DE60010452T2 - Programmierte ovarielle stimulationsbehandlungprotokoll unter verwendung von oralen kontrazeptiva - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Frauen sind nur über einen bestimmten Zeitraum hinweg fruchtbar. Eines von 10 Paaren ist von nichtgewollter Kinderlosigkeit betroffen. Der Grund für den nicht erfüllten Wunsch nach Kindern hängt von weiblichen Faktoren, z.B. blockierten oder fehlenden Eileitern oder Stein-Leventhal-Syndrom, oder von männlichen Faktoren, z.B. unzureichender Spermamotilität, ab.
- Zur Überwindung dieses Problems unterziehen sich weibliche Partner von unfruchtbaren Paaren einer Ovarienstimulation mit Gonadotropinen wie HMG (Human Menopausal Gonadotropin, humanes Menopausengonadotropin), FSH (Follicle Stimulating Hormone, follikelstimulierendes Hormon) oder mit dem Antiöstrogen Clomiphen und Gonadotropinen. Durch diese Therapie wird das Wachstum einer Kohorte von 6 – 12 Follikeln und Oozyten stimuliert, wodurch die Befruchtung einer ausreichenden Zahl von Oozyten durch hochspezifische Laborverfahren sichergestellt wird. Während dieses Verfahrens wird eine vorzeitige Ovulation, die durch einen Anstieg an LH und Progesteron gekennzeichnet ist, durch die Verabreichung von LHRH-Analoga, entweder von LHRH-Antagonisten oder von LHRH-Agonisten, verhindert.
- Hintergrundinformationen und Stand der Technik
- Bei den bekannten Behandlungsvorschriften wird HMG am Tag 2 des Menstruationszyklus verabreicht. Eine Einzeldosis oder mehrere Dosen von 0,25 mg bis 5 mg des LHRH-Antagonisten Cetrorelix wurde zur Verhinderung eines LH-Anstiegs von Tag 5 bis einschließlich des Tages, an dem die Ovulation mit HCG induziert wurde, verabreicht. (Hum. Reprod. Mai 1994; 9(5): 788–91, Hum. Reprod. Juni 1995; 10(6): 1382–6, Fertil. Steril. 1997; 67: 917–22, Hum. Reprod. September 1998; 13(9) 2411–4).
- In der PCT-Anmeldung WO 98/58657 wird der LHRH-Antagonist Ganirelix in einer Menge von 0,125 – 1 mg bei einem Verfahren zur Verhinderung eines vorzeitigen LH-Anstiegs bei Frauen, die sich einer kontrollierten Ovarienstimulation in Kombination mit exogenem FSH unterziehen, verabreicht.
- Weiterhin lehrt
EP 161 063 - Für eine kontrollierte Induktion der Ovulation und die abschließende Follikelreifung verabreicht man gewöhnlich HCG (Human Chorionic Gonadotropin, humanes Choriongonadotropin). 36 Stunden später werden die Eizellen mittels transvaginaler oder laparoskopischer Follikelpunktion entnommen (Oocytes pick-up, OPU).
- Zur Befruchtung mehrerer Oozyten durch Spermien des männlichen Partners wendet man assistierte Reproduktionstechniken (Assisted Reproductive Techniques, ART) wie IVF (in-vitro-Fertilisation), ICSI (Intracytoplasmic Sperm Injection, intracytoplasmatische Spermainjektion), GIFT (Gamete Intra-Fallopian Transfer, intratubarer Gametentransfer) oder ZIFT (Zygote Intra-Fallopian Transfer, intratubarer Zygotentransfer) in hochspezialisierten Laboratorien am Tag des OPU an.
- Normalerweise wird zwei bis vier Tage nach der extrakorporalen Befruchtung ein Embryotransfer durchgeführt, indem man mehrere Embryos in die Uterushöhle einsetzt, um so eine Schwangerschaft zu bewerkstelligen.
- Da sich nach einer kontrollierten Ovarienstimulation (COS) viele Follikel entwickeln, kommt es zu einer Vergrößerung der Eierstöcke und der Entnahme vieler Oozyten. Die Oozytenentnahme ist daher im Operationssaal durchzuführen, unter Einsatz von Vollnarkose oder örtlicher Betäubung.
- Die assistierten Reproduktionstechniken werden anschließend in hochspezialisierten Laboratorien durch qualifiziertes Personal durchgeführt.
