向N-(4-氰基-2-甲氧基-6-硝基苯基)乙酰胺(967mg)的乙醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(5.14mL)，并将该混合物加热至回流，保持3小时。在0℃，向该反应混合物中加入2M盐酸(20.6mL)，并过滤收集沉淀的固体。在室温下，向所获得的固体和碳酸钾(1.11g)的DMF(15mL)溶液中加入碘甲烷(0.39mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到该反应混合物中，过滤收集沉淀的固体，并用水和己烷洗涤，获得标题化合物(579mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.84(3H,s),3.94(3H,s),7.41(1H,d,J＝1.7Hz),7.67(2H,brs),8.27(1H,d,J＝1.7Hz)。
H)3,4-二氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
在氢气氛围中，在室温下，将4-氨基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(579mg)、10％钯-碳(347mg)、甲醇(20mL)和THF(10mL)的混合物搅拌过夜。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液，获得标题化合物(522.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.73(3H,s),3.76(3H,s),4.74(2H,s),4.81(2H,s),6.83(1H,d,J＝1.7Hz),6.97(1H,d,J＝1.7Hz)。
I)8-甲氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯
在室温下，向3,4-二氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(528mg)的甲醇(5mL)和THF(10mL)溶液中加入40％草醛水溶液(0.46mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(249mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.96(3H,s),4.08(3H,s),7.66(1H,d,J＝1.5Hz),8.22(1H,d,J＝1.5Hz),9.01(1H,d,J＝1.7Hz),9.06(1H,d,J＝1.7Hz)。
J)8-甲氧基喹喔啉-6-甲酸
在室温下，向8-甲氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯(249mg)的甲醇(2mL)和THF(4mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(5.14mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入1M盐酸，过滤收集沉淀的固体，并用水和二异丙醚洗涤，获得标题化合物(160.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.07(3H,s),7.67(1H,d,J＝1.5Hz),8.20(1H,d,J＝1.7Hz),8.99(1H,d,J＝1.7Hz),9.04(1H,d,J＝1.7Hz),13.53(1H,brs)。
K)N-((3S,4R)-1-((8-甲氧基喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在室温下，向N-((3S,4R)-3-苯基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(100mg)、8-甲氧基喹喔啉-6-甲酸(62mg)、HOBt(61mg)和三乙胺(0.11mL)的DMF(1mL)溶液中加入WSC(0.07mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。在室温下，将碳酸钾水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(79.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.62-2.12(2H,m),3.28-3.90(4H,m),3.91-4.11(3H,m),4.17-4.54(1H,m),4.55-4.71(1H,m),7.09-7.47(6H,m),7.50-7.77(2H,m),8.24(1H,d,J＝8.1Hz),8.69-9.11(4H,m)。
实施例47B
N-((3S,4R)-1-((8-氯喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-6-(2-羟乙氧基)-4-(三氟甲基)烟酰胺
A)N-((3S,4R)-1-((8-氯喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-6-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)-4-(三氟甲基)烟酰胺
在0℃，向2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇(0.59mL)的THF(10mL)溶液中加入氢化钠(60％，178mg)，并将该混合物在0℃下搅拌3小时。将6-氯-N-((3S,4R)-1-((8-氯喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)烟酰胺(500mg)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在室温下，将饱和氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(313mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43-1.59(3H,m),1.66-1.91(2H,m),2.05-2.29(2H,m),3.24-3.57(2H,m),3.57-4.08(6H,m),4.30-4.81(5H,m),5.66(1H,brs),7.02(1H,s),7.14-7.49(6H,m),7.60-8.23(3H,m),8.97(2H,brs)。
B)N-((3S,4R)-1-((8-甲氧基喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向N-((3S,4R)-1-((8-氯喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-6-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)-4-(三氟甲基)烟酰胺(300mg)中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(20mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，并用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(161.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.51-1.96(1H,m),1.98-2.15(1H,m),3.35-4.02(6H,m),4.21-4.53(3H,m),4.59(1H,brs),4.86(1H,t,J＝5.5Hz),6.90-7.48(6H,m),7.86(1H,d,J＝10.5Hz),7.96-8.21(2H,m),8.72(1H,d,J＝8.3Hz),9.10(2H,d,J＝19.4Hz)。
实施例48B
2-((5-(((3S,4R)-1-((8-氯喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基磷酸二苄基酯
在0℃，向N-((3S,4R)-1-((8-氯喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-6-(2-羟乙氧基)-4-(三氟甲基)烟酰胺(120mg)、二磷酸四苄基酯(151mg)和THF(5mL)的混合物中加入1.9M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的THF(0.26mL)溶液。在0℃下搅拌2小时之后，在0℃，将饱和碳酸钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(47.9mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.79(2H,brs),2.13(2H,brs),3.31(1H,brs),3.67(2H,brs),3.84-4.01(1H,m),4.20-4.32(2H,m),4.37-4.57(3H,m),4.73(1H,brs),4.83-5.12(4H,m),6.15(1H,brs),6.86(1H,s),7.05-7.42(13H,m),7.51-8.22(3H,m),8.96(2H,brs)。
实施例55B
N-(顺式-1'-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1,3'-联哌啶-4'-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
A)(顺式-4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮
在室温下，向5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(5.1g)的甲苯(50mL)溶液中加入70％m-CPBA(7.4g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。滤出沉淀，并减压蒸出滤液中的溶剂。将硫代硫酸钠水溶液加入到残余物中，而后用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，获得7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁基酯(6.8g)。
在室温下，向7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁基酯(8.1g)的DMF(80mL)、THF(60mL)和水(20mL)溶液中加入叠氮化钠(8.0g)，并在氮气氛中、在90℃下将该混合物搅拌3小时。在室温下，将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。在室温下，将4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(50mL)加入到所获得的残余物中，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。减压蒸出溶剂。在室温下，向所获得的残余物、3,4-二甲氧基苯甲酸(7.5g)、HOBt(8.1g)和三乙胺(28mL)的DMF(80mL)溶液中加入WSC(7.1mL)，并将该混合物搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯/THF提取。将提取物用饱和碳酸钾水溶液、水和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(3.6g)。
