DE4445973A1 - Polyvinylidenfluorid-Membran - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine poröse Polyvinylidenfluorid enthal­ tende Membran sowie ein Verfahren zur Herstellung und eine Ver­ wendung einer solchen Membran. Die Erfindung betrifft insbeson­ dere eine isotrope, hautlose, poröse Polyvinylidenfluorid- Membran.

Die erfindungsgemäße Membran hat sich als besonders nützlich bei der Filtration von pharmakologischen und anderen Lösungen erwiesen, insbesondere beim Entfernen von Viren von solchen Lö­ sungen.

Bei der Herstellung von Lösungen, die zur Verabreichung an Tie­ re oder menschliche Wirtsorganismen gedacht sind, wie z. B. pharmakologische und lebenserhaltende Lösungen, ist es wichtig, daß solche Lösungen so frei wie möglich von Substanzen sind, welche ungünstige Reaktionen in dem Wirtsorganismus auslösen können. Eine dieser Verunreinigungen, welche von besonderer Be­ deutung ist, sind Viren. Viren sind die Ursache für viele der gefürchteten Krankheiten der Welt, wie z. B. Polio, Hepatitis und Aids.

Mehrere verschiedene physikalische und nicht physikalische Ver­ fahren werden derzeit verwendet, um entweder die Viren zu ent­ fernen oder zu inaktivieren. Nichtphysikalische Verfahren, die zur Inaktivierung von Viren verwendet werden, umfassen z. B. die Pasteurisierung durch Erhitzen und chemische Behandlung. Jedoch wirken diese Verfahren nicht auf alle Viren in gleichem Maße. Darüber hinaus können, im Falle, daß biotherapeutische Mittel zugegen sind, diese Mittel ebenfalls inaktiviert werden. Zu­ sätzlich können Chemikalien, die bei einer chemischen Behand­ lung verwendet werden, einen schädlichen Einfluß auf den Wirtsorganismus ausüben.

Eine alternative Lösung beinhaltet einen physikalischen Trenn­ vorgang. Solche Verfahren verwenden Filtrationsmembranen, z. B. symmetrische oder asymmetrische mikroporöse oder Ultrafiltrati­ onsmembranen, zur Entfernung von Viren aus einer Lösung. Solche Membranen entfernen Viren entweder durch Adsorption, einen Siebeffekt oder eine Kombination von Adsorption und Siebung. Die Siebung wird im allgemeinen gegenüber der Adsorption bevor­ zugt, weil über den Siebungsprozeß eine bessere Kontrolle mög­ lich ist und weil die Siebung mit geringerer Wahrscheinlichkeit einem Virus versehentlich den Durchgang durch die Filtrations­ membran erlaubt.

Wenn Viren gefiltert werden, muß man die Größe der Zielviren in Betracht ziehen, um das geeignete Filtrationsmedium auszuwäh­ len. Da nicht alle Viren von derselben Größe sind, werden Viren typischerweise als "große" Viren oder "kleine" Viren charakte­ risiert. Die großen Viren schließen Viren von ca. 0,08 µm ef­ fektiven Durchmessers und größer ein, z. B. Adenoviren, Rheovi­ ren und Herpes-Viren. Die kleinen Viren schließen Viren ein, die einen effektiven Durchmesser von ca. 0,025 bis 0,028 µm aufweisen, z. B. Hepatitis-Viren, Polioviren und Parvoviren.

Das effiziente Sieben von Viren wird derzeit durch die verfüg­ baren Filtrationsmembranen begrenzt. Obwohl sowohl mikroporöse als auch Ultrafiltrationsmembranen vorgeschlagen wurden, um Vi­ ren zu sieben, ist jede dieser Membranen in verschiedener Hin­ sicht ungeeignet.

Mikroporöse Membranen werden als isotrop und hautlos charakte­ risiert. In anderen Worten: sie haben eine gleichmäßige Poren­ struktur und ihre Eigenschaft, Partikel zu entfernen, die bei­ spielsweise als Titerreduktion gemessen wird, hängt von der Po­ rengröße und der Dicke der Membran ab. Die kleinste mittlere Porengröße, die derzeit bei diesem Typ von Membranen verfügbar ist, beträgt jedoch nur 0,04 µm, z. B. Ultipor N66-NDP (Pall Corporation, Glen Cove, New York). Obwohl solche Membranen in der Lage sind, die relativ großen Viren zu entfernen, wenn man Membranen mit einer ausreichenden Dicke verwendet, können sie im allgemeinen solche Viren nicht entfernen, welche in die Ka­ tegorie kleiner Größe fallen. Die Anstrengungen zur Herstellung einer mikroporösen Membran mit kleineren Poren waren bislang ohne Erfolg.

Ultrafiltrationsmembranen werden charakterisiert als asymme­ trisch, d. h. sie besitzen eine ungleichmäßige Porengröße, über ihre Dicke gesehen. Insbesondere bestehen solche Membranen ty­ pischerweise aus einer einteiligen Doppelschicht, wobei eine Schicht eine dünne Haut ist, welche sogenannte schlitzähnliche Fissuren oder Spalten aufweist, während die andere Lage eine dicke Teilstruktur darstellt, welche eine hohe Konzentration an fingerähnlichen Einbuchtungen oder Makrohohlräumen enthält. Die dünne Haut hat eine relativ kleine Porengröße, während die dic­ ke Teilstruktur eine relativ große Porengröße aufweist. Es ist die Haut, welche eng mit der Ausgewogenheit der Membran verbun­ den ist und welche die Membran mit ihren Filtrationseigenschaf­ ten bestimmt. Ultrafiltrationsmembranen sind im allgemeinen in einem Porendurchmesserbereich von 0,001 bis 0,02 µm erhältlich.

Idealerweise bedeckt die einstückige Haut vollständig die Ma­ krohohlräume des dicken Trägers. In der Praxis jedoch enthält die Haut oberhalb der Makrohohlräume fast immer beträchtliche Defekte, wie z. B. Risse, Nadellöcher und andere Defekte und Fehler, welche entweder die Hautschicht durchbrechen oder zu einem Versagen bei der Verwendung führen. Deshalb gibt es be­ züglich der Unverletztheit der Membran und ihrer Entfernungs­ leistung keine Gewißheit.

Obwohl Ultrafiltrationsmembranen in der Praxis verwendet wer­ den, werden diese Membranen auf einer statistischen Basis in bezug auf die Defekte der Unversehrtheit verwendet. Das bedeu­ tet, da nur ein kleiner Teil der zu filternden Flüssigkeit durch einen der Defekte hindurchtreten wird und da nur ein Teil der gesamten zu filternden Flüssigkeit unerwünschtes Material, das entfernt werden soll, enthält, daß die Wahrscheinlichkeit gegeben ist, daß nur ein geringer Anteil an solchem Material durch die Membran hindurchtritt. Obwohl dies für bestimmte An­ wendungsbereiche akzeptabel sein kann, ist dies für viele ande­ re Anwendungsbereiche unakzeptabel, insbesondere in solchen Si­ tuationen, bei denen die filtrierte Flüssigkeit dazu gedacht ist, einem Menschen oder einem Tier verabreicht zu werden, und wo jeder Virus oder dergleichen, welcher durch die Membran hin­ durchtreten konnte, ein ernsthaftes Gesundheitsproblem für den Empfänger auslösen kann.

Darüber hinaus ist die Herstellung von akzeptablen Ultrafiltra­ tionsmembranen angesichts ihrer Struktur und den Defekten schwierig, welche unvermeidbar diese Struktur begleiten. Bis heute wurde keine Ultrafiltrationsmembran hergestellt, welche in der Tat frei von Defekten ist. Ferner ist es wegen der ex­ trem dünnen Haut (in der Größenordnung von wenigen µm Dicke), welche für all die Filtrationscharakteristiken einer Ultrafil­ trationsmembran verantwortlich ist, ziemlich schwierig auf ei­ ner gleichmäßigen Basis Ultrafiltrationsmembranen zu reprodu­ zieren, welche den gleichen Grad an Defekten, Porengröße und Porengrößenverteilung besitzen. Zusätzlich kann die Unversehrt­ heit und andere Eigenschaften solcher Membranen nicht einmal leicht nach der Herstellung und vor der eigentlichen Verwendung geprüft werden, da typische Prüfverfahren, z. B. der Blasen­ punkt- und K_L-Test, verlangen, daß überschießend hohe Prüfdruc­ ke verwendet werden, um die Membranen zu zerreißen oder ander­ weitig zu beschädigen.

Damit besteht ein ernster Bedarf für eine Filtrationsmembran, die eine wirksame und vorhersagbare Entfernung von kleinen Par­ tikeln, wie z. B. Viren, aus einer Flüssigkeit bewirken kann. Eine solche Membran sollte vorzugsweise minimale Adsorptionsei­ genschaften aufweisen, um Verschmutzungen und andere uner­ wünschte Filtrationseffekte zu vermeiden. Ferner sollte die Filtrationsmembran leicht reproduzierbar sein und einem Unver­ sehrtheitstest vor dem eigentlichen Gebrauch zugänglich sein. Eine kommerziell anwendbare Methode für die Herstellung einer solchen Membran ist ebenfalls wünschenswert.

Erfindungsgemäß wird eine solche Membran mit einer isotropen, hautlosen, porösen Polyvinylidenfluorid-Membran geschaffen mit

• a) einem Koeffizienten K_UF von mindestens ca. 103 kPa (15 psi), gemessen bei der Prüfung unter Verwendung von Flüssig­ keitspaaren mit einer Grenzflächenspannung von ca. 4 mN/m (4 dynes/cm) und/oder
• b) einer Titerverminderung von mindestens ca. 10⁸ gegenüber T₁- Bakteriophage.

