DE2754759A1

DE2754759A1 - 3alpha-hydroxy-5beta-cholest-24-en- verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2754759A1
Application number: DE19772754759
Authority: DE
Inventors: Chikara Kaneko; Isao Matsunaga; Kiyoshige Ochi; Minoru Shindo
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-12-08
Filing date: 1977-12-08
Publication date: 1978-07-13
Also published as: GB1575382A; JPS6111959B2; DE2754759C2; US4145357A; JPS5371056A; FR2373563B1; FR2373563A1

Description

u.Z.: M 452

Case: FP/C-1-367

CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Tokyo, Japan

" 3<x-Hydroxy-5ß-cholest-24-en-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung "

Seit einigen Jahren werden erhebliche Anstrengungen zur Entwicklung von Vitamin D-Verbindungen mit hoher biologischer Aktivität unternommen. Besondere Aufmerksamkeit widmete die Forschung Steroidverbindungen mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen in der Seitenkette, insbesondere Cholesterin-Ver- bindungen mit einer Hydroxylgruppe in der 24- und/oder 25-Stellung. Derartige Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung aktiver Vitamin D,-Verbindungen. Fucosterin, Desmosterin und ähnliche Verbindungen kommen als mögliche Ausgangsverbindungen zur Herstellung dieser Zwischenprodukte in Frage. Diese Verbindungen sind jedoch schwer zugänglich.

Aus den Jp-OSen 18 458/1975, 35 152/1975» 56 444/1976 und 70 759/1976 ist es bekannt, Vitamin D^-Verbindungen, beispielsweise 1a,25-Dihydroxycholecalciferol, aus einem 3-Hydroxy-5-en-steroid, d.h. einem Cholesterin-Derivat herzustellen. Bei diesem Verfahren muß die Hydroxylgruppe in der 3-Stellung und die Doppelbindung in der 5-Stellung des Ausgangssteroids zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin geschützt werden. 25-Hydroxycholesterin ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von 1a,25-Dihydroxycholecalcif erol. Der Schutz dieser Gruppen erfordert mehrere Reaktionsstufen und ist deshalb verfahrenstechnisch nachteilig.

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-S-

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 3<x-Hydroxy-5ßcholeat-24-en-Verbindungen zu schaffen, die sich aus der leicht zugänglichen Llthocholsäure auf einfache Weise herstellen lassen, und die wertvolle Zwischenprodukte zur Her- stellung von Gholesterinverblndungen mit Hydroxylgruppen in der 24- und/oder 25-Stellung und gegebenenfalls einer Ketogruppe in der 3-Stellung darstellen.

Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Der Acylrest R kann sich beispielsweise von einer aliphatischen Carbonsäure ableiten. Spezielle Beispiele sind Acylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Acetyl- gruppe. Die bevorzugte Triarylmethylgruppe ist die Triphenylmethylgruppe.

₍ Dl· verfahrenegeaäß eingesetzt·» 3a, ^«Dihydroxy? 5e-oholeetan-Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise durch Umsetzung des in der US-PS 2 705 232 beschriebenen Acetyllithocholsäurechlorids mit einem Isopropylmagnesiumhalogenid, Zinkdiisopropyl oder Cadmiumdiisopropyl in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Diäthyläther, und Reduktion des erhaltenen 3a-Acetoxy-5ß- cholestan-24-ons mit einem komplexen Metallborhydrid, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumborhydrid, hergestellt werden.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Dehydratisierung in der 24-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II entweder mit einer Säure oder einem Halogenlerungsmittel durchgeführt. Die Dehydratisierung mit einer Säure kann in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Xylol, Dimethylformamid, Toluol, Isopropanol oder Amylalkohol, während eines Zeitraumes von 1 bis 24 Stunden und bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 200⁰C durchgeführt werden*

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Es werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in hoher Ausbeute erhalten. Beispiele fUr bevorzugt verwendete Säuren sind Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und Phosphorsäureanhydrid bzw. Phosphorpentoxid.
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Bei Verwendung eines Halogenierungsmittels zur Dehydratisierung wird die Verbindung der allgemeinen Formel II in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin oder Picolin, oder in einem neutralen Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform oder Dichlormethan, 30 Minuten bis 24 Stunden bei Temperaturen von Räumtemperatur bis 200⁰C umgesetzt. Beispiele für bevorzugt verwendete Halogenierungsmittel sind Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid und Phosphortrichlorid. Bei Verwendung eines neutralen Lösungsmittels wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors, beispielsweise einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer organischen Base, wie Pyridin, Triäthy^aein*, CoIlIaSn₁ Diotthylanilin oder Picolin, (Jurchgeführt.

Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I tragen in der 3-Stellung eine Hydroxylschutzgruppe. Diese Schutzgruppe kann nach übliehen Methoden durch Hydrolyse abgespalten werden. Es wird das 3a-Hydroxy-5ß-cholest-24-en erhalten. Zur Hydrolyse werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mehrere Stunden bei Raumtemperatur mit einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, behandelt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte, aus denen beispielsweise folgende Verbindungen hergestellt werden können:

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A-1) Herstellung von 3α .25-Dlhydroxy-5ß-cholestan

Das Quecksilber(II)-salz einer starken organischen Säure wird mit 3ct-Hydroxy-5ß-cholest-24-en umgesetzt. Es wird eine Quecksilberoxy-Gruppe eingeführt, und sodann wird das Pro dukt mit einem Alkalimetallborhydrid reduziert.

Das bevorzugte Quecksilber(II)-salz der starken organischen Säure ist Quecksilber(II)-trifluoracetat. Die Reduktion erfolgt unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise durch Zusatz von Natrium- oder Kaliumhydroxid zum Reaktionsgemisch und anschließende Zugabe des Reduktionsmittels, insbesondere Natrium- oder Kaliumborhydrid. Die Umsetzung ist innerhalb kurzer Zeit beendet und liefert das 3<x,25-Dihydroxy-5ßcholestan.

A-2) Herstellung von 3a.25-Dlhvdroxv-5ß-cholestan 3a-Hydroxy-5ß-cholest-24-en wird mit einem Peroxid umgesetzt und das erhaltene 3a-Hydroxy-24,25-epoxy-5ß-cholestan mit einem Metallhydrid reduziert. Vorzugsweise werden als Per oxide organische Peroxide, beispielsweise aromatische Per säuren, wie Perbenzoeeäure oder m-Chlorperbenzoesäure, oder aliphatische Persäuren, wie Permaleinsäure, Peressigsäure oder Trifluorpereesigsäure, eingesetzt. Die Umsetzung wird in der Kälte oder Wärme oder bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, durchgeführt.

FUr die Reduktion des 24,25-Epoxids werden vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid verwendet. Die Reduktion wird in einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, bei Temperaturen von Raumtem peratur bis zur RUckflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

A-3) Herstellung von 1q.25-Dihvdroxvcholecalciferol 3a,25-Dihydroxy-5ß-cholestan wird gemäß Jp-OS 112 078/1975 mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon zum 25-Hydroxycholesta-1,4-dien-3-on dehydriert, das mit Chloranil in Gegenwart

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^Γ - ο.

von 2,3-Dichlor-5,6-dicyanhydrochinon zum 25-Hydroxycholesta-1,4,6-trien-3-on umgesetzt wird. Diese Verbindung wird sodann nach den in den Jp-OSen 84 555/1975 und 84 560/1975 beschriebenen Verfahren zum 1a,25-Dihydroxycholecalciferol umgesetzt.

B-1) Herstellung von 5a.24.25-Trihvdroxv-5ß-cholestan 3a-Hydroxy-5ß-cholest-24-en wird mit einem Peroxid zur entsprechenden 24,25-Epoxyverbindung umgesetzt, die sodann mit einer Säure behandelt wird. Beispiele für verwendbare Peroxide sind Wasserstoffperoxid, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure und m-Chlorperbenzoesäure. Die Umsetzung mit dem Peroxid und der Säure kann in getrennten Stufen erfolgen. Es kann jedoch auch ein Gemisch von Säure und Peroxid, beispielsweise ein Gemisch von Ameisensäure und Wasserstoffperoxid, verwendet werden, wodurch gleichzeitig die Oxidation und die Spaltung der entstandenen Epoxyverbindung unter Bildung einer 24-Formyloxy-25-hydroxyverbindung erfolgt. Diese Verbindung läßt sich durch Behandlung mit Alkali leicht in die entsprechende 24,25-Dihydroxyverbindung umwandeln.