MS:[M+H]+307.0。
B)(顺式-4-叠氮基-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮
在室温下，向(顺式-4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮(1.0g)和咪唑(1.24g)的DMF(10mL)溶液中加入TBSCl(1.6g)，并将该混合物搅拌2小时。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.3g)。
MS:[M+H]+421.2。
C)(顺式-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯
在氢气氛围中(1atm)，在室温下，将(顺式-4-叠氮基-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮(1.3g)、10％钯-碳(0.76g)和THF(20mL)的混合物在室温下搅拌16小时。过滤该反应混合物，并减压蒸出滤液中的溶剂。
在室温下，向所获得的残余物和三乙胺(1.3mL)的THF(20mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(0.84mL)，并将该混合物搅拌10分钟。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.3g)。
MS:[M+H]+495.3。
D)(顺式-1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向(顺式-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.3g)的THF(20mL)溶液中加入1.0M的TBAF/THF溶液(7.5mL)，并将该混合物搅拌10分钟。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(0.83g)。
MS:[M+H]+381.2。
E)N-(顺式-3-叠氮基-1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
在冰冷却下，向(顺式-1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.40g)和三乙胺(0.44mL)的THF(5mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.12mL)，并将该混合物搅拌10分钟。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。在室温下，向残余物的DMF(5mL)溶液中加入叠氮化钠(0.16g)和乙酸钠(0.18g)，并在氮气氛中，将该混合物在80℃下搅拌30分钟，在100℃下搅拌30分钟，在120℃下搅拌1小时。在室温下，将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。在室温下，将4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(5.0mL)加入到所获得的残余物中，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。减压蒸出溶剂。在室温下，向残余物的DMF(5.0mL)溶液中加入2-(三氟甲氧基)苯甲酸(0.32g)、HOBt一水合物(0.25g)、三乙胺(0.74mL)和WSC(0.37mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.092g)。
MS:[M+H]+494.1。
F)N-(顺式-1'-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-1,3'-联哌啶-4'-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
在氢气氛围中(1atm)，在室温下，将N-(顺式-3-叠氮基-1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(0.092g)、10％钯-碳(0.092g)和甲醇(5.0mL)的混合物搅拌1小时。过滤该反应混合物，并减压蒸出滤液中的溶剂。向所获得的残余物、戊二醛(0.20mL)、DMF(3.0mL)和乙酸(1.0mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.25g)，并将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。将碳酸钾水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用2N盐酸反萃取提取物，并用碳酸钾水溶液碱化，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.020g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22-1.59(7H,m),1.60-1.87(2H,m),2.28-2.50(6H,m),3.08-3.28(1H,m),3.35-3.70(1H,m),3.78(3H,s),3.79(3H,s),4.45-4.66(1H,m),6.89-7.04(3H,m),7.40-7.64(4H,m),8.46(1H,d,J＝8.1Hz)。
实施例59B
5-氯-N-((3S,4R)-1-((8-氯代喹喔啉-6-基)羰基)-3-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
A)(3S,4R)-4-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(148mg)、HATU(420mg)和N-乙基二异丙基胺(0.3mL)的DMF(3mL)溶液在室温下搅拌15分钟。在室温下，将5-氯-N-((3S,4R)-3-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(250mg)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(210mg)。
MS:[M+H-100]+450.9。
B)5-氯-N-((3S,4R)-3-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下，向(3S,4R)-4-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.73g)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入TFA(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸出溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到粗品标题化合物。该化合物无需纯化，直接在下一步中使用。
MS:[M+H]+350.9。
C)5-氯-N-((3S,4R)-1-((8-氯代喹喔啉-6-基)羰基)-3-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
将8-氯喹喔啉-6-甲酸(65.4mg)、HATU(163mg)和N-乙基二异丙基胺(0.13mL)的DMF(2mL)溶液在室温下搅拌15分钟。在室温下，将5-氯-N-((3S,4R)-3-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(110mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.70-2.21(5H,m),3.39-3.41(1H,m),3.50-3.68(5H,m),3.79-3.88(1H,m),4.15-4.40(1H,m),4.55(1H,brs),7.03-7.05(1H,m),7.11-7.22(2H,m),7.34(1H,brs),7.78-7.85(1H,m),7.98-8.02(1H,m),8.12(1H,brs),9.07-9.13(2H,m)。
实施例74B
N-((3S,4R)-1-((8-甲基喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
A)8-甲基喹喔啉-6-甲酸甲酯
在微波照射下，将8-氯喹喔啉-6-甲酸甲酯(199mg)、2,4,6-三甲基硼氧酯(449mg)、2M碳酸钾水溶液(0.67mL)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(62mg)和DMF(20mL)的混合物在140℃下搅拌30分钟。将水加入到该反应混合物中，并通过硅藻土过滤该混合物。用乙酸乙酯提取滤液。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(89.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.79(3H,s),3.96(3H,s),8.20(1H,dd,J＝1.7,0.9Hz),8.49(1H,d,J＝1.5Hz),9.08(1H,d,J＝1.7Hz),9.09(1H,d,J＝1.9Hz)。
B)8-甲基喹喔啉-6-甲酸
在室温下，向8-甲基喹喔啉-6-甲酸甲酯(89.3mg)的甲醇(1mL)和THF(2mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(2mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入1M盐酸，并减压蒸出溶剂。用水洗涤残余物，并溶于乙酸乙酯和甲苯中。减压蒸出溶剂，获得标题化合物(46mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.78(3H,s),8.18(1H,d,J＝0.8Hz),8.46(1H,d,J＝1.5Hz),9.05(1H,d,J＝1.8Hz),9.06(1H,d,J＝1.8Hz),13.43(1H,brs)。
C)N-((3S,4R)-1-((8-甲基喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向N-((3S,4R)-3-苯基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(80mg)、8-甲基喹喔啉-6-甲酸(39mg)、HOBt(42mg)和三乙胺(0.04mL)的DMF(5mL)溶液中加入WSC(0.06mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸出溶剂，并用水和乙酸乙酯稀释残余物。用饱和盐水洗涤分离的有机层，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(43.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64-2.12(2H,m),2.79(1H,brs),3.32(3H,s),3.36(1H,brs),3.42-3.67(2H,m),3.68-4.01(1H,m),4.20-4.52(1H,m),4.63(1H,brs),7.04-7.48(5H,m),7.60-7.80(2H,m),7.81-8.04(1H,m),8.24(1H,d,J＝7.5Hz),8.68-8.87(1H,m),9.00(2H,d,J＝18.8Hz)。
