CH624684A5

CH624684A5 -

Info

Publication number: CH624684A5
Application number: CH1050575A
Authority: CH
Inventors: Helmut Dr Hofmeister; Klaus Dr Annen; Rudolf Prof Dr Wiechert; Henry Dr Laurent
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1974-08-12
Filing date: 1975-08-12
Publication date: 1981-08-14
Also published as: NL7509556A; FR2281766B1; BE832364A; JPS5148646A; GB1515864A; DK135997B; DK308175A; DK135997C; US4016269A; FR2281766A1; DE2439082A1

Description

Aufgabe der Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit 17a-Hydroxy-A15-Struktur bereitzustellen, die in 17ß-Stellung keinen Substituenten enthalten.

Es wurde nun ein neuer Weg zu den noch nicht beschriebenen 17a-Hydroxy-A15-Steroiden der Östranreihe gefunden.

Die Erfindung betrifft drei verschiedene Verfahren zur

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worin

R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Acylrest und

R2 einen niederen Alkylrest bedeuten.

Als niedere Alkylreste R1 und R2 kommen vorzugsweise Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Frage. Bevorzugte Alkylreste sind die Methyl- und die Äthylgruppe.

Als niedere Acylreste R1 kommen vor allem physiologisch verträgliche Säurereste in Frage, die sich von Säuren ableiten, die üblicherweise zur Veresterung von Steroidalkoholen verwendet werden. Bevorzugte Acylreste sind Alkanoylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure und Isovaleriansäure.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen Östrogene Wirksamkeit und sind ausserdem vorteilhafte Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Steroide. So können insbesondere diese Verbindungen in einfacher Weise durch Methylenierung, Birch-Reduktion, Oxydation zum 17-Keton und Addition in 17-Stellung zu den aus der deutschen Offenlegungsschrift 2 207 421 bekannten 15a,16a-Methylen-4-östren-17ß-olen weiterverarbeitet werden.

Die Weiterverarbeitung sei anhand des folgenden Formelschemas näher erläutert:

P^O^'

d 4 II L

E10'^Ssv^

R1 = niederes Alkyl, R2 = niederes Alkyl, Z = Wasserstoff, Diese Umsetzungen können folgendermassen ausgeführt

Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl. werden:

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Die Methylenierung (a) erfolgt nach Simmons-Smith mit Methylenjodid und Zink/Silber. Durch Birch-Reduktion (b) mit Alkalimetall, insbesondere Lithium, in flüssigem Ammoniak entsteht der 3-Enoläther, der sich mit dem Pyridin-SOs-Komplex (c) zum 17-Keton oxydieren lässt. Durch Reduktion der 17-Ketogruppe (d) mit üblichen Reduktionsmitteln oder Umsetzen mit einer metallorganischen Verbindung (Z-Metall) und Enolätherspaltung (e) erhält man die therapeutisch wertvollen 15 a, 16a-Methylen-4-östren-17ß-ole.

Bei der metallorganischen Verbindung Z-Metall kann es sich um ein Alkylmagnesiumhalogenid, wie zum Beispiel Methylmagnesiumbromid oder -jodid, ein Alkenylmagnesium-und/oder Alkenylzinkhalogenid, wie zum Beispiel Vinyl- oder Allylmagnesiumbromid, oder ein Alkinylmagnesiumhalogenid. wie zum Beispiel Äthinyl- oder Propinylmagnesiumbromid, oder ein Alkalimetallacetylid wie Kaliumacetylid handeln.

Der neue Syntheseweg über die 17a-Hydroxy-l,3,5(10),15-östratetraene der Formel I bietet den Vorteil, dass man nicht mehr über Verbindungen der Pregnanreihe zu gehen braucht. Da die Verbindungen auf totalsynthetischem Weg hergestellt werden müssen und bei der Totalsynthese zuerst Östrane entstehen, stellt der bekannte Weg über die Pregnane einen Umweg dar.