- Diese Verfahrensschritte werden vorzugsweise mit in die routinemäßigen Operationssaalpläne von montags bis freitags eingeschlossen. Die Durchführung der Eizellenentnahme sowie des Embryotransfers an Wochenenden oder Feiertagen wird vermieden, da in den meisten Kliniken nicht genügend qualifiziertes Personal Dienst tut. Weiterhin werden diese Verfahrensschritte in einigen Krankenhäusern nur an wenigen Tagen jedes Monats durchgeführt, damit die Eizellenentnahme und die Befruchtungsschritte durch ein hochspezialisiertes Serviceteam durchgeführt werden können, wodurch die Anzahl an erhaltenen Oozyten sowie die Befruchtungsraten und die Anzahl an Embryos guter Qualität erhöht wird. Man wendet daher Protokolle zur programmierten Ovarienstimulation an.
- Aufgabe der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbesserung eines Verfahrens zur Programmierung von Schritten zur Ovarienstimulation, d.h. die Verabreichung von LHRH-Antagonisten bei einer kontrollierten Ovarienstimulation mit programmiertem Start des Menstruationszyklus und programmierter Ovarienstimulation.
- Kurze Darstellung der Erfindung
- Bei einer mit einem LHRH-Antagonisten zur Verhinderung einer vorzeitigen Ovulation durchgeführten kontrollierten Ovarienstimulation wird am Tag eins bis drei eines Menstruationszyklus mit der Injektion von Gonadotropin begonnen, und diese Injektionen werden fortgesetzt bis zum Tag, an dem HCG verabreicht wird, wenn sich genügend große Follikel entwickelt haben.
- Der LHRH-Antagonist wird an den Tagen verabreicht, an denen ein Risiko einer vorzeitigen Ovulation besteht. Bei diesen Behandlungszyklen erfolgt die Ovarienstimulation normalerweise über eine Dauer von 10 Tagen.
- Damit die Eizellenentnahme und die Befruchtung an Montagen bis Freitagen durchgeführt werden können, werden der Start des Menstruationszyklus und der COS programmiert.
- Zum Programmieren des Starts des Menstruationszyklus und der kontrollierten Ovarienstimulation werden in der Follikelreifungsphase, vorzugsweise beginnend am Tag 1 oder 2 des Menstruationszyklus, oder in der späten Lutealphase des vorherigen Menstruationszyklus orale Mittel zur Empfängnisverhütung bzw. ausschließlich Progestogen enthaltende Zubereitungen verabreicht.
- Auch der LHRH-Antagonist Cetrorelix wurde bereits erfolgreich für diesen Zweck eingesetzt, wobei 1 mg in der Lutealphase verabreicht wurde, wodurch es zu einer Gelbkörperregression mit einem 2 bis 4 Tage späteren Einsetzen der Regelblutung kam.
- Die Dauer der Verabreichung des Mittels zur oralen Empfängnisverhütung bzw. des Progestogens erstreckt sich auf mindestens 10 bis zu einem Maximum von 25 Tagen. Die Einnahme der letzten ausschließlich Progestogen enthaltenden bzw. kombinierten oralen Tablette zur Empfängnisverhütung erfolgt vorzugsweise an Montagen bis Donnerstagen, sodaß die Menstruationsblutung und die Ovarienstimulationstherapie an Freitagen bis Montagen beginnen und anschließend die Oozytenentnahme und weitere ART-Techniken für Montage bis Donnerstage geplant und an diesen Tagen durchgeführt werden können.
- Bei dem bei einer kontrollierten Ovarienstimulation verabreichten LHRH-Antagonisten zum Verhindern einer vorzeitigen Ovulation kann es sich beispielsweise um Cetrorelix, Teverelix, Ganirelix, Antide oder Abarelix handeln.
- In den Schutzbereich der Erfindung fällt weiterhin die Durchführung von COS- und ART-Techniken durch orale Verabreichung von Progestogen-Zubereitungen, Ethinylöstradiol und Progestogen, kombinierten mono-, bi- und triphasischen Zubereitungen zur Empfängnisverhütung, die Zubereitungen zur Empfängnisverhütung, Mestranol und Progestogen enthalten, sowie durch subkutane Injektion von LHRH-Antagonisten.