实施例81B
N-((3S,4R)-1-((8-氯喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
在室温下，向1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.075g)、0.24M((3S,4R)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-基)(8-氯喹喔啉-6-基)甲酮的DMF(1.1mL)溶液、HOBt(0.052g)和三乙胺(0.11mL)的DMF(1.0mL)溶液中加入WSC(0.071mL)，并将该混合物搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯/THF提取。将提取物用饱和碳酸钾水溶液、水和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.10g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.57-2.12(2H,m),3.34-3.48(1H,m),3.51-3.83(2H,m),3.87(3H,s),3.91-4.10(1H,m),4.11-4.46(1H,m),4.48-4.76(1H,m),7.07-7.45(6H,m),8.03(1H,d,J＝9.6Hz),8.13(1H,brs),8.46(1H,d,J＝9.0Hz),8.99-9.19(2H,m)。
实施例97B
2-氯-N-(顺式-1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-3-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
A)1-苄基-5-[(三氟甲烷)磺酰氧基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯
向饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中加入1-苄基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(25g)，而后用醚(200mL)提取。在0℃，将该醚溶液逐滴加入到氢化钠(60％，6.68g)的醚(100mL)悬浮液中，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃，向其中加入三氟甲磺酸酐(17.7mL)，并将该混合物搅拌2小时。在0℃，将饱和氯化铵水溶液加入到该反应混合物中。将该混合物分配到分离的有机层和水层中。将有机层用饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂，得到标题化合物(28g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31(3H,t,J＝7.1Hz),2.57-2.59(2H,m),2.63-2.65(2H,m),3.18(2H,s),3.63(2H,s),4.24-2.43(2H,m),7.27-7.35(5H,m)。
B)1-苄基-5-(吡啶-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯
将1-苄基-5-[(三氟甲烷)磺酰氧基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸酯(10g)、吡啶-3-硼酸(3.2g)、碳酸钾(7.02g)、四(三苯基膦)钯(2.06g)的DMF(20mL)溶液在90℃下搅拌16小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸出滤液中的溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(4.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81(3H,t,J＝7.1Hz),2.45-2.50(2H,m),2.60-2.64(2H,m),3.22(2H,m),3.63(2H,s),3.85(2H,q,J＝7.0Hz),7.24-7.27(2H,m),7.31-7.40(3H,m),7.56-7.62(4H,m)。
C)顺式-1-苄基-5-(吡啶-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯
在300psi氢气氛围中，将1-苄基-5-(吡啶-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸酯(1.5g)、10％钯-碳(200mg)、10％氢氧化钯-碳(500mg)、乙酸(0.5mL)和乙醇(60mL)的混合物在65℃下搅拌48小时。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液，获得标题化合物(800mg)。
MS:[M+H]+235.2。
D)顺式-1-[(3,4-二甲氧基苯基)羰基]-3-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
在0℃，向(顺式-1-苄基-5-(吡啶-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸酯(5.5g)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(12.83mL)，而后加入3,4-二甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷(3mL)溶液。在室温下搅拌30分钟之后，用二氯甲烷稀释该混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用反相HPLC纯化残余物，获得标题化合物(1.6g)。
MS:[M+H]+398.9。
E)2-(三甲基甲硅烷基)乙基N-[顺式-1-[(3,4-二甲氧基苯基)羰基]-3-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯
在室温下，向顺式-1-[(3,4-二甲氧基苯基)羰基]-3-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(200mg)的甲醇(5mL)和THF(5mL)溶液中加入氢氧化锂(72mg)水溶液(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。减压蒸出溶剂，并用水稀释残余物。加入4M盐酸，将该溶液的液体性质调节至接近pH＝4。用二氯甲烷提取之后，用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，获得固体。在室温下，向所获得的固体(150mg)的甲苯(10mL)溶液中加入DPPA(0.2mL)和三乙胺(0.2mL)，并将该混合物在50℃下搅拌2小时。在室温下，将三甲基甲硅烷基乙醇(0.75mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在100℃下搅拌6小时。减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(100mg)。
MS:[M+H]+486.4。
F)2-氯-N-(顺式-1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-3-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
向2-(三甲基甲硅烷基)乙基N-[顺式-1-[(3,4-二甲氧基苯基)羰基]-3-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯(130mg)的THF(1mL)溶液中加入1M的TBAF/THF溶液(2mL)，并将该混合物加热至回流，保持2小时。减压浓缩该反应混合物，并将所获得的残余物溶于二氯甲烷(5mL)中。在0℃，向该溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)，而后在0℃，加入2-氯苯甲酰氯(0.04mL)。在室温下搅拌30分钟之后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，而后用二氯甲烷提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(70mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.66-1.68(1H,m),1.90-2.07(2H,m),3.18-3.37(2H,m),3.55-3.60(1H,m),3.78(3H,s),3.80(3H,s),3.81-4.64(2H,m),6.98-7.10(3H,m),7.26-7.49(4H,m),7.66-7.68(2H,m),7.73-8.50(3H,m)。
实施例117B
2-氯-N-(反式-1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-3-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
A)2-(三甲基甲硅烷基)乙基N-[反式-1-[(3,4-二甲氧基苯基)羰基]-3-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯
在-78℃，向顺式-1-[(3,4-二甲氧基苯基)羰基]-3-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(500mg)的THF(10mL)溶液中逐滴加入1M的二异丙基胺化锂/THF溶液(3.75mL)，并将该混合物在-78℃下搅拌4小时。在-78℃，向其中加入乙醇(10mL)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。减压蒸出溶剂，获得固体(420mg)，并将300mg所获得的固体溶于乙醇(6mL)和THF(6mL)中。在室温下，向该溶液中加入氢氧化锂(90mg)水溶液(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌6小时。减压蒸出溶剂，并用水稀释残余物。加入4M盐酸，将该溶液的液体性质调节至接近pH＝5。用二氯甲烷提取之后，用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，获得固体。在室温下，向所获得的固体(250mg)的甲苯(10mL)溶液中加入DPPA(0.41mL)和三乙胺(0.35mL)，并将该混合物在50℃下搅拌2小时。在室温下，将三甲基甲硅烷基乙醇(0.75mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在100℃下搅拌6小时。减压蒸出溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(210mg)。
