DE4319998A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Estra-1,3,5(10),14-tetraen-3,17alpha-diols - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Estra-1,3,5(10),14-tetraen-3,17alpha-diolsInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Estra-
1,3,5(10),14-tetraen-3,17α-diols der allgemeinen Formel I
worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkyl-, -Alkanoyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe und
R² ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkanoyl-, eine Silyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe
bedeuten.
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkyl-, -Alkanoyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe und
R² ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkanoyl-, eine Silyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe
bedeuten.
Ist R¹ eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkylgruppe, kommen hierfür
beispielsweise der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl- oder der
tert.-Butylrest in Frage.
Als beispielhafte Vertreter für eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe R¹ sind der Cyclopentyl- sowie
Cyclohexylrest zu nennen.
Steht R¹ und/oder R² für eine Aralkylgruppe, besitzt diese die Formel Ar-(CH₂)n-,
Ar₂CH-(CH₂)n-1- oder Ar₃C-(CH₂)n-1-, worin n = 1, 2, 3 oder 4 ist und Ar einen
Phenyl- oder 1- oder 2-Naphthylrest bedeutet. Ein Benzyl- oder Tritylrest ist bevorzugt.
Für eine gerad- oder verzweigtkettige C₁-C₈-Alkanoylgruppe R¹ und R² kommen in
erster Linie der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl- oder
Pivaloylrest in Betracht.
Ist R¹ und/oder R² eine Aroylgruppe, handelt es sich um einen Benzoyl- oder einen
1- oder 2-Naphthoylrest.
Die Silylgruppe R² ist eine mit drei gleichen, zwei gleichen oder drei unterschiedlichen
gerad- oder verzweigtkettigen C₁-C₄-Alkyl- und/oder Arylresten substituierte Silylgruppe,
beispielsweise die Trimethylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl-, Methyldiphenylsilyl- oder
t-Butyldiphenylsilylgruppe.
Als Substituent R¹ ist ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Cyclopentyl-, Benzyl-, Acetyl-,
Benzoyl- oder Pivaloylgruppe bevorzugt; insbesondere steht ein Wasserstoffatom oder
eine Methylgruppe für R¹.
Bevorzugte Substituenten R² sind ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-, t-Butyldimethyl
silyl-, Benzoyl- oder Pivaloylgruppe; insbesondere bevorzugt ist hier eine Acetylgruppe
oder ein Wasserstoffatom.
Verbindungen mit dem Grundgerüst der allgemeinen Formel I, etwa die 3-Methoxy
verbindung 3-Methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17α-ol, besitzen als zentrale Zwischen
produkte für die Herstellung von biologisch aktiven Steroiden Bedeutung. So wird diese
Verbindung beispielsweise bei der Synthese von 14,15α-Methylenestra-1,3,5(10)-trien-
3,17β-diol, einem Estrogen mit hoher oraler Wirksamkeit, durchlaufen (US-A-4,231,946).
Der betreffende 3-Methylether selbst bildet auch ein wichtiges Zwischenprodukt für die
Synthese pharmakologisch interessanter 14,15α-cyclopropanierter 19-Nor-Steroide.
Weitere Verwendungen von Steroid-Derivaten dieses Typs mit einem 14,15α-Cyclo
propanring sind denkbar, jedoch sind hier bislang wegen der schlechten Zugänglichkeit der
14-En-17α-ol-Funktionalität Grenzen gesetzt.
Das bekannte Herstellungsverfahren derartiger Verbindungen [J. Am. Chem. Soc. (1957),
79, 2005; Steroids 1973, 22, 107; Pharmazie (1979), 34, 250] beruht auf der Reduktion
von 14-En-17-keto-Derivaten, z. B. 3-Methoxyestra-1,3,5(10), 14-tetraen-17-on; es ergibt
das gewünschte 17α-Hydroxy-Epimere nur in äußerst geringer Ausbeute von 5 bis 10%.
Als Hauptprodukt fällt das 17β-Hydroxy-Derivat an, welches chromatographisch vom
gewünschten Produkt abgetrennt werden muß. Durch wiederholte Reoxidation der
17β-Hydroxy-Verbindung, Reduktion und Trennung ist weiteres Produkt in der
17α-Hydroxy-Reihe sehr arbeitsaufwendig zugänglich.