B-2) Herstellung von 3a.24.25-Trihydroxy-5ß-cholestan 3a-Hydroxy-5ß-cholest-24-en wird mit Osmiumtetroxid zum entsprechenden Osraat umgesetzt. Das Osmat wird zur 24,25-Dihydroxyverbindung gespalten.

Die Oxidation mit Osmiumtetroxid wird in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel können beispielsweise Diäthyläther, Benzol, Dioxan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat oder deren Gemisch verwendet werden. Bevorzugt sind Diäthyläther und Benzol. Die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit sind nicht besonders kritisch. Vorzugsweise wird die Oxidation bei Raumtemperatür oder darunter, insbesondere bei Raumtemperatur, und während eines Zeitraums von mehreren Stunden bis zu mehreren

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27J54759 Tagen durchgeführt. Das erhaltene Osmat kann beispielsweise mit einem Gemisch aus Pyridin und einer wäßrigen Lösung eines Alkalibisulfits, einem Gemisch aus Äthanol und einer wäßrigen Lösung von Alkalibisulfit, Zink und Essigsäure, Zink und konzentrierter Salzsäure, Kaliumchlorat und Schwefelsäure, Chromsäure und Essigsäure, Formaldehyd und Natronlauge oder Schwefelwasserstoff gespalten werden.

B-3) Herstellung von 3a.24.25-Trihvdroxvcholecalciferol Das gemäß B-1 oder B-2 hergestellte 3<x,24,25-Trihydroxy-5ßcholestan kann gemäß A-3 zum 3a,24,25-Trihydroxycholecalciferol umgesetzt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

7,27 g Magnesiumspäne werden in 200 ml wasserfreiem Diäthyläther suspendiert. Die Suspension wird tropfenweise mit einer Lösung von 28,1 ml Isopropylbromid in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt. Sodann wird das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, bis sämtliches Magnesium gelöst ist. Nach dem Abkühlen wird in die Lösung wasserfreies Cadmiumbromid langsam eingetragen und die Lösung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.

Nach Zusatz von wasserfreiem Benzol wird der größte Teil des Diäthyläthers abdestilliert.

Aus 10 g Acetyllithocholsäure wird Acetyllithocholsäurechlorid hergestellt. Diese Verbindung wird in 100 ml Thionylchlorid gelöst und die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird nicht umgesetztes Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Acetyllithocholsäurechlorid wird in wasserfreiem Benzol gelöst. In die Lösung wird tropfenweise die Lösung von Cadmiumdiisopropyl in Benzol unter kräftigem Rühren bei Temperaturen von 5 bis 7⁰C eingetragen. 5 bis 10 Minuten nach be-

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endeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser und 5prozentiger Salzsäure und sodann mit frischem Benzol versetzt. Die Benzollösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Es werden 5 g 3a-Hydroxy-5ß-cholestan-24-on-acetat vom F. 96 bis 98°C erhalten.

Beispiel 2

852,9 mg gemäß Beispiel 1 hergestelltes 3a-Hydroxy-5ß-cholestan-24-on-acetat werden in 20 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird innerhalb 10 Minuten in eine Lösung von Calciumborhydrid eingetropft, die aus 808 mg Calciumchlorid, 20 ml Methanol und 424 mg Natriumborhydrid hergestellt worden ist. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -10⁰C gerührt. 1 Stunde nach beendeter Zugabe wird überschüssiges Calciumborhydrid durch Zusatz verdünnter Essigsäure zersetzt und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über· Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 701,7 mg 3α,24-Dihydroxy-5ß-cholestan-3-acetat als Öl erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (cm" , KBr): 3450(0H), 1737 (CO der

Acetylgruppe)

NMR-Spektrum (δ in CDCl₃): 0,64(3H,S), 0,87(3H,S), 0,93(3H,S), 0,96(3H,S),

2,02(3H,S), 3,3O(1H,m), 4,65(1H,m).