MS:[M+H]+486.0。
B)2-氯-N-(反式-1-(3,4-二甲氧基苯甲酰)-3-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
向2-(三甲基甲硅烷基)乙基N-[反式-1-[(3,4-二甲氧基苯基)羰基]-3-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯(800mg)的THF(1mL)溶液中加入1M的TBAF/THF溶液(3mL)，并将该混合物加热至回流，保持2小时。减压浓缩该反应混合物，获得残余物(500mg)，并将70mg所获得的残余物溶于二氯甲烷(5mL)中。在0℃，向该溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.11mL)，而后在0℃，加入2-氯苯甲酰氯(40mg)。在室温下搅拌30分钟之后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，而后用二氯甲烷提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(22mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.70(1H,m),1.79-1.84(2H,m),2.04-2.07(1H,m),3.18-3.24(2H,m),3.81(6H,s),4.41-4.43(2H,m),6.98-7.03(4H,m),7.27-7.35(4H,m),7.72-7.74(1H,m),7.99-8.01(1H,m),8.43-8.50(2H,m)。
实施例166B
5-氯-N-((3S,4R)-1-((8-氯代喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下，向5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(0.012g)、((3S,4R)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-基)(8-氯代喹喔啉-6-基)甲酮(0.022g)和N-乙基二异丙基胺(0.013mL)的DMF(1.0mL)溶液中加入HATU(0.027g)，并将该混合物搅拌90分钟。将该反应混合物用水(1mL)稀释，而后用乙酸乙酯(3mL)提取。然后，将乙酸乙酯(2mL)加入到水层中，并再次提取该反应混合物。合并提取物，并在60℃下吹风进行浓缩。用制备高效液相色谱纯化残余物(C18，流动相∶乙腈/10mM碳酸氢铵水溶液)，获得标题化合物(20.4mg)。
实施例170B
N-((3S,4R)-1-((8-氯代喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
在室温下，向3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.012g)、((3S,4R)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-基)(8-氯代喹喔啉-6-基)甲酮(0.022g)和N-乙基二异丙基胺(0.013mL)的DMF(1.0mL)溶液中加入HATU(0.027g)，并将该混合物搅拌90分钟。将该反应混合物用水(1mL)稀释，而后用乙酸乙酯(3mL)提取。然后，将乙酸乙酯(2mL)加入到水层中，并再次提取该反应混合物。合并提取物，并在60℃下吹风进行浓缩。用制备高效液相色谱纯化残余物(C18，流动相∶乙腈/10mM碳酸氢铵水溶液)，获得标题化合物(23.1mg)。
实施例241B
N-((3S,4R)-1-((8-氯代喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在室温下，向3-(三氟甲氧基)吡啶甲酸(67.5mg)、((3S,4R)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-基)(8-氯代喹喔啉-6-基)甲酮(99.0mg)、HOBt(51.8mg)和三乙胺(0.113mL)的DMF(1mL)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳酰亚胺(62.9mg)，并将该混合物搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和碳酸钾水溶液、水和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(84mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.60-2.12(2H,m),3.30-3.70(3H,m),3.71-4.12(1H,m),4.18-4.52(1H,m),4.53-4.72(1H,m),7.08-7.50(5H,m),7.61-7.77(1H,m),7.93-8.17(2H,m),8.24(1H,d,J＝8.9Hz),8.66-8.89(2H,m),9.00-9.21(2H,m)。
实施例242B
6-氯-N-((3S,4R)-1-((8-氯代喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)烟酰胺
在室温下，向((3S,4R)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-基)(8-氯代喹喔啉-6-基)甲酮(300mg)、6-氯-4-(三氟甲基)烟酸(221mg)和三乙胺(0.34mL)的DMF(1.1mL)溶液中加入HATU(373mg)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(284mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.60-1.95(1H,m),2.01-2.13(1H,m),3.34-3.50(2H,m),3.53-3.98(2H,m),4.22-4.55(1H,m),4.56-4.67(1H,m),7.10-7.45(5H,m),7.98-8.17(4H,m),8.78-8.92(1H,m),9.02-9.19(2H,m,J＝18.8Hz)。
实施例245B
N-((3S,4R)-1-((8-氯代喹喔啉-6-基)羰基)-3-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
A)3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)-2-(4-氟苯基)丙酸乙酯
在室温下，向2-(4-氟苯基)乙酸乙酯(29g)的DMF(120mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(32mL)，并将该混合物在氮气氛中、在140℃下搅拌16小时。在室温下，将β-丙氨酸乙酯盐酸盐(33g)加入到该反应混合物中，并将该混合物在80℃下搅拌2小时。减压蒸出溶剂，在室温下，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。在冰冷却下，向所获得的残余物的DMF(300mL)和乙酸(300mL)溶液中逐渐加入四氢硼酸钠(36g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，并在冰冷却下，慢慢地加入2N氢氧化钠水溶液(300mL)。将水(300mL)加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取(100mL，三次)。将提取物用饱和碳酸钾水溶液、水(100mL，两次)和饱和盐水(100mL)洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(500mL)中，并在室温下，向其中加入草酸(30mL)，并将该混合物加热至回流，保持30分钟。过滤收集沉淀，并用乙酸乙酯洗涤。将所获得的固体悬浮在乙酸乙酯中，并用碳酸钾水溶液碱化，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂，得到标题化合物(26g)。
MS:[M+H]+312.1。
B)3-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)-2-(4-氟苯基)丙酸乙酯(26g)的THF(250mL)溶液中加入60％氢化钠(60％，11g)，并在氮气氛中，将该混合物加热至回流，保持30分钟。将水(250mL)加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取(250mL，100mL，三次)。将提取物用饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。将所获得的残余物、浓盐酸(110mL)和乙酸(110mL)的混合物加热至回流，保持16小时。减压蒸出溶剂。
在室温下，向所获得的残余物和三乙胺(35mL)的THF(200mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(19mL)，并将该混合物搅拌30分钟。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(15g)。
MS:[M+H-Boc]+194.1。
C)(3S,4R)-3-(4-氟苯基)-4-(((R)-1-苯乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向3-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(11g)和(R)-1-苯基乙胺(6.1mL)的甲苯(120mL)溶液中加入氯化铝(0.34g)，并将该混合物在氮气氛中加热至回流，保持16小时。减压蒸出溶剂。在氢气氛围中(0.5MPa)，将所获得的残余物、展开镍催化剂(2.1g)和乙醇(55mL)的混合物在室温下搅拌24小时。过滤该反应混合物，并减压蒸出滤液中的溶剂。将残余物悬浮在甲苯中，并滤出固体。减压蒸出滤液中的溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(2.4g)。
MS:[M+H]+399.1。
D)(3S,4R)-4-氨基-3-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在氢气氛围中(1atm)，在室温下，将(3S,4R)-3-(4-氟苯基)-4-(((R)-1-苯乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.4g)、10％钯-碳(1.1g)、甲醇(30mL)和乙酸(3mL)的混合物搅拌6小时。过滤该反应混合物，并减压蒸出滤液中的溶剂。过滤收集残余的固体，并用己烷洗涤，获得标题化合物(0.95g)。
MS:[M+H-100]+238.9。
