SK13842001A3

SK13842001A3 - Farmaceutický kit na terapiu infertility programovaním kontrolovanej ovariálnej stimulácie (COS) a asistovaných reprodukčných postupov (ART)

Info

Publication number: SK13842001A3
Application number: SK1384-2001A
Authority: SK
Inventors: J�Rgen Engel; Hilde Riethm�Ller-Winzen
Original assignee: Zentaris Ag
Priority date: 1999-03-31
Filing date: 2000-03-21
Publication date: 2002-09-10
Also published as: MXPA01009862A; WO2000059542A9; BR0009477A; NO327210B1; NO20014736L; CN1346281A; PL199569B1; JP2002541122A; US8173592B1; CZ299820B6; CA2367214A1; HU229252B1; DE60010452D1; AU768544B2; PT1165138E; HK1044892B; DK1165138T3; ES2219331T3; CO4970741A1; CN1346281B

Description

Ženy sú plodné iba obmedzený čas. Nechcená bezdetnosť sa objavuje pri jednom z desiatich párov. Dôvody pre nesplnené prianie mat deti sa týkajú ženských faktorov, napríklad zablokovaných alebo chýbajúcich vajíčkovodov, polycystických ovárií, alebo sa týkajú mužských faktorov napríklad nedostatočnej motility spermií.

Aby sa prekonal tento problém, podstupujú ženy z infertilných párov ovariálnu stimuláciu pomocou gonadotropínov, ako je napríklad HMG (ľudský menopauzálny gonadotropín), FSH (folikuly stimulujúci hormón), alebo ako je antiestrogén' klomifén a gonadotropíny. Liečba stimuluje rast skupiny 6-12 folikulov a oocytov, aby sa zaručila fertilizácia vhodných oocytov vysoko špecifickými laboratórnymi technikami. Počas tohto postupu je podaním LHRH analógov, buď LHRH antagonistov, alebo LHRH agonistov, zabránené predčasnej ovulácii indikovanej vzostupom LH a progesterónu.

Doterajší stav techniky

Podlá známych liečebných protokolov je podaný HMG druhý deň menštruačného cyklu. Aby sa zabránilo vzostupu LH boli piaty deň až do dňa indukcie ovulácie pomocou HCG vrátane podávané jedna alebo viacej dávok 0,25 mg až 5 mg antagonistu LHRH Cetrorelixu (Hum Reprod 1999, máj, 9(5), 788-91, Hum Reprod 1995, jún, 10(6): 1382-6, Fertil. Steril. 1997, 67, 917-22, Hum Reprod 1998,

September, 13(9), 2411-4).

V prihláške PCT WO 98/58657 je podávaný antagonista LHRH ganirelix v množstve 0,125-1 mg spôsobom, ktorý zabraňuje predčasnému vzostupu LH u žien podstupujúcich kontrolovanú ovariálnu hyperstimuláciu v kombinácii s exogénnym FSH.

Patent EP 161063 tiež popisuje použitie antagonistu hormónu uvoľňujúceho gonadotropín k príprave farmaceutického preparátu obsahujúceho gonadotropín vybraný z HMG a FSH v liečbe ženskej infertility, aby sa potlačila variabilita v estrogénoch, a v ktorom liečebnom postupe je preparát s antagonistom podávaný v účinnom množstve spolu s preparátom s gonadotropínom.

Pre kontrolovanou indukciu ovulácie a finálneho vyzrievania folikulu je podávaný zvyčajne HCG (ľudský choriový gonadotropín). 36 hodín potom sú odobraté oocyty (OPU) transvaginálnou alebo laparoskopickou punkciou folikulu.

Pre fertilizáciu veľa oocytov spermiami mužského partnera sú vo vysoko špecializovaných laboratóriách v deň OPU používané techniky asistované reprodukcie (ART) , ako sú IVF (in vitro fertilizácia), ICSI (intracytoplazmatická injekcia spermií), GIFT (intrafalopiánsky transfer gamety), alebo ZIFT (intrafalopiánsky transfer zygoty).

Normálne za dva až štyri dni po extrakorporálnej fertilizácii je za účelom dosiahnutia tehotenstva prevedený transfer embrya zavedením niekoľko embryí do dutiny maternice.

