DD144548A1 - Verfahren zur herstellung von pregna-1,4-dien-3,20-dion - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pregna-1,4-dien-3,2ß-dion, das als Ausgangsmaterial für die Synthese von Cortocoiden dienen kann. Aufgabe der Erfindung ist"die ökonomische Umwandlung von Bis^nor-chola-1 ,4“dien-3-on-22-säure, die aus verschiedenen Sterinen durch mikrobiellen Seitenkettenabbau zugänglich ist, zu der genannten Titelverbindung. Dazu wird die Bis-nor-chola·™! ,4--.dien-3-on-22-säure in ihr Säurehalogenid überführt, dieses mit einem Überschuß eines ionogenen Azids zum 20-AzidocarbcnyIaminc-pregna-l,4-dian-3-on uragesetzt, dieses durch Behandlung mit einem wäßrigen ionogenen Hydroxid in das 20-Ämino“pregna“dien”3-on umgewandelt, daraus wird mittels einer positiven Halogen enthaltenden Verbindung das N,N-Dihalogenderivat erhalten, dieses wird mit einer starken Base zu 20“(N-Halogenimino)-pregna~1,4"dien-3-on dehvdrohalogeniert und letzteres in Gegenwart eines Reduktionsmittels mit einer starken Säure zur TitelVerbindung hydrolysiert. - Formeln

Description

Dr. Peter Neuland \./-: : ^:"" *-.

Prof. Dr. Kurt Ponsold

Dr. Gerd Schubert

Dr. Manfred Wun&erwald

Titel der Erfindung -

Verfahren zur Herstellung von Pregna-1,4-dien-3,20-dion

Anwendungsgebiet der Erfindung '

Di.e Erfindung betrifft' ein Verfahren zur Herstellung von Pregna-. 1 , 4r-di-en—3_i'20--dion_i das vorteilhaft als Ausgangsmaterial für die Synthese von hochwirksamen Corticosteroide genutzt .'v/erden- kann,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Durch, mikrobiellen Seitenkettenabbau kann aus verschiedenen Sterinen_? die z. B. bei der Erdölverhefung oder der Zellulosegewinnung in großen Mengen anfallen, Bis-nor-chola-1,4-di-en-3—on-22— säure gewonnen werden. Ihre Nutzung als Ausgangsmaterial für die Synthese von Corticosteroiden war bisher nicht möglich, da keine: Verfahren bekannt waren, die die Überführung der Säure in ein fürweitere Synthesen günstiges G-21—Steroid wie Pregna-1,4- _: dien-3j20-dion gestatteten. Die Gründe hierfür sind insbesondere im Vorliegen des sehr labilen gekreuztkonjugierten 1,4-Dien~3—: on-Sy.stems im Ring A zu suchen, das die Anwendung vieler JReak-. .. tionen von vornherein ausschließt, bzw* bei ihrer Anwendung Komplikationen erwarten läßt» ' .'.:. -V

Ziel der Erfindung ,

.Ziel der Erfindung ist die ökonomische Synthese von Pregna~i,4-dien-3₂:20-dion* _: : ' ·.' .-. . :

Darlegimg des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technisch realisierbares, Verfahren zur Herstellung von ?regna~1 _?4-dien~>3j2O~ . dion aus einem geeigneten Produkt des mikrobiellen Ste-v .