Gängige Verfahren zur Inversion der Stereochemie der Hydroxygruppe am Kohlen
stoffatom 17, die für D-Ring gesättigte Steroide mit Erfolg angewendet werden [Tetra
hedron Letters (1991), 32, 3017] geben im vorliegenden Fall - offenbar infolge der
Labilität dieses Homoallylalkohols - nur unbefriedigende Ergebnisse. Unterwirft man
nämlich eine Verbindung der allgemeinen Formel II etwa einer Mitsunobu-Inversion, so
läßt sich das erwartete 17α-Derivat neben viel unpolarem olefinischem Eliminations
produkt nur in niedriger Ausbeute (<20%) isolieren.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren anzugeben, welches - in
möglichst einfach durchzuführender Weise - in guten Ausbeuten zu den Derivaten der
allgemeinen Formel I führt.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß eine 17β-Hydroxy-14-en-Verbindung der
allgemeinen Formel II
worin
R1′ eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkyl-, -Alkanoyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet, mit tert.-Butylhydroperoxid/Vanadylacetylacetonat stereospezifisch in ein 14β,15β-Epoxid der allgemeinen Formel III
R1′ eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkyl-, -Alkanoyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet, mit tert.-Butylhydroperoxid/Vanadylacetylacetonat stereospezifisch in ein 14β,15β-Epoxid der allgemeinen Formel III
worin
R1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, überführt,
diese Verbindung zum 17-Keton der allgemeinen Formel IV
R1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, überführt,
diese Verbindung zum 17-Keton der allgemeinen Formel IV
worin
R1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, oxidiert,
dieses Epoxyketon zur 17α-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel V
R1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, oxidiert,
dieses Epoxyketon zur 17α-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel V
worin
R1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, reduziert,
und diese anschließend entweder direkt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia
R1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, reduziert,
und diese anschließend entweder direkt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia
oder nach Veresterung der 17α-Hydroxygruppe mit einem Säurehalogenid oder
Säureanhydrid der allgemeinen Formel VI
R2′X bzw. (R2′)₂O (VI)
worin R2′ eine C₁- bis C₈-Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet und X für ein Chlor- oder
Bromatom steht, oder nach Veretherung der 17α-Hydroxygruppe mit
- a) einem den Trialkylsilylrest (R2aR2bR2cSi)-liefernden Reagenz der allgemeinen Formel VII R2aR2bR2cSiY (VII)worin R2a, R2b und R2c gleich oder verschieden sind und für geradkettige oder ver zweigtkettige C₁-C₄-Alkylgruppen stehen und Y ein Chloratom oder einen Perfluor alkylsulfonyloxyrest CnF2n+1SO₂O-(n = 1, 2, 3 oder 4, - vorzugsweise 1 -) bedeutet, oder
- b) einem einen Aralkylrest Ar-(CH₂)n-, Ar₂CH-(CH₂)n-1- oder Ar₃C-(CH₂)n-1- liefernden Reagenz der allgemeinen Formel VIII Arl-CHm-(CH₂)n-1-Z (VIII)worin Ar einen Arylrest, vorzugsweise einen Phenyl- oder 1- oder 2-Naphthylrest, Z eine Abgangsgruppe Y wie in Formel VII angegeben, bedeutet und n = 4, l = 1, 2 oder 3 und m = 1, 2 oder 3, mit der Maßgabe, daß l + m = 3, ist,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib
worin R1′ die in Formel II und R2′′ die in Formel VI für R²′ oder in Formel VII für
SiR2aR2bR2c oder in Formel VIII für Arl-CHm-(CH₂)n-1- angegebene Bedeutung
haben,
deoxygeniert, und
die Verbindung der allgemeinen Formel Ib gewünschtenfalls zu einer Verbindung der
allgemeinen Formel Ia′
worin R1′′ ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkyl-,
C₃-C₇-Cycloalkyl- oder eine Aralkylgruppe und
R2a′ ein Wasserstoffatom, den Silylrest SiR2aR2bR2c oder den Aralkylrest Arl-CHm-(CH₂)n-1 bedeuten, rückverseift sowie
gewünschtenfalls, wenn R¹′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia eine C₁- bis C₈-Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet, diese 3-Esterfunktion verseift, oder, wenn R1′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder Ib bzw. R1′′ und/oder R2a′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia′ eine C₁- bis C₈-Alkylgruppe bzw. Aralkylgruppe bedeuten, diese 3- und/oder 17-Etherfunktion gespalten wird sowie in der 17α-Hydroxy- oder 3,17α-Dihydroxyverbindung durch Veresterung und/oder Veretherung andere erfindungsgemäß mögliche Reste R² oder R¹ und R² eingeführt werden.