Beispiel 3

(a) 701,7 mg gemäß Beispiel 2 hergestelltes 3a,24-Dihydroxy-5ß-cholestan-3-acetat werden in 10 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird mit 1,5 ml Phosphoroxychlorid versetzt und 15 Stunden stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und das wäßrige Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird das

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r l

3a-Hydroxy-5ß-cholest-24-en-acetat als öl erhalten.

IR-Absorptionsspektrum (Film, cm"* ): 1735 (CO der Acetyl-

gruppe)

NMR-Spektrum (δ in CDCl₃): 0,64(3H,S), 0,92(6H,S),

1,58(3H,S), 1,68(3H,S),

2,02(3H,S), 4,5-5,3(2H,m)

Massenspektrum (m/e): 428(M⁺), 413, 368, 353,

344, 315, 285, 255, 215.

(b) Das erhaltene öl wird mit einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxid in 30 ml Methanol versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Diäthylather extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Es werden 489,3 mg 3a-Hydroxy-5ß-cholest-24-en vom F. 117 bis 118⁰C erhalten. IR-Absorptionsspektrum (cm" , KBr): 3325(0H) NMR-Spektrum (6 in CDCl,): 0,62(3H,S), 0,91(6H,S)

1,57(3H,S), 1,66(3H,S), 3,7(2H,m), 5,1(1H,m)

Massenspektrum (m/e) 386(M⁺), 368, 271, 253,

285, 273, 255, 215.

Beispiel 4

130,1 mg 3<x-Hydroxy-5ß-cholest-24-en werden in einem Gemisch von 0,5 ml Wasser, 1 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Dimethylformamid gelöst. Sodann wird die Lösung mit 215,4 mg Quecksilber (II )-trifluoracetat versetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml 3 η Natronlauge und hierauf mit einer Lösung von 100 mg Natriumborhydrid in 1 ml 3 η Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird an 10 g Kieselgel chromatographisch ge-

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reinigt. Es werden 53,7 mg gereinigtes 3a,25-Dihydroxy-5ßcholestan erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 184 bis 185⁰C.

IR-Absorptionsspektrum (cm~ , KBr): 3340(0H)

NMR-Spektrum (δ in CDCl₃): 0,62(3H,S), 0,89(6H,S),

1,17(6H,S), 3,6(1H,m)

Massenspektrum (m/e) 404(M⁺), 386.

Beispiel5

Eine Suspension von 161,5 mg 3<z-Hydroxy-5ß-cholest-24-en in 20 ml Ameisensäure wird mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch in einem Eiswasserbad auf 0 bis 5°C abgekühlt und mit 1 ml einer 30prozentigen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Die Umsetzung wird 20 Stunden bei 0 bis 5⁰C durchgeführt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit 20 ml einer Lösung von 200 mg Kaliumhydroxid in 90prozentigem wäßrigem Methanol versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 20 g Kieselgel chromatographiert. Nach dem Eluieren mit Chloroform mit 2 bis 5 Volumprozent Methanol und Eindampfen des Eluats werden 117,2 mg gereinigtes 3a,24,25-Trihydroxy-5ß-cholestan erhalten. Nach dem Umkristallißieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 152 bis 154°C.

IR-Absorptionsspektrum (cm"¹, KBr): 3380(0H) NMR-Spektrum (δ in d₆-DMSO): 0,63(3H₁S), 0,89(3H,S),

0,99(3H,S), 1,O3(3H,S).

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Beispiel 6 62,0 mg 3a-Hydroxy-5ß-cholest-24-en werden in 5 ml wasserfreiem Diäthylather gelöst und sodann mit 44,8 mg Osmiumtetroxid versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Räumtemperatur gerührt und sodann eingedampft. Der Rückstand wird mit 5 ml Äthanol, 2,5 ml Wasser und 300 mg Natriumbisulf it versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die entstandene schwarze Fällung wird abfiltriert und das Filtrat mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser ge- waschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer geringen Menge Diethylether digeriert und zur Kristallisation gebracht. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden 35 mg 3<x,24,25-Trihydroxy-5ßcholestan erhalten.