rinabbaus zu beschreiben.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß.man Bisnor—chola-i^-dien—3«on-22-säure mit einem Säurehaiogenid, wie z. B₆ Thionylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen eines Dipolaren aprotischen Stoffs, wie z. B* Pyridin, in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B* Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur zum entsprechenden Steroidcarbonsäurehalogenid umsetzt« Dieses wird mit einem Überschuß eines Alkali- oder Te— traalkylainmoniumazids in einem aprotischen dipolar en oder unpolaren Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser, wie Z₈ B_e Natriumazid in wäßrigem Aceton oder Tetrabuty!ammoniumazid in Benzol, unter Abpufferung der bei der Reaktion sich bildenden 0H%.Ionen in das ^O-Azidocarbonyl-amino^pregna-ij^-dien—3—on überführte Das Puffersystem wird dadurch erzeugt, daß man zur Alkali- oder Tetraalkylammoniumazid—Lösung eine dem Steroid äquivalente Menge einer starken Säure, wie z, B* Schwefelsäure, oder einen Überschuß einer schwachen Säure, wie' z* B, Essigsäure, zusetzt. Die Reaktionspartner werden bei Raumtemperatur oder unter Kühlung vereinigt und anschließend wird die Temperatur langsam auf Siedetemperatur des Gemischs, jedoch nicht über "100 ⁰C gesteigert. Die so erhaltene Azidocarbonylaminoverbindung wird mit einem Alkali- oder Tetraalkylammoniumhydroxid, wie z, B» Natriumhydroxid oder Tetrabutylammoniumhydroxid, in einem wasserhaltigen aprotischen organischen Lösungsmittel, wie z« B, Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur zum 20—Amino-pregna-ij^—dien—3«on umgesetzt, das mit einer positiven Halogen enthaltenden Verbindung, wie z, B, unterchloriger Säure, tert,—Butylhypochlorit oder N-Chlorsuecinimid, in einem gegenüber positiven Halogen inerten Lösungsmittel, wie z» B* Ether oder Methylenchlorid, bei Raumtemperatur zur N,N—Dihalogenverbindung umgesetzt wird« Diese wird mit einer starken Base, wie z, B_e einem Alkalialkanolat oder i^^-Diaza—bicyclo/^j^^O/non-^—en bzw, 1,5 Diaza-bicyclo £5,4,0^* undec-5^en in protischen oder aprotischen Lösungsmitteln, wie z. B₉ Alkoholen oder Ethern, bei Raumtemperatur zum 20-(N-HaIogenimino)-pregna-.1 j4~dien—3—on umgesetzt. Dieses wird durch Kochen mit einer verdünnten wäßrigen starken Säure, wie z, B» Schwefelsäure, vorzugsweise unter Zugabe eines geeigneten Reduk— tionsmittelsj wie z« B« schwefliger Säure, in einem mit Wasser

mischbaren lösungsmittel, das auch in Gegenwart von Wasser ein für das Steroid genügendes Lösungsvermögen aufweist,; wie ζ.B, tert,-Butanol, zum Pregna-1,4-dien-3,20-dion hydrolysiert. Die Gesamtausbeute beträgt 55 bis 75 $ bezogen auf eingesetzte Bis-norr-*chola«-/l,4-dien~3«on~22-säure_e Die einzelnen Reaktionsschritte des Verfahrens werden durch folgendes Schema nochmals verdeutlicht.

,COOH-

Ausführungsbeispiel

Pregna-1,4-dien»-3

Stufe A . ' "'. . '" . ..- '·.' -^: '^:

20-AzidocarbonylaminO'-pregna-'"1 ^-dien-S-—on (I) "Ij 713 g Bis-n.or~cho'la«-1,4-di.en-3»-on«-22-säure (5 mMol) in 35 ml .Tetrahydrofuran-und 0,085 ml Pyridin werden bei -40 ⁰C mit 1_?7 ml Thionylchlorid (23 mMol) versetzt. Nach 40 Min. wird bei Raumtemperatur das Lösungsmittel und der Thionyl chi oridüb er schui3 im Vakuum entfernt« Zu dem Rückstand werden 3,6 g Natriumazid (50 mMol), in 15 ml Wasser und 40 ml Aceton gelös.t, gegeben und unter Schütteln 1 ml Essigsäure in 10 ml Aceton zugefügt, Wach Min. wird langsam erwärmt, wobei ^""^^wicklung einsetzt, nach weiteren 10 Min. wird unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach 10-minütigem Sieden wird abgekühlt,'mit verd« Natriumsulfatlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach Entfernung des Lösungsmittels, erhaltene Rückstand wird mit Bensol-Ether über Kieselgel.filtriert._: Man erhält 90 bis 98 fo I von genügender ReInheit für die WeiterverarbGltung. Durch Umkristallisation aus Essigester erhält man daraus 65 f>X vom Fp. 1.79 bis 181 ⁰C (Zers.)