Die Erfindung betrifft insbesondere eine isotrope, hautlose, poröse Polyvinylidenfluorid-Membran mit einem Koeffizienten K_UF von vorzugsweise unterhalb ca. 345 kPa (50 psi). Die Titerre­ duktion der erfindungsgemäßen Membran beträgt zumindest 10⁸ ge­ gen T₁-Bakteriophage, weiter bevorzugt ebenfalls gegen PR772- Coliphage und noch weiter bevorzugt auch gegen PP7- Bakteriophage. Die erfindungsgemäße Membran kann eine Dicke von ca. 500 µm oder weniger aufweisen und so dünn sein wie ca. 125 µm oder weniger.

Die Erfindung schafft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Membran durch die Bereitstellung einer Gießlö­ sung, welche Polyvinylidenfluorid und ein Lösemittel hierfür enthält, wobei die Gießlösung auf eine gleichmäßige Temperatur von ca. 57°C bis ca. 60°C erwärmt wird, die Gießlösung auf einem Substrat zur Bildung einer Folie verteilt wird, die Folie in einem Abschreckbad zur Bildung einer porösen Membran abge­ schreckt wird, welche gewaschen und getrocknet wird.

Diese und weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sowie deren Verwendung sind im folgenden anhand der Zeichnung noch näher erläutert. Es zeigen im einzelnen:

Fig. 1A und 1B rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen einer erfindungsgemäßen Polyvinylidenflu­ orid-Membran bei einer 500fachen Vergrö­ ßerung (Fig. 1A) und einer 5000fachen Vergrößerung (Fig. 1B);

Fig. 2A und 2B Elektronenrastermikroskopaufnahmen der Oberseite (Fig. 2A) und Unterseite (2B) einer erfindungsgemäßen Polyvinylidenflu­ orid-Membran bei einer 10100fachen Ver­ größerung.

Fig. 3 ein Graph mit einer Kurve, welche die Be­ ziehung zwischen der Gießlösungstempera­ tur in Grad C und dem resultierenden Fak­ tor K_UF der Membran aufzeigt;

Fig. 4 einen Graphen, welcher eine Kurve ent­ hält, die die Beziehung zwischen dem Druckabfall über die Membran (ΔP) geteilt durch die Dicke der Membran (cm Hg/µm; logarithmische Skala) und dem Koeffizien­ ten der Membran K_UF (in kPa) darstellt.

Die vorliegende Erfindung schafft eine neue, isotrope, hautlo­ se, poröse Membran mit Porenabmessungen, welche kleiner sind als die bislang bei solchen Membranen erhaltenen. Die Porengrö­ ßeeigenschaften der erfindungsgemäßen Membran können mittels dem Koeffizienten K_UF als auch der Titerverminderung ausge­ drückt werden. Insbesondere schafft die vorliegende Erfindung eine isotrope, hautlose, poröse Polyvinylidenfluorid-Membran mit einem Koeffizienten K_UF von mindestens ca. 103 kPa, vor­ zugsweise mindestens ca. 117 kPa und noch weiter bevorzugt von mindestens ca. 138 kPa, gemessen unter Verwendung von Flüssig­ keitspaaren mit einer Grenzflächenspannung von ca. 4 mN/m. Die erfindungsgemäße Membran weist typischerweise einen Koeffizien­ ten K_UF unterhalb von 345 kPa, z. B. ca. 103 kPa bis ca. 345 kPa, auf und wird im allgemeinen einen Koeffizienten K_UF unter­ halb ca. 276 kPa, z. B. ca. 117 kPa bis ca. 276 kPa, aufweisen, gemessen unter Verwendung von Flüssigkeitspaaren mit einer Grenzflächenspannung von ca. 4 mN/m. Weiter bevorzugt wird die erfindungsgemäße Membran einen Koeffizienten K_UF unterhalb von ca. 207 kPa, z. B. ca. 124 kPa bis ca. 207 kPa, aufweisen, ge­ messen unter Verwendung von Flüssigkeitspaaren mit einer Ober­ flächenspannung von ca. 4 mN/m.

Die erfindungsgemäße Membran kann ebenfalls durch ihre Titer­ verminderung gegen verschiedene Phagen definiert werden. Die erfindungsgemäße Membran weist vorzugsweise eine Titerverminde­ rung von mindestens ca. 10⁸ gegen T₁-Bakteriophage auf, weiter bevorzugt ebenso gegen den kleineren PR772-Coliphagen und am meisten bevorzugt gegen den sogar noch kleineren PP7- Bakteriophagen. Die Titerverminderung einer bestimmten erfin­ dungsgemäßen Membran läßt sich im wesentlichen auf der Basis des Koeffizienten K_UF und der Dicke der Membran vorhersagen. Darüber hinaus kann die Titerverminderung innerhalb von engen Grenzen zugeschnitten werden, was eine enge Porengrößenvertei­ lung beweist. Beispielsweise kann die erfindungsgemäße Membran eine Titerverminderung von mindestens ca. 10⁸ gegenüber T₁- Bakteriophage aufweisen oder sogar gegen PR772-Coliphage, wäh­ rend eine Titerverminderung von ca. 10² oder weniger gegen PP7 gegeben ist. Im allgemeinen wird die erfindungsgemäße Membran eine Dicke von ca. 500 µm oder weniger aufweisen, bevorzugt ca. 250 µm oder weniger und am meisten bevorzugt ca. 125 µm oder weniger. Für die meisten Anwendungsfälle kann die erfindungsge­ mäße Membran eine Dicke von ca. 75 µm bis ca. 125 µm aufweisen. Die erfindungsgemäße Membran kann diese verschiedenen Dicken aufweisen und trotzdem durch die vorgenannten Koeffizienten K_UF und/oder die Titerverminderungswerte charakterisiert werden. Deshalb kann, obwohl die Membran der vorliegenden Erfindung sehr dünn hergestellt werden kann, z. B. ca. 25 bis 125 µm dick oder sogar so dünn wie 25 bis 75 µm, die erfindungsgemäße Mem­ bran immer noch ausgezeichnete Titerverminderungswerte gegen Viren aufweisen.

Da die erfindungsgemäße Membran isotrop ist, hat sie eine im wesentlichen gleichförmige und symmetrische Porenstruktur. Re­ präsentative Membranen der Erfindung zeigen die Rasterelektro­ nenmikroskopaufnahmen der Fig. 1A (500fach) und 1B (5000fach), welche eine feine und gleichförmige Porenstruktur der Membran zeigen, wie auch die Elektronenmikroskopaufnahmen der Fig. 2A und 2B (beide 10100fach), welche die Oberseite und die Unteransicht derselben Membran zeigen. Zusätzlich ist die isotrope Natur der erfindungsgemäßen Membran durch eine ge­ radlinige Kurve in Graphen der Fig. 4 gezeigt. Bei dieser Fi­ gur ist der Druckabfall über die Membran (ΔP), unabhängig von der Membrandicke (cm/Hg/mil), auf einer logarithmischen Skala gegen den Koeffizienten K_UF der Membran (kPa) aufgezeichnet. Die resultierende Gerade zeigt eine isotrope Membran an.

K_UF-Bestimmung

Prüfmethoden, die z. B. als "Blasenbildungspunkt" (ASTM F316-86) und als die K_L-Testmethode (US-Patent 4,340,479) bekannt sind, wurden in der Vergangenheit verwendet, um die Porengrößeneigen­ schaften von mikroporösen Membranen zu bestimmen. Obwohl diese Prüfmethoden, insbesondere die K_L-Prüfmethode, verwendet werden können, um die erfindungsgemäßen Membranen zu untersuchen, be­ nötigen diese Prüfungen hohe Drücke in Verbindung mit Membranen sehr kleiner Poren, was zu Zuverlässigkeitsproblemen führen kann. Deshalb wird die erfindungsgemäße Membran vorzugsweise unter Verwendung des K_UF-Koeffizienten-Prüfverfahrens charakte­ risiert, welches von der Pall Corporation entwickelt wurde, um eine Möglichkeit der zuverlässigeren Bestimmung der Porengröße und der Membranunversehrtheit von Membranen mit sehr kleinen Porenabmessungen zu haben.

Die K_UF-Prüfmethode ist in der US-Patentanmeldung mit der An­ meldenummer 07/882,473 (eingereicht am 13. Mai 1992) beschrie­ ben. In Übereinstimmung mit der K_UF-Prüfmethode wird die zu prüfende Membran zuerst gründlich mit einer Benetzungsflüssig­ keit benetzt, die in der Lage ist, die Membran vollständig zu benetzen. Eine Verdrängungsflüssigkeit, welche mit der zur Be­ netzung der Membran verwendeten Benetzungsflüssigkeit unmisch­ bar ist, jedoch eine kleine, stabile Grenzflächenspannung auf­ weist, wird in Kontakt mit der Aufstromseite der benetzten Mem­ bran gebracht. Druck wird dann allmählich auf die Verdrängungs­ flüssigkeit ausgeübt und das Fließen der verdrängenden Flüssig­ keit durch die Membran wird als Funktion des angewandten Drucks gemessen. Die verdrängende Flüssigkeit sollte stabil, aber nicht mit der Benetzungsflüssigkeit mischbar sein, und die Grenzflächenspannung zwischen den beiden Flüssigkeiten sollte ca. 10 mN/m (10 dynes/cm) oder weniger betragen. Die Vorgabe der Grenzflächenspannung auf weniger als 10 mN/m erlaubt eine Fluidverdrängung bei wesentlich geringeren Drücken als bei ähn­ lichen Prüfverfahren, die normalerweise mit einer Wasser- /Luftgrenzfläche (z. B. in dem K_L- oder dem Blasenpunkt- Testverfahren) durchgeführt werden. Darüber hinaus ist es wich­ tig, daß die Grenzflächenspannung zwischen den beiden Flüssig­ keiten während dem Testverfahren konstant bleibt. Ein Auftragen der Fließgeschwindigkeit der verdrängenden Flüssigkeit pro Flä­ cheneinheit der Membran durch die Membran als eine Funktion des angewandten Drucks kann vorgenommen werden und eine gerade Li­ nie kann durch den steilen Teil der resultierenden Kurve unter Verwendung der Regressionsanalyse gezogen werden, wobei die Ge­ rade die horizontale Achse bei einem gegebenen Druckwert schneidet. Dieser Schnittpunkt wird als K_UF-Wert angenommen und ist direkt mit dem Porendurchmesser der Membran verknüpft. Da es keinen Diffusionsfluß durch eine Membran gibt, welche frei von Defekten ist, ist die Fließgeschwindigkeit der verdrängen­ den Flüssigkeit durch die Membran vor dem K_UF-Wert gleich Null, d. h. eine waagerechte Linie in einem typischen Diagramm der Fließgeschwindigkeit gegen den Druck.