Ako dochádza k rozvoju veľa folikulov po kontrolovanej ovariálnej stimulačnej liečbe (COS), dochádza k zväčšeniu ovárií a môže byť odobraté veľa oocytov. Odberové postupy musia byť prevádzané na operačnom sále a za použitia celkovej alebo miestnej anestézie.

Techniky asistovanej reprodukcie sú prevádzané vo vysoko špecializovaných laboratóriách kvalifikovanými pracovníkmi.

Tieto postupy musia byť prednostne zahrnuté do rutinného operačného programu od pondelka do piatku. Prevádzanie odberu oocytu, rovnako tak ako transfer embrya o víkendoch alebo o prázdninách je vylúčený v dôsledku nedostatku dostatočne kvalifikovaného personálu v službe na väčšine kliník. Ďalej niektoré nemocnice prevádzajú tieto postupy iba niekolko dní v mesiaci, aby bol zaistený odber oocytov a fertilizačné postupy vysoko špecializovaným pracovným týmom, čím sa zvyšuje počet odobratých oocytov, rovnako tak ako percento fertilizácie a počet kvalitných embryí. Preto sú používané protokoly programovanej ovariálnej stimulácie.

Popis vynálezu

Ciel vynálezu

Predkladaný vynález sa zvlášť týka zlepšenia spôsobu programovania ovariálnych stimulačných postupov, tzn. podanie antagonistov LHRH v kontrolovanej ovariálnej stimulácii, kde je kontrolovaný začiatok menštruačného cyklu a ovariálna stimulácia.

V postupe kontrolovanej ovariálnej stimulácie prevedenej s antagonistom LHRH za účelom prevencie predčasnej ovulácie je zahájená injekcia gonadotropínu prvý až tretí deň menštruačného cyklu a v tejto liečbe je pokračované až do dňa HCG, keď je vyvinuto dosť veľkých folikulov.

Antagonista LHRH je podávaný v rizikových dňoch predčasnej ovulácie. Trvanie ovariálnej stimulácie je v týchto liečebných cykloch normálne desať dní.

Aby bolo možno previesť odber ooycytu a fertilizačné postupy počas pondelka až piatku je programovaný menštruačný cyklus aj COS.

Pre programovanie zahájenia menštruačného cyklu a postupov kontrolovanej ovariálnej stimulácie sú vo folikulárnej fáze podávané perorálne antikonceptíva, alebo preparáty obsahujúce iba progesterón, prednostne s zahájením prvý alebo druhý deň menštruačného cyklu, alebo v neskoršej luteálnej fáze predchádzajúceho menštruačného cyklu.

Antagonista LHRH Cetrorelix bol pre tento účel tiež skôr úspešne použitý, keď bol v luteálnej fáze podaný 1 mg a došlo k luteálnej regresii a menštruácia začala o 2 až 4 dni neskoršie.

Trvanie podávania perorálneho antikonceptíva alebo progesterónu bude minimálne desať až maximálne 25 dní. Príjem poslednej tablety bude prednostne v pondelok až štvrtok, aby došlo k menštruačnému krvácaniu a ovariálnej stimulačnej liečbe v pondelok až piatok. Preto môžu byť odber oocytu a ďalšie ART postupy naplánované a prevedené v pondelok až štvrtok. Antagonista LHRH použitý v postupe kontrolovanej ovariálnej stimulácie pre prevenciu predčasnej ovulácie môže byť napríklad cetrorelix, teverelix, ganirelix, antid, alebo abarelix.

V rozsahu vynálezu je ďalej, že programovanie COS a ART postupov je prevádzané perorálnym podaním progestogénových preparátov, etinylestradiolu a progesterónu, kombinovanými mono-, bi- a trifázickými antikoncepčnými preparátmi, mestranolom a progestogénom, rovnako tak ako subkutánnou injekciou antagonistov LHRH.

Antagonistami LHRH môžu byť cetrorelix, teverelkix, ganirelix, antid alebo abarelix, a mali by byť podávané počas luteálnej fázy v dávke 0,5 mg až 10 mg. Ovariálna stimulácia je prevádzaná podaním močového alebo rekombinantného FSH alebo HMG, s alebo bez rekombinantného LH a s antiestrogénov, ako je napríklad klomifén, alebo tiež kombináciou antiestrogénov, ako je napríklad klomifén s gonadotropínmi.

