CZ20013495A3 - Farmaceutický kit pro terapii infertility programováním kontrolované ovariální stimulace (COS) a asistovaných reprodukčních postupů (ART) - Google Patents

Description

Oblast techniky

Ženy jsou plodné pouze po omezený čas. Nechtěná bezdětnost se objevuje u jednoho z deseti párů. Důvody pro nesplněné přání mít děti se týkají ženských faktorů, například zablokovaných nebo chybějících vejcovodů, polycystických ovárií, nebo se týkají mužských faktorů, například nedostatečné motility spermií.

Aby se překonal tento problém, podstupují ženy z infertilních párů ovariální stimulaci pomocí gonadotropinů, jako je například HMG (lidský menopauzální gonadotropin), FSH (folikuly stimulující hormon), nebo jako je antiestrogen klomifen a gonadotropiny. Léčba stimuluje růst skupiny 6-12 folikulů a oocytů, aby se zaručila fertilizace vhodných oocytů vysoce specifickými laboratorními technikami. Během tohoto postupu je podáním LHRH analogů, buďto LHRH antagonistů, nebo LHRH agonistů, zabráněno předčasné ovulaci indikované vzestupem LH a progesteronu.

Dosavadní stav techniky

Podle známých léčebných protokolů je podán HMG druhý den menstruačního cyklu. Aby se zabránilo vzestupu LH byly pOátý den až do dne indukce ovulace pomoci HCG včetně podávány jedna nebo více dávek 0,25 mg až 5 mg antagonisty LHRH Cetrorelixu (Hum Reprod 1994, květen, 9(5), 788-91, Hum Reprod 1995, červen, 10(6): 1382-6, Fertil. Steril. 1997, 67, 917-22, Hum Reprod 1998, Září, 13(9), 2411-4) .

V přihlášce PCT WO 98/58657 je podáván antagonista LHRH ganirelix v množství 0,125-1 mg způsobem, který zabraňuje předčasnému vzestupu LH u žen podstupujících kontrolovanou ovariální hyperstimulaci v kombinaci s exogenním FSH.

Patent EP 161063 také popisuje použití antagonisty hormonu uvolňujícího obsahujícího infertility, gonadotropin k přípravě farmaceutického preparátu gonadotropin vybraný z HMG a FSH v léčbě ženské aby se potlačila variabilita v estrogenech, a v kterémžto léčebném postupu je preparát s antagonistou podáván v účinném množství spolu s preparátem s gonadotropinem.

Pro kontrolovanou indukci ovulace a finálního vyzrávání folikulu je podáván obvykle HCG (lidský choriový gonadotropin). 36 hodin poté

4 4 •	4 4 • *	• 4 4	4 • 4	44 • 4	4 • 4
•	4 4	4	4	• ·	4
•	4 44 4	4	4	4 4 4	4
•	•	4	4	4 4	4
444	• ·	44 4	• 44	4 4	• 4 4

jsou odebrány oocyty (OPU) transvaginální nebo laparoskopickou punkcí folikulu.

Pro fertilizaci mnoha oocytů spermiemi mužského partnera jsou ve vysoce specializovaných laboratořích v den OPU používány techniky asistované reprodukce (ART), jako jsou IVF (in vitro fertilizace), ICSI (intracytoplasmatická injekce spermií), GIFT (intrafalopiánský transfer gamety), nebo ZIFT (intrafalopiánský transfer zygoty).

Normálně za dva až čtyři dny po extrakorporální fertilizaci je za účelem dosažení těhotenství proveden transfer embrya zavedením několika embryí do dutiny děložní.

Jak dochází k rozvoji mnoha folikulů po kontrolované ovariální stimulační léčbě (COS), dochází ke zvětšeni ovarii a může být odebráno mnoho oocytů. Odběrové postupy musí být prováděny na operačním sále a za použití celkové nebo místní anestézie.

