DE4319998A1

DE4319998A1 - Process for the preparation of derivatives of oestra-1,3,5(10),14-tetraene-3,17 alpha -diol

Info

Publication number: DE4319998A1
Application number: DE19934319998
Authority: DE
Inventors: Hermann Dr Kuenzer
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1993-06-11
Filing date: 1993-06-11
Publication date: 1994-12-15

Abstract

A process for the preparation of derivatives of oestra-1,3,5(10),14-tetraene-3,17 alpha -diol of the general formula I <IMAGE> in which R<1> is a hydrogen atom or a straight-chain or branched C1- to C8-alkyl, -alkanoyl, C3-C7-cycloalkyl, aralkyl or aroyl group and R<2> is a hydrogen atom, a straight-chain or branched C1- to C8-alkanoyl, silyl, aralkyl or aroyl group, is described. A corresponding oestra-1,3,5(10),14-tetraene-17 beta -hydroxy compound with optionally protected 3-hydroxy group is stereospecifically epoxidised in the 14 beta ,15 beta position with tert-butyl hydroperoxide/vanadyl acetylacetonate, the 17 beta -hydroxy 14 beta ,15 beta -epoxide is oxidised to the 17-ketone, this epoxy ketone is reduced to the 17 alpha -hydroxy compound, and this 17 alpha -hydroxy 14 beta ,15 beta -epoxide is deoxygenated for example with tungsten hexachloride/n-butyllithium. The 17 alpha -hydroxy compound can be deoxygenated directly or via a 17-protected compound. The epoxy ketone is reduced to the 17 alpha -hydroxy compound with high stereoselectivity in particular using diisobutylaluminium hydride in ethereal solution.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Estra- 1,3,5(10),14-tetraen-3,17α-diols der allgemeinen Formel IThe present invention relates to a process for the preparation of derivatives 1,3,5 (10), 14-tetraen-3,17α-diols of the general formula I.

worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkyl-, -Alkanoyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe und
R² ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkanoyl-, eine Silyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe
bedeuten.wherein
R¹ is a hydrogen atom or a straight or branched chain C₁ to C₈ alkyl, alkanoyl, C₃-C₇ cycloalkyl, aralkyl or an aroyl group and
R² is a hydrogen atom, a straight or branched chain C₁ to C₈ alkanoyl, a silyl, aralkyl or an aroyl group
mean.

Ist R¹ eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkylgruppe, kommen hierfür beispielsweise der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl- oder der tert.-Butylrest in Frage.If R¹ is a straight or branched chain C₁ to C₈ alkyl group, come here for example the methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or the tert-butyl radical in question.

Als beispielhafte Vertreter für eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe R¹ sind der Cyclopentyl- sowie Cyclohexylrest zu nennen.Exemplary representatives for a C₃-C₇ cycloalkyl group R¹ are the cyclopentyl and To name cyclohexyl.

Steht R¹ und/oder R² für eine Aralkylgruppe, besitzt diese die Formel Ar-(CH₂)_n-, Ar₂CH-(CH₂)_n-1- oder Ar₃C-(CH₂)_n-1-, worin n = 1, 2, 3 oder 4 ist und Ar einen Phenyl- oder 1- oder 2-Naphthylrest bedeutet. Ein Benzyl- oder Tritylrest ist bevorzugt. If R¹ and / or R² is an aralkyl group, this has the formula Ar- (CH₂) _n -, Ar₂CH- (CH₂) _n-1 - or Ar₃C- (CH₂) _n-1 -, where n = 1, 2, 3 or 4 and Ar is phenyl or 1- or 2-naphthyl. A benzyl or trityl group is preferred.

Für eine gerad- oder verzweigtkettige C₁-C₈-Alkanoylgruppe R¹ und R² kommen in erster Linie der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl- oder Pivaloylrest in Betracht.For a straight or branched chain C₁-C₈ alkanoyl group R¹ and R² come in primarily the formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl or Pivaloylrest into consideration.

Ist R¹ und/oder R² eine Aroylgruppe, handelt es sich um einen Benzoyl- oder einen 1- oder 2-Naphthoylrest.If R¹ and / or R² is an aroyl group, it is a benzoyl or one 1- or 2-naphthoyl residue.

Die Silylgruppe R² ist eine mit drei gleichen, zwei gleichen oder drei unterschiedlichen gerad- oder verzweigtkettigen C₁-C₄-Alkyl- und/oder Arylresten substituierte Silylgruppe, beispielsweise die Trimethylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl-, Methyldiphenylsilyl- oder t-Butyldiphenylsilylgruppe.The silyl group R² is one with three identical, two identical or three different straight or branched chain C₁-C₄ alkyl and / or aryl residues substituted silyl group, for example the trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiphenylsilyl or t-butyldiphenylsilyl group.

Als Substituent R¹ ist ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Cyclopentyl-, Benzyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder Pivaloylgruppe bevorzugt; insbesondere steht ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe für R¹.As a substituent R 1 is a hydrogen atom, a methyl, cyclopentyl, benzyl, acetyl, Benzoyl or pivaloyl group preferred; in particular there is a hydrogen atom or a methyl group for R¹.

Bevorzugte Substituenten R² sind ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-, t-Butyldimethyl silyl-, Benzoyl- oder Pivaloylgruppe; insbesondere bevorzugt ist hier eine Acetylgruppe oder ein Wasserstoffatom.Preferred substituents R² are a hydrogen atom, an acetyl, t-butyldimethyl silyl, benzoyl or pivaloyl group; an acetyl group is particularly preferred here or a hydrogen atom.

Verbindungen mit dem Grundgerüst der allgemeinen Formel I, etwa die 3-Methoxy verbindung 3-Methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17α-ol, besitzen als zentrale Zwischen produkte für die Herstellung von biologisch aktiven Steroiden Bedeutung. So wird diese Verbindung beispielsweise bei der Synthese von 14,15α-Methylenestra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol, einem Estrogen mit hoher oraler Wirksamkeit, durchlaufen (US-A-4,231,946). Der betreffende 3-Methylether selbst bildet auch ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese pharmakologisch interessanter 14,15α-cyclopropanierter 19-Nor-Steroide.Compounds with the basic structure of the general formula I, such as 3-methoxy Compound 3-methoxyestra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17α-ol, have as the central intermediate Products important for the production of biologically active steroids. So this is Compound for example in the synthesis of 14,15α-methylenestra-1,3,5 (10) -triene- 3,17β-diol, an estrogen with high oral efficacy (US-A-4,231,946). The relevant 3-methyl ether itself also forms an important intermediate for the Synthesis of pharmacologically interesting 14,15α-cyclopropanated 19-nor steroids.