Príklady prevedenia vynálezu

Materiál a metodika

Do liečebného cyklu bolo zaradené celkom 30 pacientov, po 15 z každého nemeckého centra. V cyklu pred liečbou obdržala každá pacientka pilulky s monofázickým perorálnym antikonceptívom obsahujúcom 30 ug Estradiolu v kombinácii s levonogastrelom. Podávanie preparátu Gonal-F® bolo zahájené v dávke 150 IU alebo 225 IU prvý deň po krvácaní z vysadení po liečbe perorálnymi antikonceptívmi. Cetrotid® 0,25 mg bol podávaný denne od večera piateho stimulačného dňa do rána šiesteho stimulačného dňa pred podaním hCG. Na základe ultrazvukového vyšetrenia prevedeného v stimulačný deň 9/10 a na základe výpočtu rastu folikulov 2 mm za deň bol podaný hCG, aby došlo k spusteniu ovulácie (keď dva alebo viacej folikulov dosiahli 18 mm a viacej).

Posudzované parametre účinnosti zahrnovali počet folikulov 18 mm a viacej v stimulačnom dni 9/10, celkový počet použitých flaštičiek Cetrotidu® a ampúl Gonal-F®, trvanie liečby preparátmi Cetrotid® a Gonal-F®, počet pacientov na liečbe preparátu s hCG, počet pacientov, ktorí podstúpili odber oocytu, počet odobratých oocytov, spoľahlivosť predikcie dňa odberu oocytu a percento otehotnenia. Indikované boli bezpečnostné parametre a závažnosť nežiadúcich účinkov.

Výsledky

Predbežné výsledky od 17 pacientov ukazujú, že priemerný počet folikulov 18 mm a viacej v stimulačnom dni 9/10 bol 2,2 Posledný deň podávania Cetrotidu® boli priemerné počty folikulov o priemere 14 mm a menej, 15-17 mm a 18 mm a viacej

2,7, respektíve 4,9 a respektíve 2,7. Medián 24 ampúl ekvivalentu Gonal-F® do 75 IU bol podávaný po dobu 10 dní, a denná injekcia Cetrotidu® 0,25 mg boli podávané v priemere po dobu 5,7 dní. U všetkých 17 žien, u ktorých bol podávaný hCG, došlo k odberu vajíčka. Celkovo bolo odobraté priemerne 8,8 oocytov a priemerne boli prenesené 2 embrya.

Percento otehotnenia na pokus/cyklus bolo 41%. Rozdiel medzi predikovaným a skutočným dňom OPU bol v priemere 2 dni. Neobjavili sa žiadne prípady OHSS ani iné nežiadúce účinky.

Závery

Toto je prvý výsledok použitia Cetrotidu® v cykloch COS programovaných pomocou perorálnych antikonceptív. Celkovo sú stimulačné výsledky podobné ako výsledky pozorované v neprogramovaných cykloch. Cetrotid® sa zdá byť účinným v cykloch programovaných pomocou perorálnych antikonceptív, je dobre tolerovaný a umožňuje spoľahlivú predikciu dňa odberu oocytu. Preto použitie Cetrotidu® v programovaných stimulačných cykloch predstavuje ďalší krok smerom k dobre tolerovaným, účinným a pohodlným postupom v ART.

Cetrotid® je registrovaná ochranná známka antagonistu LHRH cetrorelixu.

Rôzne formy vynálezu, ktoré tu boli popísané, sú zamýšlané ako reprezentatívne a neobmedzujúce, pretože v predkladanom vynálezu môžu byť učinené rôzne zmeny a modifikácie bez odchýlenia od jeho charakteru a rozsahu.

