DE10303668A1

DE10303668A1 - Spiro[Cyclopentano-perhydronaphthalin]-3,1'-pentane-und-hexane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben

Info

Publication number: DE10303668A1
Application number: DE10303668A
Authority: DE
Inventors: Helmut Kasch; Beatrice Liedtke
Original assignee: Hans-Knoll-Institut fur Naturstoff-Forschung Ev; Leibniz Institut fuer Naturstoff Forschung und Infektionsbiol eVi
Current assignee: KASCH, HELMUT, DR., 07747 JENA, DE
Priority date: 2003-01-28
Filing date: 2003-01-28
Publication date: 2004-07-29

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung und Nutzung neuer Steroidmimetika vom Typ der Spiro[Cyclopentano-perhydronaphthalin]-3,1'-pentane (kurz Spiropentanoverbindungen genannt), die durch Umsetzung von 17alpha-Hydroxy-14beta,15beta-epoxy-steroiden mittels organischer Säuren oder Lewissäuren in einem aprotischen Lösungsmittel hergestellt werden. Die Spiropentanoverbindungen besitzen als Steroidmimetika potentielle Steroidwirkstoff-, aber auch Triterpenoid-Eigenschaften, die ihren Einsatz im humanen, veterinären und pflanzlichen Bereich, bei der Behandlung entzündlicher Prozesse, beim Hormon-Replacement und als Biokatalysatoren bzw. Biokatalysehemmer auf zellulärer Ebene, z. B. bei der Behandlung von Tumoren, möglich macht.

Description

Die Erfindung betrifft neue Spiro[Cyclopentano-perhydronaphthalin]-3,1'-pentane(-hexane) der allgemeinen Formel I,
worin
R1 ein ein- oder zweibindiger Substituent ist ausgewählt aus N, OH, =O, O-Alkyl (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3-C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), Oxyalkyloxy (mit Alkyl von 2 bis 5 C-Atomen), S-CH₂-CH₂-S, O-CH₂-CH₂S, 17-Spiro,2'-oxiran, oder vom Typ
mit Y = H, Alkyl (mit 1 bis 6 C-Atomen), Alkanoyl (mit Alkyl 1 bis 12 C-Atomen) und X = H, Halogen, wie Chlor, Brom, Iod oder Fluor, Pseudohalogen, wie N₃, SCN, SeCN, CN, Alkyloxy (mit 1 bis 6 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), OSO₂NR₆R₇ mit R₆ und R₇ = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen), Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen),
R2= Methyl, Ethyl oder H,
R3= Methyl oder H für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt und keine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 5 und 10 bzw. 10 und 9 vorhanden ist,
R4= N, OH, O, Oxyalkyloxy (mit Alkyl von 2 bis 5 C-Atomen), Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), OSO₂NR₆R₇ mit R₆ und R₇ = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 C- Atomen), Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen) oder Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen),
R5= H, OH, O, Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkoxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), OSO₂NR₆R₇ mit R₆ und R₇ = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen), Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen) oder Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen),
A= einen aromatischen, einen partiell hydrierten oder durchhydrierten Ring darstellt,
n= 1 oder 2
und zwischen den C-Atomem 4 und 5; 5 und 6, 8 und 9, 9 und 10, 5 und 10, 9 und 11, und/oder 15 und 16 zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können,
sowie Salze mit Aminen und Ester mit Säuren wie Schwefelsäure, Sulfaminsäure, N-substituierten Sulfaminsäuren oder Phosphorsäure bedeuten.
Aryl in Resten wie Aralkanoyloxy und dergleichen bedeutet insbesondere Phenyl oder Alkylphenyl (Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen).
N-substituierte Sulfaminsäuren tragen als Substituenten Mono- oder Dialkyl (mit Alkyl von 1 bis 6 C-Atomen) oder Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen).
Es wird ein neues Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen sowie ihrer pharmazeutischen Zusammensetzung beschrieben.
