DE1468171C3 - Verfahren zur Herstellung von 16 beta -Methylprednison und dessen 21-Acetat - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 16/i-Methylprednison (16//-Methyll^-pregnadien-na^l-diol-S.ll^O-trion) und dessen 21-Acetat in ausgezeichneten Ausbeuten und hoher Reinheit.

16/MVIethyIprednison ist eine bekannte Steroidverbindung. Verfahren zu seiner Herstellung und seine pharmakologische Wirkung sind in J. Amer. Chem. Soc. 80, 4428 (1958); 82, 4012 (1960) und in Annals of New York Acad. of Sciences 82,829 (1959) beschrieben.

Die bekannten Herstellungsverfahren benutzen jedoch Reaktionsweisen, die nur. schwer zugängliche und deshalb teure Ausgangsstoffe erfordern und nur geringe Ausbeuten erzielen'. Die hohen Kosten des so erhaltenen Produktes beschränken natürlich seine therapeutische Anwendung.

Bisher hat man vor allem 16-Pregnen-3a-ol-ll,20-dion-3-acetat mit ß-Konfiguration in 5-Stellung als Ausgangsstoff verwendet, das man aus 5/i-Pregnan-3a,17«,21-triol-ll,20-dion-3,21-diacetat erhält, d.h. einem Steroid, das bereits eine 17a-Hydroxy- und eine 21-Acetoxygruppe aufweist. Die 17a-Hydroxy- und die 21-Acetoxygruppe müssen zur Herstellung des Zwischenproduktes, lo-Pregnen-Sa-ol-ll^O-dion-3u-acetat, entfernt, zum Aufbau des 16//-Methylprednisons aber wieder eingeführt werden.

Das S/^-PregnanOa.na^l-triol-ll^O-dion^l-diacetat erhält man seinerseits aus Gallensäuren, deren Seitenkette über mehrere, mit geringen Ausbeuten verlaufende Stufen abgebaut wird.

Aus Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 80 (1958), S. 4428 und S. 4435 wurde die Herstellung von 16/f-Methylprednison-21-acetat auf folgende Weise bekannt, wobei in der danach veröffentlichten Literaturstelle Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 82 (1960), S. 4012, die zuvor nur kurz mitgeteilten Verfahren eingehender erläutert und Zahlenangaben vorhanden sind:

3^-Acetoxy-16- methyl -5/>'-pregn-16-en-11,20 dion(3b)~+Sa-Acetoxy- 16//-methyl-5/>-pregnan-1 l,20-dion(4)-» l^17ß0)-Enolacetat(5)-+3a,17«-Dihydroxy-16/i'-methyl-5/>'-pregnan-1 l,20-dion(6) ->21-Bromid(25)-»21-Acetat(26)->3-Keton(27) —*2,4-Dibromderivat(28)—+16//-Methylprednison-21-acetat(29b).

Die Gesamtausbeute in diesem Verfahren beträgt etwa 6%, was auf die außerordentlich niedrige Ausbeute in der Verfahrensstufe (5)—*(6) zurückzuführen ist (vgl. a. a. O., S. 4013, linke Spalte, Abs. 2).

Aus Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 82 (1960), S. 4012ff., wurde die Herstellung von 16/i-MethyI-prednison-21-acetat, ausgehend von 3a-Acetoxy-16-methyl-5/y-pregn-16-en-l 1,20-dion (3b), auf zwei weiteren Wegen bekannt (vgl. S. 4020, linke Spalte; S. 4021, rechte Spalte, S. 4022 und S. 4023, linke Spalte, bzw. S. 4020, linke Spalte; S. 4022, rechte Spalte und S. 4023, linke Spalte).

Die Gesamtausbeute für den ersten der beiden weiteren Verfahrenswege läßt sich nicht exakt berechnen, da für die Stufe (lla) + (21a) —> (24) + (6) im Verhältnis 7:3 keine Ausbeute angegeben ist. Aber selbst wenn man für diese Stufe eine Ausbeute von 100% unterstellt, würde die Gesamtausbeute nur etwa 12,5% betragen. Der Grund für die niedrige Gesamtausbeute liegt in der Bildung der nur geringen Menge an 16/Msomerem (6) neben der 16a-Verbindung (24).