R2a′ ein Wasserstoffatom, den Silylrest SiR2aR2bR2c oder den Aralkylrest Arl-CHm-(CH₂)n-1 bedeuten, rückverseift sowie
gewünschtenfalls, wenn R¹′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia eine C₁- bis C₈-Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet, diese 3-Esterfunktion verseift, oder, wenn R1′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder Ib bzw. R1′′ und/oder R2a′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia′ eine C₁- bis C₈-Alkylgruppe bzw. Aralkylgruppe bedeuten, diese 3- und/oder 17-Etherfunktion gespalten wird sowie in der 17α-Hydroxy- oder 3,17α-Dihydroxyverbindung durch Veresterung und/oder Veretherung andere erfindungsgemäß mögliche Reste R² oder R¹ und R² eingeführt werden.
Die für R1′, R1′′, R2′, R2′′ und R2a′ möglichen und bevorzugten Substituenten entsprechen
den hierfür bei R¹ und R² genannten.
Bei dem Verfahren wird die Inversion der 17β-Hydroxygruppe durch einen kleinen
Kunstgriff trotz der erwähnten Labilität des Homoallylalkohols ermöglicht. Der Erfolg der
neuen Methode beruht unter anderem auf dem vorübergehenden Schutz der Doppel
bindung C(14)-C(15) als Epoxid. Sämtliche Verbindungstypen, die in dieser Synthese
sequenz durchlaufen werden, sind bereits aus anderen Zusammenhängen bekannt [J. Am.
Chem. Soc. (1957), 79, 2005; Steroids 1973, 22, 107; Pharmazie (1979), 34, 250;
Pharmazie (1979), 34, 323; J. Prakt. Chem. (1981), 323, 819; Pharmazie (1984), 39, 92].
So läßt sich ein Homoallylalkohol der allgemeinen Formel II stereospezifisch auf der
β-Seite des Steroidgerüstes mit tert.-Butylhydroperoxid und Vanadylacetylacetonat in
ausgezeichneter Ausbeute epoxidieren. Das entsprechende α-Isomere kann nicht nach
gewiesen werden. Dieser Epoxyalkohol der allgemeinen Formel III wird anschließend zum
Beispiel mit Jones-Reagenz zum Epoxyketon der allgemeinen Formel IV oxidiert. Die
Einführung eines Oxiranringes auf der β-Seite des Steroids führt zu einem Abwinkeln
des D-Ringes aus der üblichen Steroidebene. Durch diese konformative Änderung wird die
Carbonylgruppe an C(17) von der β-Seite her leichter zugänglich. Darüber hinaus wird
diese Präferenz für den β-Angriff auf die Carbonylgruppe bei gewissen Reagenzien durch
einen syn-dirigierenden Effekt des Oxiran-Sauerstoffatoms noch verstärkt [Synth.
Commun. (1980), 10, 623].
So wird bei der Reduktion des Epoxyketons der allgemeinen Formel IV das gewünschte
17α-Hydroxy-Epimere der allgemeinen Formel V als Hauptprodukt gebildet. Als Neben
produkt entsteht wieder das 17β-Hydroxy-Epimere der allgemeinen Formel III. Die
Reduktion kann mit unterschiedlichen Reagenzien bewerkstelligt werden. Erfindungs
gemäß wird aus Gründen der Einfachheit Natriumborhydrid/Certrichlorid in Methanol
oder Zn (BH₄)₂ bevorzugt [Accounts Chem. Res.(1984), 17, 338].
Durch den glücklichen Umstand, daß die epimeren Alkohole der allgemeinen Formeln III
und V in einer Reihe von Lösungsmittelgemischen mit großen RF-Wert Differenzen auf
Kieselgel wandern, verursacht ihre Trennung im präparativen Maßstab keine Probleme.
Das hier anfallende Nebenprodukt mit 17β-Hydroxykonfiguration (III) kann nach
Reoxidation zum Keton (IV) und erneuter Reduktion/Trennung weiteres Material mit
17α-Hydroxykonfiguration (V) liefern.