Aus der Fach- und Patentliteratur sind die Ausgangsmaterialien, die 17α-Hydroxy-14β,15β-epoxide, bekannt. Sie werden aus 17-Keto-Δ¹⁴-steroiden hergestellt, indem diese mit Persäure in 17-Keto-14β,15β-epoxide umgewandelt und durch selektive Reduktion mit DIBAH in die 17α-Alkohole überführt werden ( H. Künzer et al. Tet. Let. 1995, 36, 1237).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung sind neu, ihre biologische Wirksamkeit wurde bisher nicht beschrieben. Es handelt sich um eine strukturell neue Klasse von Steroidmimetika.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Spiro[Cyclopentanoperhydronaphthalin]-3,1'-pentane (-hexane) zur Verfügung zu stellen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung aufzuzeigen, deren biologisches und strukturelles Profil von den klassischen Steroidhormonen derart abweicht, dass eine Verminderung der unerwünschten systemischen Wirkungen erzielt wird.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass neue Spiro[Cyclopentano-perhydronaphthalin]-3,1'-pentane (-hexane) zur Verfügung gestellt werden.
Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind beispielsweise:
Spiro-[2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-7-methoxy-1H-cyclopenta[a]naphthalen]-3,1'-[2'-S-methyl, 3'-oxo-5'-R-hydroxy]-pentan]
Spiro-[2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-7-methoxy-1H-cyclopenta[a]naphthalen]-3,1'-[2'-S-methyl, 3'-oxo-]-penten]
Spiro-[2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-7-methoxy-1H-cyclopenta[a]naphthalen]-3,1'-[2-S-methyl, 3'-oxo-5'-R-sulfamoyloxy]-pentan]
Spiro-[2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-7-hydroxy-1H-cyclopenta[a]naphthalen]-3,1'-[2'-S-methyl, 3'-oxo-]-penten]
Spiro-[2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-7-sulfamoyloxy-1H-cyclopenta[a]naphthalen]-3,1'-[2'-S-methyl, 3'-oxo-]-penten]
Spiro-[2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-7-sulfamoyloxy-1H-cyclopenta[a]naphthalen]-3,1'-[2'-S-methyl, 3'-oxo-5'-R-sulfamoyloxy]-pentan]
N-{Spiro-[2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-7-methoxy-1H-cyclopent[a]naphthalen-3.1'[2'-methyl,3'-oxo-5'-methylenoxycarbonyloxy]-pentan}, N,N,N-triethylammonium-iodid
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein Spiro[Cyclopentanoperhydronaphthalin)-3,1'-pentan (-hexan) der allgemeinen Formel I enthalten, wobei diesen Zusammensetzungen gegebenenfalls geeignete Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffe und/oder Stabilisatoren beigefügt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein im Vergleich zu den konventionellen Estrogenen und Androgenen abweichendes Wirkprofil, das nicht mit den unerwünschten systemischen Wirkungen belastet ist. Dadurch ist es möglich, diese neue Klasse von Verbindungen zugleich als Träger (Carrier) und Wirkstoff für andere pharmazeutische Anwendungen zu nutzen. Aufgrund ihrer spezifischen Partialwirkungen können die Wirkstoffkomponenten in der Hormon-Replacement-Therapie (HRT), zur Stärkung und Stimulation der Wirtsabwehr bei Infektionen, sowie als Radikalfänger als auch Enzymhemmer eingesetzt werden. Dabei können Krankheitsbilder wie Alzheimer, Tumoren oder Infektionen behandelt werden, aber auch das Allgemeinbefinden, die Wahrung der geistigen und physischen Mobilität im Alter, verbessert werden. Ferner können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zu einer Wirkungssteigerung führen.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsroute mit einer geeigneten Dosierung in an sich bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in Darreichungsformen, die zur oralen Applikation in Form von Tabletten, Dragees, Pillen, Pulver und Depotformen geeignet sind. Die erfindungsmäßigen Verbindungen können auch in Suspension oder Lösungen eingebracht werden, die Verwendung in transdermalen Systemen ist gegeben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Scavenger, als Hemmen von Steroiddehydrogenasen, von Carboanhydrasen und/oder Sulfatasen und aufgrund antibakterieller und antimykotischer Wirkungen bei Infektionen eingesetzt werden. Sie können ferner als Zwischenprodukte zur Synthese weiterer pharmakologisch wirksamer Verbindungen genutzt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt entsprechend Anspruch (3).