20~Amino-pregna-1,4-dien—3«on (II)

1,913 g ^O-Azidocarbonylamino-pregnaWij^-dien^-on (I) (5 mMol) in 35 ml Tetrahydrofuran werden mit 35 ml wäßriger 4Obiger Tetrabutylammoniumhydroxid—Lösung versetzt^ Nach 10 Min. wird zur Abstumpfung der OH-Ionen Kohlendioxid in Form von Trockeneis zugefügt, mit verdünnter Natriumsulfatlösung verdünnt und erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach Entfernung des Lö~ • sungsmittels erhaltene Bückstand wird mit 25 ml wäßrigem 5$igen Ammoniak intensiv verrührt und der Kristaliniederschlag abgesaugt. .Man erhält 80 bis 90 $ II von genügender Reinheit für die Weiterverarbeitung. Eine Reinigung durch Ümkristallisation aus Piperidin ist möglich. Fp. 171 bis 175 ⁰C, £~<*J^ 0° (c « 1j

CHCi₃). ,..' . ".-; : / .

N-Benzoylderivat: Fp, 224 bis 226 ⁰C, £*o<J^ «3° (ο »Ί; CHCl-)

Stufe C - . ,· . . . . V,- - . . . . ' ; 20~(N^Chlorimino)«pregna'-1_}4—dien^3—on (III) 1,557 g 20-Amino-pregna-1,4--dien~3-on (II) (5 mlol) in 60wnl Methylenchlorid und 30 ml Ether werden unter Zusatz von 0,9 g Natriumhydrogencarbonat mit 1,9 ml tert^—Butylhypochlorit (8 (13 mMol) versetzt, nach 20 Min, wird filtriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Das erhaltene ISFj "M-Di chi ο ramin wird wieder in 60 ml Methylenchlorid und 30 ml Ether gelöst und.bei etwa -AQ ⁰C mit 1,5 ml 1_s5~Diazabicyclo^??,4_Jj[^undec.-.5--en versetzt. Nach 1^stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird mit 150 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert» Der Extrakt wird mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat lösung gewaschen und nach dem Trocknen vom Lösungsmittel befreit. Nach.Chromatographie an MagnesiumsiIicat— gel mit · Benzol—Ether erhält man 80 bis 90 $ III von, genügender Reinheit für die Weiterverarbeitung ι Fp* 160 bis 164 ⁰C. Ümkristallisation aus Methanol führt zu, einem reinen Produkt vom Fp. 165 bis 169 ⁰C, und £~(Xj^ +104° (c * 1; CHCl₃).

Stufe D

•Pregna~1,4-dien~3₂20-dion (IY) 1j73 g 20-(N-chlorimino)-pregna-1_i4-dien-3-ori (III) (5 mMol) in

110 ml tert.—Butanöl werden mit 110 ml 10biger wäßriger Schwefelsäure, enthaltend 3 g Kaliumdisulfit,, versetzt und die homogene Lösung 25 Min. unter '.Rückfluß gekocht. Das tert.-Butanol wird im Vakuum entfernt, der wäßrige Rückstand mit Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisiert und mit Methylenchlorid extrahiert» Man erhält IV quantitativ von-etwa95$iger Reinheit. Umkristallisation aus Aceton-Wasser führt zu ,einem reinen Produkt vom Fp. 154 bis 155 ⁰C: und '.fitf^ +128° (c » 1; CHCl₃).