Techniky asistované reprodukce jsou prováděny ve vysoce specializovaných laboratořích kvalifikovanými pracovníky.

Tyto postupy musí být přednostně zahrnuty do rutinního operačního programu od pondělí do pátku. Provádění odběru oocytů, stejně tak jako transfer embrya o víkendech nebo o prázdninách je vyloučen v důsledku nedostatku dostatečně kvalifikovaného personálu ve službě na většině klinik. Dále některé nemocnice provádějí tyto postupy pouze několik dnů v měsíci, aby byl zajištěn odběr oocytů a fertilizační postupy vysoce specializovaným pracovním týmem, čímž se zvyšuje počet odebraných oocytů, stejně tak jako procento fertilizace a počet kvalitních embryi. Proto jsou používány protokoly programované ovariální stimulace.

Popis vynálezu

Cíl vynálezu

Předkládaný vynález se obzvláště týká zlepšení způsobu programování ovariálních stimulačních postupů, tj. .podání antagonistů LHRH v kontrolované ovariální stimulaci, kde je kontrolován začátek menstruačního cyklu a ovariální stimulace.

V postupu kontrolované ovariální stimulace provedené s antagonistou LHRH za účelem prevence předčasné ovulace je zahájena injekce gonadotropinu první až třetí den menstruačního cyklu a v této léčbě je pokračováno až do dne HCG, kdy je vyvinuto dost velkých folikulů.

Antagonista LHRH je podáván v rizikových dnech předčasné ovulace. Trvání ovariální stimulace je v těchto léčebných cyklech normálně deset dnů.

Aby bylo možno provést odběr ooycytu a fertilizační postupy během pondělí až pátku je programován menstruační cyklus i COS.

Pro programování zahájení menstruačního cyklu a postupů kontrolované ovariální stimulace jsou ve folikulární fázi podávány perorálni antikonceptiva, nebo preparáty obsahující pouze progesteron, přednostně se zahájením první nebo druhý den menstruačního cyklu, nebo v pozdní luteální fázi předcházejícího menstruačního cyklu.

Antagonista LHRH Cetrorelix byl pro tento účel také dříve úspěšně použit, když byl v luteální fázi podán 1 mg a došlo k luteální regresi a menstruace začala o 2 až 4 dny později.

Trvání podávání perorálního antikonceptiva nebo progesteronu bude minimálně deset až maximálně 25 dnů. Příjem poslední tablety bude přednostně v pondělí až čtvrtek, aby došlo k menstruačnímu krvácení a ovariální stimulační léčbě v pondělí až pátek. Proto mohou být odběr óocytu a další ART postupy naplánovány a provedeny v pondělí až čtvrtek. Antagonista LHRH použitý v postupu kontrolované ovariální stimulace pro prevenci předčasné ovulace může být například cetrorelix, teverelix, ganirelix, antid, nebo abarelix.

V rozsahu vynálezu je dále, že programování COS a ART postupů je prováděno perorálním podáním progestogenových preparátů, etinylestradiolu a progesteronu, kombinovanými mono-, bi- a trifázickými antikoncepčními preparáty, mestranolem a progestogenem, stejně tak jako subkutánní injekcí antagonistů LHRH.

Antagonisty LHRH mohou být cetrorelix, teverelkix, ganirelix, antid nebo abarelix, a měly by být podávány během luteální fáze v dávce 0,5 mg až 10 mg. Ovariální stimulace je prováděna podáním močového nebo rekombinantního FSH nebo HMG, s nebo bez rekombinantního LH a s antiestrogenů, jako je například klomifen, nebo také kombinací antiestrogenů, jako je například klomifen s gonadotropiny.