Es werden 17α-Hydroxy-14β,15β-epoxysteroide der allgemeinen Formel II,
worin R1= Methyl oder Ethyl, R2= OH, O, Alkoxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3-C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen, Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), R3= Methyl oder H für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt und keine Doppel-bindung zwischen den C-Atomen 5 und 10 sowie 9 und 10 vorhanden ist, n= 1 oder 2, A= einen aromatischen, einen partiell hydrierten oder durchhydrierten Ring darstellt und zwischen den C-Atomen; 4 und 5, 5 und 6, 5 und 10, 9 und 10 und/oder 9 und 11 zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können, in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Toluen, Benzen, Heptan, einem Ether, einem Halogenkohlenwasserstoff, gegebenenfalls Lösungsmittelkombinationen in Gegenwart einer Säure wie p-Toluensulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, H₂SO₄·SO₃, HSO₃F, HSO₃Cl, HB(HSO₄)₄, HSbF₆ oder einer Lewissäure wie Bortrifluoridetherat, Bortrichlorid, Bortribromid, ZnCl₂, SbF₅ oder SbCl₅ zur Umsetzung bringt und dabei Spiropentane (-hexane) der allgemeinen Formel Ia,
worin R1= Methyl oder Ethyl, R2= OH, =O, Alkoxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3-C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen, Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), R3= Methyl oder N für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt und keine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 5 und 10 sowie 9 und 10 vorhanden ist, n= 1 oder 2, A= einen aromatischen oder einen partiell hydrierten Ring darstellt, und zwischen den C-Atomen; 4 und 5, 5 und 6, 5 und 10, 9 und 10 und/oder 9 und 11 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können,
isoliert
und erhältliche Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I umwandelt,
indem Alkohole oxidiert, bzw. mit einem entsprechendem Säurederivat (Halogenid wie Chlorid oder Bromid, oder Anhydrid), Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Lösungsmittels acyliert, sulfamoyliert, sulfatiert, phosphoryliert oder alkyliert.
Ketogruppen, bei der Birch Reduktion auch der aromatische A-Ring, in an sich bekannter Weise mit komplexen Hydriden oder durch katalytische Hydrierung reduziert,
Doppelbindungen durch Behandeln mit Basen oder Säuren isomerisiert, Enolether durch Säuren gespalten und Doppelbindungen durch Wasserabspaltung aus Alkoholen einführt,
weitere Doppelbindungen in an sich bekannter Weise in Nachbarschaft zum aromatischen A-Ring durch anodische Oxidation oder zusätzliche Doppelbindungen durch Bromierung/Dehydrobromierung einführt,
aromatische und aliphatische Ether in an sich bekannter Weise mit Bortribromid oder Ethylmercaptan und Kalium-tert.Butylat oder Trimethylsilyliodid spaltet,
die 17-Keto-Funktion in an sich bekannter Weise mit Li/Acetonitril oder Trimethylsulfoniumiodid und anschließender Behandlung mit einem Nucleophil zu Verbindungen mit einer
(X=Nucleophil umsetzt,
wobei die Reaktionsfolge aufeinanderfolgender Derivatisierungs- und der Reaktionsschritte verändert bzw angepasst werden kann und gegebenenfalls funktionelle Gruppen durch Ketalisierung, Thioketalisierung oder Silylierung vorübergehend geschützt werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen, die mindestens ein Spiro[Cyclopentano-perhydronaphthalin]-3,1'-pentan (-hexan) nach Anspruch 1 und 2 enthalten, umfassen pharmazeutisch verträgliche Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffe und/oder Stabilisatoren.
Die nachfolgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung näher zu erläutern, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
Beispiel 1
Spiro-[2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-7-methoxy-1H-cyclopenta[a]naphthalen]-3,1'-[2'-S-methyl, 3'-oxo-5'-R-hydroxy]-pentan]
30 mg (0,1 mmol) 17α-Hydroxy-14β,15β-epoxy-3-methoxy-13β-methyl-gona-1,3,5(10)-trien werden in 1 ml Toluen suspendiert und zwecks besserer Auflösung im Ultraschallbad unter Wasserausschluss vorbehandelt. Nach der Zugabe von 70 μl BF₃·Et₂O bei ca. 0°C wird das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach erfolgter Umsetzung wird mit Bicarbonatlösung versetzt und das Produktgemisch mit Toluen erschöpfend extrahiert. Die neutral gewaschene organische Lösung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Nach präparativer Schichtchromatographie (Toluen/Essigester 3:1) an Kieselgel (Merck) wurden 24 mg der Spiro-cyclopentanoverbindung isoliert, die aus Essigester umkristallisiert werden kann und deren Struktur mittels Röntgenstrukturanalyse aufgeklärt werden konnte.