Die K_UF-Werte, die hier genannt werden, werden mittels eines Flüssigkeitspaares mit einer Grenzflächenspannung von ca. 4 mN/m bestimmt. Im einzelnen sind die hier erwähnten K_UF-Werte bestimmt unter Verwendung von n-Pentanol, gesättigt mit Wasser, als Benetzungsflüssigkeit und Wasser, gesättigt mit n-Pentanol, als die verdrängende Flüssigkeit. Die unmischbaren Phasen sind gegenseitig gesättigt, um sicherzustellen, daß die Grenzflä­ chenspannung zwischen den Flüssigkeiten, welche ca. 4,4 mN/m bei Umgebungstemperatur beträgt, sich nicht durch Lösen der ei­ nen Phase in der anderen ändert. Andere Faktoren, wie z. B. die Temperatur, sollten während dem Prüfverfahren ebenfalls relativ konstant bleiben, um so bedeutende Änderungen der Grenzflächen­ spannung zwischen den unmischbaren Flüssigkeiten während der Prüfung zu vermeiden. Obwohl andere Flüssigkeitspaare zur Be­ stimmung des K_UF-Werts verwendet werden können, wie z. B. n- Butanol und Wasser, werden hier n-Pentanol und Wasser verwen­ det, da die so erhaltenen K_UF-Werte in einem bequemen Meßbe­ reich liegen und weil die gegenseitige hohe Löslichkeit von n- Pentanol und Wasser sicherstellt, daß, falls eine selektive Ad­ sorption einer der Komponenten durch die Membran stattfindet, eine solche Adsorption einen kleinen oder gar keinen Effekt auf die erhaltenen K_UF-Werte haben wird. Andere Alkohol/Wasser­ systeme umfassen z. B. n-Octanol/Wasser und n-Hexanol/Wasser, und andere, nicht auf Alkoholen basierende Flüssigkeitspaare, könnten natürlich in ähnlicher Weise zur Bestimmung der K_UF- Werte verwendet werden.

Die Grenzflächenspannungen für verschiedene organische Flüssig­ keiten, die eine Phasengrenze mit Wasser bilden, wie dies in dem Buch "Interfacial Phenomena", 2. Auflage, herausgegeben von J. T. Davies und E. K. Rideal (1963), berichtet wird, sind un­ ten angegeben zusammen mit den Löslichkeiten der verschiedenen Verbindungen in Wasser, wie dies im Chemical Rubber Handbook (CRC), Auflage von 1970, berichtet ist.

Obwohl nur organische Flüssigkeiten und Wasser in der vorste­ henden Tabelle aufgelistet wurden, kann die K_UF-Testmethode, wie zuvor erwähnt, auch mit jedem anderen Paar unmischbarer Flüssigkeiten durchgeführt werden.

Entsprechend dem K_UF-Prüfverfahren kann die Benetzungsflüssig­ keit eine einzelne flüssige Verbindung, wie z. B. n-Octanol, sein und die verdrängende Flüssigkeit kann ebenso eine einzelne Verbindung, wie z. B. Wasser, sein, welches im wesentlichen un­ löslich in dem n-Octanol ist. Alternativ kann die Benetzungs­ flüssigkeit eine Gleichgewichtsmischung sein, welche eine erste flüssige Verbindung, wie z. B. n-Pentanol, umfaßt, welche mit einer zweiten flüssigen Verbindung, wie z. B. Wasser, gesättigt ist. Die zweite flüssige Verbindung, gesättigt mit der ersten, wird dann als die Verdrängungsflüssigkeit verwendet. Mit Bezug auf andere Ausführungsformen ist es wichtig, daß die Grenzflä­ chenspannung zwischen den beiden Flüssigkeiten während der Durchführung der Prüfung relativ konstant bleibt. Es wird des­ halb empfohlen, daß die Phasen in der Zusammensetzung stabil sein sollen, d. h. wenn die Phasen in Kontakt miteinander sind, kein Nettofluß von einer der Fluide über die Grenzfläche hinweg stattfinden. Damit gibt es keine wesentliche Veränderung in der Löslichkeit der verdrängenden Flüssigkeit in der benetzenden Flüssigkeit, was, falls vorhanden, die Ergebnisse beeinträchti­ gen könnte.

In der Praxis wird der K_UF-Test üblicherweise mit jeder der un­ mischbaren Phasen, gesättigt mit dem Fluid, mit welchem es in engem Kontakt steht, durchgeführt. Z.B. beträgt die Löslichkeit von n-Pentanol in Wasser 2,7 g/100 g Wasser bei 22°C. Da eini­ ges n-Pentanol sich in Wasser lösen wird, wird es bevorzugt, die wäßrige Phase mit n-Pentanol zu sättigen. Gleicherweise wird es bei der n-Pentanolphase bevorzugt, diese mit Wasser zu sättigen. Gegenseitig gesättigte Phasen können leicht durch Schütteln einer Mischung erhalten werden, welche ausreichende Mengen von jeder der Flüssigkeiten, zusammen in einem Behälter oder einem Scheidetrichter enthält. In den Prüfungen und Bei­ spielen, die hier beschrieben werden, wurde die organische Pha­ se in jedem Fall verwendet, um die Membran zu benetzen. Es ist eine naheliegende Erweiterung des Verfahrens, die Fluide auszu­ tauschen, d. h. die Membran mit der wäßrigen Phase zu benetzen und die aufstromseitige Seite der Membran unter Druck mit der organischen Phase zu beschicken.

Die absoluten K_UF-Werte werden selbstverständlich in Abhängig­ keit von dem bestimmten Alkohol/Wasser-System variieren, obwohl die Werte, die erhalten werden, wenn andere Alkohol/Wasser- Systeme verwendet werden, die im allgemeinen mit den n- Pentanol/Wasser-System-K_UF-Werten unter Verwendung des Verhält­ nisses ihrer jeweiligen Grenzflächenspannungen korreliert wer­ den können. Z.B. entspricht ein K_UF-Wert von ca. 310 kPa im n- Pentanol/Wasser-System einem K_UF-Wert von ca. 124 kPa in dem n- Butanol/Wasser-System (d. h. 310 kPa × 1,8/4,4).

Titerverminderung

Die Titerverminderung nimmt Bezug auf eine Fähigkeit einer be­ stimmten Membran, vorgegebene Partikel aus einem Fluid zu ent­ fernen. Die Titerverminderung als solche ist ein Standardmaß für die Fähigkeit der Membran, biologische Organismen, wie z. B. Bakterien und Viren, zu entfernen. Obwohl jeder geeignete Par­ tikel zur Bestimmung der Titerverminderung verwendet werden kann, wurde die Titerverminderung der erfindungsgemäßen Membran durch eine Prüfung der Membran gegen T₁- und PP7-Bakteriophagen (im allgemeinen eine 50 : 50 Mischung der beiden Bakteriophagen bei einem Gehalt von 10⁹ bis 10¹⁰ Bakteriophagen pro Milliliter) in einem Gel-Phosphatpuffer ermittelt. Zum Zwecke der hier be­ richteten Ermittlungen wurde E.coli ATCC # 11303 als Quelle für die T₁-Phagen und P.aeruginosa ATCC # 15612 als Quelle für die PP7-Phagen verwendet. Zusätzlich zu den T₁- und PP7- Bakteriophagen wurde die erfindungsgemäße Membran ebenfalls ge­ gen den PR772-Coliphagen getestet. Die Quelle der PR772-Phagen zum Zwecke der hier berichteten Ermittlungen war Prof. H. W. Ackerman, Department of Microbiology, Faculty of Medicine, La­ val University, Quebec, Kanada.

Die Titerverminderung einer Membran wird definiert als das Ver­ hältnis der Phagen, die in dem Zufluß enthalten sind, bezogen auf den Gehalt in dem Abfluß. Da die Größe der T₁-Phagen ca. 0,078 µm beträgt, die Größe der PR772-Phagen ca. 0,053 µm be­ trägt und die Größe der PP7-Phagen ca. 0,027 µm ist, bieten diese Phagen ausgezeichnete Modelle zur Ermittlung der Effizi­ enz der Abtrennung für eine Membran in bezug auf größere, in der Größe dazwischenliegende und kleinere Viren. Eine Membran wird im allgemeinen angesehen, eine absolute Abtrennfähigkeit bezüglich eines bestimmten Partikels zu haben, z. B. die T₁ Phagen als Repräsentanten für größere Viren, wenn sie eine Ti­ terreduktion gegen diesen Partikel von mindestens 10⁸ und vor­ zugsweise mindestens 10¹⁰ aufweist. Selbstverständlich sichert eine absolute Fähigkeit der Abtrennung einer Membran mit Bezug auf die PR772- oder PP7-Phagen eine absolute Fähigkeit zur Ab­ trennung dieser Membran bezüglich größeren Viren.