E)(3S,4R)-3-(4-氟苯基)-4-(3-(三氟甲基)甲基吡啶氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向3-(三氟甲基)吡啶甲酸(0.41g)、(3S,4R)-4-氨基-3-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.53g)和HOBt(0.37g)的DMF(10mL)溶液中加入WSC(0.47mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸出溶剂，并将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.74g)。
MS:[M+H-100]+368.0。
F)N-((3S,4R)-1-((8-氯代喹喔啉-6-基)羰基)-3-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在冰冷却下，向(3S,4R)-3-(4-氟苯基)-4-(3-(三氟甲基)甲基吡啶氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.73g)中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(50mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸出溶剂，获得N-((3S,4R)-3-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)甲基吡啶酰胺盐酸盐(0.64g)。在室温下，向8-氯喹喔啉-6-甲酸(0.063g)、N-((3S,4R)-3-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶酰胺盐酸盐(0.10g)、HOBt(0.061g)和三乙胺(0.17mL)的DMF(1.0mL)溶液中加入WSC(0.066mL)，并将该混合物搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和碳酸钾水溶液、水和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将所获得的固体用二异丙醚洗涤，获得标题化合物(0.079g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.58-2.16(2H,m),3.34-3.70(3H,m),3.72-4.00(1H,m),4.10-4.51(1H,m),4.54-4.66(1H,m),6.94-7.31(3H,m),7.32-7.51(1H,m),7.70(1H,dd,J＝7.3,5.1Hz),8.01(1H,d,J＝11.5Hz),8.12(1H,brs),8.24(1H,d,J＝7.5Hz),8.74-8.89(2H,m),9.10(2H,d,J＝18.6Hz)。
实施例246B
3-氯-N-((3S,4R)-1-((8-氯代喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺
在室温下，向3-氯吡啶甲酸(62.4mg)、((3S,4R)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-基)(8-氯代喹喔啉-6-基)甲酮(99.0mg)、HOBt(57mg)和三乙胺(0.113mL)的DMF(1mL)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳酰亚胺(62.9mg)，并将该混合物搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和碳酸钾水溶液、水和饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(82mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.62-2.17(2H,m),3.33-3.69(3H,m),3.71-4.06(1H,m),4.14-4.54(1H,m),4.56-4.74(1H,m),7.07-7.42(5H,m),7.48(1H,dd,J＝8.2,4.6Hz),7.95(1H,dd,J＝8.3,1.3Hz),8.02(1H,d,J＝10.2Hz),8.13(1H,brs),8.46-8.54(1H,m,J＝4.6,1.2Hz),8.65-8.83(1H,m),8.99-9.21(2H,m)。
实施例253B
N-(反式-1'-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1,3'-联哌啶-4'-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
A)反式-4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将粗品7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁基酯(7.0g)、叠氮化钠(3.4g)和氯化铵(2.8g)的乙醇(80mL)和水(80mL)溶液在80℃下搅拌6小时。在室温下，将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(5.5g)。
MS:[M+H-100]+143.1。
B)反式-3-羟基-4-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将反式-叔丁基4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(11g)、10％钯-碳(1.1g)和甲醇(100mL)的混合物在室温下、在氢气氛围中(1atm)搅拌4小时。过滤该反应混合物，并减压蒸出滤液中的溶剂。在室温下，向所获得的残余物、2-(三氟甲氧基)苯甲酸(9.0g)和三乙胺(13g)的DMF(50mL)溶液中加入HATU(25g)，并将该混合物搅拌12小时。减压蒸出溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/己烷)，获得标题化合物(14g)。
MS:[M+H-56]+349.1。
C)N-(反式-1-(5,6-二甲氧基烟酰)-3-羟基哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
在室温下，向反式-3-羟基-4-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(14g)中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(70mL)，并将该混合物在室温下搅拌6小时。减压蒸出溶剂，获得N-((3RS,4RS)-3-羟基哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐。在室温下，向所获得的N-(反式-3-羟基哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐(6.0g)、5,6-二甲氧基烟酸(3.3g)和三乙胺(5.3g)的DMF(30mL)溶液中加入HATU(10g)，并将该混合物搅拌12小时。减压蒸出溶剂，并用反相HPLC纯化残余物，获得标题化合物(4.0g)。
MS:[M+H]+470.2。
D)N-(反式-1'-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1,3'-联哌啶-4'-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将N-(反式-1-(5,6-二甲氧基烟酰)-3-羟基哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(0.94g)、甲磺酰氯(0.69g)、三乙胺(0.61g)和二氯甲烷(10mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用二氯甲烷提取。用无水硫酸钠干燥提取物，并减压蒸出溶剂，获得(3RS,4RS)-1-(5,6-二甲氧基烟酰)-4-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺基)哌啶-3-基甲磺酸酯。在室温下，向所获得的反式-1-(5,6-二甲氧基烟酰)-4-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺基)哌啶-3-基甲磺酸酯(0.25g)的乙腈(5.0mL)溶液中加入哌啶(0.078g)和碳酸铯(0.30g)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。减压蒸出溶剂，并用制备TLC纯化残余物，获得标题化合物(0.060g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38-1.58(7H,m),2.43-2.55(3H,m),2.74-2.77(5H,m),3.91-4.90(9H,m),7.18(2H,d,J＝2.0Hz),7.32(1H,d,J＝8.4Hz),7.39-7.43(1H,m),7.50-7.54(1H,m),7.80(1H,d,J＝2.0Hz),7.98-8.00(1H,m)。
实施例255B
N-((3S,4R)-1-(5-氰基-6-甲氧基烟酰)-3-苯基哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
A)(3S,4R)-3-苯基-4-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向(3S,4R)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.00g)的吡啶(50mL)溶液中加入2-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(4.88g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸出溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释残余物，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.80g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45(9H,brs),1.85-2.03(2H,m),3.13-3.29(1H,m),3.30-3.69(2H,m),3.79-4.12(2H,m),4.52-4.72(1H,m),6.15-6.43(1H,m),7.26(7H,s),7.41-7.51(1H,m),7.79-7.87(1H,m)。
B)N-((3S,4R)-3-苯基哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐
在室温下，向(3S,4R)-3-苯基-4-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.79g)的甲醇(3mL)溶液中加入4M盐酸/环戊基甲醚溶液(9.63mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸出溶剂，并将残余物用二异丙醚洗涤，获得标题化合物(1.30g)。
MS:[M+H]+365.0。