Weitere Verwendungen von Steroid-Derivaten dieses Typs mit einem 14,15α-Cyclo propanring sind denkbar, jedoch sind hier bislang wegen der schlechten Zugänglichkeit der 14-En-17α-ol-Funktionalität Grenzen gesetzt. Further uses of steroid derivatives of this type with a 14.15 α-cyclo propane rings are conceivable, but so far here are due to the poor accessibility 14-en-17α-ol functionality set limits.

Das bekannte Herstellungsverfahren derartiger Verbindungen [J. Am. Chem. Soc. (1957), 79, 2005; Steroids 1973, 22, 107; Pharmazie (1979), 34, 250] beruht auf der Reduktion von 14-En-17-keto-Derivaten, z. B. 3-Methoxyestra-1,3,5(10), 14-tetraen-17-on; es ergibt das gewünschte 17α-Hydroxy-Epimere nur in äußerst geringer Ausbeute von 5 bis 10%. Als Hauptprodukt fällt das 17β-Hydroxy-Derivat an, welches chromatographisch vom gewünschten Produkt abgetrennt werden muß. Durch wiederholte Reoxidation der 17β-Hydroxy-Verbindung, Reduktion und Trennung ist weiteres Produkt in der 17α-Hydroxy-Reihe sehr arbeitsaufwendig zugänglich.The known production process of such compounds [J. At the. Chem. Soc. (1957), 79, 2005; Steroids 1973, 22, 107; Pharmazie (1979), 34, 250] is based on the reduction of 14-en-17-keto derivatives, e.g. B. 3-methoxyestra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17-one; it results the desired 17α-hydroxy-epimers only in an extremely low yield of 5 to 10%. The main product is the 17β-hydroxy derivative, which is chromatographically derived from desired product must be separated. By repeated reoxidation of the 17β-hydroxy compound, reduction and separation is another product in the 17α-Hydroxy series very laboriously accessible.

Gängige Verfahren zur Inversion der Stereochemie der Hydroxygruppe am Kohlen stoffatom 17, die für D-Ring gesättigte Steroide mit Erfolg angewendet werden [Tetra hedron Letters (1991), 32, 3017] geben im vorliegenden Fall - offenbar infolge der Labilität dieses Homoallylalkohols - nur unbefriedigende Ergebnisse. Unterwirft man nämlich eine Verbindung der allgemeinen Formel II etwa einer Mitsunobu-Inversion, so läßt sich das erwartete 17α-Derivat neben viel unpolarem olefinischem Eliminations produkt nur in niedriger Ausbeute (<20%) isolieren.Common procedures for inversion of the stereochemistry of the hydroxy group on carbon Substance atom 17, which are successfully used for D-ring saturated steroids [Tetra hedron Letters (1991), 32, 3017] give in the present case - apparently as a result of Lability of this homoallyl alcohol - only unsatisfactory results. One submits namely a compound of the general formula II, for example a Mitsunobu inversion, see above the expected 17α derivative can be found alongside a lot of non-polar olefinic elimination Isolate product only in low yield (<20%).

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren anzugeben, welches - in möglichst einfach durchzuführender Weise - in guten Ausbeuten zu den Derivaten der allgemeinen Formel I führt.The object of the present invention is to provide a method which - in as simple as possible - in good yields to the derivatives of general formula I leads.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß eine 17β-Hydroxy-14-en-Verbindung der allgemeinen Formel IIThis object is achieved in that a 17β-hydroxy-14-en compound general formula II

worin
R^1′ eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkyl-, -Alkanoyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet, mit tert.-Butylhydroperoxid/Vanadylacetylacetonat stereospezifisch in ein 14β,15β-Epoxid der allgemeinen Formel IIIwherein
R ^{1 'is} a straight or branched chain C₁ to C₈ alkyl, alkanoyl, C₃ to C₇ cycloalkyl, aralkyl or an aroyl group, with tert-butyl hydroperoxide / vanadylacetylacetonate stereospecifically in a 14β, 15β-epoxide general formula III

worin
R^1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, überführt,
diese Verbindung zum 17-Keton der allgemeinen Formel IVwherein
R ^{1 ′ has} the meaning already given in formula II,
this compound to the 17-ketone of the general formula IV

worin
R^1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, oxidiert,
dieses Epoxyketon zur 17α-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel Vwherein
R ^{1 'has} the meaning already given in formula II, oxidizes,
this epoxy ketone to the 17α-hydroxy compound of the general formula V

worin
R^1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, reduziert,
und diese anschließend entweder direkt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Iawherein
R ^{1 ′ has} the meaning already given in formula II,
and then either directly to a compound of general formula Ia

oder nach Veresterung der 17α-Hydroxygruppe mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid der allgemeinen Formel VIor after esterification of the 17α-hydroxy group with an acid halide or Acid anhydride of the general formula VI

R^2′X bzw. (R^2′)₂O (VI)R ^{2 ′} X or (R ^{2 ′} ) ₂O (VI)

worin R^2′ eine C₁- bis C₈-Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet und X für ein Chlor- oder Bromatom steht, oder nach Veretherung der 17α-Hydroxygruppe mitwherein R ^{2 'is} a C₁ to C₈ alkanoyl or an aroyl group and X represents a chlorine or bromine atom, or after etherification of the 17α-hydroxy group with

a) a trialkylsilyl residue (R 2a R 2b R 2c Si) providing reagent of the general formula VII R 2a R 2b R 2c SiY (VII) wherein R 2a , R 2b and R 2c are the same or different and are straight-chain or branched-chain C₁-C₄ alkyl groups and Y represents a chlorine atom or a perfluoroalkylsulfonyloxy radical C n F 2n + 1 SO₂O- (n = 1, 2, 3 or 4, preferably 1 -), or
b) an aralkyl radical Ar- (CH₂) n -, Ar₂CH- (CH₂) n-1 - or Ar₃C- (CH₂) n-1 - providing reagent of the general formula VIII Ar l -CH m - (CH₂) n-1 -Z (VIII) in which Ar is an aryl radical, preferably a phenyl or 1- or 2-naphthyl radical, Z is a leaving group Y as indicated in formula VII, and n = 4, l = 1, 2 or 3 and m = 1, 2 or 3, with the proviso that l + m = 3,