- Bei den LHRH-Antagonisten kann es sich um Cetrorelix, Teverelix, Ganirelix, Antide oder Abarelix handeln, und diese sollten während der Lutealphase in einer Dosierung von 0,5 mg bis 10 mg verabreicht werden. Die Ovarienstimulation erfolgt durch Verabreichung von aus Harn gewonnenem oder rekombinantem FSH oder HMG mit oder ohne rekombinantem LH, und mit Antiöstrogenen wie beispielsweise Clomiphen, sowie mit einer Kombination von Antiöstrogenen wie beispielsweise Clomiphen mit Gonadotropinen.
- Beispiel
- Material und Methoden
- Insgesamt 30 Patientinnen, 15 aus jedem der deutschen Untersuchungszentren, wurden in einen Behandlungszyklus aufgenommen. In dem Vorbehandlungszyklus erhielten die Patientinnen jeweils monophasische Pillen zur oralen Empfängnisverhütung (OE), die 30 μg Östradiol in Kombination mit Levonogastrel enthielten. Mit der Verabreichung von Gonal-F® in einer Anfangsdosierung von 150 IE bzw. 225 IE wurde am ersten Tag der Entzugsblutung nach der OE-Behandlung begonnen. Vom Abend des Stimulationstags (S-Tag) 5/Morgen des S-Tags 6 bis zum Tag vor der Verabreichung von hCG wurden täglich 0,25 mg Cetrotide® verabreicht. Auf Grundlage der an S-Tag 9/10 (S-Tag 9/10) durchgeführten Ultraschallaufnahmen und eines berechneten Follikelwachstums von 2 mm pro Tag wurde hCG zum Auslösen der Ovulation verabreicht (wenn > 2 Follikel ≥ 18 mm).
- Zu den untersuchten Wirksamkeitsendpunkten zählten die Anzahl an Follikeln ≥ 18 mm an S-Tag 9/10, die Gesamtzahl an verwendeten Cetrotide®-Vials und Gonal-F®-Ampullen, die Dauer der Behandlungen mit Cetrotide® und Gonal-F®, die Anzahl an Patientinnen, die hCG erhielten, die Patientinnen, bei denen eine Eizellenentnahme erfolgte, die Anzahl an entnommenen Eizellen, die Vorhersagezuverlässigkeit des Tags der Eizellenentnahme und die Schwangerschaftsrate. Sicherheitsendpunkte wurden angegeben, sowie der Schweregrad von unerwünschten Ereignissen.
- Ergebnisse
- Vorläufige Ergebnisse von 17 Patientinnen zeigen, daß die mittlere Anzahl an Follikeln ≥ 18 mm an S-Tag 9/10 2,2 betrug. Am letzten Tag der Verabreichung von Cetrotide® betrug die mittlere Anzahl an Follikeln mit Durchmessern von ≤ 14 mm, 15–17 mm und ≥ 18 mm 2,7, 4,9 bzw. 2,7. Es wurden durchschnittlich 24 Ampullen Gonal-F®, was 75 IE entspricht, über 10,0 Tage verabreicht, und die täglichen Injektionen von Cetrotide® 0,25 mg erfolgten durchschnittlich über 5,7 Tage. Bei allen 17 Frauen, die hCG erhielten, kam es zu einer Eizellenentnahme und zu einem Embryotransfer. Insgesamt belief sich die mittlere Anzahl an entnommenen Oozyten auf 8,8, und es wurden durchschnittlich 2 Embryos übertragen.
- Die Schwangerschaftsrate pro Versuch/Zyklus betrug 41%. Die Differenz zwischen dem vorausgesagten und dem tatsächlichen Tag des OPU betrug durchschnittlich 2 Tage. Es kam weder zu OHSS noch zu unerwünschten Ereignissen.
- Schlußfolgerung
- Dies ist das erste Ergebnis für die Verwendung von Cetrotide® bei durch OE programmierten COS-Zyklen. Insgesamt sind die Stimulationsresultate ähnlich denen bei nichtprogrammierten Zyklen beobachteten. Cetrotide® scheint bei OE-programmierten Zyklen effektiv zu sein, wird gut vertragen und ermöglicht eine zuverlässige Vorhersage des Tags für die Eizellenentnahme. Die Verwendung von Cetrotide® bei programmierten Stimulationszyklen stellt damit einen weiteren Schritt in Richtung auf gut verträgliche, effektive und bequeme ART-Techniken dar.
- Cetrotide® ist das eingetragene Warenzeichen für den LHRH-Antagonisten Cetrorelix.