Die Herstellung der neuen 17a-Hydroxy-l,3-5(10),15-östratetraene der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 16a, 17a-Epoxy-östratrien der allgemeinen Formel II

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worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Lithiumhalogenid oder HCl in Eisessig umsetzt, das Halo-genhydrin in den 17-Tetrahydropyranyläther der Teilformel

0-THP

überführt, durch Erhitzen mit einem basischen Reagenz unter Halogenwasserstoffabspaltung die A15-Doppelbindung einführt und den Tetrahydropyranyläther spaltet.

Das weitere erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man von den gleichen 16a,17a-Epoxy-östratrienen der Formel II ausgeht und diese mit dem Lithiumsalz einer starken Base umsetzt.

In erhaltenen Verbindungen der Formel I können sich in 3-Stellung befindliche Ester- bzw. Äthergruppen gespalten werden, wobei die entsprechenden 3-Hydroxysteroide entstehen.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I mit einer 17a-Hydroxygruppe können durch Umsetzung mit Acylierungsmit-teln in 17a-Ester überführt werden, wobei es sich um Nieder-acylester handelt.

Beim dritten erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der beschriebenen Verbindungen der Formel I geht man ebenfalls von den genannten 16a,17a-Epoxy-Verbindungen aus. Diese werden mit Diphenyldiselenid und Alkalimetallborhydrid umgesetzt, man oxydiert das 17a-Hydroxy-16ß-phenylse-lenid zum Selenoxid der Teilformel

OH

i und durch Erhitzen unter Abspaltung von Ph-Se-OH wird die AI5-Doppelbindung eingeführt.

Nach dem zuerst beschriebenen Verfahren wird ein 16a,17a-Epoxy-östratien der allgemeinen Formel II zunächst mit Lithiumhalogenid in Eisessig oder mit Chlorwasserstoff in Eisessig umgesetzt. Es genügt schon ein einfaches Stehenlassen der Reaktionslösung bei Raumtemperatur, wobei Reaktionszeiten von 1 bis 3 Stunden in der Regel ausreichen. Als Lithiumhalogenide sind Lithiumchlorid und -bromid gut geeignet.

Das bei der Umsetzung erhaltene 16ß,17a-Halogenhydrin kann anschliessend in üblicher Weise in den 17-Tetrahydropyranyläther überführt werden, was am besten mit Dihydropyran in Gegenwart einer Säure bei Raumtemperatur gelingt. Als Säuren können zum Beispiel Phosphoroxichlorid, Salzsäure und p-ToluolsuIfonsäure verwendet werden. Aus der 16ß-Halogenverbindung mit der geschützten 17 a-Hydroxygruppe wird durch Erhitzen mit einem basischen Reagenz, Halogenwasserstoff abgespalten. Geeignete basische Reagentien sind zum Beispiel Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxid oder l,5-Diazabicyclo[5,4,0]-undecen-5. Das Erhitzen wird vorzugsweise bei Temperaturen von 60 bis 180°C vorgenommen, wobei sich besonders bei den höheren Temperaturen das Arbeiten unter Stickstoff bewährt hat. Die Halogenwasserstoffabspaltung ist in der Regel nach etwa 15 bis 50 Stunden beendet. Es ist bemerkenswert, dass die Halogenwasserstoffabspaltung zur A15- und nicht zur A!6-Doppelbindung führt, denn aus 15-Stellung wird ein sekundäres Wasserstoffatom abgespalten, während in 17-SteIlung ein tertiäres Wasserstoffatom vorliegt.

Die sich anschliessende Spaltung des Tetrahydropyranyl-äthers kann in üblicher Weise mit einer schwachen Säure in Gegenwart von Wasser vorgenommen werden.

Nach einem weiteren Verfahren wird ein 16a,17a-Epoxy-östratrien der allgemeinen Formel II mit Diphenyldiselenid und einem Alkalimetallborhydrid umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in alkoholischer Lösung, wie zum Beispiel in Äthanol, bei Siedetemperatur durchgeführt. Das dabei erhaltene 17a-Hydroxy-16ß-phenyIselenid wird anschliessend zum entsprechenden Selenoxid oxydiert.