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ibto a compound of general formula Ib

worin R^1′ die in Formel II und R^2′′ die in Formel VI für R²′ oder in Formel VII für SiR^2aR^2bR^2c oder in Formel VIII für Ar_l-CH_m-(CH₂)_n-1- angegebene Bedeutung haben, deoxygeniert, und die Verbindung der allgemeinen Formel Ib gewünschtenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia′wherein R ^{1 '} in formula II and R ^2'' in formula VI for R²' or in formula VII for SiR ^2a R ^2b R ^2c or in formula VIII for Ar _l -CH _m - (CH₂) _n-1 - specified Have meaning, deoxygenated, and the compound of general formula Ib if desired to a compound of general formula Ia '

worin R^1′′ ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl- oder eine Aralkylgruppe und
R^2a′ ein Wasserstoffatom, den Silylrest SiR^2aR^2bR^2c oder den Aralkylrest Ar_l-CH_m-(CH₂)_n-1 bedeuten, rückverseift sowie
gewünschtenfalls, wenn R¹′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia eine C₁- bis C₈-Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet, diese 3-Esterfunktion verseift, oder, wenn R^1′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder Ib bzw. R^1′′ und/oder R^2a′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia′ eine C₁- bis C₈-Alkylgruppe bzw. Aralkylgruppe bedeuten, diese 3- und/oder 17-Etherfunktion gespalten wird sowie in der 17α-Hydroxy- oder 3,17α-Dihydroxyverbindung durch Veresterung und/oder Veretherung andere erfindungsgemäß mögliche Reste R² oder R¹ und R² eingeführt werden.wherein R ^{1 '' is} a hydrogen atom or a straight or branched chain C₁ to C₈ alkyl, C₃-C₇ cycloalkyl or an aralkyl group and
R ^{2a 'is} a hydrogen atom, the silyl radical SiR ^2a R ^2b R ^2c or the aralkyl radical Ar _l -CH _m - (CH₂) _n-1 , saponified as well
if desired, when R¹ 'in the compound of the general formula Ia is a C₁ to C₈ alkanoyl or an aroyl group, this 3-ester function is saponified, or when R ^1' in the compound of the general formula Ia or Ib or R ^{1 ''} And / or R ^{2a '} in the compound of general formula Ia' mean a C₁ to C₈ alkyl group or aralkyl group, this 3- and / or 17-ether function is cleaved and in the 17α-hydroxy or 3.17α -Dihydroxyverbindung by esterification and / or etherification other radicals R² or R¹ and R² possible according to the invention are introduced.

Die für R^1′, R^1′′, R^2′, R^2′′ und R^2a′ möglichen und bevorzugten Substituenten entsprechen den hierfür bei R¹ und R² genannten.The possible and preferred substituents for R ^{1 ′} , R ^{1 ′ ′} , R ^{2 ′} , R ^{2 ′ ′} and R ^{2a ′} correspond to those mentioned for R¹ and R².

Bei dem Verfahren wird die Inversion der 17β-Hydroxygruppe durch einen kleinen Kunstgriff trotz der erwähnten Labilität des Homoallylalkohols ermöglicht. Der Erfolg der neuen Methode beruht unter anderem auf dem vorübergehenden Schutz der Doppel bindung C(14)-C(15) als Epoxid. Sämtliche Verbindungstypen, die in dieser Synthese sequenz durchlaufen werden, sind bereits aus anderen Zusammenhängen bekannt [J. Am. Chem. Soc. (1957), 79, 2005; Steroids 1973, 22, 107; Pharmazie (1979), 34, 250; Pharmazie (1979), 34, 323; J. Prakt. Chem. (1981), 323, 819; Pharmazie (1984), 39, 92].In the process, the inversion of the 17β-hydroxy group is indicated by a small one Artifice enabled despite the mentioned instability of homoallyl alcohol. The success of new method is based, among other things, on the temporary protection of the double bond C (14) -C (15) as epoxy. All types of compounds used in this synthesis sequence are already known from other contexts [J. At the. Chem. Soc. (1957) 79, 2005; Steroids 1973, 22, 107; Pharmazie (1979), 34, 250; Pharmazie (1979), 34, 323; J. Prakt. Chem. (1981), 323, 819; Pharmacy (1984), 39, 92].

So läßt sich ein Homoallylalkohol der allgemeinen Formel II stereospezifisch auf der β-Seite des Steroidgerüstes mit tert.-Butylhydroperoxid und Vanadylacetylacetonat in ausgezeichneter Ausbeute epoxidieren. Das entsprechende α-Isomere kann nicht nach gewiesen werden. Dieser Epoxyalkohol der allgemeinen Formel III wird anschließend zum Beispiel mit Jones-Reagenz zum Epoxyketon der allgemeinen Formel IV oxidiert. Die Einführung eines Oxiranringes auf der β-Seite des Steroids führt zu einem Abwinkeln des D-Ringes aus der üblichen Steroidebene. Durch diese konformative Änderung wird die Carbonylgruppe an C(17) von der β-Seite her leichter zugänglich. Darüber hinaus wird diese Präferenz für den β-Angriff auf die Carbonylgruppe bei gewissen Reagenzien durch einen syn-dirigierenden Effekt des Oxiran-Sauerstoffatoms noch verstärkt [Synth. Commun. (1980), 10, 623].For example, a homoallyl alcohol of the general formula II can be stereospecifically based on the β-side of the steroid structure with tert-butyl hydroperoxide and vanadylacetylacetonate in epoxidize excellent yield. The corresponding α-isomer cannot be directed. This epoxy alcohol of the general formula III then becomes Example oxidized with Jones reagent to epoxy ketone of the general formula IV. The Introduction of an oxirane ring on the β side of the steroid leads to angling of the D-ring from the usual steroid level. Due to this conformative change, the Carbonyl group at C (17) more accessible from the β side. Beyond that this preference for the β attack on the carbonyl group by certain reagents reinforces a syn-directing effect of the oxirane oxygen atom [Synth. Commun. (1980), 10, 623].