Nach erfolgter Reduktion der Carbonylgruppe in einer Verbindung der allgemeinen
Formel IV und Abtrennung des 17β-Epimeren der allgemeinen Formel III verbleibt
lediglich die Rückspaltung des Epoxids der allgemeinen Formel V. Diese Reduktion kann
mit einer Reihe von Reagenzien bewerkstelligt werden [M. Hudlicky, Reductions In
Organic Chemistry, Ellis Horwood/John Wiley and Sons, New York, (1984) Seite 83;
Tetrahedron (1988) 44, 4295]. Erfindungsgemäß ist die Rückspaltung mit Wolframhexa
chlorid/n-Butyllithium bevorzugt, da diese unter besonders milden Bedingungen erfolgt.
Zur Deoxygenierung kann man den Epoxyalkohol der allgemeinen Formel V direkt
einsetzen oder auch am 17-Sauerstoffatom geschützte Derivate, wie etwa die in
17-Stellung mit einem C₁-C₈-Alkanoyl- oder Aroylrest veresterten Derivate, welche die
Reduktion unbeschadet überstehen.
Die Veresterung und Veretherung freier Hydroxygruppen, auch die Veretherung mit einem
den Silylrest (R2aR2bR2cSi)-liefernden Reagenz, die Verseifung der Estergruppierungen
sowie die Freisetzung der 3- und/oder 17-Hydroxyfunktion aus einem 3-(C₁-C₈-Alkyl)-,
17-Aralkyl- oder 3-(C₁-C₈-Alkyl)-17-aralkyl-Ether erfolgt jeweils nach etablierten
Verfahren der organischen Chemie.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
Zu einer Lösung von 14,0 g (37,6 mmol) CeCl₃·7 H₂O in 300 ml Methanol und 5 ml
Wasser gibt man eine Lösung von 10,0 g (35,4 mmol) 3-Methoxyestra-1,3,5(10),14-
tetraen-17-on (4), kühlt im Eisbad auf 0°C ab und trägt dann 3,87 g (100 mmol) Natrium
borhydrid portionsweise vorsichtig ein. Nach vollständiger Zugabe rührt man das
Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei 0°C unter einer Argonatmosphäre. Zur Aufarbeitung
gießt man in Eis-Wasser, extrahiert das Produktgemisch mit Essigester, wäscht die
organische Phase zunächst mit Wasser, dann mit gesättigter Kochsalzlösung und trocknet
anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/tert.-Butylmethyl
ether, Gradient bis 85 : 15);
Ausbeute: 8,07 g (80%) (2)
Schmelzpunkt 118-120°C (Ether),[α] +160,0° (c 0,51; CHCl₃).
Schmelzpunkt 118-120°C (Ether),[α] +160,0° (c 0,51; CHCl₃).
Ferner fallen 0,60 g (6%) (3) an,
Schmelzpunkt 106-108°C (Aceton/Hexan),[α] +119,4° (c 0,52; CHCl₃).
Zu einer Lösung von 7,80 g (27,4 mmol) 3-Methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17β-ol (2)
und 0,15 g (0,56 mmol) Vanadylacetylacetonat [VO(acac)₂] tropft man 7,5 ml
(77,4 mmol) tert.-Butylhydroperoxid (80%ig). Zur Vervollständigung der Umsetzung
rührt man anschließend noch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Bei Ansätzen über 10 mmol
ist es angebracht, die Reaktionswärme bei Zugabe des Oxidationsmittels in ein Wasser- oder
Eis-Bad abzuführen. Die Aufarbeitung erfolgt durch Zugabe von 10 ml Wasser und
Aufnahme der organischen Phase in Essigester. Eventuell verbliebenes Hydroperoxid wird
durch Schütteln mit wäßriger Thiosulfatlösung (5%ig) zersetzt. Die organische Phase wird
schließlich mit Wasser und danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Essigester,
Gradient bis 9 : 1);
Ausbeute: 7,88 g (95%) (5),
Schmelzpunkt: 158-160°C (Aceton/Hexan),[α] +127,5° (c 0,53; CHCl₃).
Schmelzpunkt: 158-160°C (Aceton/Hexan),[α] +127,5° (c 0,53; CHCl₃).
Zu einer Lösung von 5,40 g (18,0 mmol) 14,15β-Epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5(10)-
trien-17β-ol (5) in 350 ml Aceton tropft man bei 0°C Reaktionstemperatur 40 ml
(40 mmol) Jones-Reagenz, rührt anschließend noch 2 Stunden bei 0°C und gießt dann in
Eis-Wasser. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt, in Essigester aufgenommen, die
organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromato
graphiert (Hexan/Essigester, Gradient bis 4 : 1);
Ausbeute: 4,95 g (92%) (6),
Schmelzpunkt: 158-159°C (Essigester/Hexan),[α] +253,4° (c 0,51; CH₂Cl₂).