Beim zweiten Verfahrensweg beträgt die Gesamtausbeute etwa 11,5%, wiederum auf Grund der geringen Menge an gebildetem 16/Msomerem.

Es wurde jetzt gefunden, daß 16-MethyI-16-pregnen-3/f-ol-l 1,20-dion-3//-acetat mit α-Konfiguration in 5-Stellung als Ausgangsstoff für die Herstellung von 16/i-Methylprednison verwendet werden kann. Es wird, wie z. B. in Il Farmaco 16, 58 (1961), beschrieben ist, in guten Ausbeuten aus pflanzlichen Steroiden erhalten. Das 16-Methyl-16-pregnen-3/*-ol-l 1,20-dion- * 3ß-acetat wurde bisher wegen der Schwierigkeit der Einführung einer Hydroxylgruppe in die 17a-Stellung eines H-Ketopregnans, das gleichzeitig eine Methylgruppe in 16-SteIlung enthält, niemals als Ausgangsstoff verwendet. Dieses Problem beruht auf* der verschiedenen Reaktionsfähigkeit der 5a-. und 5/9-Pregnane, vgl. hierzu HeIv. Chim. Acta 42, 2045 (1959), und Chemistry and Industry 1959, 444. Die Einführung einer Hydroxylgruppe in die 17«-Stellung eines 5a-Pregnans gelang bisher niemals mit befriedigenden Ausbeuten.

Erfindungsgemäß wird unter Verwendung von 1 6-Methyl-Sa-pregn-16-en-3ß-ol-11,20-dion-3/;-acetat als Ausgangsstoff 16//-Methylprednison-21-acetat in einer Gesamtausbeute von 40 bis 43% erhalten, nachdem in den Stufen II bis IV eine Ausbeute von 95% und mehr erzielt wird.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Hydroxylgruppe in die I7a-Stellung von 16-MethyI-lo-pregnen-S/f-ol-ll^O-dion-S/i-acetat mit «-Konfiguration in 5-Stellung eingeführt, indem man zunächst das 16a, 17a-Epoxyd herstellt und dieses mit p-ToluolsuIfonsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Bildung von 16-Methylen-5apregnan-3//,17«-diol-l 1,20-dion erhitzt. Die milde Re-

duktion dieser Verbindung mit Wasserstoff ergibt überraschenderweise das lö/i-Methyl-Sa-pregnan-S//, 17«-diol-ll,20-dion, das von 16a-Isomerem praktisch frei ist. 16/i-Methyl-5«-pregnan-3/i,17«-diol-ll,20-dion kann in verschiedener, nachfolgend aufgeführter Weise in das gewünschte 16/i-Methylprednison umgewandelt werden.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 16-Methyl-16-pregnen-3/i'-ol-l 1,20-dion-3//-acetat (I) mit α-Konfiguration in 5-Stellung durch 15 bis 20stündige Behandlung mit Wasserstoffsuperoxyd in alkoholisch-wäßriger, alkalischer Lösung bei Zimmertemperatur in das 16«,17a-Epoxyd (II) umgewandelt. Dieses wird dann mit p-Toluolsulfonsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol bei dessen Siedetemperatur 2 bis 3 Stunden erhitzt, worauf man 16-Methylen-5«-pregnan-3/;i, 17a-diol-11,20-dion (III) erhält. Letzteres wird durch milde Reduktion mit Wasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Palladium auf einem Erdalkalicarbonat in das von 16a-Isomerem praktisch freie loß-Methyl-Sa-pregnan^/?, 17a-diol-11,20-dion (IV) umgewandelt. Die erhaltene Verbindung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Zimmertemperatur mit Brom behandelt, das Lösungsmittel abgedampft und das rohe 21-Brom derivat (V) 15 bis 18 Stunden mit Kaliumacetat in wäßrigem Aceton unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene

acetat (VI) wird mit einer schwefelsauren Lösung von Chromsäure in Aceton zu 16/?-Methyl-5a-pregnan-17α,21 -diol-3,11,20-trion-21-acetat(VII) oxydiert. Durch Behandlung mit Brom in Essigsäure erhält man aus der Verbindung 2,4-(VII) das Dibromderivat (VIII), das durch Dehydrobromierung mit einer Lithiumbromid/Lithiumcarbonat - Mischung in Dimethylformamid in 16/i-Methylprednison-21-acetat (IX) übergeht. Das Acetat kann in bekannter Weise zum 16/f-Methylprednison hydrolysiert werden.