So wird bei der Reduktion des Epoxyketons der allgemeinen Formel IV das gewünschte 17α-Hydroxy-Epimere der allgemeinen Formel V als Hauptprodukt gebildet. Als Neben produkt entsteht wieder das 17β-Hydroxy-Epimere der allgemeinen Formel III. Die Reduktion kann mit unterschiedlichen Reagenzien bewerkstelligt werden. Erfindungs gemäß wird aus Gründen der Einfachheit Natriumborhydrid/Certrichlorid in Methanol oder Zn (BH₄)₂ bevorzugt [Accounts Chem. Res.(1984), 17, 338]. Thus, the reduction of the epoxy ketone of the general formula IV becomes the desired one 17α-hydroxy-epimers of the general formula V formed as the main product. As a side the 17β-hydroxy-epimer of the general formula III is formed again. The Reduction can be accomplished with different reagents. Invention according to sodium borohydride / cerium trichloride in methanol for simplicity or Zn (BH₄) ₂ preferred [Accounts Chem. Res. (1984), 17, 338].

Durch den glücklichen Umstand, daß die epimeren Alkohole der allgemeinen Formeln III und V in einer Reihe von Lösungsmittelgemischen mit großen RF-Wert Differenzen auf Kieselgel wandern, verursacht ihre Trennung im präparativen Maßstab keine Probleme. Das hier anfallende Nebenprodukt mit 17β-Hydroxykonfiguration (III) kann nach Reoxidation zum Keton (IV) und erneuter Reduktion/Trennung weiteres Material mit 17α-Hydroxykonfiguration (V) liefern.The lucky fact that the epimeric alcohols of the general formulas III and V in a series of solvent mixtures with large RF value differences Hiking silica gel, their separation on a preparative scale causes no problems. The by-product obtained here with 17β-hydroxy configuration (III) can be Reoxidation to ketone (IV) and further reduction / separation of additional material Provide 17α-hydroxy configuration (V).

Nach erfolgter Reduktion der Carbonylgruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV und Abtrennung des 17β-Epimeren der allgemeinen Formel III verbleibt lediglich die Rückspaltung des Epoxids der allgemeinen Formel V. Diese Reduktion kann mit einer Reihe von Reagenzien bewerkstelligt werden [M. Hudlicky, Reductions In Organic Chemistry, Ellis Horwood/John Wiley and Sons, New York, (1984) Seite 83; Tetrahedron (1988) 44, 4295]. Erfindungsgemäß ist die Rückspaltung mit Wolframhexa chlorid/n-Butyllithium bevorzugt, da diese unter besonders milden Bedingungen erfolgt. Zur Deoxygenierung kann man den Epoxyalkohol der allgemeinen Formel V direkt einsetzen oder auch am 17-Sauerstoffatom geschützte Derivate, wie etwa die in 17-Stellung mit einem C₁-C₈-Alkanoyl- oder Aroylrest veresterten Derivate, welche die Reduktion unbeschadet überstehen.After the reduction of the carbonyl group in a compound of the general Formula IV and separation of the 17β-epimer of the general formula III remains only the cleavage of the epoxide of the general formula V. This reduction can can be accomplished with a number of reagents [M. Hudlicky, Reductions In Organic Chemistry, Ellis Horwood / John Wiley and Sons, New York, (1984) page 83; Tetrahedron (1988) 44, 4295]. According to the invention, the cleavage with tungsten hexa chloride / n-butyllithium is preferred, as this takes place under particularly mild conditions. For deoxygenation, the epoxy alcohol of the general formula V can be used directly use or derivatives protected at the 17-oxygen atom, such as those in 17-position with a C₁-C₈ alkanoyl or aroyl radical esterified derivatives, which Survive reduction undamaged.

Die Veresterung und Veretherung freier Hydroxygruppen, auch die Veretherung mit einem den Silylrest (R^2aR^2bR^2cSi)-liefernden Reagenz, die Verseifung der Estergruppierungen sowie die Freisetzung der 3- und/oder 17-Hydroxyfunktion aus einem 3-(C₁-C₈-Alkyl)-, 17-Aralkyl- oder 3-(C₁-C₈-Alkyl)-17-aralkyl-Ether erfolgt jeweils nach etablierten Verfahren der organischen Chemie.The esterification and etherification of free hydroxyl groups, also the etherification with a reagent providing the silyl radical (R ^2a R ^2b R ^2c Si), the saponification of the ester groups and the release of the 3- and / or 17-hydroxy function from a 3- (C₁- C₈-alkyl) -, 17-aralkyl or 3- (C₁-C₈-alkyl) -17-aralkyl ether is in each case carried out according to established methods of organic chemistry.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. The following examples serve to explain the invention in more detail.

example 1 17α-acetyloxy-3-methoxyestra-1,3,5 (10), 14-tetraene (1) a) 3-Methoxyestra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17β-ol (2) and 3-methoxyestra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17α-ol (3)

Zu einer Lösung von 14,0 g (37,6 mmol) CeCl₃·7 H₂O in 300 ml Methanol und 5 ml Wasser gibt man eine Lösung von 10,0 g (35,4 mmol) 3-Methoxyestra-1,3,5(10),14- tetraen-17-on (4), kühlt im Eisbad auf 0°C ab und trägt dann 3,87 g (100 mmol) Natrium borhydrid portionsweise vorsichtig ein. Nach vollständiger Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei 0°C unter einer Argonatmosphäre. Zur Aufarbeitung gießt man in Eis-Wasser, extrahiert das Produktgemisch mit Essigester, wäscht die organische Phase zunächst mit Wasser, dann mit gesättigter Kochsalzlösung und trocknet anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat.To a solution of 14.0 g (37.6 mmol) CeCl₃ · 7 H₂O in 300 ml methanol and 5 ml A solution of 10.0 g (35.4 mmol) of 3-methoxyestra-1,3,5 (10), 14- tetraen-17-one (4), cools to 0 ° C in an ice bath and then carries 3.87 g (100 mmol) sodium Carefully add borohydride in portions. After the addition is complete, stir Reaction mixture for 1 hour at 0 ° C under an argon atmosphere. To work up pouring into ice water, extracting the product mixture with ethyl acetate, washing the organic phase first with water, then with saturated saline and dried then over anhydrous sodium sulfate.

Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/tert.-Butylmethyl ether, Gradient bis 85 : 15);The crude product is chromatographed on silica gel (methylene chloride / tert-butylmethyl ether, gradient up to 85:15);

Ausbeute: 8,07 g (80%) (2)
Schmelzpunkt 118-120°C (Ether),[α] +160,0° (c 0,51; CHCl₃).Yield: 8.07 g (80%) (2)
Melting point 118-120 ° C (ether), [α] + 160.0 ° (c 0.51; CHCl₃).

Ferner fallen 0,60 g (6%) (3) an,Furthermore, 0.60 g (6%) (3)

Schmelzpunkt 106-108°C (Aceton/Hexan),[α] +119,4° (c 0,52; CHCl₃).Melting point 106-108 ° C (acetone / hexane), [α] + 119.4 ° (c 0.52; CHCl₃).

b) 14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol (5)

Zu einer Lösung von 7,80 g (27,4 mmol) 3-Methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17β-ol (2) und 0,15 g (0,56 mmol) Vanadylacetylacetonat [VO(acac)₂] tropft man 7,5 ml (77,4 mmol) tert.-Butylhydroperoxid (80%ig). Zur Vervollständigung der Umsetzung rührt man anschließend noch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Bei Ansätzen über 10 mmol ist es angebracht, die Reaktionswärme bei Zugabe des Oxidationsmittels in ein Wasser- oder Eis-Bad abzuführen. Die Aufarbeitung erfolgt durch Zugabe von 10 ml Wasser und Aufnahme der organischen Phase in Essigester. Eventuell verbliebenes Hydroperoxid wird durch Schütteln mit wäßriger Thiosulfatlösung (5%ig) zersetzt. Die organische Phase wird schließlich mit Wasser und danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. To a solution of 7.80 g (27.4 mmol) of 3-methoxyestra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17β-ol (2) and 0.15 g (0.56 mmol) of vanadylacetylacetonate [VO (acac) ₂], 7.5 ml are added dropwise (77.4 mmol) tert-butyl hydroperoxide (80%). To complete the implementation then stirred for a further 3 hours at room temperature. For batches over 10 mmol it is appropriate to heat the reaction when adding the oxidizing agent in a water or Drain ice bath. The mixture is worked up by adding 10 ml of water and Absorption of the organic phase in ethyl acetate. Any remaining hydroperoxide will decomposed by shaking with aqueous thiosulfate solution (5%). The organic phase will finally washed with water and then with saturated saline and over dried anhydrous sodium sulfate.

Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Essigester, Gradient bis 9 : 1);The crude product is chromatographed on silica gel (methylene chloride / ethyl acetate, Gradient up to 9: 1);

Ausbeute: 7,88 g (95%) (5),
Schmelzpunkt: 158-160°C (Aceton/Hexan),[α] +127,5° (c 0,53; CHCl₃).Yield: 7.88 g (95%) (5),
Melting point: 158-160 ° C (acetone / hexane), [α] + 127.5 ° (c 0.53; CHCl₃).

c) 14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one (6)

Zu einer Lösung von 5,40 g (18,0 mmol) 14,15β-Epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5(10)- trien-17β-ol (5) in 350 ml Aceton tropft man bei 0°C Reaktionstemperatur 40 ml (40 mmol) Jones-Reagenz, rührt anschließend noch 2 Stunden bei 0°C und gießt dann in Eis-Wasser. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt, in Essigester aufgenommen, die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromato graphiert (Hexan/Essigester, Gradient bis 4 : 1);To a solution of 5.40 g (18.0 mmol) 14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) - trien-17β-ol (5) in 350 ml acetone is added dropwise at 0 ° C reaction temperature 40 ml (40 mmol) Jones reagent, then stirred for 2 hours at 0 ° C and then poured into Ice water. The precipitated product is suctioned off, taken up in ethyl acetate, which organic phase washed with water and saturated saline and over dried anhydrous sodium sulfate. The crude product is chromato on silica gel graphed (hexane / ethyl acetate, gradient up to 4: 1);

Ausbeute: 4,95 g (92%) (6),
Schmelzpunkt: 158-159°C (Essigester/Hexan),[α] +253,4° (c 0,51; CH₂Cl₂).Yield: 4.95 g (92%) (6),
Melting point: 158-159 ° C (ethyl acetate / hexane), [α] + 253.4 ° (c 0.51; CH₂Cl₂).

d) 14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) -trien-17α-ol (7) and 14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol (5)

4,95 g (16,6 mmol) 14,15β-Epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (6) werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 400 ml Methanol verdünnt und 8,20 g (22,0 mmol) CeCl₃·7 H₂O versetzt. Das Salz löst sich unter Rühren bei Raumtemperatur auf. Unter einer Argonatmosphäre wird diese Lösung sodann auf -30°C Innentemperatur abgekühlt und portionsweise mit insgesamt 3,78 g (100 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Anschließend rührt man noch 45 Minuten bei -30/-25°C Innentemperatur. Zur Aufarbeitung gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, neutralisiert mit Wein säure und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Roh produkt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Essigester, Gradient bis 4 : 1);4.95 g (16.6 mmol) of 14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one (6) dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran, diluted with 400 ml of methanol and 8.20 g (22.0 mmol) CeCl₃ · 7 H₂O added. The salt dissolves with stirring at room temperature. Under This solution is then cooled to an internal temperature of -30 ° C. in an argon atmosphere and a total of 3.78 g (100 mmol) of sodium borohydride were added in portions. The mixture is then stirred for 45 minutes at an internal temperature of -30 / -25 ° C. For working up, the reaction mixture is poured into ice water, neutralized with wine acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase becomes saturated with water and Washed saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The raw product is chromatographed on silica gel (methylene chloride / ethyl acetate, gradient up to 4: 1);