Příklady provedeni vynálezu

Materiál a metodika

Do léčebného cyklu bylo zařazeno celkem 30 pacientů, po 15 z každého německého centra. V cyklu před léčbou obdržela každá pacientka ··· · · · · · • ··** · · · · ♦ * • « · · · · · ···« ·· ·»· ·*« ·· ··· pilulky s monofázickým perorálním antikonceptivem obsahujícím 30 ug Estradiolu v kombinaci s levonogastrelem. Podávání preparátu Gonal-F® bylo zahájeno v dávce 150 IU nebo 225 IU první den po krvácení z vysazení po léčbě perorálními antikonceptivy. Cetrotid® 0,25 mg byl podáván denně od večera pátého stimulačního dne do rána šestého stimulačního dne před podáním hCG. Na základě ultrazvukového vyšetření provedeného ve stimulační den 9/10 a na základě výpočtu růstu folikulů 2 mm za den byl podán hCG, aby došlo ke spuštění ovulace (když dva nebo více folikulů dosáhly 18 mm a více).

Posuzované parametry účinnosti zahrnovaly počet folikulů 18 mm a více ve stimulačním dni 9/10, celkový počet použitých lahviček Cetrotidu® a ampulí Gonal-F®, trvání léčby preparáty Cetrotid® a Gonal-F®, počet pacientů na léčbě preparátu s hCG, počet pacientů podstupivších odběr oocytu, počet odebraných oocytů, spolehlivost predikce dne odběru oocytu a procento otěhotnění. Indikovány byly bezpečnostní parametry a závažnost nežádoucích účinků.

Výsledky

Předběžné výsledky od 17 pacientů ukazují, že průměrný počet folikulů 18 mm a více ve stimulačním dni 9/10 byl 2,2. Poslední den podávání Cetrotidu® byly průměrné počty folikulů o průměru 14 mm a méně, 15-17 mm a 18 mm a více, 2,7, respektive 4,9 a respektive 2,7. Medián 24 ampulí ekvivalentu Gonal-F® do 75 IU byl podáván po dobu 10 dnů, a denní injekce Cetrotidu® 0,25 mg byly podávány v průměru po dobu 5,7 dnů. U všech 17 žen, u kterých byl podáván hCG, došlo k odběru vajíčka. Celkově bylo odebráno průměrně 8,8 oocytů a průměrně byla přenesena 2 embrya.

Procento otěhotnění na pokus/cyklus bylo 41%. Rozdíl mezi predikovaným a skutečným dnem OPU byl v průměru 2 dny. Neobjevily se žádné případy OHSS ani jiné nežádoucí účinky.

Závěry

Toto je první výsledek použití Cetrotidu® v cyklech COS programovaných pomocí perorálních antikonceptiv. Celkově jsou stimulační výsledky podobné jako výsledky pozorované v neprogramovaných cyklech. Cetrotid® se zdá být účinným v cyklech programovaných pomocí perorálních antikonceptiv, je dobře tolerován a umožňuje spolehlivou predikci dne odběru oocytu. Proto použití Cetrotidu® v programovaných stimulačních cyklech představuje další krok směrem k dobře tolerovaným, účinným a pohodlným postupům v ART.

Cetrotid® je registrovaná ochranná známka antagonisty LHRH cetrorelixu.

Různé formy vynálezu, které zde byly popsány, jsou zamýšleny jako reprezentativní a neomezující, protože v předkládaném vynálezu mohou být učiněny různé změny a modifikace bez odchýlení od jeho charakteru a rozsahu.

*· • · •· • ·· ·♦

ROKY terapii stimulace yznačující infertility (COS) a se tím, že zahrnuje

Claims (4)

1. Farmaceutický kit pro kontrolované ovariální reprodukčních postupů (ART)·’

a) antagonistu LHRH pro supresi předčasné ovulace při technikách kontrolované ovariální stimulace (COS) a asistované reprodukce,

b) samotný progesteron nebo, alzternativně, kombinovaný perorální antikoncepční preparát pro programování začátku kontrolované ovariální stimulace (COS),

c) exogenní stimulační přípravek pro růst ovariálního folikulu a

d) HCG, nativní LHRH, agonisty LHRH nebo rekombinantní LH pro indukci ovulace, přičemž tento je určen pro aplikaci při asistovaných reprodukčních technikách, obzvláště IVF, ICSI, GIFT, ZIFT nebo intrauterinní inseminaci injekcí spermií.

2. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že je programováno zahájení menstruačního cyklu a COS za účelem provedení odběru oocytů a fertilizačních postupů během pondělí až patku.

3. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že programování zahájení menstruačního cyklu a postupů kontrolované ovariální stimulace jsou ve folikulární fázi podávány perorální antikonceptiva, nebo preparáty obsahující pouze progesteron, přednostně se zahájením první nebo druhý den menstruačního cyklu, nebo v pozdní luteální fázi předcházejícího menstruačního cyklu.

4. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že příjem posledního dávky preparátu bude přednostně v pondělí až čtvrtek, aby došlo k zahájení menstruačního krvácení a ovariální stimulační léčby v pondělí až patek, a aby odběr oocytu a další ART postupy mohly být naplánovány a provedeny v pondělí až čtvrtek.

programováním asistovaných

6.

7.

9.

Farmaceutický kit podle nároku antagonistou LHRH je cetrorelix.

Farmaceutický kit podle nároku antagonistou LHRH je teverelix.

Farmaceutický kit podle nároku antagonistou LHRH je ganirelix.

Farmaceutický kit podle nároku antagonistou LHRH je antid.

Farmaceutický kit podle nároku antagonistou LHRH je abarelix.

10. Farmaceutický programování j e progestogenem.

kit podle provedeno • · · · · · • · «

• · · · • · · · • · * • · · • · ♦ • · · · · ·

1,

1,

1,

1,

1, vyznačuj £c£ vyznačující vyznačující vyznačující vyznačuj ící nároku perorálním

1, vyznačuj ící podáním se se se se se t£m, tím, tím, tím, tím, t£m, * o se preparátů v ze že že že v ze v ze

11. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že programování je provedeno perorálním podáním antikonceptiv obsahujících pouze progestogen.

12. Farmaceutický programování j e monofázických etinylestradiol a kit podle nároku 1, vyznačující provedeno perorálním podáním antikoncepčních preparátů progestogen.

se tím, že komb i novanýc h obsahuj ících

13. Farmaceutický programování j e antikoncepčních progestogen.

kit podle nároku provedeno preparátů

1, vyznačující perorálním podáním obsahujících etinylestradiol se tím, že bifázických a

14. Farmaceutický programování j e antikoncepčních progestogen.

kit podle provedeno preparátů nároku 1, vyznačující perorálním podáním obsahujících etinylestradiol že se tím, trifázických a kit podle provedeno nároku 1, vyznačující se tím,

15. Farmaceutický programování j e preparátů obsahujících mestranol a progestogen.

že perorálním podáním antikoncepčních «

16.

Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že programování je provedeno antagonistou LHRH cetrorelixem v dávce 0,5 až 10 mg podané během luteální fáze.

17. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že programování je provedeno antagonistou LHRH teverelixem v dávce 0,5 až 10 mg podané během luteální fáze.

18. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že

I programování je provedeno antagonistou LHRH ganirelixem v dávce » 0,5 až 10 mg podané během luteální fáze.

19. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že programování je provedeno antagonistou LHRH antidem v dávce 0,5 až 10 mg podané během luteální fáze.

20. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že programování je provedeno antagonistou LHRH abarelixem v dávce

0,5 až 10 mg podané během luteální fáze.

21. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že stimulace je provedena podáním močového nebo rekombinantního FSH nebo HMG, s nebo bez rekombinantního LH.

22. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že ovariální stimulace je dosaženo antiestrogeny, jako je například klomifen.

23. Farmaceutický kit podle ovariální stimulace je s gonadotropiny.

nároku 1, vyznačující se tím, že dosaženo kombinací antiestrogenů

Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že ovariální stimulace je dosaženo kombinací klomifenu s gonadotropiny.