C)N-((3S,4R)-1-(5-溴-6-氯烟酰)-3-苯基哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
在室温下，向N-((3S,4R)-3-苯基哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐(267.2mg)、5-溴-6-氯烟酸(173mg)和三乙胺(0.278mL)的无水DMF(3.0mL)溶液中加入HATU(330mg)，并将该混合物搅拌30分钟。将水加入到该反应混合物中，过滤收集所得到的固体，并用水洗涤。用硅胶柱色谱进一步纯化固体(乙酸乙酯/己烷)，而后用乙酸乙酯/己烷结晶，获得标题化合物(317mg)。
MS:[M+H]+582.0
D)N-((3S,4R)-1-(5-溴-6-甲氧基烟酰)-3-苯基哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
在0℃，向甲醇(0.017mL)的无水THF(1.5ml)溶液中加入氢化钠(60％，17.02mg)，而后，将该混合物在0℃下搅拌40分钟。将N-((3S,4R)-1-(5-溴-6-氯烟酰)-3-苯基哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(80mg)加入到该反应混合物中，而后，在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌1小时。在0℃，将饱和氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并蒸出溶剂。将残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，获得标题化合物(37.9mg)。
MS:[M+H]+578.0
E)N-((3S,4R)-1-(5-氰基-6-甲氧基烟酰)-3-苯基哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
在微波照射下，将N-((3S,4R)-1-(5-溴-6-甲氧基烟酰)-3-苯基哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(69mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(19.59mg)、氰化锌(28.0mg)、无水DMF(1.2mL)和水(0.012mL)的混合物在120℃下搅拌20分钟。在室温下，将该反应混合物加入到水中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后用乙酸乙酯/二异丙醚结晶，获得标题化合物(7.60mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.54-1.89(1H,m),1.91-2.04(1H,m),3.17-3.39(1H,m),3.40-3.67(2H,m),3.69-3.93(1H,m),4.02(3H,brs),4.12-4.42(1H,m),4.53-4.63(1H,m),7.07-7.15(1H,m),7.17-7.44(7H,m),7.48-7.58(1H,m),8.22-8.66(3H,m)。
实施例412B
N-((3S,4R)-1-((8-甲氧基喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
A)(3S,4R)-4-(((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)羰基)氨基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向(3S,4R)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.00g)、1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(2.53g)和HOBt(2.20g)的DMF(40mL)溶液中加入WSC(2.86mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸出溶剂，并将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(4.42g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.41(9H,brs),1.60-1.91(2H,m),3.14(1H,d,J＝3.6Hz),3.37-3.51(1H,m),3.58-3.87(3H,m),3.90(3H,s),4.49(1H,brs),6.80-7.47(6H,m),8.31(1H,d,J＝8.9Hz)。
B)N-((3S,4R)-3-苯基哌啶-4-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
在冰冷却下，向(3S,4R)-4-(((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)羰基)氨基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.42g)中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(50mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸出溶剂，获得标题化合物(3.81g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.87(1H,d,J＝12.6Hz),2.23(1H,ddd,J＝14.1,10.1,4.1Hz),3.13-3.34(3H,m),3.45(1H,dt,J＝13.4,3.9Hz),3.83(3H,s),4.05(1H,t,J＝13.0Hz),4.66(1H,dd,J＝9.7,3.1Hz),7.08-7.34(5H,m),7.40(1H,s),8.75(1H,d,J＝9.8Hz),9.08(1H,brs),9.65(1H,brs)。
C)N-((3S,4R)-1-((8-甲氧基喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
在室温下，向N-((3S,4R)-3-苯基哌啶-4-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐(200mg)、8-甲氧基喹喔啉-6-甲酸(105mg)、HOBt(104mg)和三乙胺(0.11mL)的DMF(5mL)溶液中加入WSC(0.14mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用水和乙酸乙酯稀释该反应混合物。用饱和盐水洗涤分离的有机层，而后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(231.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.63-2.11(2H,m),3.35-3.45(1H,m),3.49-3.78(2H,m),3.88(3H,s),3.92-4.12(4H,m),4.13-4.50(1H,m),4.62(1H,brs),7.02-7.43(7H,m),7.49-7.72(1H,m),8.45(1H,d,J＝8.7Hz),8.95(2H,t,J＝19.4Hz)。
按照上面实施例所描述的方法或与其等效的方法，制备下面表中的实施例4A至10A、12A至16A、19A至29A、31A至35A、37A至40A、43A至53A、55A至73A、76A至92A、95A、97A至112A、114A至116A、119A至125A、127A至131A、134A至142A、144A至147A、149A至152A、154A、156A至159A、161A、163A、164A、166A至169A、173A至177A、179A至186A、188A、191A、195A、197A至200A、202A、203A、205A至216A、218A、1B至3B、5B至22B、25B至30B、32B至41B、43B、44B、46B、49B至54B、56B至58B、60B至73B、75B至80B、82B至96B、98B至116B、118B至165B、167B至169B、171B至210B、213B、214B、216B至219B、221B至240B、243B、244B、247B至252B、254B、256B至411B和413B至462B的化合物。实施例的化合物示于下面表中。在表中，MS是实际测定值。
表1
Figure BDA0001514125030001621
Figure BDA0001514125030001631
Figure BDA0001514125030001641
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表2
Figure BDA0001514125030001881
Figure BDA0001514125030001891
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Figure BDA0001514125030002441
Figure BDA0001514125030002451
制剂实施例1
例如，按照下列配方，可以制备含有本发明的化合物作为活性组分的各个药物∶
[配方1]
胶囊剂
(1)实施例1所获得的化合物∶40mg
(2)乳糖∶70mg
(3)微晶纤维素∶9mg
(4)硬脂酸镁∶1mg
一个胶囊剂∶120mg
将组分(1)、(2)和(3)以及1/2数量的组分(4)混合，而后造粒。向其中加入剩余数量的组分(4)，并全部密封在明胶胶囊壳中。
[配方2]
片剂
(1)实施例1所获得的化合物∶40mg
(2)乳糖∶58mg
(3)玉米淀粉∶18mg
(4)微晶纤维素∶3.5mg
(5)硬脂酸镁∶0.5mg
一个片剂∶120mg
将组分(1)、(2)和(3)以及2/3数量的组分(4)和1/2数量的组分(5)混合，而后造粒。该剩余数量的组分(4)和(5)加入到颗粒中，然后压缩，模制出成为片剂。
制剂实施例2
将50mg实施例1所获得的化合物溶于50mL的日本药典注射用蒸馏水中，而后，加入日本药典注射用蒸馏水，将溶液的数量调节至100mL。将此溶液在无菌条件下过滤。接下来，在无菌条件下，用此溶液将注射管瓶充满，冷冻干燥，并密封。
试验实施例1：SPT酶抑制试验
使用的全长人类SPT1、人类SPT2和人类ssSPTa分别具有与NCBI登录号NM_006415、NM_004863和NM_138288相同的氨基酸序列。制备插入了目的序列的pcDNA3.1载体，并且按照FreeStyle 293表达系统的方案，使人类SPT1、人类SPT2和人类ssSPTa表达载体同时转染于FreeStyle 293细胞(LifeTechnologies，Inc.，Carlsbad，CA，US)。培养3天之后，回收细胞，并在-80℃下冷冻，获得表达细胞。将冷冻的细胞悬浮在50mM的Hepes缓冲剂(pH7.5)中，其含有250mM砂糖、5mM乙二胺四乙酸(EDTA)、5mM二硫苏糖醇(DTT)和完全不含EDTA(RocheApplied Science，Penzberg，Upper Bavaria，Germany)。使用POLYTORON(CentralScientific Commerce，Inc.)，使细胞破碎(在冰上，20,000rpm，20sec×2)。在2000rpm(850×g)下离心10分钟之后，回收上清液。随后，将上清液在40,000rpm(186,010×g)下离心60分钟，并除去上清液。将颗粒悬浮在50mM的含有5mM EDTA、5mM DTT和完全不含EDTA的缓冲剂(pH7.5)中，通过40μm细胞过滤器，并在-80℃下保存。得到的物质用作SPT2表达膜级分。使用CBB蛋白试验，牛血清白蛋白用作标准样品，测定蛋白浓度。