Als Oxydationsmittel sind zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Alkaliperjodate und Persäuren, wie Perbenzoesäure. m-Chlor-perbenzoesäure, p-Nitroperbenzoesäure, Monoperphthalsäure usw. geeignet. Durch Erhitzen auf bevorzugte Temperaturen von etwa 40 bis 80°C wird unter Abspaltung von Ph-Se-OH die A15-Doppelbindung eingeführt. Dieses Verfahren kann in einem Arbeitsgang (Eintopfverfahren) durchgeführt werden.

Die Bildung von Allylalkoholen aus Epoxiden mit Diphenyldiselenid ist von K. B. Sharpless et al. in J. Am. Chem. Soc. 95 (1973) 2697 beschrieben. Diese Reaktion wurde bisland jedoch nicht zur Öffnung eines 16a,17a-Epoxy-steroids angewandt. Es ist überraschend, dass die Reaktionen des Diphenyldisele-

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nids und NaUfflU mit Fünfring-Epoxiden analog den Reaktionen an Sechsring-Epoxiden verlaufen, da sich viele Reaktionen an Fünfringen von denen an Sechsringen unterscheiden.

Nach dem dritten erfindungsgemässen Verfahren wird ein 16a,17a-Epoxy-östratrien der allgemeinen Formel II in einer Reaktionsstufe mit dem Lithiumsalz einer starken Base in das Östratetraen der allgemeinen Formel I überführt. Als Lithiumsalze starker Basen werden zum Beispiel n-Butyllithium, ter-tiär-Butyllithium und Lithium-tetramethylpiperidin verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Äther, insbesondere einem aliphatischen Äther wie Diäthyläther, oder in einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, Pentan, Hexan, Cyclohe-xan usw. bei Temperaturen zwischen etwa -20°C und +50°C durchgeführt.

Für die anschliessende Veresterung oder Spaltung der Ester oder Äther kommen gewöhnlich die üblicherweise in der Steroidchemie angewendeten Verfahren in Frage. Die Veresterung der 17-Hydroxygruppe wird vorzugsweise mit einem Säureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins vorgenommen.

Die Verseifung eines Esters erfolgt vorzugsweise in alkoholischer Lösung mit einer schwachen Base, wie zum Beispiel Kaliumcarbonat. Zur bevorzugten Verätherung der phenolischen 3-Hydroxygruppe kommen Diazoalkane, insbesondere Diazomethan, in Frage.

Die Phenolätherspaltung in 3-Stellung kann vorzugsweise mit Bortribromid in Methylenchlorid bei tiefen Temperaturen, etwa bei -10 bis +5°C, vorgenommen werden.

Die Spaltung von Tetrahydropyranyläthern in 17-Stellung erfolgt vorzugsweise unter milden Bedingungen bei Raumtemperatur unter Zusatz einer schwachen wässrigen Säure, wie Oxalsäure.

Als Ausgangsverbindungen verwendbare 18-MethyIverbin-dungen der allgemeinen Formel II können wie folgt hergestellt werden:

A: 16 a, 17 a-Epoxy-3-methoxy-18-methyl-l,3,5(10)-östratrien

3,0 g 3-Methoxy-18-methyl-l,3,5(10)-östratrien-17-on (G. Greenspan et al., J. Org. Chem. 31, 2512 [1966]) werden in 200 ml Methanol mit 3,6 g p-Toluolsulfonsäurehydrazid unter Zugabe von 0,1 mi konzentrierter Schwefelsäure 6 Stunden bei 70°C gerührt. Die Lösung wird langsam abgekühlt und anschliessend mehrere Stunden im Eisbad stehengelassen. Das Kristallisat wird abgesaugt und aus Aceton/Hexan umkristallisiert.

Ausbeute: 3,3 g 3-Methoxy-18-methyl-17-tosylhydrazono-l,3,5(10)-östratrien vom Schmelzpunkt 215°C. [a]g' =

+ 54°C.