Schmelzpunkt: 158-159°C (Essigester/Hexan),[α] +253,4° (c 0,51; CH₂Cl₂).
4,95 g (16,6 mmol) 14,15β-Epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (6) werden
in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 400 ml Methanol verdünnt und 8,20 g (22,0 mmol)
CeCl₃·7 H₂O versetzt. Das Salz löst sich unter Rühren bei Raumtemperatur auf. Unter
einer Argonatmosphäre wird diese Lösung sodann auf -30°C Innentemperatur abgekühlt
und portionsweise mit insgesamt 3,78 g (100 mmol) Natriumborhydrid versetzt.
Anschließend rührt man noch 45 Minuten bei -30/-25°C Innentemperatur.
Zur Aufarbeitung gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, neutralisiert mit Wein
säure und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Roh
produkt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Essigester, Gradient
bis 4 : 1);
Ausbeute: 1,96 g (39%) 17β-Isomeres (5);
Schmelzpunkt: 158-160°C (Aceton/Hexan) und
2,86 g (57%) 17α-Isomeres (7);
Schmelzpunkt: 149-150°C (Aceton/Hexan),[α] +119,2° (c 0,52; CHCl₃).
Schmelzpunkt: 158-160°C (Aceton/Hexan) und
2,86 g (57%) 17α-Isomeres (7);
Schmelzpunkt: 149-150°C (Aceton/Hexan),[α] +119,2° (c 0,52; CHCl₃).
2,85 g (9,49 mmol) 14,15β-Epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5(10)-trien17α-ol (7)
werden in 20 ml getrocknetem Pyridin gelöst, mit 5 ml Essigsäureanhydrid und 50 mg
4-Dimethylaminopyridin versetzt. Nach 4stündigem Stehen bei Raumtemperatur rührt man
zur Aufarbeitung in Eis-Wasser ein, saugt das ausgefallene Produkt ab, nimmt in Essig
ester auf, wäscht die organische Phase zunächst mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser
und gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Roh
produkt kann nach dem Trocknen ohne weitere Reinigung für den nächsten Synthese
schritt verwandt werden;
Ausbeute: 3,05 g (94%) (8);
Schmelzpunkt: 182-184°C (Aceton/Hexan);[α] +105,5° (c 0,52; CHCl₃).
Schmelzpunkt: 182-184°C (Aceton/Hexan);[α] +105,5° (c 0,52; CHCl₃).
In einem getrockneten Dreihalskolben legt man unter Argonatmosphäre 5,90 g
(14,9 mmol) Wolframhexachlorid vor, kühlt das Reaktionsgefäß im Trockeneisbad auf
-78°C, versetzt unter Rühren mit 60 ml trockenem Tetrahydrofuran und anschließend
tropfenweise mit 20 ml n-Butyllithium (1,6 molare Hexanlösung). Man entfernt das
Kältebad und läßt unter Rühren auf Raumtemperatur auftauen. Nach 10minütiger
Reaktionszeit kühlt man erneut im Trockeneisbad ab, um dann mit 2,34 g (6,83 mmol)
17α-Acetyloxy-14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5(10)-trien (8), gelöst in 40 ml
Tetrahydrofuran, zu versetzen. Das Kältebad wird anschließend entfernt, das Reaktions
gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit
Essigester, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid
(2 molar)/Kaliumnatriumtartrat (1,5 molar), Wasser, gesättigter Kochsalzlösung und
trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert
(Methylenchlorid/Essigester, Gradient bis 95 : 5);
Ausbeute: 2,18 g (97%) (1);
Schmelzpunkt: 106-107°C (Aceton/Hexan),[α] +139,6° (c 0,52; CHCl₃).