使用试验缓冲剂(100mM Hepes(pH8.0)，含有2.5mM EDTA、5mM DTT和0.01％不含脂肪酸的牛血清白蛋白)，将5μL的各试验化合物与10μL的100μg/mLSPT2表达膜级分混合，并将该混合物在室温下静置60分钟。随后，向其中加入含有2mM L-丝氨酸和20μM棕榈酰CoA的5μL底物溶液，并在384孔板中进行酶反应，全部反应系统使用20μL。在室温下反应15分钟之后，加入20μL的2％甲酸水溶液，使反应停止。随后，向其中加入40μL含有600nM C17-二氢鞘氨醇(sphinganine,Avanti Polar Lipids，Inc.，Alabaster，AL，US)的乙腈作为内标。使用RapidFire 300(Agilent Technologies Inc.，Santa Clara，CA，US)，对反应样品进行在线固体-层提取。使用配备有ESI探针的API-4000(AB SCIEX，Framingham，MA，US)，基于阳性SRM模式，将3-酮二氢鞘氨醇(反应产物)和C17-二氢鞘氨醇(内标)的SRM跃迁(transition)分别设置到300.5/270.3和288.4/60.2。使用Analyst软件(version 1.5.0，ABSCIEX)，获得质谱图。分别计算它们的质谱图面积，使用面积比(反应产物的值除以内标的值)，计算试验化合物的抑制率(％)。
试验结果示于表3中。
表3
实施例号 在1μM时的抑制率(％)
1A 91
2A 98
3A 98
17A 84
30A 93
36A 101
64A 82
74A 99
80A 99
84A 98
85A 99
91A 94
100A 97
103A 95
117A 84
126A 101
132A 102
133A 101
153A 101
155A 103
162A 100
165A 101
170A 99
171A 101
172A 93
178A 101
186A 101
201A 100
217A 102
2B 99
3B 98
23B 101
25B 100
31B 102
35B 101
38B 101
44B 98
55B 95
57B 96
[表3-2]
58B 101
59B 101
64B 100
70B 100
72B 94
74B 100
81B 100
96B 102
102B 100
104B 101
114B 99
132B 98
139B 100
140B 101
141B 101
144B 98
150B 101
151B 99
152B 96
166B 101
170B 100
191B 100
241B 101
245B 100
246B 101
253B 97
254B 99
270B 89
276B 82
279B 103
324B 99
330B 102
342B 101
344B 103
345B 102
352B 102
361B 102
412B 102
这些结果表明，本发明的化合物对于SPT具有抑制效果。
试验实施例2：HCC4006细胞生长抑制试验
使用含有10％胎牛血清和青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基(Wako PureChemical Industries，Ltd.)，培养肺腺癌细胞系HCC4006(ATCC)。在384孔培养板中，将细胞接种到40μL培养基中，每个孔250个细胞。第二天，将10μL的各个试验化合物加入到细胞中。培养5天之后，除去培养基，并将30μL的CellTiter-Glo Luminescent Cell ViabilityAssay溶液(Promega Corp.，Fitchburg，WI，US)加入到每个孔中。使用EnVision(PerkinElmer，Inc.，Waltham，MA，US)，测定光发射信号。按照下列公式，计算试验化合物的抑制率(％)：
抑制率(％)＝(1-(试验化合物的读数-空白)/(对照物-空白))×100
在上述公式中，未加入化合物条件下的读数指定为对照物，无细胞的条件下的读数指定为空白。
试验结果示于表4中。
表4
实施例号 在1μM时的抑制率(％)
2A 36
3A 41
36A 47
74A 51
80A 44
84A 32
85A 39
100A 39
126A 45
132A 52
133A 50
153A 53
155A 53
162A 56
165A 52
170A 50
171A 50
178A 53
186A 47
201A 40
2B 55
3B 44
23B 53
25B 53
31B 57
35B 40
38B 46
44B 47
57B 54
58B 49
59B 53(在0.3μM时的抑制率)
64B 49
70B 56
74B 45
81B 54
96B 49
102B 46
104B 53
114B 56
[表4-2]
132B 45
139B 52
140B 49
141B 52
150B 47
151B 51
152B 33
166B 53
170B 50
191B 47
241B 54
245B 53
246B 55
254B 55
279B 44
324B 49
330B 49
342B 51
344B 51
345B 48
352B 50
361B 45
412B 47
这些结果表明，本发明的化合物抑制肺腺癌细胞的生长。
试验实施例3：使用PL-21细胞的抗肿瘤试验
利用下列方法，评价本发明的化合物对于携带人类白血病细胞系PL-21癌症的小鼠的抗肿瘤效果。
通过皮下注射3.0×106个细胞，将人类白血病细胞系PL-21(JCRB)移植到每个6周大的Icr-scid雌性小鼠(CLEA Japan Inc.)中。移植之后13天，测定成功移植的肿瘤的肿瘤大小。按照下列公式，计算肿瘤体积：
肿瘤体积＝长径×短径×短径×(1/2)
选择移植肿瘤的体积达到100至150mm3的个体，并在实验中使用，每个组包括5或6只个体。使用表5中所示的给药量(以每次的给药剂量表示)、给药次数和给药时间，口服给予每个小鼠每个试验化合物的0.5％甲基纤维素悬浮液。在开始给药的前一天和给药完毕一天后，测定肿瘤径大小，并计算肿瘤体积。
按照下列公式，计算与对照物给予组相比较的试验化合物给予组的肿瘤生长率(T/C(％))∶
T/C(％)＝(试验化合物给予组的给药完毕后的肿瘤体积-试验化合物给予组的给药开始前的肿瘤体积)/(对照物给予组的给药完毕后的肿瘤体积-对照物给予组的给药开始前的肿瘤体积)×100
试验结果示于表5中。
[表5]
实施例号 T/C(％) 剂量(mg/kg) 给药次数，给药周期
162A 52 10 每两天给药一次，给药14天
162A 38 30 每两天给药一次，给药14天
81B 63 10 每两天给药一次，给药14天
81B 32 30 每两天给药一次，给药14天
81B 16 10 每天给药，给药3天，4天停药期，2个循环
这些结果表明，本发明的化合物具有抗肿瘤效果。
试验实施例4：使用尼曼-匹克病模型细胞的效果评价试验
使用含有10％胎牛血清和青霉素/链霉素的Iscove's改进的Dulbecco's培养基，分别培养正常细胞系和导致尼曼-匹克病的酸性鞘磷脂酶缺乏的细胞系(尼曼-匹克病模型细胞)。在接种到培养板后的第二天，替换培养基，并将细胞在含有各个SPT抑制剂的培养基中培养4天。培养之后，除去培养基，用己烷提取细胞中的鞘脂等，例如，鞘磷脂(sphingomyelin)，并利用TLC、气相色谱等等进行定量。
试验实施例5：使用尼曼-匹克病模型小鼠的效果评价试验
使用尼曼-匹克病模型小鼠(例如，酸性鞘磷脂酶缺乏的小鼠(FASEB J.2000；14∶1988)或鞘磷脂累积的NPC小鼠(Nat Med.2008；14∶1247))，确定各个SPT抑制剂的尼曼-匹克病改善效果。这些模型小鼠表现出与在肝脏、肺等等中鞘磷脂累积相关的人类尼曼-匹克病的症状相似的症状。此外，这些小鼠表现出肝脏损伤和神经功能障碍，并且在不治疗的情况下，在大约12周龄时死亡。
使用四周龄的尼曼-匹克病模型小鼠。试验起始于4周龄期，口服给予小鼠各个试验化合物的0.5％甲基纤维素悬浮液，给予2或4周。连续给药之后，收集器官样品。检测降低作为肝脏损伤指标的血清AST(天冬氨酸转氨酶)和ALT(丙氨酸转氨酶)的效果，作为SPT抑制剂的改善效果的评价参数。另外，还检测它在肝脏、中枢神经等等的各个组织成像中的改善效果。为了证明SPT抑制活性，进一步检测在组织中的降低例如鞘磷脂等鞘脂的效果。
工业实用性
本发明的化合物可以用作SPT抑制剂，并且可以用作SPT相关的疾病包括癌症的预防或治疗剂，等等。
本申请基于日本专利申请2015-086195(在日本申请)，本文结合其全部内容。

Claims (9)

1.下式所代表的化合物或其盐∶
Figure FDA0002676890700000011
其中
环Ar是
(I)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至14元芳香杂环，其除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子：
(1)卤素原子，
(2)氰基，
(3)羟基，
(4)任选卤代的C1-6烷基，
(5)C3-10环烷基，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基，
(7)羟基-C1-6烷氧基，
(8)C3-10环烷基氧基，
(9)C1-6烷基-羰基，
(10)C1-6烷氧基-羰基，
(11)氨基，
(12)单或二-C1-6烷基氨基，
(13)单或二-C1-6烷基-羰基氨基，
(14)单或二-C3-10环烷基-羰基氨基，
(15)5至14元芳香杂环基团，其除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，
(16)C1-6烷基磺酰基，
或
(II)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环：
(1)卤素原子，
(2)氰基，
(3)任选卤代的C1-6烷基，
(4)C3-10环烷基，
(5)任选卤代的C1-6烷氧基，
(6)单或二-C1-6烷基氨基，
(7)C1-6烷基-5至14元芳香杂环基团，其除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，和
(8)C1-6烷基磺酰基；
环A是
(I)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环：
(1)卤素原子，
(2)氰基，
(3)任选卤代的C1-6烷基，
(4)任选卤代的C1-6烷氧基，和
(5)C1-6烷基磺酰基，
或
(II)任选被1至3个选自下列的取代基取代的杂环，所述杂环选自5至14元芳香杂环和3至14元非芳香杂环，所述杂环除了碳原子之外各含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子：
(1)卤素原子，
(2)任选卤代的C1-6烷基，
(3)C3-10环烷基，
(4)任选卤代的C1-6烷氧基，
(5)羟基-C1-6烷氧基，
(6)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，