¹³C-NMR [ppm]: 127,6 (C1); 111,7 (C2); 157,9 (C3); 113,6 (C4); 137,5 (C5); 31,96 (C6); 25,5 (C7); 48,04 (C8); 44,14 (C9); 133,1 (C10); 29,18 (C11); 30,9 (C12); 45,44 (C13); 54,60 (C14); 74,85 (C15); 46,23 (C16); 218,4 (C17); 7,44 (C13).
IR [cm^-1]: 1726
MS [m/z]: 323 [M + Na]
Beispiel 2
Spiro-[2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-7-methoxy-1H-cyclopenta[a]naphthalen]-3,1'-[2'-S-methyl, 3'-oxo-5'-R-hydroxy]-pentan]
30 mg (0,1 mmol) 17α-Hydroxy-14β,15β-epoxy-3-methoxy-13β-methyl-gona-1,3,5(10)-trien werden in 2 ml Toluen suspendiert und zwecks besserer Auflösung im Ultraschallbad unter Wasserausschluss vorbehandelt. Dann werden 100 μl einer gesättigten Lösung von wasserfreier p-Toluensulfonsäure in Toluol zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Umsetzung des Edukts wird mit Bicarbonatlösung versetzt und das Produktgemisch mit Toluen erschöpfend extrahiert. Die mit Wasser neutral gewaschene organische Lösung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Toluen/Essigester 5:1 bis 3:1) werden 15 mg der Spiro-cyclopentanoverbindung isoliert, die aus Essigester umkristallisiert werden können.
IR [cm^-1]: 1726
MS [m/z]: 323 [M + Na]

Claims

Spiro[Cyclopentano-perhydronaphthalin]-3,1'-pentane(-hexane) der Formel I,
worin R1 ein ein- oder zweibindiger Substituent ist ausgewählt aus H, OH, =O, O-Alkyl (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3-C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), Oxyalkyloxy (mit Alkyl von 2 bis 5 C-Atomen), S-CH₂-CH₂-S, O-CH₂-CH₂S, 17-Spiro,2'-oxiran, oder vom Typ
mit Y= H, Alkyl (mit 1 bis 6 C-Atomen), Alkanoyl (mit Alkyl 1 bis 12 C-Atomen) und X = H, Halogen, wie Chlor, Brom, Iod oder Fluor, Pseudohalogen, wie N₃, SCN, SeCN, CN, Alkyloxy (mit 1 bis 6 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), OSO₂NR₆R₇ mit R₆ und R₇ = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen), Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen), R2= Methyl, Ethyl oder H, R3= Methyl oder N für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt und keine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 5 und 10 bzw. 10 und 9 vorhanden ist, R4= H, OH, O, Oxyalkyloxy (mit Alkyl von 2 bis 5 C-Atomen), Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), OSO₂NR₆R₇ mit R₆ und R₇ = N, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen), Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen) oder Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen), R5= H, OH, O, Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkoxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), OSO₂NR₆R₇ mit R₆ und R₇ = N, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen), Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen) oder Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen), A= einen aromatischen, einen partiell hydrierten oder durchhydrierten Ring darstellt, n= 1 oder 2 und zwischen den C-Atomem 4 und 5; 5 und 6, 8 und 9, 9 und 10, 5 und 10, 9 und 11, und/oder 15 und 16 zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können, sowie Salze mit Aminen und Ester mit Säuren wie Schwefelsäure, Sulfaminsäure, N-substituierten Sulfaminsäuren oder Phosphorsäure bedeuten.