Der Reaktionsverlauf ist aus folgendem Formelschema ersichtlich. Um die praktische Bedeutung des erfindungsgemäßen Verfahrens zu veranschaulichen, sind für die neuartigen Verfahrensstufen die Ausbeuten angegeben.

AcO

(I)

CH,

N₂Ö₂/Na0H
93—95%

HO

-CH,

(Π)

TaOH

95—97%

HO

(III)

H₂/Pd

92—95%

HO

(IV)

Br,

CH, OAc

AcOK

HO

(VI)

CrO,

85—88%

Br,

(VII)

Br (VIII)

CH₂OAc

OH

LiBr-Li₂CO₃
DMF

CH,

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel

Einer Lösung von 29,7 g 16-Methyl-16-pregnen-3/f-ol-ll,20-dion-3/9-acetat (5«-Konfiguration) in 1000 ecm Methanol werden bei einer 20° C nicht übersteigenden Temperatur 120 ecm einer 30%igen Wasserstoffsuperoxydlösung und eine Lösung von 13 g Natriumhydroxyd in 120 ecm Wasser zugesetzt. Nach l72Stündigem Stehen bei 3O⁰C und 15stündigem Stehen bei 20 bis 25° C wird die Mischung unter Rühren mit 1000 ecm einer gesättigten Kochsalzlösung verdünnt und dann auf 0⁰C gekühlt. Der abgeschiedene Niederschlag wird im Vakuum gesammelt. Das erhaltene feste Produkt wird in Benzol gelöst, die Lösung getrocknet und mit Petroläther (1:1) verdünnt. Der ausgefällte Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute 26,3 g (94,8%) lo^-Methyl-loajHa-oxido-Sa-pregnan-S/i-ol-11,20-dion.F. = 178bisl83°C;[a]_D = 88,2°(c = 1;CHCl₃) [a]_D = 82° (c = 1; Dioxan).

Eine Mischung aus 25 g 16/?-Methyl-16a,17a-oxido-5a-pregnan-3/3-ol-ll,20-dion, 0,6 g p-Toluolsulfonsäure und 500 ecm wasserfreiem Benzol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das nach dem Kühlen ausgefallene 16-Methylen-5a-pregnen-3/?,17a-diol-l 1,20-dion wird gesammelt. Ausbeute 24,1 g (96,5%); F. = 226 bis 230° C. Obwohl eine aus Methanol umkristallisierte Probe bei 273 bis 278° C schmilzt, ist das Produkt für die Weiterverarbeitung ausreichend rein. [a]_D = - 10,2° (c = 1; CH₃OH/CHC1₃ 1:1).

Einer durch gelindes Erwärmen erhaltenen Lösung von 12 g lo-Methylen-Sa-pregnan-S/^na-diol-11,20-dion in 1000 ecm wasserfreiem Methanol wird eine Suspension von 3,6 g 5%igem Pd auf CaCO₃ in 200 ecm wasserfreiem Methanol zugesetzt. Dann wird hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr erfolgt.

Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat auf etwa 200 ecm eingeengt. Beim Kühlen fällt 16/i-Methyl-5a-pregnan-3/f,17a-diol-ll,20-dion aus. Es wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute 11,3 g (94%); F. = 227 bis 230° C; [«]_D = 66,7° (c = 0,527; Dioxan).

Einer Suspension von 10 g 16/?-Methyl-5«-pregnan-3/?,17u-diol-ll,20-dion in 700 ecm wasserfreiem, 1% Äthylalkohol enthaltendem Chloroform werden langsam 47,6 g einer 9,58%igen Bromlösung in wasserfreiem Chloroform zugesetzt. Die Umsetzung wird durch Zugabe von einigen Kubikzentimetern einer Bromwasserstofflösung in Chloroform eingeleitet. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung mit Natriumbicarbonat neutralisiert, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Das zurückgebliebene rohe 21-Bromderivat wird 18 Stunden mit 200 ecm Aceton, 16,5 g wasserfreiem Kaliumacetat und 16,5 g Wasser unter Rückfluß erhitzt. Dann wird auf das halbe Volumen eingeengt^ mit 1000 ecm Wasser versetzt und der Niederschlag gesammelt. Ausbeute 10,5 g (90%) 16/?-Methyl-5«- pregnan - 3a,17«,21 - triol - 11,20 - dion - 21 - acetat. F. = 220 bis 225⁰C.