Schmelzpunkt: 106-107°C (Aceton/Hexan),[α] +139,6° (c 0,52; CHCl₃).
a) Eine Lösung von 1,10 g (3,37 mmol) 17α-Acetyloxy-3-methoxyestra-
1,3,5(10),14-tetraen (1) in 5 ml Methylenchlorid und 10 ml methanolischer
Kalilauge (3%ig) läßt man unter einer Argonatmosphäre über Nacht bei Raum
temperatur stehen. Zur Aufarbeitung wird mit Essigsäure neutralisiert, in Essigester
aufgenommen, die organische Phase mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es fallen 0,91 g
(95%) (3) an; Schmelzpunkt 107-108°C (Aceton/Hexan).
a′) In einem getrockneten Dreihalskolben legt man unter Argonatmosphäre 0,800 g
(2,02 mmol) Wolframhexachlorid vor, kühlt das Reaktionsgefäß samt Inhalt im
Trockeneisbad auf -78°C, versetzt unter Rühren mit 8,0 ml trockenem Tetra
hydrofuran und anschließend tropfenweise mit 3,0 ml n-Butyllithium (1,6 molare
Lösung in Hexan). Man entfernt das Kältebad und läßt unter Rühren auf
Raumtemperatur auftauen. Nach 10minütiger Reaktionszeit kühlt man erneut im
Trockeneisbad ab, um dann mit 0,285 g (0,95 mmol) 14,15β-Epoxy-3-methoxy-
14β-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol (7), gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, zu ver
setzen. Das Kältebad wird anschließend entfernt, das Reaktionsgemisch 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Essigester,
wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid
(2 molar)/Kaliumnatriumtartrat (1,5 molar), Wasser, gesättigter wäßriger Koch
salzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel
chromatographiert (Methylenchlorid/tert.-Butylmethylether, Gradient bis 9 : 1);
Ausbeute: 0,247 g (92%) (3),
Schmelzpunkt: 107-108°C (Aceton/Hexan).
Schmelzpunkt: 107-108°C (Aceton/Hexan).
Man versetzt 240 mg (0,84 mmol) 3-Methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17α-ol (3) unter
Feuchtigkeitsausschluß und Argonatmosphäre mit 7 ml einer Lösung von Diisobutyl
aluminiumhydrid in Toluol (1,2 molar) und rührt anschließend 3 Stunden unter Rückfluß.
Zur Aufarbeitung läßt man auf Raumtemperatur abkühlen, gießt in schwefelsaures Eis-
Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser, gesättigter
Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Essigester,
Gradient bis 4 : 1);
Ausbeute: 143 mg (63%);
Schmelzpunkt: 193-194°C (Aceton/Hexan),[α] +153,7° (c 0,52; CH₃OH).
Schmelzpunkt: 193-194°C (Aceton/Hexan),[α] +153,7° (c 0,52; CH₃OH).
Zusätzlich zu der vorstehend offenbarten Erfindung, die Gegenstand der am 18.01.1993
eingereichten deutschen Patentanmeldung P 43 01 461.5 ist, wurde nunmehr noch
gefunden, daß sich die Reduktion des Epoxy-Ketons der allgemeinen Formel IV zum
17α-Hydroxy-Epimeren der allgemeinen Formel V auch mit anderen Alkali- oder
Erdalkalimetallborhydriden [Li-, Na-, KBH₄; Ba-, Ca-, Mg (BH₄)₂] mit sehr guter stereo
selektiver Ausbeute durchführen läßt.
Darüber hinaus sind auch Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutyl
aluminiumhydrid, Lithium- oder Kaliumtriethylborhydrid, Samarium-(II)-iodid, Lithium-,
Kaliumtri-sec.-butylborhydrid, Lithiumtrisiamylborhydrid, 9-Borabicyclononan oder
Natrium-bis-[2-methoxyethoxy]-dihydroaluminat für den gegebenen Zweck außerordent
lich nützlich. Die Reduktion zur angestrebten 17α-Hydroxyverbindung kann in annähernd
quantitativer stereoselektiver Ausbeute verlaufen.
Aus Gründen der Einfachheit ist die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid in Tetra
hydrofuran oder Dioxan bevorzugt.
Des weiteren wurde noch gefunden, daß Zinkborhydrid auch in etherischer Lösung, bei
spielsweise in Tetrahydrofuran, als Reduktionsmittel sehr gut anwendbar ist.
Die Ansprüche 5, 6 und 7 beziehen sich auf diese neuen Verfahrensvarianten.
In einem getrockneten Reaktionsgefäß mit Rührstab legt man unter Argonatmosphäre
0,298 g (1,0 mmol) 14,15β-Epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (6) vor, löst
in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran, kühlt mit einem Trockeneisbad auf -78°C ab und
versetzt dann unter Rühren innerhalb von 5 Minuten mit 1,8 ml (2,1 mmol) einer Lösung
von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol.