38,4 g 3-Methoxy-18-methyl-17-tosylhydrazono-l,3,5(10)-östratrien, suspendiert in 800 ml absolutem Äther, werden unter Rühren tropfenweise mit 158 ml einer 1,2 n ätherischen Lithiummethyllösung versetzt. Die Reaktionslösung lässt man nach beendeter Zugabe der Lithiummethyllösung noch 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren, verdünnt mit Essigester und wäscht mit 2n HCI-Lösung und Wasser neutral. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan Chromatographien. (Gradient 0-5% Aceton/Hexan). Es werden 21,6 g 3-Methoxy-18-methyl-l,3,5(10), 16-östratetraen als öliges Produkt erhalten. [a]g> = + 113°C.

Zu 60 g 3-Methoxy-18-methyl-l,3,5(10),16-östratetraen in 2 1 Äthylenchlorid gibt man bei Raumtemperatur langsam eine Lösung von 46 g p-Nitroperbenzoesäure in 250 ml tert.-Buta-nol und 50 ml Äthylenchlorid. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt und nacheinander mehrfach mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 4-5 c/c Aceton/Hexan werden 56,0 g 16a,16a-Epoxy-3-meth-

oxy-18-methyl-l,3,5(10)-östratrien vom Schmelzpunkt 96-97°C erhalten, [a]jü' = +84°.

B : 16a, 17 a-Epoxy-3-hydroxy-18-methyl-l,3,5(10)-östratrien

500 mg 3-Methoxy-18-methyl-l,3,5(10),16-östratetraen werden unter Stickstoff in 20 ml Methylenchlorid bei -5°C unter Rühren mit 5 ml Bortribromid versetzt. Man lässt 20 Stunden bei -5°C weiterrühren, gibt anschliessend auf Eiswasser und wäscht die organischen Extrakte mit Wasser neutral. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie (Laufmittel: Hexan/Essigester = 7:3) gereinigt. Es werden 310 mg 3-Hydroxy-18-methyl-l,3,5(10)16-östratetraen als öliges Produkt erhalten.

Zu 450 mg 3-Hydroxy-18-methyl-l,3,5(10),16-östratetraen in 15 ml Äthylenchlorid gibt man bei Raumtemperatur langsam eine Lösung von 360 mg p-Nitroperbenzoesäure in 2,5 ml tert.-Butanol und 0,5 ml Äthylenchlorid. Nach 18 Stunden wird das Rohprodukt, wie unter A beschrieben, aufgearbeitet und durch präparative Schichtchromatographie (Laufmittel: Hexan/Essigester = 7:3) gereinigt. Man isoliert 310 mg 16a,17a-Epoxy-3-hydroxy-18-methyl-l,3—5(10)-östratrien als öliges Produkt.

C: 3-Acetoxy- 16a, 17 a-epoxy-18-methyl-1,3,5(10)-östratrien

300 mg 3-Hydroxy-18-methyl-l,3,5(10), 16-östratetraen werden in 3 ml Pyridin mit 0,9 ml Acetanhydrid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird in Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie (Laufmittel: Hexan/Essigester 7:3) gereinigt. Es werden 255 mg 3-Acetoxy-18-methyl-l,3,5(10), 16-östratetraen als öliges Produkt isoliert.

Zu 600 mg 3-Acetoxy-18-methyl-l,3,5(10), 16-östratetraen in 20 ml Äthylenchlorid gibt man bei Raumtemperatur langsam eine Lösung von 460 mg p-Nitroperbenzoesäure in 3 ml tert.-Butanol und 0,6 ml Äthylenchlorid. Nach 18 Stunden wird das Rohprodukt, wie unter A beschrieben, aufgearbeitet und durch präparative Schichtchromatographie (Laufmittel: Hexan/Essigester = 7:3) gereinigt. Man isoliert 490 mg 3-Acetoxy-16a, 17a-epoxy-18-methyl-1,3,5(10)-östratrien als öliges Produkt.