Eine Lösung von 16 g 16ß-Methyl-5a-pregnan-3/3,17a,21-triol-ll,20-dion-21-acetat in 1600 ecm Aceton wird bei 5° C unter Rühren mit 16 ecm einer nach J. Amer. Chem. Soc. 1953, 2555 hergestellten 8n-Chromsäurelösung in Schwefelsäure oxydiert.

Anschließend wird mit Wasser auf etwa 1000 ecm verdünnt und der ausgefällte kristalline Niederschlag von 16«-Methyl-5«-pregnan-17«,21 - diol-3,11,20-trion-21-acetat gesammelt. Ausbeute 15 g; F. = 218 bis 223°C (aus Aceton); [a]_D = 120,4 (c = 0,628; Dioxan).

Eine Lösung von 12 g 16-Methyl-5a-pregnan-17«, 2l-diol-3,ll,20-trion-21-acetat und 3 ecm Essigsäure in 100 ecm Dioxan wird bei 12 bis 15⁰C mit einer Lösung von 2,9 g Brom in 25 ecm Essigsäure bromiert. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung

90 Minuten gerührt, darauf in 500 ecm 6,2 g Natriumacetat enthaltendes Eiswasser gegossen, noch 30 Minuten gerührt und dann filtriert. Das gesammelte 2,4-Dibromderivat ist für die Weiterverarbeitung ausreichend rein. F. = 130 bis 14O⁰C (Zersetzung); Br % gefunden 27,56, berechnet 27,74.

Das 2,4-Dibromderivat wird in 250 ecm Dimethylformamid unter Stickstoff 1 Stunde mit 7 g Lithiumbromid und 7 g Lithiumcarbonat unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann auf ¹Z₃ ihres Volumens eingeengt, gekühlt und in 500 ecm Eiswasser gegossen,

das 30 ecm konzentrierte Salzsäure enthält. Der Niederschlag wird getrocknet, in Chloroform gelöst und durch die 5fache Menge synthetisches Magnesiumsilikat (»Florisil«) perkoliert. Die Chloroformlösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 5 ecm Aceton aufgenommen. Der unlösliche Anteil besteht aus 16/i'-Methylprednison-21-acetat (7 g); F. = 220 bis 228° C. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat oder Aceton steigt der Schmelzpunkt

ίο auf 228 bis 230⁰C; [«]_D = 218° (c = 1; CHCl₃); λ™ί^0Η= 238 mμ 0- = 15000).

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Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 16/^-Methylprednison und dessen 21-Acetat, dadurch gekennzeichnet, daß man 16-Methyl-5«-pregn-16-en-3/i-ol-l l,20-dion-3/:/-acetat mit Wasserstoffperoxid umsetzt, das gebildete 16/i-Methyl-l 6a, 17aoxido-5a-pregnan-3//-ol-l 1,20-dion mit p-Toluolsulfonsäure behandelt, das erhaltene 16-Methylen-5a-pregnan-3ß,17a-diol-l 1,20-dion in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hydriert und unter Anwendung bekannter Verfahren das erhaltene 16/i-Methyl-5«-pregnan-3/V,17«-dion-ll,20-dion bromiert, das erhaltene 21-Bromderivat mit Kaliumacetat umsetzt, das erhaltene 16-Methyl-5«- pregnan-3/i,17a,21 -triol-1 l,20-dion-21 -acetat mit Chromsäure oxydiert, das erhaltene 16//-Methyl-5a-pregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat * mit Brom in Essigsäure in das 2,4-Dibromderivat umwandelt, letzteres mit einer Lithiumbromid/ Lithiumcarbonatmischung in Dimethylformamid dehydrobromiert und gegebenenfalls anschließend die 21 ständige Acetoxygruppe hydrolysiert.

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