- Die verschiedenen hier beschriebenen Ausführungsformen sollten lediglich als Beispiele dienen und keine Einschränkungen darstellen, da sich verschiedene Änderungen und Modifikationen durchführen lassen, ohne den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
Claims (19)
- Pharmazeutisches Kit zur Behandlung von Unfruchtbarkeit durch Programmieren von kontrollierter Ovarienstimulation (Controlled Ovarian Stimulation, COS) und assistierten Reproduktionstechniken (Assisted Reproductive Procedures, ART), enthaltend a) einen LHRH-Antagonisten zum Unterdrücken einer vorzeitigen Ovulation bei der kontrollierten Ovarienstimulation (COS) und bei assistierten Reproduktionstechniken (ART) b) orale Zubereitungen zur Empfängnisverhütung, die ausschließlich Progestogen enthalten oder bei denen es sich alternativ dazu um Kombinationszubereitungen handelt, zum Programmieren des Starts der kontrollierten Ovarienstimulation (COS). c) eine Zubereitung zur exogenen Stimulation des Wachstums der Ovarialfollikel d) HCG, natives LHRH, LHRH-Angonisten oder rekombinantes LH zur Induktion der Ovulation e) und Anweisungen zur Anwendung des Kits für assistierte Reproduktionstechniken, insbesondere IVF, ICSI, GIFT, ZIFT oder durch intrauterine Insemination durch Spermainjektion.
- Pharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei die ausschließlich Progestogen enthaltende bzw. kombinierte orale Zubereitung zur Empfängnisverhütung über einen Zeitraum von mindestens 10 Tagen bis zu einem Maximum von 25 Tagen verabreicht wird.
- Pharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei zum Programmieren des Starts des Menstruationszyklus und der Techniken zur kontrollierten Ovarienstimulation orale Mittel zur Empfängnisverhütung bzw. ausschließlich Progestogen enthaltende Zubereitungen in der Follikelreifungsphase, vorzugsweise beginnend an Tag 1 oder 2 des Menstruationszyklus, oder in der späten Lutealphase des vorherigen Menstruationszyklus verabreicht werden.
- Pharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei die Einnahme der letzten ausschließlich Progestogen enthaltenden bzw. kombinierten oralen Zubereitungen zur Empfängnisverhütung vorzugsweise an Montagen bis Donnerstagen erfolgt, so daß die Menstruationsblutung und die Ovarienstimulationstherapie an Freitagen bis Montagen beginnen und anschließend die Oozytenaufnahme und weitere ART-Techniken für Montage bis Donnerstage geplant und an diesen Tagen durchgeführt werden können.
- Pharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem LHRH-Antagonisten um Cetrorelix handelt.
- Pharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem LHRH-Antagonisten um Teverelix handelt.
- Pharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem LHRH-Antagonisten um Ganirelix handelt.
- Pharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem LHRH-Antagonisten um Antide handelt.
- Pharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem LHRH-Antagonisten um Abarelix handelt.
- Pharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei die Programmierung durch orale Verabreichung von Progestogenzubereitungen erfolgt.
- Pharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei die Programmierung durch orale Verabreichung von ausschließlich Progestogen enthaltenden empfängnisverhütenden Mitteln erfolgt.
- Pharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei die Programmierung durch orale Verabreichung von kombinierten monophasischen Zubereitungen zur Empfängnisverhütung erfolgt, die Ethinylöstradiol und Progestogen enthalten.
- Pharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei die Programmierung durch orale Verabreichung von biphasischen Zubereitungen zur Empfängnisverhütung erfolgt, die Ethinylöstradiol und Progestogen enthalten.
- Pharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei die Programmierung durch orale Verabreichung von triphasischen Zubereitungen zur Empfängnisverhütung erfolgt, die Ethinylöstradiol und Progestogen enthalten.
- Pharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei die Programmierung durch orale Verabreichung von Zubereitungen zur Empfängnisverhütung erfolgt, die Mestranol und Progestogen enthalten.
- Pharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei die Stimulierung durch Verabreichung von aus Harn gewonnenem oder rekombinantem FSH oder HMG mit oder ohne rekombinantem LH erfolgt.
- Pharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei die Ovarienstimulation mit Antiöstrogenen wie beispielsweise Clomiphen erzielt wird.
- Pharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei die die Ovarienstimulation durch die Kombination von Antiöstrogenen mit Gonadotropinen erzielt wird.
- Pharmazeutisches Kit nach Anspruch 1, wobei die die Ovarienstimulation durch die Kombination von Clomiphen mit Gonadotropinen erzielt wird.
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