D : 3 -Äthoxy-16 a, 17 a-epoxy- 18-methy 1-1,3,5( 10)-östratrien

600 mg 3-Hydroxy-18-methyl-l,3,5(10), 16-östratetraen in 5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1 ml wässriger Natriumhydroxid-Lösung (25 %ig) versetzt. Nach 30 Minuten tropft man langsam 1,5 ml Äthyljodid hinzu und gibt die Lösung nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden auf Eiswasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die organische Phase mit 5 Cfiger Salzsäure und Wasser neutral. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie (Laufmittel: Hexan/ Essigester = 7:3) gereinigt. Es werden 510 mg 3-Äthoxy-18-methyl-l,3,5(10), 16-östratetraen als öliges Produkt erhalten.

Zu 500 mg 3-Äthoxy-18-methyl-l,3,5(10),16-östratetraen in 15 ml Äthylenchlorid gibt man bei Raumtemperatur langsam eine Lösung von 400 mg p-Nitroperbenzoesäure in 2,5 ml tert.-Butanol und 0,5 ml Äthylenchlorid. Nach 18 Stunden wird das Rohprodukt, wie unter A beschrieben, aufgearbeitet und durch präparative Schichtchromatographie (Laufmittel: Hexan/Essigester = 7:3) gereinigt. Man isoliert 380 mg 3-Äthoxy-16a, 17a-epoxy-18-methyl-1,3,5( 10)-östratrien als öliges Produkt.

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Beispiel 1

a) 2,0 g 16a,17a-Epoxy-3-methoxy-18-methyl-l,3,5(10)-östratrien werden bei Raumtemperatur in 10 ml Eisessig mit

2 mg Lithiumbromid gerührt. Nach 2 Stunden wird die Lösung in Eiswasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 5,5-7,5% Aceton/Hexan werden 1,5 g 16ß-Brom-3-methoxy-18-methyl-l,3,5(10)-östatrien-17a-ol als öliges Produkt erhalten.

[a]g> = +35,2°.

b) 6,0 g 16ß-Brom-3-methoxy-18-methyl-l,3,5(10)-östra-trien-17a-ol werden in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 12 ml destilliertem Dihydropyran unter Zugabe von 0,1 ml destilliertem Phosphoroxichlorid bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 18 Stunden verdünnt man die Lösung mit Methylenchlorid, neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonatlösung und wäscht mehrmals mit Wasser. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan (Gradient 0-5% Aceton/Hexan) chromatographiert.

Ausbeute: 6,4 g 16ß-Brom-3-methoxy-18-methyl-l7a-tetra-hydropyranyloxy-l,3,5(10)-östratrien als öliges Produkt. [«]d = +35,6°.

c) 3,5 g 16ß-Brom-3-methoxy-18-methyl-17a-tetrahydro-pyranyloxy-l,3,5(10)-östratrien werden in 15 ml 1,5-Diazabi-cyclo[5,4,0]-undecen-5 (DBU) 44 Stunden bei 140°C unter Stickstoff gerührt. Man verdünnt die Lösung nach dem Abkühlen mit Essigester und wäscht mehrmals nacheinander mit 2n HCl und Wasser. Das rohe 3-Methoxy-18-methyl-17a-tetrahydropyranyloxy-l,3,5(10)-15-östratetraen (2,9 g) wird in 105 ml Methanol und 15 ml Wasser mit 700 mg Oxalsäure 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel mit 8-12% Aceton/ Hexan werden 1,1 g 3-Methoxy-18-methyl-l,3,5(10),15-östratetraen-17a-o! als öliges Produkt erhalten.

[a]g> = -97,2°.

d) 1,0 g 16ß-Brom-3-methoxy-18-methyl-17a-tetrahydro-pyranyloxy-l,3,5(10)-östratrien werden in 20 ml Dimethylsul-foxid mit 3 g Kalium-tert.-butylat 16 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie (Laufmittel: Hexan/Essigester 7:3) gereinigt. Es werden 300 mg 3-Methoxy-18-methyl-17a-tetrahydropyranyloxy-1,3,5(10),15-östratetraen als öliges Produkt isoliert. [a]g> = -88°.