Ausbeute: 1,96 g (39%) 17β-Isomeres (5);
Schmelzpunkt: 158-160°C (Aceton/Hexan) und
2,86 g (57%) 17α-Isomeres (7);
Schmelzpunkt: 149-150°C (Aceton/Hexan),[α] +119,2° (c 0,52; CHCl₃). Yield: 1.96 g (39%) 17β-isomer (5);
Melting point: 158-160 ° C (acetone / hexane) and
2.86 g (57%) 17α isomer (7);
Melting point: 149-150 ° C (acetone / hexane), [α] + 119.2 ° (c 0.52; CHCl₃).

e) 17α-acetyloxy-14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) -triene (8)

2,85 g (9,49 mmol) 14,15β-Epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5(10)-trien17α-ol (7) werden in 20 ml getrocknetem Pyridin gelöst, mit 5 ml Essigsäureanhydrid und 50 mg 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Nach 4stündigem Stehen bei Raumtemperatur rührt man zur Aufarbeitung in Eis-Wasser ein, saugt das ausgefallene Produkt ab, nimmt in Essig ester auf, wäscht die organische Phase zunächst mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Roh produkt kann nach dem Trocknen ohne weitere Reinigung für den nächsten Synthese schritt verwandt werden;2.85 g (9.49 mmol) 14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) -trien17α-ol (7) are dissolved in 20 ml of dried pyridine, with 5 ml of acetic anhydride and 50 mg 4-Dimethylaminopyridine added. After standing for 4 hours at room temperature, the mixture is stirred for working up in ice water, sucks off the precipitated product, takes in vinegar ester, the organic phase washes first with dilute hydrochloric acid, then with water and saturated saline and dries over anhydrous sodium sulfate. The raw Product can be dried after drying without further cleaning for the next synthesis step can be used;

Ausbeute: 3,05 g (94%) (8);
Schmelzpunkt: 182-184°C (Aceton/Hexan);[α] +105,5° (c 0,52; CHCl₃).Yield: 3.05 g (94%) (8);
Melting point: 182-184 ° C (acetone / hexane); [α] + 105.5 ° (c 0.52; CHCl₃).

f) 17α-acetyloxy-3-methoxyestra-1,3,5 (10), 14-tetraene (1)

In einem getrockneten Dreihalskolben legt man unter Argonatmosphäre 5,90 g (14,9 mmol) Wolframhexachlorid vor, kühlt das Reaktionsgefäß im Trockeneisbad auf -78°C, versetzt unter Rühren mit 60 ml trockenem Tetrahydrofuran und anschließend tropfenweise mit 20 ml n-Butyllithium (1,6 molare Hexanlösung). Man entfernt das Kältebad und läßt unter Rühren auf Raumtemperatur auftauen. Nach 10minütiger Reaktionszeit kühlt man erneut im Trockeneisbad ab, um dann mit 2,34 g (6,83 mmol) 17α-Acetyloxy-14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5(10)-trien (8), gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran, zu versetzen. Das Kältebad wird anschließend entfernt, das Reaktions gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Essigester, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid (2 molar)/Kaliumnatriumtartrat (1,5 molar), Wasser, gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Essigester, Gradient bis 95 : 5);5.90 g are placed in a dried three-necked flask under an argon atmosphere (14.9 mmol) of tungsten hexachloride, the reaction vessel cools in a dry ice bath -78 ° C, mixed with stirring with 60 ml of dry tetrahydrofuran and then dropwise with 20 ml of n-butyllithium (1.6 molar hexane solution). You remove that Cold bath and let thaw to room temperature while stirring. After 10 minutes The reaction time is cooled again in a dry ice bath and then mixed with 2.34 g (6.83 mmol) 17α-acetyloxy-14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) -triene (8), dissolved in 40 ml Tetrahydrofuran. The cold bath is then removed, the reaction mixture stirred for 3 hours at room temperature. For working up, dilute with Ethyl acetate, the organic phase washes with an aqueous solution of sodium hydroxide (2 molar) / potassium sodium tartrate (1.5 molar), water, saturated saline and dries over sodium sulfate. The crude product is chromatographed on silica gel (Methylene chloride / ethyl acetate, gradient up to 95: 5);

Ausbeute: 2,18 g (97%) (1);
Schmelzpunkt: 106-107°C (Aceton/Hexan),[α] +139,6° (c 0,52; CHCl₃). Yield: 2.18 g (97%) (1);
Melting point: 106-107 ° C (acetone / hexane), [α] + 139.6 ° (c 0.52; CHCl₃).

Example 2 3-methoxyestra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17α-ol (3)

a) Eine Lösung von 1,10 g (3,37 mmol) 17α-Acetyloxy-3-methoxyestra- 1,3,5(10),14-tetraen (1) in 5 ml Methylenchlorid und 10 ml methanolischer Kalilauge (3%ig) läßt man unter einer Argonatmosphäre über Nacht bei Raum temperatur stehen. Zur Aufarbeitung wird mit Essigsäure neutralisiert, in Essigester aufgenommen, die organische Phase mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es fallen 0,91 g (95%) (3) an; Schmelzpunkt 107-108°C (Aceton/Hexan).a) A solution of 1.10 g (3.37 mmol) 17α-acetyloxy-3-methoxyestra- 1,3,5 (10), 14-tetraene (1) in 5 ml methylene chloride and 10 ml methanolic Potassium hydroxide solution (3%) is left under an argon atmosphere overnight at room temperature. For working up is neutralized with acetic acid, in ethyl acetate added, the organic phase with water, saturated saline washed and dried over anhydrous sodium sulfate. 0.91 g falls (95%) (3); Melting point 107-108 ° C (acetone / hexane).