(7)3至14元非芳香杂环-C1-6烷氧基，其中所述杂环除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，
(8)3至14元非芳香杂环基氧基-C1-6烷氧基，其中所述杂环基除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，
(9)单或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基，
(10)单或二-C7-16芳烷基磷酸酯-C1-6烷氧基，
(11)5至14元芳香杂环基团，其除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，
(12)5至14元芳香杂环基氧基，其中所述杂环基除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，
(13)C1-6烷基磺酰基，和
(14)C1-6烷基硫基，
R1是
(I)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(1)卤素原子，
(2)任选卤代的C1-6烷基，和
(3)C1-6烷氧基，
(II)C3-10环烷基，或
(III)下列任一项所代表的任选取代的杂环基团：
(1)下式所代表的杂环基团∶
Figure FDA0002676890700000031
其选自吡唑基、噻吩基和吡啶基，并且任选被1至3个C1-6烷基取代，和
(2)下式所代表的含氮杂环基团∶
Figure FDA0002676890700000032
其选自吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基和哌啶基；
R2是氢原子；或
R1和R2彼此键合形成：
(I)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元芳香杂环，其除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子：
(1)卤素原子，
(2)任选卤代的C1-6烷基，
(3)C7-20烷基，
(4)羟基-C1-6烷基，
(5)C1-6烷氧基-C1-6烷基，
(6)任选卤代的C3-10环烷基-C1-6烷基，
(7)C3-10环烷基，
(8)C1-6烷氧基-C7-16芳烷基，
(9)3至14元非芳香杂环基团，其除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，
(10)任选卤代的C1-6烷基-3至14元非芳香杂环基团，所述杂环基团除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，
(11)C1-6烷基-3至14元非芳香杂环-C1-6烷基，所述杂环除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，
(12)氨甲酰基-C1-6烷基，
(13)氨基-C1-6烷基，
(14)C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基，
(15)芴基-C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基，和
(16)单或二-C1-6烷基-3至14元含氮杂环-C1-6烷基-3至14元含氮杂环-κ2N(卤化硼)-C1-6烷基-羰基氨基-C1-6烷基，其中所述含氮杂环除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，且包括至少一个氮原子作为构成环的原子，
或
(II)任选被一个卤素原子取代的苯环。
2.按照权利要求1的化合物或其盐，其中
R1代表任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：(1)卤素原子，(2)任选卤代的C1-6烷基，以及(3)C1-6烷氧基，
R2是氢原子，或
R1和R2彼此键合，形成任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元芳香杂环，其除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子：(1)卤素原子，(2)任选卤代的C1-6烷基，(3)C7-20烷基，(4)羟基-C1-6烷基，(5)C1-6烷氧基-C1-6烷基，(6)任选卤代的C3-10环烷基-C1-6烷基，(7)C3-10环烷基，(8)C1-6烷氧基-C7-16芳烷基，(9)3至14元非芳香杂环基团，其除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，(10)任选卤代的C1-6烷基-3至14元非芳香杂环基团，所述杂环基团除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，(11)C1-6烷基-3至14元非芳香杂环-C1-6烷基，所述杂环除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，(12)氨甲酰基-C1-6烷基，(13)氨基-C1-6烷基，(14)C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基，(15)芴基-C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基，和(16)单或二-C1-6烷基-3至14元含氮杂环-C1-6烷基-3至14元含氮杂环-κ2N(卤化硼)-C1-6烷基-羰基氨基-C1-6烷基，其中所述含氮杂环除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，且包括至少一个氮原子作为构成环的原子。
3.按照权利要求1的化合物或其盐，其中
环Ar代表任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至14元芳香杂环，其除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子：(1)卤素原子，(2)氰基，(3)羟基，(4)任选卤代的C1-6烷基，(5)C3-10环烷基，(6)任选卤代的C1-6烷氧基，(7)羟基-C1-6烷氧基，(8)C3-10环烷基氧基，(9)C1-6烷基-羰基，(10)C1-6烷氧基-羰基，(11)氨基，(12)单或二-C1-6烷基氨基，(13)单或二-C1-6烷基-羰基氨基，(14)单或二-C3-10环烷基-羰基氨基，(15)5至14元芳香杂环基团，其除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，和(16)C1-6烷基磺酰基。
4.按照权利要求1的化合物或其盐，其中
(I)环A代表任选被1至3个选自下列的取代基取代的杂环，所述杂环选自5至14元芳香杂环和3至14元非芳香杂环，所述杂环除了碳原子之外各含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子：(1)卤素原子，(2)任选卤代的C1-6烷基，(3)C3-10环烷基，(4)任选卤代的C1-6烷氧基，(5)羟基-C1-6烷氧基，(6)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，(7)3至14元非芳香杂环-C1-6烷氧基，其中所述杂环除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，(8)3至14元非芳香杂环基氧基-C1-6烷氧基，其中所述杂环基除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，(9)单或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基，(10)单或二-C7-16芳烷基磷酸酯-C1-6烷氧基，(11)5至14元芳香杂环基团，其除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，(12)5至14元芳香杂环基氧基，其中所述杂环基除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，(13)C1-6烷基磺酰基，和(14)C1-6烷基硫基，
R1代表任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：(1)卤素原子，(2)任选卤代的C1-6烷基，以及(3)C1-6烷氧基，
R2代表氢原子，或
(II)环A代表任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳香烃环：(1)卤素原子，(2)氰基，(3)任选卤代的C1-6烷基，(4)任选卤代的C1-6烷氧基，和(5)C1-6烷基磺酰基，
R1和R2彼此键合，形成任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元芳香杂环，其除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子：(1)卤素原子，(2)任选卤代的C1-6烷基，(3)C7-20烷基，(4)羟基-C1-6烷基，(5)C1-6烷氧基-C1-6烷基，(6)任选卤代的C3-10环烷基-C1-6烷基，(7)C3-10环烷基，(8)C1-6烷氧基-C7-16芳烷基，(9)3至14元非芳香杂环基团，其除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，(10)任选卤代的C1-6烷基-3至14元非芳香杂环基团，所述杂环基团除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，(11)C1-6烷基-3至14元非芳香杂环-C1-6烷基，所述杂环除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，(12)氨甲酰基-C1-6烷基，(13)氨基-C1-6烷基，(14)C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基，(15)芴基-C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基，和(16)单或二-C1-6烷基-3至14元含氮杂环-C1-6烷基-3至14元含氮杂环-κ2N(卤化硼)-C1-6烷基-羰基氨基-C1-6烷基，其中所述含氮杂环除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子，且包括至少一个氮原子作为构成环的原子。
5.N-((3S,4R)-1-((8-氯代喹喔啉-6-基)羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，或其盐。
6.N-((7S)-4-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H- 吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，或其盐。
7.含有按照权利要求1至6中任一项的化合物或其盐的药物。
8.按照权利要求1至6中任一项的化合物或其盐的用于制备癌症的预防或治疗剂的用途。
9.按照权利要求1至6中任一项的化合物或其盐的用于制备尼曼-匹克病的预防或治疗剂的用途。
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