Beispiel 2

3,7 g Diphenyldiselenid werden in 200 ml absolutem Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 1,0 g Natriumborhydrid versetzt. Nachdem sich die gelbe Lösung entfärbt hat, gibt man 5,6 g 16a,17a-Epoxy-3-methoxy-18-methyl-l,3,5(10)-östratrien zu und erhitzt 30 Stunden unter Rückfluss. Die Lösung wird auf 0° gekühlt. Man gibt tropfenweise 11 ml 30%ige H202 hinzu und erwärmt das Reaktionsgemisch langsam auf 50°C. Nach 2 Stunden gibt man die Lösung in Eiswasser. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 6-8% Aceton/Hexan werden 1,9 g 3-

Methoxy-18-methyl-1,3,5(10), 15-östratetraen-17a-ol als öliges Produkt isoliert.

[cx]g> = -108°.

Beispiel 3

1,9 g Diphenyldiselenid werden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 500 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach Entfärbung der gelben Lösung gibt man 2,5 g 16a,17a-Epoxy-3-methoxy-l,3,5(10)-östratrien (B. Schönecker et al., Z. Chem. 10 [6], [1910]) hinzu und erhitzt 27 Stunden unter Rückfluss. Nach Abkühlen auf 0° gibt man tropfenweise 6 ml 30%ige H202 hinzu und erwärmt die Lösung langsam auf 50°C. Nach 2 Stunden giesst man die Lösung in Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit 5-7,5 % Aceton/Hexan werden 1,1 g 3-Methoxy-l,3,5(10),15-östratetraen-17a-ol als öliges Produkt isoliert.

Beispiel 4

1,7 g Diphenyldiselenid werden in 90 ml absolutem Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 480 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach Entfärbung der gelben Lösung gibt man 2,2 g 3-Acetoxy-16a,17a-epoxy-l,3,5(10)-östratrien (V. Prelog et al., Helv. 28, 250 [1945]) zu und erhitzt 20 Stunden unter Rückfluss. Nach Abkühlen auf 0° gibt man tropfenweise 5 ml 30%ige H2O2 hinzu und erwärmt die Lösung langsam auf 50°C. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 3 wird in 5 ml Pyridin mit 2,5 ml Acetanhydrid nachacetyliert. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 930 mg 3-Acetoxy-l,3,5(10),15-östratetraen-17a-oI erhalten.

Beispiel 5

Zu 600 mg 16a,17a-Epoxy-3-methoxy-18-methyl-l,3,5(10)-östratrien in 60 ml Cyclohexan tropft man unter Argon bei Raumtemperatur 10 ml einer 2 molaren tert.-Butyl-lithium-Lösung in Pentan. Nach 4 Stunden versetzt man die Lösung vorsichtig mit Wasser, wäscht neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Reinigung des Rohproduktes durch präparative Schichtchromatographie (System: Hexan/Essigester 7:3) werden 270 mg 3-Methoxy-18-methyl-l,3,5(10),15-östratetraen-17a-ol als öl erhalten.

[a]g> = -103°.

Beispiel 6

Zu 1,1 g 16a,17a-Epoxy-3-methoxy-18-methyI-l,3,5(10)-östratrien in 100 ml Cyclohexan werden unter Argon bei Raumtemperatur 16 ml einer 20%igen n-Butyllithium-Lösung in Hexan getropft. Nach 6 Stunden wird die Lösung mit Wasser versetzt, neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 7-9% Aceton/Hexan werden 290 mg 3-Meth-oxy-18-methyl-l,3,5(10),15-östratetraen-17a-ol als öliges Produkt erhalten.

[a]g' = -105°.