Anschließend läßt man noch 15 Minuten bei -78°C rühren und beendet die Reaktion dann
durch Zugabe von 2 ml wäßriger Weinsäurelösung (5%ig).
Zur Aufarbeitung läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen, gießt in
weinsaures Eiswasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser,
gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an
Kieselgel chromatografiert (Methylenchlorid/Essigester, Gradient bis 4 : 1);
Ausbeute: 6,0 mg (2%) 17β-Isomeres (5);
Schmelzpunkt: 157-158°C und
0,258 g (86%) 17α-Isomeres (7);
Schmelzpunkt: 149-150°C (Aceton/Hexan).
Schmelzpunkt: 157-158°C und
0,258 g (86%) 17α-Isomeres (7);
Schmelzpunkt: 149-150°C (Aceton/Hexan).
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Estra-1,3,5(10),14-tetraen-3,17α-diols
der allgemeinen Formel I
worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁-C₈-Alkyl-, Alkanoyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe und
R² ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C₁-C₈-Alkanoyl-, eine Silyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine 17β-Hydroxy-14-en-Verbindung der allgemeinen Formel II worin
R1′ eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkyl-, -Alkanoyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet mit tert.-Butylhydroperoxid/Vanadylacetylacetonat stereospezifisch in ein 14β,15β-Epoxid der allgemeinen Formel III worin
R1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, überführt, diese Verbindung zum 17-Keton der allgemeinen Formel IV worin
R1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, oxidiert, dieses Epoxyketon zur 17α-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel V worin R1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, reduziert,
und diese anschließend entweder direkt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder nach Veresterung der 17α-Hydroxygruppe mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid der allgemeinen Formel VIR2′X bzw. (R2′)₂O (VI)worin R2′ eine C₁- bis C₈-Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet und X für ein Chlor- oder Bromatom steht oder nach Veretherung der 17α-Hydroxygruppe mit
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁-C₈-Alkyl-, Alkanoyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe und
R² ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C₁-C₈-Alkanoyl-, eine Silyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine 17β-Hydroxy-14-en-Verbindung der allgemeinen Formel II worin
R1′ eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkyl-, -Alkanoyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet mit tert.-Butylhydroperoxid/Vanadylacetylacetonat stereospezifisch in ein 14β,15β-Epoxid der allgemeinen Formel III worin
R1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, überführt, diese Verbindung zum 17-Keton der allgemeinen Formel IV worin
R1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, oxidiert, dieses Epoxyketon zur 17α-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel V worin R1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, reduziert,
und diese anschließend entweder direkt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder nach Veresterung der 17α-Hydroxygruppe mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid der allgemeinen Formel VIR2′X bzw. (R2′)₂O (VI)worin R2′ eine C₁- bis C₈-Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet und X für ein Chlor- oder Bromatom steht oder nach Veretherung der 17α-Hydroxygruppe mit
- a) einem den Trialkylsilylrest (R2aR2bR2cSi)-liefernden Reagenz der allgemeinen Formel VII R2aR2bR2cSiY (VII)worin R2a, R2b und R2c gleich oder verschieden sind und für geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppen stehen und Y ein Chloratom oder einen Perfluoralkylsulfonyloxyrest CnF2n+1SO₂O-(n = 1, 2, 3 oder 4 - vorzugs weise 1 -) bedeutet, oder
- b) einem einen Aralkylrest Ar-(CH₂)n-, Ar₂CH-(CH₂)n-1- oder Ar₃C-(CH₂)n-1-liefernden Reagenz der allgemeinen Formel VIII Arl-CHm-(CH₂)n-1-Z (VIII)worin Ar einen Arylrest, vorzugsweise einen Phenyl- oder 1- oder 2-Naphthylrest, Z eine Abgangsgruppe Y wie in Formel VII angegeben, bedeutet und n = 4, l = 1, 2 oder 3 und m = 1, 2 oder 3, mit der Maßgabe, daß l + m = 3, ist
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib
worin R1′ die in Formel II und R2′′ die in Formel VI für R2′ oder in Formel VII für
SiR2aR2bR2c oder in Formel VIII für Arl-CHm-(CH₂)n-1- angegebene Bedeutung
haben,
deoxygeniert und
die Verbindung der allgemeinen Formel Ib gewünschtenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia′ worin R1′′ ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl- oder eine Aralkylgruppe und
R2a′ ein Wasserstoffatom, den Silylrest SiR2aR2bR2c oder den Aralkylrest Arl-CHm-(CH₂)n-1 bedeuten, rückverseift sowie
gewünschtenfalls, wenn R1′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia eine C₁- bis C₈-Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet, diese 3-Esterfunktion verseift, oder, wenn R1′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder Ib bzw. R1′′ und/oder R2a′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia′ eine C₁- bis C₈-Alkyl gruppe bzw. Aralkylgruppe bedeuten, diese 3- und/oder 17-Etherfunktion gespalten wird sowie in der 17α-Hydroxy- oder 3,17α-Dihydroxyverbindung durch Veresterung und/oder Veretherung andere erfindungsgemäß mögliche Reste R² oder R¹ und R² eingeführt werden.