a′) In einem getrockneten Dreihalskolben legt man unter Argonatmosphäre 0,800 g (2,02 mmol) Wolframhexachlorid vor, kühlt das Reaktionsgefäß samt Inhalt im Trockeneisbad auf -78°C, versetzt unter Rühren mit 8,0 ml trockenem Tetra hydrofuran und anschließend tropfenweise mit 3,0 ml n-Butyllithium (1,6 molare Lösung in Hexan). Man entfernt das Kältebad und läßt unter Rühren auf Raumtemperatur auftauen. Nach 10minütiger Reaktionszeit kühlt man erneut im Trockeneisbad ab, um dann mit 0,285 g (0,95 mmol) 14,15β-Epoxy-3-methoxy- 14β-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol (7), gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, zu ver setzen. Das Kältebad wird anschließend entfernt, das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Essigester, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid (2 molar)/Kaliumnatriumtartrat (1,5 molar), Wasser, gesättigter wäßriger Koch salzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/tert.-Butylmethylether, Gradient bis 9 : 1);a ′) 0.800 g is placed in a dried three-necked flask under an argon atmosphere (2.02 mmol) of tungsten hexachloride, the reaction vessel and its contents cool Dry ice bath at -78 ° C, mixed with 8.0 ml of dry tetra with stirring hydrofuran and then dropwise with 3.0 ml of n-butyllithium (1.6 molar Solution in hexane). The cold bath is removed and the mixture is left under stirring Thaw room temperature. After a reaction time of 10 minutes, the mixture is cooled again Dry ice bath, then with 0.285 g (0.95 mmol) 14,15β-epoxy-3-methoxy- 14β-estra-1,3,5 (10) -triene-17α-ol (7), dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran, to ver put. The cooling bath is then removed, the reaction mixture for 1 hour stirred at room temperature. For working up, dilute with ethyl acetate, washes the organic phase with an aqueous solution of sodium hydroxide (2 molar) / potassium sodium tartrate (1.5 molar), water, saturated aqueous cook saline solution and dries over sodium sulfate. The crude product is on silica gel chromatographed (methylene chloride / tert-butyl methyl ether, gradient up to 9: 1);

Ausbeute: 0,247 g (92%) (3),
Schmelzpunkt: 107-108°C (Aceton/Hexan). Yield: 0.247 g (92%) (3),
Melting point: 107-108 ° C (acetone / hexane).

Example 3 Estra-1,3,5 (10), 14-tetraen-3,17α-diol (9)

Man versetzt 240 mg (0,84 mmol) 3-Methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17α-ol (3) unter Feuchtigkeitsausschluß und Argonatmosphäre mit 7 ml einer Lösung von Diisobutyl aluminiumhydrid in Toluol (1,2 molar) und rührt anschließend 3 Stunden unter Rückfluß. Zur Aufarbeitung läßt man auf Raumtemperatur abkühlen, gießt in schwefelsaures Eis- Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat.240 mg (0.84 mmol) of 3-methoxyestra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17α-ol (3) are added Exclusion of moisture and argon atmosphere with 7 ml of a solution of diisobutyl aluminum hydride in toluene (1.2 molar) and then stirred under reflux for 3 hours. For working up, the mixture is allowed to cool to room temperature, poured into sulfuric acid ice Water, extracted with ethyl acetate, washes the organic phase with water, saturated Saline and dries over sodium sulfate.

Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Essigester, Gradient bis 4 : 1);The crude product is chromatographed on silica gel (methylene chloride / ethyl acetate, Gradient up to 4: 1);

Ausbeute: 143 mg (63%);
Schmelzpunkt: 193-194°C (Aceton/Hexan),[α] +153,7° (c 0,52; CH₃OH).Yield: 143 mg (63%);
Melting point: 193-194 ° C (acetone / hexane), [α] + 153.7 ° (c 0.52; CH₃OH).

Zusätzlich zu der vorstehend offenbarten Erfindung, die Gegenstand der am 18.01.1993 eingereichten deutschen Patentanmeldung P 43 01 461.5 ist, wurde nunmehr noch gefunden, daß sich die Reduktion des Epoxy-Ketons der allgemeinen Formel IV zum 17α-Hydroxy-Epimeren der allgemeinen Formel V auch mit anderen Alkali- oder Erdalkalimetallborhydriden [Li-, Na-, KBH₄; Ba-, Ca-, Mg (BH₄)₂] mit sehr guter stereo selektiver Ausbeute durchführen läßt.In addition to the invention disclosed above, which is the subject of on January 18, 1993 German patent application P 43 01 461.5, was now found that the reduction of the epoxy ketone of the general formula IV to 17α-hydroxy epimers of the general formula V also with other alkali or Alkaline earth metal borohydrides [Li, Na, KBH₄; Ba-, Ca-, Mg (BH₄) ₂] with very good stereo selective yield.

Darüber hinaus sind auch Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutyl aluminiumhydrid, Lithium- oder Kaliumtriethylborhydrid, Samarium-(II)-iodid, Lithium-, Kaliumtri-sec.-butylborhydrid, Lithiumtrisiamylborhydrid, 9-Borabicyclononan oder Natrium-bis-[2-methoxyethoxy]-dihydroaluminat für den gegebenen Zweck außerordent lich nützlich. Die Reduktion zur angestrebten 17α-Hydroxyverbindung kann in annähernd quantitativer stereoselektiver Ausbeute verlaufen.In addition, reducing agents such as lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride, lithium or potassium triethyl borohydride, samarium (II) iodide, lithium, Potassium tri-sec-butylborohydride, lithium trisiamylborohydride, 9-borabicyclononane or Sodium bis [2-methoxyethoxy] dihydroaluminate is excellent for the given purpose Lich useful. The reduction to the desired 17α-hydroxy compound can be approximately quantitative stereoselective yield.

Aus Gründen der Einfachheit ist die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid in Tetra hydrofuran oder Dioxan bevorzugt.For simplicity, the reduction with diisobutylaluminium hydride is in tetra hydrofuran or dioxane preferred.

Des weiteren wurde noch gefunden, daß Zinkborhydrid auch in etherischer Lösung, bei spielsweise in Tetrahydrofuran, als Reduktionsmittel sehr gut anwendbar ist.Furthermore, it was also found that zinc borohydride also in ethereal solution for example in tetrahydrofuran, is very well applicable as a reducing agent.

Die Ansprüche 5, 6 und 7 beziehen sich auf diese neuen Verfahrensvarianten. Claims 5, 6 and 7 relate to these new process variants.

Example 4 14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) -trien-17α-ol (7) 14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol (5)

In einem getrockneten Reaktionsgefäß mit Rührstab legt man unter Argonatmosphäre 0,298 g (1,0 mmol) 14,15β-Epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (6) vor, löst in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran, kühlt mit einem Trockeneisbad auf -78°C ab und versetzt dann unter Rühren innerhalb von 5 Minuten mit 1,8 ml (2,1 mmol) einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol.The mixture is placed in a dried reaction vessel with a stirring rod under an argon atmosphere 0.298 g (1.0 mmol) of 14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one (6) in 5 ml of absolute tetrahydrofuran, cools to -78 ° C. with a dry ice bath and then added 1.8 ml (2.1 mmol) of a solution with stirring within 5 minutes of diisobutyl aluminum hydride in toluene.