Beispiel 7

380 mg 16a,17a-Epoxy-3-methoxy-18-methyI-l,3,5(10)-östratrien in 10 ml Benzol werden bei Raumtemperatur unter Argon mit 3 ml einer 2 molaren tert.-Butyllithiumlösung in Pentan versetzt. Die Lösung wird nach 2,5 Stunden mit Benzol verdünnt, mit Wasser versetzt, neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung des Rohproduktes

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durch präparative Schichtchromatographie (System: Hexan/ Essigester 7:3) werden 120 mg 3-Methoxy-18-methyI-1,3,5(10), 15-östratetraen-17a-ol als Öl erhalten. [a]2D° = -107°.

Beispiel 8

Zu 450 mg 16a,17a-Epoxy-3-methoxy-18-methyl-l,3,5(10)-östratrien in 12 ml Äther gibt man bei 0° unter Argon 4 ml einer 2 molaren tert.-Butyllithium-Lösung in Pentan. Nach 1 Stunde verdünnt man die Lösung mit Äther, versetzt vorsichtig mit Wasser, wäscht neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Reinigung des Rohproduktes durch präparative Schichtchromatographie (System: Hexan/Essigester 7:3) werden 140 mg 3-Methoxy-18-methyl-l,3,5(10),15-östratetraen-17a-ol als öliges Produkt erhalten.

[a]g> = -105°.

Vorschriften für die Weiterverarbeitung der erfindungsge-mässen Verbindungen der allgemeinen Formel I zu den Endprodukten gemäss deutsche Offenlegungsschrift 2 207 421 am Beispiel der Herstellung von 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-15 a, 16 a-methylen-4-östren-3-on :

8,5 g 3-Methoxy-18-methyl-l,3,5(10),15-östratetraen-17a-ol in 200 ml absolutem Äther und 200 ml Äthylenglykoldime-thyläther werden mit 32 g Zink-Silber versetzt. Zu diesem Gemisch tropft man unter Rühren und Rückfluss langsam 30 ml Methylenjodid. Nach 5 Stunden kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur, verdünnt mit Äther und filtriert vom Unlöslichen ab. Das Filtrat wird mehrmals nacheinander mit konzentrierter Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 11-13% Aceton/Hexan werden 4,5 g 3-Methoxy-18-methyl-15a,16a-methylen-l,3,5(10)-östratrien-17a-ol als öliges Produkt erhalten.

[a]i,° = +11°.

1,0 g 3-Methoxy-18-methyI-15a,16a-methylen-l,3,5(10)-östratrien-17a-ol werden in 30 ml absolutem Äther gelöst und zu 60 ml flüssigem Ammoniak getropft. Es werden dann bei — 75° C innerhalb von 15 Minuten unter Rühren 1,0 gLithium zugegeben. Nach 30 Minuten tropft man langsam 20 ml Äthanol hinzu und lässt den Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es werden 1,0 g s rohes 3-Methoxy-18-methyl-15a,16cc-methylen-2,5(10)-östradien-17a-ol erhalten.

Zu 900 mg rohem 3-Methoxy-18-methyl-15a,16a-meth-ylen-2,5(10)-östradien-17a-ol in 10 ml Dimethylsulfoxid und 2,8 ml Triäthylamin tropft man bei 15 °C unter Rühren eine io Lösung von 2,0 g Pyridin-S03-Komplex in 10 ml Dimethylsulfoxid. Nach 2 Stunden gibt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Es werden 880 mg rohes 3-Methoxy-18-methyl-15a,16a-methylen-15 2,5(10)-östradien-17-on erhalten.

Eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid in Tetrahydrofu-ran, hergestellt aus 500 mg Magnesiumspänen und 1,6 ml Äthylenbromid, wird unter Eiskühlung zu 28 ml absolutem Tetrahydrofuran, durch das Acetylen geleitet wird, getropft. In 20 diese Lösung werden 550 mg rohes 3-Methoxy-18-methyl-15a,16a-methylen-2,5(10)-östradien-17-on in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Man lässt 2,5 Stunden bei Raumtemperatur rühren, versetzt das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und 25 verdünnt mit Äther. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels werden 600 mg rohes 17a-Äthinyl-3-methoxy-18-methyl-15cc,16a-methylen-2,5(10)-östradien-17ß--ol isoliert.