Da diese biologischen Organismen in der Lage sind, sich schnell zu vermehren, erlauben sie eine einfache Ermittlung auch der kleinsten Mengen in dem Filtrat einer Testlösung. Deshalb ist die Unmöglichkeit, irgendeine Menge eines bestimmten, solchen modellhaften biologischen Organismus in dem Filtrat einer Test­ lösung zu entdecken, eine ausgezeichnete Bestätigung der Tatsa­ che, daß die bestimmte Membran in der Tat alle biologischen Or­ ganismen in der Prüfflüssigkeit am Durchtreten durch die Mem­ bran hindert. Darüber hinaus bietet die Fähigkeit der erfin­ dungsgemäßen Membran, eine Titerverminderung von 10⁸ oder höher auszuweisen, nahezu eine absolute Sicherheit für die Abtrennung von allen Viren aus einem großen Bereich von Flüssigkeiten, insbesondere solchen, die in kommerziellen Verfahren behandelt werden, z. B. in der pharmazeutischen Produktion, da die Menge an Viren, die als Verunreinigungen in den meisten kommerziellen Verfahren gefunden werden, kaum jemals 10⁴ pro Milliliter über­ steigt. Die Titerverminderung ist eine Funktion des K_UF-Werts einer Membran und der Dicke der Membran. Da der Druckabfall über eine Membran exponentiell durch den K_UF-Wert einer Membran beeinflußt wird, während andererseits der Druckabfall über eine Membran lediglich linear durch die Dicke der Membran beeinflußt wird, können kleine Verbesserungen in der Titerverminderung ei­ ner bestimmten Membran im allgemeinen in einer ökonomischeren Weise durch Erhöhen der Dicke der Membran erhalten werden, z. B. durch die Schaffung von Mehrfachschichten derselben Membran.

Druckabfall

Der Druckabfall über eine Membran ist bei der Verwendung sol­ cher Membranen für Filterzwecke von ganz besonderer Bedeutung. Die erfindungsgemäße Membran bietet vorteilhafterweise die ge­ wünschte Titerverminderung gegen einen bestimmten Partikel zu­ sammen mit einem zufriedenstellenden Druckabfall (ΔP) über die Membran. Der Druckabfall, auf den hier Bezug genommen wird, wird unter Verwendung herkömmlicher Techniken erzeugt, wie die­ se z. B. in dem US-Patent 4,340,479 beschrieben sind, und alle Druckabfallwerte, die hier berichtet werden (cm Hg), werden bei einer konstanten Luftfließgeschwindigkeit von 61 cm/min (2 ft/min) bestimmt.

Herstellungsverfahren

Die Membranen der vorliegenden Erfindung werden aus Polyvinyli­ denfluorid (PVDF) hergestellt unter Verwendung des Naßgießver­ fahrens, wie es in dem US-Patent 4,340,479 beschrieben ist, in Verbindung mit den besonderen Temperaturbedingungen, die hier diskutiert werden. Es kann jedes geeignete Polyvinylidenfluorid verwendet werden, wie z. B. Kynar®-761 und 761 PVDF-Harze. Das Polyvinylidenfluorid wird typischerweise ein Molekulargewicht von mindestens ca. 5000 Dalton, vorzugsweise ein Molekularge­ wicht von mindestens 10 000 Dalton aufweisen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Membranen, wie es hier beschrieben wird, umfaßt das Bereitstellen einer Gießlösung, welche Polyvinylidenfluorid und ein Lösemittel hierfür umfaßt, das Erwärmen der Gießlösung auf eine einheitli­ che Temperatur von ca. 57°C bis ca. 60°C, das Verteilen der Gießlösung auf einem Substrat zur Bildung einer Folie, das Ab­ schrecken der Folie in einem Abschreckbad zur Bildung einer po­ rösen Membran und das Waschen sowie Trocknen der porösen Mem­ bran. Die Temperatur der Gießlösung ist direkt verknüpft mit dem K_UF-Wert der resultierenden Membran, wie dies in dem Dia­ gramm der Fig. 3 illustriert ist, welches eine aufgezeichnete Kurve der Gießlösungstemperatur in Grad C gegen die resultie­ renden Membran-K_UF-Werte (in kPa) enthält. Beispielsweise wird eine Gießlösungstemperatur von ca. 58°C in der Bildung einer Membran mit einem K_UF-Wert von ca. 214 kPa resultieren, während eine Gießlösungstemperatur von ca. 60°C in der Bildung einer Membran mit einem K_UF-Wert von ca. 117 kPa resultieren wird.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Temperatur, bei welcher die Polyvinylidenfluorid-Gießlösung gehalten wird, sehr kritisch für die Preparation der erfindungsgemäßen Membranen ist. Große Sorgfalt muß aufgewendet werden, um sicherzustellen, daß die Gießlösungstemperatur gleichmäßig ist, d. h. bei einer bestimmten Temperatur +/- 0,01°C, um eine wirkliche Gleichför­ migkeit der Porenstruktur innerhalb der Membran sicherzustel­ len. Darüber hinaus scheint es, daß die Gießlösung zumindest einen Kurzgedächtniseffekt aufweist, so daß es schwierig ist, die erfindungsgemäße Membran mit einem gewünschten K_UF-Wert herzustellen, falls die Temperatur der Gießlösung ca. 60°C zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung der Gießlö­ sung beträchtlich überschritten hatte, selbst wenn die Tempera­ tur nachfolgend auf einen Wert unter ca. 60°C abgesenkt wurde, wobei selbstverständlich hier nicht beabsichtigt ist, die Er­ findung auf irgendeine bestimmte Theorie festzulegen.

Eine mögliche Erklärung für diesen augenfälligen Effekt ist, daß obwohl eine einzelne Temperatur für die Gießlösung angege­ ben werden kann, die angegebene Temperatur in Wirklichkeit ein Mittelwert eines Bereichs oder einer Verteilung von Temperatu­ ren innerhalb der Gießlösung darstellt, so daß ein merklicher Teil der Gießlösung tatsächlich deutlich oberhalb der angegebe­ nen Temperatur sein kann. Dies kann den besonderen Erfolg bei der Herstellung geeigneter Membranen durch die Verwendung der bevorzugten Techniken des erfindungsgemäßen Verfahrens erklä­ ren, das mit einschließt, die gewünschte Temperatur der Gießlö­ sung mit Heizgeräten von steigender höherer Präzision anzunä­ hern (welche nicht nur in effizienter Weise eine gleichmäßige Temperatur für die Gießlösung schaffen, sondern darüber hinaus noch beträchtlich die Möglichkeit vermindern, daß einzelne Tei­ le der Gießlösung die Temperatur von ca. 60°C beträchtlich überschreiten und weiter bevorzugt, daß die gewünschte endgül­ tige Temperatur der Gießlösung bei irgendeinem Schritt des Auf­ heizprozesses überschritten wird).

Obwohl das erfindungsgemäße Verfahren in einer Mehrzahl geeig­ neter Weisen durchgeführt werden kann, wird bei einer bevorzug­ ten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens mit der Bildung einer Lösung, welche aus Polyvinylidenfluorid in Pul­ verform, einem Lösemittel für das Harz, vorteilhafterweise Di­ methylacetamid, und einem Nichtlösemittel, vorzugsweise Isopro­ panol besteht, begonnen. Die Lösung umfaßt ca. 10 bis ca. 20 Gew.-%, vorzugsweise ca. 15 bis ca. 17 Gew.-% Polyvinylidenflu­ orid. Der Rest der Lösung umfaßt das Lösemittel und das Nicht­ lösemittel in einem Gewichtsverhältnis, welches im Bereich von 90 : 10 bis 70 : 30 liegt, vorzugsweise ca. 80 : 20.

Die Temperatur der Polymerlösung wird dann auf die gewünschte Gießlösungstemperatur angehoben. Geringe Mengen des Polymers können effizient bei gleichmäßigen Temperaturen in einem ein­ stufigen Verfahren gehandhabt werden, z. B. wenige 100 g Polymer in einem Liter Lösung können gleichmäßig in einem ummantelten Kessel aufgeheizt werden, während ein Schnellrührer mit hoher Umdrehungsgeschwindigkeit rührt. Bei größeren Mengen, insbeson­ dere bei kommerziellen Herstellungsmengen, ist es nicht prak­ tisch, einen einstufigen Heizprozeß zu verwenden wie auch die ummantelten Kessel, aufgrund der merklichen Temperaturabwei­ chungen in der Gießlösung, welche vermieden werden müssen, um zufriedenstellend die erfindungsgemäßen Membranen herzustellen.

Bei größeren Mengen wird die Temperatur der Gießlösung deshalb vorzugsweise in Stufen angehoben, um die Temperaturgleichmäßig­ keit sorgfältig kontrollieren zu können, während der Zeitbedarf zur Steigerung der Temperatur minimiert wird. Bei jeder folgen­ den Stufe wird die Temperatur angehoben und näher zu der Gieß­ temperatur gebracht, die notwendig ist, um eine Membran mit dem gewünschten K_UF-Wert herzustellen, jedoch in einer Weise, wel­ che eine größere Gleichförmigkeit (d. h. eine engere Temperatur­ verteilung) sicherstellt, so daß sichergestellt ist, daß die Gießlösung die gewünschte Gießtemperatur nicht überschreitet.

Insbesondere kann eine größere Menge an Polyvinylidenfluorid in einen thermostatisch kontrollierten Tank gegeben und in einer geeigneten Mischung von Lösemittel und Nichtlösemittel disper­ giert werden. Während dem Mischen der Gießlösung wird die Tem­ peratur des Tanks auf einer Temperatur gehalten, die es er­ laubt, daß der Inhalt eine Temperatur von ca. 47°C bis 51°C erhält, welche gut unterhalb der gewünschten Gießlösungstempe­ ratur ist. Diese mittlere Temperatur wird ausgewählt, um si­ cherzustellen, daß keine merklichen Teile der Lösung die ge­ wünschte Gießlösungstemperatur zwischen ca. 57°C und ca. 60°C überschreiten. Die Komponenten sollten in dem Tank verbleiben, bis das Polyvinylidenfluorid sich aufgelöst hat, und die resul­ tierende Lösung wird gleichmäßig mit dieser Ausrüstung beheizt, z. B. für ca. 16 Stunden oder so ähnlich.