Das Produkt zeigt im Gemisch mit dem gemäß Beispiel 5 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktserniedrigung. Die IR-Absorptionsspektren und NMR-Spektren sind identisch.

Beispiel 7

1,52 g 3a-Hydroxy-5ß-cholest-24-en werden in 10 ml frisch destilliertem Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit 1,02 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 15 Stunden bei 5°C stehengelassen. Nach Zusatz von 50 ml Chloroform wird das Gemisch mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird an 50 g Kieselgel Chromatograph!ert •und mit Chloroform eluiert. Es werden 1,349 g 3a-Hydroxy-24, 25-epoxy-5ß-cholestan erhalten.

NMR-Spektrum (δ in CCl₄): 0,64(3H,S), 0,91(3H,S), 1,20(3H,S),

1,23(3H,S), 3,5O(1H,m), 4,12(1H,b.S)

808 mg 3a-Hydroxy-24,25-epoxy-5ß-cholestan werden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 30 Minuten gelinde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Ge-

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Γ

¹ misch langsam mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt, um nicht umgesetztes Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Nach Zusatz lOprozentiger wäßriger Salzsäure wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der ⁵ Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 612,6 mg 3a,25-Dihydroxy-5ßcholestan vom F. 184 bis 185⁰C erhalten. IR-Absorptionsspektrum (cm~ , KBr): 3340(0H) ¹⁰ Massenspektrum (m/e): 404(M⁺),

NMR-Spektrum (δ in CDCl₃): 0,64(3H,S), 0,92(6H,S),

1,20(3H,S), 3,60(1H,m).

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Claims

VOSSIUS · VOSSIUS · HILTL · TAUCHNER · HEUNEMANN

■\ SIEBERTSTRASSE * ■ 8ΟΟΟ MÖNCHEN 86 PHONE: (Ο8β) 474Ο7Β

CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX S-S9 483VOPAT D

u.Z.: M 452 (Vo/kä) Case: FP/C-1-367

CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA

Tokyo, Japan ^. - - 5377

¹¹ 3a-Hydroxy-5ß-choleat-24-en-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung ⁿ

Priorität: 8. 12. 1976, Japan, Nr. 146 571/76

Patentansprüche

1. ' 3a-Hydroxy-5ß-cholest-24-en-Verbindungen der allgemeinen Formel I

I (D

evr

in der R ein Wasserstoffatom, einen Acylrest, eine Triarylmethyl-, Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl- oder Benzylgruppe bedeutet.

2. 3<x-Acetoxy-5ß-cholest-24-en.

3. 3a-Hydroxy-5ß-cholest-24-en. 35

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ORIGINAL

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 3a,24-Dihydro xy-5ß-cholestan-Verbindung der allgemeinen Formel II

OH

(II)

in der R¹ einen Acylrest, eine Triarylmethyl-, Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl- oder Benzylgruppe bedeutet, mit einer Säure oder einem Halogenierungsmittel behandelt und gegebenenfalls aus der erhaltenen Verbindung die Hydroxylschutzgruppe in der 3-Stellung abspaltet.

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5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Phosphorsäur eanhydrid verwendet wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung 1 bis 24 Stunden bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 200⁰C durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Benzol, Xylol, Dimethylformamid oder Toluol durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenierungsmittel Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortrichlorid verwendet wird.

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Γ Π

9· Verfahren nach Anspruch θ, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin oder Picolin durchgeführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung 30 Hinuten bis 24 Stunden bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 200⁰C durchgeführt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Benzol, Chloroform oder Dichlonnethan durchgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung 30 Minuten bis 24 Stunden bei Temperaturen von

Raumtemperatur bis 2Ö0°C durchgeführt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Pyridin, Triäthylamin, Collidin, Dimethylanilin oder

Picolin durchgeführt wird.

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