Claims

1. Farmaceutický kit na terapiu infertility programovaním kontrolovanej ovariálnej stimulácie (COS) a asistovaných reprodukčných postupov (ART), vyznačujúci sa tým, že zahŕňa

a) antagonistu LHRH na supresiu predčasnej ovulácie pri technikách kontrolovanej ovariálnej stimulácie (COS) a asistovanej reprodukcie,

b) samotný progesterón alebo, alternatívne, kombinovaný perorálny antikoncepčný preparát na programovanie začiatku kontrolovanej ovariálnej stimulácie (COS),

c) exogénny stimulačný prípravok na rast ovariálneho folikulu a

d) HCG, natívne LHRH, agonisty LHRH alebo rekombinantné LH na indukciu ovulácie, pričom tento kit je určený na aplikáciu pri asistovaných reprodukčných technikách, predovšetkým IVF, ICSI, GIFT, ZIFT alebo intrauterinnej inseminácii injekciou spermií.

2. Farmaceutický kit podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je programované zahájenie menštruačného cyklu a COS za účelom uskutočnenia odberu oocytov a fertilizačných postupov počas pondelka až piatku.

3. Farmaceutický kit podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že programovanie zahájenia menštruačného cyklu a postupov kontrolovanej ovariálnej stimulácie sú vo folikulárnej fáze podávané perorálne antikonceptiva, alebo preparáty obsahujúce iba progesterón, prednostne so zahájením prvý alebo druhý deň menštruačného cyklu, alebo v pozdnej luteálnej fáze predchádzajúceho menštruačného cyklu.

4. Farmaceutický kit podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že príjem poslednej dávky preparátu bude prednostne v pondelok až štvrtok, aby došlo k zahájeniu menštruačného krvácania a ovariálnej stimulačnej liečby v pondelok až piatok, a aby odber oocytu a ďalšie ART postupy mohli byť naplánované a vykonané, v pondelok až štvrtok.

5. Farmaceutický kit podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že antagonistom LHRH je cetrorelix.

6. Farmaceutický kit podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že antagonistom LHRH je teverelix.

7. Farmaceutický kit podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že antagonistom LHRH je ganirelix.

8. Farmaceutický kit podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že antagonistom LHRH je antid.

9. Farmaceutický kit podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že antagonistom LHRH je abarelix.

10. Farmaceutický kit podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že programovanie je vykonané perorálnym podaním preparátov s progestogénom.

11. Farmaceutický kit podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že programovanie je vykonané perorálnym podánam antikonceptiv obsahujúcich iba progestogén.

12. Farmaceutický kit podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že programovanie je vykonané perorálnym podaním kombinovaných monofázických antikoncepčných preparátov obsahujúcich etinylestradiol a progestogén.

13. Farmaceutický kit podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že programovanie je vykonané perorálnym podaním bifázických antikoncepčných preparátov obsahujúcich etinylestradiol a progestogén.

14. Farmaceutický kit podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že programovanie je vykonané perorálnym podaním trifázických antikoncepčných preparátov obsahujúcich etinylestradiol a progestogén.

15. Farmaceutický kit podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že programovanie je vykonané perorálnym podaním antikoncepčných preparátov obsahujúcich mestranol a progestogén.

16. Farmaceutický kit podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že programovanie je vykonané antagonistom LHRH cetrorelixom v dávke 0,5 až 10 mg podanej počas luteálnej fázy.

17. Farmaceutický kit podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že programovanie je vykonané antagonistom LHRH teverelixom v dávke 0,5 až 10 mg podanej počas luteálnej fázy.

18. Farmaceutický kit podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že programovanie je vykonané antagonistom LHRH ganirelixom v dávke 0,5 až 10 mg podanej počas luteálnej fázy.

19. Farmaceutický kit podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že programovanie je vykonané antagonistom LHRH antidom v dávke 0,5 až 10 mg podanej počas luteálnej fázy.

20. Farmaceutický kit podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že programovanie je vykonané antagonistom LHRH abarelixom v dávke 0,5 až 10 mg podanej počas luteálnej fázy.

21. Farmaceutický kit podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že stimulácia je vykonaná podaním močového alebo rekombinantného FSH alebo HMG, s alebo bez rekombinantného LH.

22. Farmaceutický kit podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ovariálna stimulácia je dosiahnutá antiestrogénmi, ako je napríklad klomifén.

23. Farmaceutický kit podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ovariálna stimulácia je dosiahnutá kombináciou antiestrogénov s gonadotropínmi.

24. Farmaceutický kit podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ovariálna stimulácia je dosiahnutá kombináciou klomifénu s gonadotropínmi.