Die Gießlösung wird dann vorzugsweise durch einen Wärmeaustau­ scher transportiert, um ihre Temperatur auf ca. 52°C anzuhe­ ben, und dann durch einen Inline-Mischer (oder andere geeignete hochpräzise Heizgeräte) durchgeleitet, welcher die Temperatur der Gießlösung auf die gewünschte gleichmäßige Gießlösungstem­ peratur zwischen 57°C und 60°C ± 0 01°C anhebt. Die Gleich­ mäßigkeit der Temperatur ist ganz wichtig für die Gleichförmig­ keit der Porenstruktur innerhalb der resultierenden Membran.

Nachdem die Gießlösung in dem Inline-Mischer aufgeheizt wurde und bevor die Gießlösung auf ein Substrat verteilt (d. h. gegos­ sen) wird, wird die Viskosität der Gießlösung typischerweise angehoben durch das Durchleiten der Gießlösung durch einen Vis­ kositätsnivellierer, z. B. einen anderen Wärmetauscher, der die Temperatur der Gießlösung auf ca. 30°C oder dergleichen ver­ mindert. Die Gießlösung wird dann auf einem geeigneten Substrat verteilt, z. B. Mylar, durch Einwirken eines geeigneten Ab­ schreckbads, z. B. einer wäßrigen Lösung von Dimethylacidamid und Isopropanol, abgeschreckt oder gehärtet und, z. B. mit en­ tionisiertem Wasser, mittels herkömmlichen Techniken zur Bil­ dung der erfindungsgemäßen Membran gewaschen.

Nachdem das Waschen beendet ist, wird die nasse Membran aufge­ nommen und getrocknet. Obwohl das Trocknen durch jedes geeigne­ te Mittel erfolgen kann, z. B. durch Heizen in einem Ofen, wurde entdeckt, daß das Trocknen durch die direkte Anwendung von Wär­ me, wie z. B. in einem Ofen, in einem unerwünschten Anstieg der Porengröße der erhaltenen Membran resultiert. Dieses Problem wurde jedoch durch die Anwendung von Mikrowellenenergie auf die Membran überwunden, um die Membran zu trocknen. Mikrowellen mit einer Frequenz von ca. 24 MHz werden vorzugsweise verwendet, obwohl andere Frequenzen verwendet werden können, solange die Porengröße oder die K_UF-Werte der Membran nicht übermäßig be­ einträchtigt werden.

Wärmebehandlung

Die erhaltene Polyvinylidenfluoridmembran kann wärmebehandelt oder getempert werden, falls dies gewünscht wird, um die Eigen­ schaften zu verbessern. Insbesondere kann die erfindungsgemäße Membran unter Bedingungen aufgeheizt werden, die die Festigkeit und nachfolgende Hydrophilisierung der Membran verbessern.

Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße Membran auf eine Tempe­ ratur von mindestens 80°C während einer Zeitdauer aufgeheizt, die ausreichend ist, um einen solchen Zustand zu erreichen, daß, wenn sie nachfolgend hydrophilisiert wird, die erhaltene hydrophilisierte Membran im wesentlichen gleichförmige hydro­ phile Eigenschaften aufweist. Selbstverständlich sollte die er­ findungsgemäße Membran nicht auf eine solch hohe Temperatur aufgeheizt werden, daß die Membran weich wird und sich defor­ miert, entweder unter ihrem eigenen Gewicht oder aufgrund von Zugkräften, die von mechanischen Mitteln ausgeübt werden, durch welche die Membran während dem Aufheizprozeß gehalten oder ge­ tragen wird. Typischerweise wird die obere Temperaturgrenze ca. 160°C betragen. Die Zeitdauer der Beheizung wird mit der Heiz­ temperatur variieren und der Natur der Membran, die beheizt wird. Beispielsweise können kleine Membranstücke in einer fla­ chen Blattform, die in direktem Kontakt mit einer Oberfläche mit hoher Temperatur sind, lediglich eine kurze Behandlungsdau­ er, z. B. weniger als eine Minute, für das Beheizen benötigen, während eine aufgerollte Membran von mehreren Hundert linearen Fuß viele Stunden der Beheizung bei niedriger Temperatur für die Membran benötigen kann, um eine geeignete Gleichgewicht­ stemperatur zu erreichen. Am meisten bevorzugt wird die erfin­ dungsgemäße Membran auf eine Temperatur von ca. 120°C während ca. 24 bis 72 Stunden aufgeheizt, insbesondere für ca. 48 Stun­ den.

Die Wärmebehandlung der erfindungsgemäßen Membran kann bewirkt werden, ohne die Membran zu fixieren oder einzuspannen; jedoch wird die Membran vorzugsweise in ihren Dimensionen während der Wärmebehandlung fixiert, um so Ausdehnungsänderungen der Mem­ bran zu minimieren oder zu vermeiden, z. B. ein Schrumpfen. Je­ des geeignete Mittel kann verwendet werden, um die Membran in ihren Abmessungen zu fixieren. Z.B. kann die Membran in einen Rahmen gebracht werden oder auf einen Kern oder eine Rolle auf­ gewickelt werden, vorzugsweise mit einem dazwischengelegten Ma­ terial, wie z. B. einem faserigen nicht gewobenen Material, um einen Lage- zu Lagekontakt der Membran zu vermeiden. Am meisten bevorzugt wird die erfindungsgemäße Membran in aufgerollter Form wärmebehandelt, wobei ein nicht gewobenes Polyesterfaser­ material dazwischengelegt wird.

Die Wärmebehandlung von Polyvinylidenfluorid-Membranen wird in größeren Details in den US-Patenten 5,196,508 und 5,198,505 be­ schrieben. Diese Patente beschreiben ebenfalls die Verbesserun­ gen in Oberflächenmodifikationen, die bei der Wärmebehandlung von Polyvinylidenfluoridmembranen erhalten werden können.

Oberflächenmodifikation

Die erhaltene Polyvinylidenfluoridmembran ist hydrophob und zeigt eine bemerkenswerte Tendenz, Proteine und ähnliches zu adsorbieren, welche in der zu filternden Flüssigkeit gegenwär­ tig sein können. Diese Eigenschaften sind unerwünscht, da sie zu einem höheren Druckabfall über die Membran beitragen und letztendlich in einer vorzeitigen Verschmutzung der Membran und/oder in gewissen Fällen zur Bildung einer zweiten Siebungs­ schicht auf der Oberfläche der Membran führen können. Im Ergeb­ nis wird die erfindungsgemäße Membran vorzugsweise an der Ober­ fläche modifiziert, um diese hydrophil zu machen (d. h. eine kritische Benetzungsoberflächenspannung (CWST) von mindestens ca. 72 mN/m aufzuweisen), wie dies durch den CWST-Test bestimmt wird, der in dem US-Patent 4,880,548 beschrieben ist, und weni­ ger anfällig für Proteinadsorption und Verschmutzung.

Solche Oberflächenmodifikationen der erfindungsgemäßen Membran können in jeder geeigneten Weise durchgeführt werden, und sie wird vorzugsweise mittels Pfropfpolymerisation eines geeigneten Monomers auf die Oberfläche der Membran durchgeführt. Bevorzug­ te Beispiele solcher Monomere schließen Acryl- oder Methacryl­ monomere ein, welche alkoholische funktionelle Gruppen aufwei­ sen, wie z. B. Hydroxyethylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxypropylacrylat, Hydroxypropylmethacrylat und Kombinatio­ nen hiervon, insbesondere Hydroxypropylacrylat und/oder Hydroxyethylmethacrylat. Diese Monomeren können mit geringen Mengen von Acrylmonomeren kombiniert werden, welche keine alko­ holischen funktionellen Gruppen aufweisen, wie z. B. Methyl­ methacrylat, wie dies in dem US-Patent 5,019,260 beschrieben ist.

Jedes geeignete Mittel kann verwendet werden, um die geeigneten Monomere auf die Membranen der vorliegenden Erfindung aufzupo­ lymerisieren. Die Strahlungspfropfung ist die bevorzugte Tech­ nik, um ein solches Ergebnis zu erzielen. Die Quelle der Strah­ lung kann von radioaktiven Isotopen wie Kobalt 60, Strontium 90 und Cäsium 137 kommen oder von Geräten, wie z. B. Röntgengerä­ ten, Elektronenbeschleunigern und UV-Geräten. Vorzugsweise je­ doch wird die Strahlung in Form von Elektronenstrahlung verwen­ det. Es wurde gefunden, daß durch die Verwendung dieser Form der Strahlung eine sehr gleichförmige Verteilung von Strahlung bereitgestellt werden kann. Dies wiederum resultiert in einem Endprodukt, welches gleichmäßiger gepfropft ist im Vergleich zu solchen Membranen, die unter Verwendung anderer Strahlungsquel­ len, z. B. Kobalt 60, gepfropft wurden.