400 mg rohes 17a-Äthinyl-3-methoxy-18-methyl-15cx,16a-30 methylen-2,5(10)-östradien-17ß-ol werden in 18 ml Methanol und 3,6 ml Wasser mit 400 mg Oxalsäure 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man verdünnt die Lösung mit Wasser, extrahiert das Reaktionsprodukt mit Äther, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographieren des 35 Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 290 mg 17 a-Äthinyl-17 ß-hy droxy-18-methyl- 15 a, 16a-methylen-4-östren-3-on erhalten vom Schmelzpunkt 188-189°C. [ a]j,° = -79°.

B

Claims

624 684

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

(I)

10

(II)

mit Diphenyldiselenid und Alkalimetallborhydrid umsetzt, das erhaltene 17a-Hydroxy- 16ß-phenylselenid zum Selenoxid der Teilformel IV oxydiert worin

R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Acylrest und

R2 einen niederen Alkylrest bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein 16a, 17a-Epoxy-östra-trien der allgemeinen Formel

(II)

15

20

25

30

50

(i)

worin

R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen

Acylrest und R2 einen niederen Alkylrest bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein 16a,17a-Epoxy-östra-trien der allgemeinen Formel

(IV)

mit dem Lithiumsalz einer starken Base umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ss dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R1

für einen niederen Alkylrest steht, eine Ätherspaltung durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin k> R1 für eine niedere Acylgruppe steht, diese Acylgruppe verseift.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin

R1 für ein Wasserstoffatom steht, die 3-Hydroxygruppe zu « einer Gruppe -OR1, worin R1 für einen niederen Alkylrest steht, veräthert.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel und durch Erhitzen unter Abspaltung von Ph-Se-OH die A15-Doppelbindung einführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R1 für einen niederen Alkylrest steht, eine Ätherspaltung durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R1 für eine niedere Acylgruppe steht, diese Acylgruppe verseift.
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Methoxy-18-Methyl-l,3,5(10), 15-östratetraen-17a-ol herstellt.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

(I)

worin

R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen

Acylrest und R2 einen niederen Alkylrest bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein 16a,17a-Epoxy-östra-trien der allgemeinen Formel

55

(II)

65

mit Lithiumhalogenid oder HCl in Eisessig umsetzt, das Halo-genhydrin in den entsprechenden 17-Tetrahydropyranyläther der Teilformel

3

624 684

O-THP

i i

R^'

.Halogen

J-J

(III)

Herstellung von 17a-Hydroxy-l,3,5(10),15-östratetraenen der allgemeinen Formel

10

überführt, durch Erhitzen mit einem basischen Reagenz unter Halogenwasserstoffabspaltung die A15-Doppelbindung einführt und anschliessend den Tetrahydropyranyläther spaltet.

(I)

15

Es ist aus der deutschen Offenlegungsschrift 2 207 421 bekannt, dass 15a,16a-Methylen-4-östren-17ß-ole wertvolle Eigenschaften besitzen. Je nach dem Alkylsubstituenten in 17a-Stellung stellen sie Hormone mit starker androgener oder gestagener Wirksamkeit dar.

Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt aus 17 a-Hydroxy-A15-Steroiden der Pregnanreihe durch Methylenie-rung nach Simmons-Smith (J. Am. Chem. Soc. 80, [1958] 5323). Die Pregnanseitenkette in 17ß-Stellung stellt lediglich eine Hilfsfunktion zur Einführung der 17a-Hydroxy-A15-Struktur und zur Methylenierung dar. Nach der Methylenie-rung muss die Seitenkette in 17ß-StelIung wieder abgebaut werden. Der Aufbau und der spätere Abbau der 17ß-Seiten-kette macht das bekannte Verfahren kompliziert und unwirtschaftlich.