Durch das^; erfindungsgemäße Verfahren werden überraschenderweise Reaktionsbedingungen aufgezeigt, die es gestatten, die Bis-norchola-1j4-dien-3'-on22-säure in hoher Ausbeute in Pregna-1 j^;4— dien-3j20-dipn umzuwandeln, ohne dabei das sowohl thermisch, pho— tooliemisch als auch chemisch, hier besonders gegenüber sauren und basischen Medien sowie Verbindungen mit positivem Halogen, ,/ sehr labile gekreuztkonjugierte 1,^-Dien-^-on-System des A~Rings anzugreifen« Das war aufgrund des aufgezeigten Wissenstandes nicht vorauszusehen« Mit diesem Verfahren können die bei der Zellulölgewinnung und Erdölverhefung in großen Mengen anfallenden Sterine für die Corticoidsynthese nutzbar gemacht werden.

Claims (1)

1. Erfindungsanspruch . ' : . . ·· ; . '. ' ' :

   Verfahren zur Herstellung von Pregna-1 ,-^—dien^^O—dion durch· chemischen Abbau von Bis-nor-chola-ij^-—dien—3~>on-22—säure, ge— kennzeichnet dadurch, daß man Bis—nor—chola—1,4—dien—3—on—22— säure mit einem Säurehaiogenid, wie z. B_e. Thionylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen eines dipolar'en aprotischen Stoffs, wie z» B« Pyridin, in einein organischen Lösungsmittel,· wie z. B_e Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur zum entsprechenden St eroidcarbonsäurehalogenid umsetzt, dieses mit einem Überschuß eines Alkali— oder Tetra^Q-kylammoniumazids in einem aprotischen dipolaren oder unpolaren Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser,, wie z.B. mit Natriumazid '. in wäßrigem'Aceton oder Tetrabuty!ammoniumazid in Benz öl_r unter Abpufferung der bei der Reaktion sich bildenden OH"-Ionen zum 20—Azidocarbonylamino—pregna—1,4—dien—3—on umsetzt, wobei die Reaktionspartner zunächst bei Raumtemperatur oder unter Kühlung vereinigt werden und anschließend die Temperatur langsam' auf die Siedetemperatur des Gemischsoder maximal auf 100 ⁰C gesteigert wird, die Azidocarbony,laminoverbindung mit einem'Alkali— oder Tetraalkylammoniumhydroxid, wie z« B. Natriumhydroxid oder Teträbutylammoniumhdroxidj in einem wasserhaltigen aprotischen organischen Lösungsmittel^ wie z,/B„ Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur zum 20-Amino-pregna-1,4—dien-3—on umsetzt, dieses mit einer positiven Halogen enthaltenden Verbindung, wie z» B, unterchloriger Säure, tert,-Butylhypochlorit oder W-ChIorsueein- imid¹,' in einem gegenüber positiven Halogen inerten Lösungsmittel, wie z* B. Ether oder Methylenchlorid,^; bei Raumtemperatur zur W,W-Dihalogenverbindtmg umsetzt, diese mit einer starken Base, wie z. B, einem Alkalidialkanolat oder Ij'5-Diäza—bicyclo A*4^3,O)non-5-en bzw, 1 ,'5—Dia25a-bicyclo^~'5,4,p7"undeo-5—ein, in protischen oder aprotischen Lösungsmitteln, wie z'.. B_e Alkoholen oder Ethern, bei Raumtemperatur zum 20—(N-Halogenimino)—pregna— 1,4-dien—3—on umsetzt und dieses durch Kochen mit einer verdünnten wäßrigen starken Säure, wie z, B* Schwefelsäure, vorzugsweise unter Zugabe eines Reduktionsmittels,,wie z, B.' schwefliger Säure, in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z« B, tert'.-Butanol, zum Pregna-1j4-dien-3,'2Q-dion hydrolysiert.