Die Pfropfung wird typischerweise entweder durch Bestrahlung der Membran und dann dem Aussetzen einer geeigneten Lösung des Monomers oder Bestrahlung der Membran bei gleichzeitigem Aus­ setzen einer geeigneten Lösung an Monomer durchgeführt. Unab­ hängig davon, welches Verfahren verwendet wird, sollte das Pfropfen in Abwesenheit von Sauerstoff, z. B. unter einer Stick­ stoffatmosphäre, durchgeführt werden, da Sauerstoff mit den re­ aktiven Stellen, die durch die Strahlung erzeugt werden, rea­ giert, wodurch die Zahl der Stellen, die für die erwünschte Po­ lymerbindung verfügbar sind, erniedrigt wird. Wenn die Membran vor dem Eintauchen in die Monomerlösung bestrahlt wird, sollte die Membran mit der Monomerlösung so schnell als möglich in Kontakt gebracht werden, um unerwünschte Reaktionen zu vermei­ den, die zu einem Verlust an reaktiven Stellen zur Bindung des Polymers an der Oberfläche der Membran führen. Die Monomerlö­ sung kann jede geeignete Konzentration des Monomers, das pfropfpolymerisiert werden soll, enthalten, typischerweise 1 bis 10 Vol.-% Monomer in einem Lösemittelsystem, im allgemeinen Wasser als solchem oder mit einem geeigneten Alkohol, wie z. B. Tertiärbutylalkohol. Die bevorzugte Monomerlösung im Zusammen­ hang mit der Erfindung beinhaltet 4 Vol.-% Hydroxypropylacry­ lat, 25 Vol.-% Tertiärbutylalkohol und 71 Vol.-% entionisiertes Wasser. Die Einzelheiten und Parameter der Polymerpfropfung von Membranen ist im Stand der Technik sehr gut bekannt.

Obwohl die Pfropfungspolymerisation in Abwesenheit von Vernet­ zungsmitteln stattfinden kann, wird es bevorzugt, daß Vernet­ zungsmittel verwendet werden, insbesondere wenn die vorerwähn­ ten Acrylatmonomere auf die Oberfläche der Membran pfropfpoly­ merisiert werden. Jedes geeignete Vernetzungsmittel kann im Zu­ sammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Ge­ eignete Vernetzungsmittel umfassen Di- oder Polyacrylate und Methacrylate von Diolen und Polyolen, insbesondere lineare oder verzweigte aliphatische Diole, wie z. B. Ethylenglycol, 1,2- Propylenglycol, Diethylenglycol, Dipropylenglycol, Dipenty­ lenglycol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Polytetrame­ thylenoxidglycol und Poly(ethylenoxid-copropylenoxid)-glycol als auch Triolacrylate, wie z. B. Trimethylolpropantriacrylat. Beispiele anderer Vernetzungsmonomere, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Allyle, Maleimide, ungesättigte Dicarbonsäuren, aromatische Vinylverbindungen, Polybutadiene und Trimellitsäureester. Andere geeignete Vernet­ zungsmittel sind in den US-Patenten 4,440,896, 4,753,988, 4,788,055 und 4,801,766 beschrieben.

Polyethylenglycoldimethacrylate, deren Molekulargewicht des Po­ lyethylenglycols ca. 200 bis ca. 600 beträgt, sind bevorzugte Vernetzungsmittel im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfin­ dung. Polyethylenglycol-600-dimethacrylat, insbesondere im Zu­ sammenhang mit der Strahlungspfropfung von Hydroxypropylacrylat auf die Oberfläche der Membran, ist das am meisten bevorzugte Vernetzungsmittel.

Das Vernetzungsmittel kann in jeder geeigneten Menge verwendet werden. Typischerweise wird das Vernetzungsmittel der Pfropflö­ sung in einer Menge von ca. 0,025 Vol.-% bis ca. 5 Vol.-% zuge­ geben, weiter typischerweise in einer Menge von ca. 0,05 Vol.-% bis ca. 2 Vol.-%. So wird z. B. eine Monomerlösung, welche 4 Vol.-% Hydroxypropylacrylat in Wasser und Tertiärbutylalkohol enthält, vorzugsweise ca. 0,5 Vol.-% Polyethylenglycol-600- dimethylacrylat als Vernetzungsmittel enthalten.

Beispielhafte Anwendungen

Die erfindungsgemäße Membran kann in jeder geeigneten Anwendung verwendet werden, einschließlich vieler Anwendungen, bei denen Ultrafiltrationsmembranen derzeit verwendet werden. Im Hinblick auf die ausgezeichnete Titerverminderung der Membran gegen Vi­ ren und ähnlich große Partikel hat die erfindungsgemäße Membran praktische Verwendung in der Filtrierung von pharmakologischen Flüssigkeiten und dergleichen, obwohl die erfindungsgemäße Mem­ bran zur Filterung jeder geeigneten Flüssigkeit verwendet wer­ den kann.

Dementsprechend schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Filterung einer Flüssigkeit, welche das Durchlassen eines Fluids durch eine erfindungsgemäße Membran, umfaßt insbesondere durch eine isotrope, hautlose, poröse Polyvinylidenfluoridmem­ bran mit einem K_UF-Wert von mindestens ca. 103 kPa, geprüft mit einem Flüssigkeitspaar mit einer Grenzflächenspannung von ca. 4 mN/m, und/oder mit einer Titerverminderung von mindestens ca. 10⁸ gegen T₁-Bakteriophage. Das Fluid, das durch die erfin­ dungsgemäße Membran hindurchgeleitet wird, kann Viren enthal­ ten, z. B. mehr als 10² pro ml oder sogar 10⁴ pro ml, bevor die­ ses durch die Membran durchgelassen wird, welche Viren aus dem Fluid entfernt, so daß das Fluid weniger als 10² pro ml oder sogar keine Viren nach dem Durchtreten durch die Membran ent­ hält. Damit kann die erfindungsgemäße Membran zur Behandlung von Fluiden verwendet werden, um die Zahl der Viren darin zu vermindern oder diese zu entfernen, und ebenfalls dazu, um Vi­ ren aus Fluiden für eine Identifikation der Viren, deren Prü­ fung oder dergleichen zu gewinnen und zu konzentrieren.

Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Membran, in ihrer Unver­ sehrtheit in relativ einfacher Weise getestet werden zu können und auf einer kommerziellen Basis gleichmäßig herstellbar zu sein, ermöglicht, daß die erfindungsgemäße Membran eine vorher­ sagbare Rate der Entfernung von gegebenen Substanzen aufweist. Darüber hinaus werden die ausgezeichneten Abtrenneigenschaften der erfindungsgemäßen Membran bei vernünftigen Druckabfällen über die Membran erhalten. So kann sich in dem Umfang, in dem die erfindungsgemäße Membran in Anwendungen verwendet werden kann, in denen derzeit Ultrafiltrationsmembranen verwendet wer­ den, die erfindungsgemäße Membran wünschenswerter erweisen und die Ultrafiltrationsmembranen in denselben Anwendungsgebieten übertreffen.

Die erfindungsgemäße Membran kann alleine verwendet werden oder mit einer geeigneten Trägerstruktur verbunden werden. In ähnli­ cher Weise kann die erfindungsgemäße Membran in geeigneten Fil­ tern, Filterpatronen und dergleichen verwendet werden. Selbst­ verständlich kann angesichts der hohen Leistung der Porenstruk­ tur innerhalb der erfindungsgemäßen Membran als auch der gerin­ gen Anfälligkeit bezüglich der Proteinadsorption bei den ge­ pfropften Ausführungsformen der Membran die erfindungsgemäße Membran auch in den sogenannten Dead-End-Filtrationsanwendungen als auch in Tangential- oder Querströmungsfiltrationsanwendun­ gen verwendet werden. Von der erfindungsgemäßen Membran wird erwartet, daß sie insbesondere nützlich in Filterelementen ist, wie z. B. Filterpatronen, wie sie ganz allgemein in dem US- Patent 4,340,479 beschrieben sind. Bevorzugte Filterelemente, welche die erfindungsgemäße Membran verwenden, umfassen die er­ findungsgemäße Membran in Blattform, wobei die Seiten der Mem­ bran überlappt und miteinander gesiegelt wurden, um eine röh­ renartige Struktur mit einer äußeren Oberfläche, einem Innen­ raum und zwei Enden sowie Abdeckungen der Enden zu erhalten, die auf die Enden der Röhre aufgesiegelt sind, worin mindestens eine der Endabdeckungen eine mittige Öffnung aufweist, die ei­ nen Zugang zum Inneren der Röhre schafft, und wobei alle Siege­ lungen fluiddicht sind. Die erfindungsgemäße Membran wird vor­ zugsweise in einem solchen Filterelement gewellt sein, um eine größere Membranoberfläche für das Volumen des Filterelements zu schaffen. Mindestens eine der Seiten der Membran wird typi­ scherweise mit einer porösen Trägerschicht verheftet, und in einer solchen Situation werden die Membran und die poröse Trä­ gerschicht im allgemeinen beide gewellt sein. Das Filterelement kann eine einzelne Membran entsprechend der Erfindung umfassen oder weiter bevorzugt mehrere solcher Membranen, die miteinan­ der verheftet sind. Falls mehrere Membranen in einem Filterele­ ment vorhanden sind, werden die Membranen vorzugsweise durch eine poröse Trägerschicht getrennt, an der jede Membran befe­ stigt ist. Andere Aspekte des Filterelements können in jeder geeigneten Konstruktion ausgeführt sein und aus jedem geeigne­ ten Material hergestellt sein. Z. B. können die Endabdeckungen aus einem geeigneten Polymermaterial, wie z. B. Polyester, ins­ besondere Polybutylenglycolterephthalat oder Polyethylenglycol­ terephthalat, hergestellt sein. Das Filterelement kann unter Verwendung von Techniken, die im Stand der Technik gut bekannt sind, hergestellt sein.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Beschreibung der Erfindung und sind selbstverständlich nicht als deren Beschrän­ kung gedacht.

Beispiel 1

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von mehreren Filtra­ tionsmembranen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfin­ dung. Die verschiedenen Filtrationsmembranen werden hergestellt unter Verwendung verschiedener Gießlösungstemperaturen zum Ver­ deutlichen des Effekts der Gießlösungstemperatur auf die K_UF- Werte der erhaltenen Filtrationsmembran.