die Verbindung der allgemeinen Formel Ib gewünschtenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia′ worin R1′′ ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl- oder eine Aralkylgruppe und
R2a′ ein Wasserstoffatom, den Silylrest SiR2aR2bR2c oder den Aralkylrest Arl-CHm-(CH₂)n-1 bedeuten, rückverseift sowie
gewünschtenfalls, wenn R1′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia eine C₁- bis C₈-Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet, diese 3-Esterfunktion verseift, oder, wenn R1′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder Ib bzw. R1′′ und/oder R2a′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia′ eine C₁- bis C₈-Alkyl gruppe bzw. Aralkylgruppe bedeuten, diese 3- und/oder 17-Etherfunktion gespalten wird sowie in der 17α-Hydroxy- oder 3,17α-Dihydroxyverbindung durch Veresterung und/oder Veretherung andere erfindungsgemäß mögliche Reste R² oder R¹ und R² eingeführt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Epoxyalkohol der
allgemeinen Formel III mit Jones-Reagenz oxidiert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Epoxyketon der
allgemeinen Formel IV mit Natriumborhydrid/Certrichlorid oder Zinkborhydrid,
Zn(BH₄)₂, in alkoholischer, vorzugsweise methanolischer Lösung reduziert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die
17α-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel V, direkt oder über eine am
17-Sauerstoffatom geschützte Verbindung, mit Wolframhexachlorid/n-Butyllithium
deoxygeniert wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Epoxyketon der
allgemeinen Formel IV mit Diisobutylaluminiumhydrid in etherischer Lösung,
vorzugsweise in Tetrahydrofuran- oder Dioxan-Lösung, reduziert wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Epoxyketon der
allgemeinen Formel IV mit Zinkborhydrid in Tetrahydrofuran reduziert wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die 17α-Hydroxy
verbindung der allgemeinen Formel V, direkt oder über eine am 17-Sauerstoffatom
geschützte Verbindung, mit Wolframhexachlorid/n-Butyllithium deoxygeniert wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934319998 DE4319998A1 (de) | 1993-06-11 | 1993-06-11 | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Estra-1,3,5(10),14-tetraen-3,17alpha-diols |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934319998 DE4319998A1 (de) | 1993-06-11 | 1993-06-11 | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Estra-1,3,5(10),14-tetraen-3,17alpha-diols |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4319998A1 true DE4319998A1 (de) | 1994-12-15 |
Family
ID=6490502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19934319998 Withdrawn DE4319998A1 (de) | 1993-06-11 | 1993-06-11 | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Estra-1,3,5(10),14-tetraen-3,17alpha-diols |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4319998A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10303668A1 (de) * | 2003-01-28 | 2004-07-29 | Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. | Spiro[Cyclopentano-perhydronaphthalin]-3,1'-pentane-und-hexane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
| DE10303667A1 (de) * | 2003-01-28 | 2004-07-29 | Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. | 14β-Fluor-15β,17β-dihydroxy-steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE10303670A1 (de) * | 2003-01-28 | 2004-07-29 | Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. | 14β-Alkyl-18-nor-steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
-
1993
- 1993-06-11 DE DE19934319998 patent/DE4319998A1/de not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10303668A1 (de) * | 2003-01-28 | 2004-07-29 | Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. | Spiro[Cyclopentano-perhydronaphthalin]-3,1'-pentane-und-hexane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
| DE10303667A1 (de) * | 2003-01-28 | 2004-07-29 | Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. | 14β-Fluor-15β,17β-dihydroxy-steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE10303670A1 (de) * | 2003-01-28 | 2004-07-29 | Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. | 14β-Alkyl-18-nor-steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
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