Anschließend läßt man noch 15 Minuten bei -78°C rühren und beendet die Reaktion dann durch Zugabe von 2 ml wäßriger Weinsäurelösung (5%ig).The mixture is then left to stir at -78 ° C. for a further 15 minutes and the reaction is then ended by adding 2 ml of aqueous tartaric acid solution (5%).

Zur Aufarbeitung läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen, gießt in weinsaures Eiswasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatografiert (Methylenchlorid/Essigester, Gradient bis 4 : 1);For working up, the reaction mixture is allowed to come to room temperature, poured into tartaric ice water, extracted with ethyl acetate, washes the organic phase with water, saturated saline and dries over sodium sulfate. The raw product is on Chromatographed silica gel (methylene chloride / ethyl acetate, gradient up to 4: 1);

Ausbeute: 6,0 mg (2%) 17β-Isomeres (5);
Schmelzpunkt: 157-158°C und
0,258 g (86%) 17α-Isomeres (7);
Schmelzpunkt: 149-150°C (Aceton/Hexan).Yield: 6.0 mg (2%) 17β-isomer (5);
Melting point: 157-158 ° C and
0.258 g (86%) 17α isomer (7);
Melting point: 149-150 ° C (acetone / hexane).

Claims

1. Process for the preparation of derivatives of Estra-1,3,5 (10), 14-tetraen-3,17α-diol of the general formula I. wherein
R¹ is a hydrogen atom or a straight or branched chain C₁-C₈-alkyl, alkanoyl, C₃-C₇-cycloalkyl, aralkyl or an aroyl group and
R² is a hydrogen atom, a straight or branched chain C₁-C₈ alkanoyl, a silyl, aralkyl or an aroyl group
mean, characterized in that a 17β-hydroxy-14-ene compound of the general formula II wherein
R ^{1 'is} a straight or branched chain C₁ to C₈ alkyl, alkanoyl, C₃ to C₇ cycloalkyl, aralkyl or an aroyl group means with tert-butyl hydroperoxide / vanadylacetylacetonate stereospecifically in a 14β, 15β-epoxide of the general Formula III wherein
R ^{1 'has} the meaning already given in formula II, converts this compound to the 17-ketone of the general formula IV wherein
R ^{1 'has} the meaning already given in formula II, oxidizes this epoxy ketone to the 17α-hydroxy compound of the general formula V. in which R ^{1 'has} the meaning already given in formula II,
and then either directly to a compound of general formula Ia or after esterification of the 17α-hydroxy group with an acid halide or acid anhydride of the general formula VIR ^{2 '} X or (R ^2' ) ₂O (VI) wherein R ^{2 'represents} a C₁ to C₈ alkanoyl or an aroyl group and X is a Chlorine or bromine atom is available or after etherification of the 17α-hydroxy group

a) a the trialkylsilyl radical (R ^2a R ^2b R ^2c Si) providing reagent of the general formula VII R ^2a R ^2b R ^2c SiY (VII) in which R ^2a , R ^2b and R ^{2c are the} same or different and for straight-chain or branched C₁ -C₄ alkyl groups and Y represents a chlorine atom or a perfluoroalkylsulfonyloxy radical C _n F _{2n + 1} SO₂O- (n = 1, 2, 3 or 4 - preferably 1 -), or
b) an aralkyl radical Ar- (CH₂) _n -, Ar₂CH- (CH₂) _n-1 - or Ar₃C- (CH₂) _n-1- providing reagent of the general formula VIII Ar _l -CH _m - (CH₂) _n-1 -Z (VIII) wherein Ar is an aryl radical, preferably a phenyl or 1- or 2-naphthyl radical, Z is a leaving group Y as indicated in formula VII, and n = 4, l = 1, 2 or 3 and m = 1, 2 or 3, with the proviso that l + m = 3

to a compound of general formula Ib wherein R ^{1 '} those in formula II and R ^2'' those in formula VI for R ^2' or in formula VII for SiR ^2a R ^2b R ^2c or in formula VIII for Ar _l -CH _m - (CH₂) _n-1 - have given meaning, deoxygenated and
the compound of general formula Ib if desired to a compound of general formula Ia ' wherein R ^{1 '' is} a hydrogen atom or a straight or branched chain C₁ to C₈ alkyl, C₃-C₇ cycloalkyl or an aralkyl group and
R ^2a 'is a hydrogen atom, the silyl radical SiR ^2a R ^2b R ^2c or the aralkyl radical Ar _l -CH _m - (CH₂) _n-1 , saponified as well
if desired, if R ^{1 '} in the compound of the general formula Ia is a C₁ to C₈ alkanoyl or an aroyl group, this 3-ester function is saponified, or if R ^1' in the compound of the general formula Ia or Ib or R ^{1 ''} and / or R ^{2a '} in the compound of general formula Ia' mean a C₁ to C₈ alkyl group or aralkyl group, this 3- and / or 17-ether function is cleaved and in the 17α-hydroxy or 3rd , 17α-dihydroxy compound by esterification and / or etherification other radicals R² or R¹ and R² which are possible according to the invention are introduced.

2. The method according to claim 1, characterized in that the epoxy alcohol general formula III is oxidized with Jones reagent.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the epoxy ketone general formula IV with sodium borohydride / cerium trichloride or zinc borohydride, Zn (BH₄) ₂, is reduced in alcoholic, preferably methanolic solution.

4. The method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that the 17α-hydroxy compound of the general formula V, directly or via an am 17-oxygen atom protected compound, with tungsten hexachloride / n-butyllithium is deoxygenated.

5. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the epoxy ketone general formula IV with diisobutylaluminium hydride in ethereal solution, preferably in tetrahydrofuran or dioxane solution.

6. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the epoxy ketone general formula IV is reduced with zinc borohydride in tetrahydrofuran.

7. The method according to claim 5 or 6, characterized in that the 17α-hydroxy compound of the general formula V, directly or via a 17-oxygen atom protected compound, is deoxygenated with tungsten hexachloride / n-butyllithium.