Eine Gießlösung wurde aus 17,0 Gew.-% Polyvinylidenfluoridharz, 66,4 Gew.-% Dimethylacetamid (Lösemittel) und 16,6 Gew.-% Iso­ propanol (Nichtlösemittel) hergestellt. Die Gießlösung wurde in einem geschlossenen Gefäß gerührt, um das Polyvinylidenfluorid­ harz in der 80 : 20 Gewichtsteil- pro Gewichtsteilmischung von Lösemittel und Nichtlösemittel aufzulösen, und die Temperatur der Gießlösung wurde auf 50,9°C erhöht und bei dieser Tempera­ tur gehalten.

Vier Gießlösungsproben wurden dann durch einen Inline-Mischer geschickt, und jede der Gießlösungsproben wurde auf eine unter­ schiedliche Temperatur angehoben. Jede der Lösungen wurde dann abgekühlt, um die Viskosität zu erhöhen, als eine Folie auf ein Substrat gegossen und einem Abschreckbad, welches 42 Gew.-% Wasser, 51 Gew.-% Dimethylacetamid und 7 Gew.-% Isopropanol enthielt, unterworfen. Das Abschreckbad wurde auf 30°C gehal­ ten. Die gegossene Folie wurde im allgemeinen in Kontakt mit dem Abschreckbad für weniger als 1 Minute gehalten. Die erhal­ tene Membran wurde dann mit Wasser zur Entfernung des Lösemit­ tels gewaschen, und die Membran wurde in eingespanntem Zustand mikrowellengetrocknet, um Schrumpfung zu vermeiden. Die Membra­ nen wurden so von jeder der vier Gießlösungsproben hergestellt. Die Temperaturen jeder der Gießlösungsproben und die K_UF-Werte von jeder der erhaltenen Membranen sind im folgenden aufge­ führt.

Die erhaltenen Daten sind in der Form einer Gießlösungstempera­ tur (in °C) gegen die K_UF-Werte (in kPa) als Kurve in Fig. 3 aufgezeichnet. Wie aus den Daten ersichtlich, bewirkt ein An­ stieg der Gießlösungstemperatur innerhalb des Bereichs von ca. 57°C bis ca. 60°C eine entsprechende Verminderung des K_UF- Werts der Filtrationsmembran, die aus dieser Gießlösung herge­ stellt wurde.

Beispiel 2

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von Polyvinyliden­ fluorid-Membranen entsprechend der vorliegenden Erfindung, wel­ che mit einer pfropfpolymerisierten Beschichtung versehen sind, um die Membranen hydrophil zu machen und weniger anfällig gegen Proteinbindung. Die Eigenschaften solcher Membranen, und zwar vor und nach dem Pfropfen, werden bestimmt, um zu demonstrie­ ren, daß der Pfropfungsprozeß die Poreneigenschaften der Mem­ bran nicht negativ beeinflußt und lediglich zu einem geringen Anstieg des Druckverlustes über die Filtrationsmembran führt.

Mehrere Membranen mit unterschiedlichen K_UF-Werten wurden her­ gestellt in Übereinstimmung mit dem Verfahren, wie es in Bei­ spiel 1 beschrieben wurde. Ein Teil jeder Membran wurde ge­ pfropft unter Verwendung der Elektronenstrahlpfropfmethode. Im besonderen wurden die Membranen unter einem Elektronenstrahlge­ nerator (mit 175 kV- und 3 mAmp-Einstellungen) mit einer Ge­ schwindigkeit von 20 Fuß/min durchgeleitet, um eine Gesamt­ strahlungsdosis von 2,4 Mrad zu erzielen. Die Membranen wurden dann in eine Pfropflösung von 4 Vol.-% Hydroxypropylacrylat, 25 Vol.-% Tertiärbutylalkohol und 71 Vol.-% entionisiertes Wasser geleitet, unter einer Stickstoffatmosphäre aufgerollt (d. h. von Sauerstoff geschützt) und für mehrere Stunden vor dem Abwa­ schen von ungepfropftem Monomer gelagert. Die gepfropften Mem­ branen wurden dann in Rahmen bei 100°C während 10 Minuten ge­ trocknet.

Die K_UF-Werte, die Dicke und der Druckabfall (ΔP) über jede Membran in ungepfropfter und gepfropfter Form wurden bestimmt und die Ergebnisse sind im folgenden aufgeführt.

Wie aus den erhaltenen Daten ersichtlich, ergibt die Pfropfung der erfindungsgemäßen Membranen solche Membranen, die vorzugs­ weise hydrophil sind, d. h. wasserbenetzbar, während negative Auswirkungen auf die K_UF-Werte und die Druckabfalleigenschaften der Membran nur in geringer Weise auftreten.

Beispiel 3

Dieses Beispiel beschreibt die ausgezeichneten Titerverminde­ rungen gegen verschiedene Viren, welche charakteristisch für die erfindungsgemäßen Membranen sind.

Verschiedene Membranen (142 mm-Scheiben mit einer Dicke von ca. 38 bis 50 µm) wurden in Übereinstimmung mit dem Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, hergestellt und wurden in Übereinstimmung mit dem Verfahren, wie es in Beispiel 2 be­ schrieben ist, gepfropft. Die gepfropften Membranen werden mit einer 50 : 50 Mischung von T₁- und PP7-Bakteriophagen (auf einem Niveau von ca. 10¹⁰ Bakteriophagen pro Milliliter) in einem Gelphosphatpuffer geprüft. Wie zuvor diskutiert, beträgt die Größe der T₁-Phagen ca. 0,078 µm, während die Größe der PP7- Phagen ca. 0,027 µm beträgt. Damit sind diese Bakteriophagen ziemlich repräsentativ für größere bzw. kleinere Viren. Die Ti­ terverminderung einer jeden Membran, einzeln oder mehrfach ge­ schichtet, wurde als das Verhältnis des jeweiligen Phagen, wie er in dem Zufluß enthalten ist, zu denen, die in dem Abfluß enthalten sind, bestimmt. Die K_UF-Werte der ungepfropften Mem­ bran, die Zahl der Membranschichten, die geprüft wurden, und die Titerverminderung (T_R) für jeden Phagen sind im folgenden aufgelistet.

Die erhaltenen Daten zeigen, daß die Filtrationsmembran der vorliegenden Erfindung eine sehr hohe Titerreduktion zeigen kann und in der Lage ist, eine absolute Entfernung von Viren durchzuführen, wie dies besonders in Beispiel 3A deutlich wird. Darüber hinaus kann diese hohe Titerreduktionseigenschaft mit bemerkenswert dünnen Membranen, wie beispielhaft in Probe 3C belegt, erzielt werden. Darüber hinaus zeigen die erhaltenen Daten, daß die Filtrationsmembran der vorliegenden Erfindung eine sehr gleichmäßige Porenstruktur aufweist. Z.B. ist die Probe 3H in der Lage, alle der T₁-Bakteriophagen zu entfernen, während sie im wesentlichen allen der PP7-Bakteriophagen den Durchtritt gestattet. Deshalb hat die Membran der Probe 3H eine Porengröße zwischen ca. 0,07 µm und ca. 0,027 µm, was eine sehr enge Porengrößenverteilung darstellt.

Beispiel 4

Dieses Beispiel verdeutlicht ferner die ausgezeichnete Virus- Titerverminderung, welche für die erfindungsgemäße Membran cha­ rakteristisch ist.

Die gepfropfte Filtrationsmembran aus Beispiel 3, welche als Probe 3F bezeichnet ist, wurde mit einer Mischung von PR772- Coliphage (bei einem Gehalt von 5,2 × 10⁸ Phagen/ml) und PP7- Bakteriophage (bei einem Gehalt von 1,7 × 10⁹ Phagen/ml) in ei­ nem Gelphosphatpuffer geprüft. Wie zuvor beschrieben, ist die Größe der PR772-Phagen ca. 0,053 µm, während die Größe der PP7- Phage ca. 0,027 µm ist. Damit sind diese Phagen ziemlich reprä­ sentativ für mittelgroße bzw. kleinere Viren. Die Titervermin­ derungen jeder Membran, einzeln oder mehrfach geschichtet, wur­ den als Verhältnis der einzelnen Phagen, die in dem Zufluß ent­ halten sind, zu deren Gegenwart in dem Abfluß bestimmt. Die K_UF-Werte der ungepfropften Membran, die Zahl der Membran­ schichten, die geprüft wurden, und die Titerverminderung (T_R) für jeden einzelnen Phagen sind unten aufgeführt.

Die erhaltenen Ergebnisse bestätigen die ausgezeichnete Titer­ verminderung der erfindungsgemäßen Membran gegenüber mittelgro­ ßen Viren. Darüber hinaus zeigt sich, daß die Porengröße dieser speziellen Membranprobe ziemlich klein ist, d. h. unter ca. 0,053 µm im Hinblick auf die mäßige Wirksamkeit in bezug auf die Entfernung dieser bestimmten Membranprobe gegen die viel kleineren PP7-Phagen, während die Porengrößeverteilung der Pro­ be wiederum sich als sehr eng zeigt, d. h. ungefähr unter ca. 0,027 µm bis unterhalb ca. 0,053 µm.

Beispiel 5

Dieses Beispiel zeigt die angenäherte untere Betriebsgrenze auf der Basis der Porengröße der erfindungsgemäßen Membran im Hin­ blick auf eine zufriedenstellende Titerverminderung gegenüber größeren Viren.

Eine Membran mit 46 µm Dicke wurde in Übereinstimmung mit dem Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt, und im Hinblick auf die K_UF-Werte, den Druckabfall (AP) und die Titerverminderung (T_R) gegen T₁- und PP7-Bakteriophagen, wie in Beispiel 3 beschrieben, geprüft. Die erhaltenen Daten sind un­ ten aufgelistet.