Spiro[Cyclopentano-perhydronaphthalin]-3,1'-pentane(-hexane) entsprechend Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe Spiro-[2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-7-methoxy-1H-cyclopenta[a]naphthalen]-3,1'-[2'-S-methyl, 3'-oxo-5'-R-hydroxy]-pentan], Spiro-[2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-7-methoxy-1H-cyclopenta[a]naphthalen]-3,1'-[2'-S-methyl, 3'-oxo-]-penten], Spiro-[2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-7-methoxy-1H-cyclopenta[a]naphthalen]-3,1'-[2'-S-methyl, 3'-oxo-5'-R-sulfamoyloxy]-pentan], Spiro-[2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-7-hydroxy-1H-cyclopenta[a]naphthalen]-3,1'-[2'-S-methyl, 3'-oxo-]-penten], Spiro-[2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-7-sulfamoyloxy-1H-cyclopenta[a]naphthalen]-3,1'-[2'-S-methyl, 3'-oxo-]-penten], Spiro-[2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-7-sulfamoyloxy-1H-cyclopenta[a]naphthalen]-3,1'-[2'-S-methyl, 3'-oxo-5'-R-sulfamoyloxy]-pentan] N-{Spiro-[2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-7-methoxy-1H-cyclopent[a]naphthalen-3.1'[2'-methyl,3'-oxo-5'-methylenoxycarbonyloxy]-pentan}, N,N,N-triethyl-ammonium-iodid
Verfahren zur Herstellung von Spiro[Cyclopentano-perhydronaphthalin]-3,1'-pentanen(-hexanen) der Formel I entsprechend Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, dass 17α-Hydroxy-14β,15β-epoxy-steroide der algemeine Formel II,
in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Toluen, Benzen, Heptan, einem Ether, einem Halogenkohlenwasserstoff, gegebenenfalls Lösungsmittelkombinationen in Gegenwart einer Säure wie p-Toluensulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, H₂SO₄·SO₃, HSO₃F, HSO₃Cl, HB(HSO₄)₄, HSbF₆ oder einer Lewissäure wie Bortrifluoridetherat, Bortrichlorid, Bortribromid, ZnCl₂, SbF₅ oder SbCl₅ zur Umsetzung bringt und dabei Spiropentane(-hexane) der allgemeinen Formel Ia,
worin R1= Methyl oder Ethyl, R2= OH, =O, Alkoxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3-C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen, Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), R3= Methyl oder H für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt und keine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 5 und 10 sowie 9 und 10 vorhanden ist, n= 1 oder 2, A= einen aromatischen oder einen partiell hydrierten Ring darstellt, und zwischen den C-Atomen; 4 und 5, 5 und 6, 5 und 10, 9 und 10 und/oder 9 und 11 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können, isoliert und erhältliche Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, indem Alkohole oxidiert, bzw. mit einem entsprechendem Säurederivat (Halogenid wie Chlorid oder Bromid, oder Anhydrid), Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Lösungsmittels acyliert, sulfamoyliert, sulfatiert, phosphoryliert oder alkyliert, Ketogruppen, bei der Birch Reduktion auch der aromatische A-Ring, in an sich bekannter Weise mit komplexen Hydriden oder durch katalytische Hydrierung reduziert, Doppelbindungen durch Behandeln mit Basen oder Säuren isomerisiert, Enolether durch Säuren gespalten und Doppelbindungen durch Wasserabspaltung aus Alkoholen eingeführt, weitere Doppelbindungen in an sich bekannter Weise in Nachbarschaft zum aromatischen A-Ring durch anodische Oxidation oder zusätzliche Doppelbindungen durch Bromierung/Dehydrobromierung eingeführt, aromatische und aliphatische Ether in an sich bekannter Weise mit Bortribromid oder Ethylmercaptan und Kalium-tert.Butylat oder Trimethylsilyliodid gespalten, die 17-Keto-Funktion in an sich bekannter Weise mit Li/Acetonitril oder Trimethylsulfoniumiodid und anschließender Behandlung mit einem Nucleophil zu Verbindungen mit einer
(X=Nucleophil) umgesetzt werden, wobei die Reaktionsfolge aufeinanderfolgender Derivatisierungs- und der Reaktionsschritte verändert bzw angepasst werden kann und gegebenenfalls funktionelle Gruppen durch Ketalisierung, Thioketalisierung oder Silylierung vorübergehend geschützt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens ein Spiro[Cyclopentano-perhydronaphthalin]-3,1'-pentan (-hexan) entsprechend Anspruch 1 gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs-, Träger- oder Zusatzstoffen und/oder Stabilisatoren.