Die erhaltenen Daten zeigen, daß die erfindungsgemäße Membran mit einem K_UF-Wert von ca. 117 kPa und einer Dicke von minde­ stens ca. 92 µm eine Titerverminderung von mehr als 10⁸ gegen­ über größeren Viren aufweisen wird. Die Tatsache, daß die er­ findungsgemäße Membran dieses Beispiels eine absolute Eigen­ schaft der Entfernung in bezug auf die größeren T₁-Phagen zeigt, während sie im wesentlichen keine Abtrennwirkung in be­ zug auf die kleineren PP7-Phagen aufweist, zeigt, daß die er­ findungsgemäße Membran nicht nur eine Porengröße von zwischen ca. 0,078 µm und ca. 0,027 µm aufweist, sondern auch, daß die Porengrößenverteilung ziemlich eng ist, d. h. unter ca. 0,078 µm bis oberhalb ca. 0,027 µm.

Beispiel 6

Dieses Beispiel zeigt die Adsorptionscharakteristik für niedri­ ge Proteine für eine gepfropfte Filtrationsmembran entsprechend der vorliegenden Erfindung.

Es wurde mit Proben von gepfropften Filtrationsmembranen, die in Übereinstimmung mit dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt wurden (Proben 6A bis 6D), als auch mit ungepfropften Ver­ gleichsmembranen (Proben 6E und 6F) ein Beladungs- und Binde- Test mittels Eintauchen durchgeführt. Jede Membran wurde in ei­ ne IgG-Lösung mit ¹²⁵I Ziegen-IgG und 20 µm/ml unmarkiertem Zie­ gen-IgG während 60 Minuten eingetaucht. Jede Membran wurde mit einer phosphatgepufferten Salzlösung (PBS) gewaschen und auf adsorbiertes IgG geprüft. Die Membranen wurden dann mit einer wäßrigen Lösung von 1% SDS in 2molarer Harnstofflösung gewa­ schen und erneut auf adsorbiertes IgG geprüft. Die Ergebnisse dieser Prüfungen sind im folgenden aufgelistet.

Die erhaltenen Daten zeigen, daß die Filtrationsmembran der vorliegenden Erfindung, welche geeignet pfropfpolymerisiert wurde, eine niedrige Proteinadsorption zeigt. Die erfindungsge­ mäßen Membranen, die mit Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) ge­ pfropft wurden, zeigen einen deutlich reduzierten Wert der Pro­ teinadsorption, verglichen mit den ungepfropften Vergleichspro­ ben. Darüber hinaus adsorbiert die erfindungsgemäße Membran, die mit Hydroxypropylacrylat (HPA) gepfropft ist, nur etwa halb soviel Protein wie die HEMA-gepfropfte Membranen gemäß der vor­ liegenden Erfindung.

Beispiel 7

Dieses Beispiel zeigt, daß die Mikrowellentrocknung auf die er­ findungsgemäße Membran keinen merklichen negativen Effekt be­ züglich der Filtrationseigenschaften der Membran hat.

Zwei Membranproben wurden entsprechend dem in Beispiel 1 be­ schriebenen Verfahren hergestellt. Eine der Membranen wurde mit einem Mikrowellentrockner getrocknet (mit 7A bezeichnet), wäh­ rend die andere der Membranen mit einem Dampftrommeltrockner (mit 7B bezeichnet) getrocknet wurde. Die K_UF-Werte der zwei Membranen werden sowohl vor als auch nach dem Trocknen be­ stimmt, und die Ergebnisse sind unten aufgelistet.

Die Ergebnisse zeigen, daß die Mikrowellentrocknung der Membra­ nen im Gegensatz zur herkömmlichen Trocknung im wesentlichen keinen negativen Effekt auf die Porengröße der erfindungsgemä­ ßen Membran hat.

Beispiel 8

Dieses Beispiel zeigt die isotrope Natur, d. h. die symmetrische Porenstruktur der erfindungsgemäßen Membran.

Mehrere Membranen mit unterschiedlichen K_UF-Werten wurden in Übereinstimmung mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Der K_UF-Wert und der Druckabfall (ΔP), geteilt durch die Dicke (in cm Hg/µm), wurde für jede Membran bestimmt, und die Ergebnisse sind unten aufgelistet.

Die resultierenden Daten werden in Form der Druckabfallwerte über die Membran (ΔP), dividiert durch die Dicke der Membran (in cm Hg/µm), auf einer logarithmischen Skala gegen die Mem­ bran-K_UF-Werte (kPa) in das Diagramm der Fig. 4 eingetragen. Die durchgezogene Kurve ist das Ergebnis einer Fehlerquadrats­ anpassung und weist einen Korrelationsfaktor von 0,87 auf. Wie aus den Daten ersichtlich, resultiert ein Anstieg der K_UF-Werte in einer logarithmischen Verminderung der Druckabfallwerte als Funktion der Dicke der Filtrationsmembran. Diese Beziehung ist charakteristisch für eine isotrope Filtrationsmembran und be­ stätigt, daß das erfindungsgemäße Filtrationsmedium von Natur aus isotrop ist.

All die vorgenannten in Bezug genommenen Zitatstellen sind hier in ihrer Gänze als eingefügt zu betrachten.

Obwohl die Erfindung mit Betonung auf bevorzugten Ausführungs­ formen beschrieben wurde, ist es für den Fachmann klar, daß Ab­ weichungen von den bevorzugten Produkten und Verfahren verwen­ det werden können und daß beabsichtigt ist, daß die Erfindung auch in anderer Weise, als spezifisch hier beschrieben, durch­ geführt werden kann. Dementsprechend umfaßt die Erfindung alle Modifikationen innerhalb des Grundgedankens und des Bereichs der Erfindung, wie sie durch die folgenden Ansprüche definiert ist.

Claims (26)

1. Isotrope, hautlose, poröse Polyvinylidenfluorid-Membran mit

• a) einem K_UF-Koeffizienten von mindestens ca. 103 kPa bei der Prüfung unter Verwendung von Flüssigkeitspaa­ ren mit einer Grenzflächenspannung von ca. 4 mN/m und/oder
• b) einer Titerverminderung von mindestens ca. 10⁸ gegen T₁-Bakteriophage.

2. Membran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran einen K_UF-Koeffizienten von ca. 103 kPa bis ca. 345 kPa aufweist.

3. Membran nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran eine Titerverminderung von mindestens ca. 10⁸ gegen T₁-Bakteriophage aufweist.

4. Membran nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran eine Titerverminderung von mindestens ca. 10⁸ ge­ gen PR772-Coliphage und/oder PP7-Bakteriophage aufweist.

5. Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Membran eine Titerverminderung von ca. 10² oder weniger gegen PP7-Bakteriophage aufweist.

6. Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Membran eine Dicke von ca. 500 µm oder weniger aufweist.

7. Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Membran eine Oberflächenbeschichtung ei­ nes Polymers aufweist, welche die Membran hydrophil und weniger anfällig für die Adsorption von Proteinen macht.

8. Membran nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer ein oder mehrere Acryl- oder Methacrylmonomere mit funktionellen Hydroxylgruppen umfaßt.

9. Membran nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer auf die Membran strahlungsgepfropft wurde.

10. Membran nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Strahlung Elektronenstrahlstrahlung ist.

11. Verfahren zur Herstellung einer porösen Membran, dadurch gekennzeichnet, daß eine naß gegossene Membran mittels Mikrowellenstrahlen unter Bedingungen getrocknet wird, die ausreichend sind, um die Entfernung von Flüssigkeit von der Membran zu bewirken.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran Polyvinylidenfluorid umfaßt.

13. Verfahren zur Herstellung einer Membran, umfassend:
Herstellen einer Gießlösung, welche Polyvinylidenfluorid und ein Lösemittel hierfür umfaßt, Erwärmen der Gießlösung auf eine gleichmäßige Temperatur von ca. 57°C bis ca. 60°C, Verteilen der Gießlösung auf einem Substrat zur Bildung einer Folie, Abschrecken der Folie in einem Abschreckbad zur Bildung einer porösen Membran und Waschen sowie Trock­ nen der porösen Membran.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran zumindest teilweise mittels Einwirkung von Mikrowellenstrahlung getrocknet ist.

15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeich­ net, daß die Membran behandelt ist, um die Membran mit ei­ ner Oberflächenbeschichtung eines Polymers auszustatten, welches die Membran hydrophil und weniger anfällig für die Adsorption von Proteinen macht.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung das Binden eines Polymers an die Oberfläche der Membran umfaßt, wobei das Polymer eines oder mehrere Acrylat- oder Methacrylatmonomere mit funktionellen Hydroxylgruppen umfaßt.

17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeich­ net, daß das Polymer auf die Membran strahlungsgepfropft wird.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Strahlung Elektronenstrahlstrahlung ist.

19. Membran, hergestellt nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 18.

20. Verfahren zum Filtern eines Fluids, welches das Durchlei­ ten eines Fluids durch eine Membran gemäß einem der An­ sprüche 1 bis 10 oder 19 umfaßt.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Fluid Viren enthält, bevor es durch die Membran gelei­ tet wird und weniger Viren enthält, nachdem es durch die Membran geleitet wurde.

22. Filterelement, umfassend eine Membran nach einem der An­ sprüche 1 bis 10 oder 19 mit überlappenden und zur Bildung einer röhrenförmigen Struktur gesiegelten Seiten, welche eine äußere Oberfläche, ein Inneres und zwei Enden sowie Endabdeckungen aufweist, welch letztere auf die Enden der Röhre gesiegelt sind, wobei mindestens eine der Endabdec­ kungen eine mittige Öffnung aufweist, welche einen Zugang zum Inneren der Röhre schafft, und wobei alle Siegelungen fluiddicht sind.

23. Filterelement nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran gewellt ist.

24. Filterelement nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekenn­ zeichnet, daß mindestens eine der Seiten der Membran mit einer porösen Trägerschicht verbunden ist.

25. Filterelement nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß das Filterelement mehrfache, miteinander verbundene Membranen umfaßt.

26. Filterelement nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Membranen voneinander über eine poröse Träger­ schicht getrennt sind, an die jede Membran gebunden ist.