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DE3877799T2 - Cyclische azotierte ligande, metallkomplexe gebildet aus diesen liganden, diagnostische praeparate, die diese komplexe enthalten und verfahren zur herstellung dieser ligande. - Google Patents

Cyclische azotierte ligande, metallkomplexe gebildet aus diesen liganden, diagnostische praeparate, die diese komplexe enthalten und verfahren zur herstellung dieser ligande.

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DE3877799T2
DE3877799T2 DE8888400895T DE3877799T DE3877799T2 DE 3877799 T2 DE3877799 T2 DE 3877799T2 DE 8888400895 T DE8888400895 T DE 8888400895T DE 3877799 T DE3877799 T DE 3877799T DE 3877799 T2 DE3877799 T2 DE 3877799T2
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DE
Germany
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groups
formula
tetraazacyclododecane
ppm
ligands
Prior art date
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DE8888400895T
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Bruno Bonnemain Brun Bonnemain
Didier Doucet Didier Doucet
Dominique Meyer Dominiqu Meyer
Michel Schaefer Miche Schaefer
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Guerbet SA
Original Assignee
Guerbet SA
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Publication of DE3877799D1 publication Critical patent/DE3877799D1/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

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  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
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Description

    Cyclische stickstoffhaltige Liganden, aus diesen gebildete Metallkomplexe, diagnostische Präparates, die diese Komplexe enthalten und Verfahren zur Herstellung dieser Liganden
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue cyclische stickstoffhaltige Liganden und die mit diesen Liganden gebildeten Metallkomplexe, die Verwendung dieser Komplexe bei der Erzeugung von Magnetresonanzbildern und in der Röntgenstrahlenradiologie sowie als chemische Verdrängungsmittel in vivo.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Liganden.
  • Die EP-A-0 124 766 beschreibt ein Kontrastmittel für die Erzeugung von Magnetresonanzbildern in Form einer paramagnetischen Verbindung und insbesondere eines Polyamins.
  • Die FR-A-2 539 996 beschreibt ein diagnostisches Mittel, welches aus dem Anion einer komplexbildenden Säure und einem oder mehreren Zentralionen aus Elementen mit den Ordnungszahlen 21 bis 29,42,44 und 57 bis 83 gebildet ist.
  • Die WO-A-8 602 352 beschreibt Chelate des Gadoliniums mit einer aus DOTRA, DOTA und NOTA ausgewählten Verbindung.
  • Keine Druckschrift beschreibt jedoch cyclische azotierte Liganden, die an einem Kohlenstoffatom des Makrozyklus einen Substituenten aufweisen.
  • Die Erfindung betrifft somit Liganden der Formel
  • in der
  • R&sub1; eine Gruppe der Formel
  • darstellt,
  • worin R&sub6; aus C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppen und Gruppen der Formel
  • ausgewählt ist,
  • R&sub1;&sub1; aus Gruppen A und Gruppen der Formel
  • -(CH&sub2;)t-Y-A-Y-(CH&sub2;)t-
  • ausgewählt ist, worin
  • A aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylengruppen, C&sub1;-C&sub8;-Hydroxyalkylengruppen und C&sub1;-C&sub8;-Polyhydroxyalkylengruppen ausgewählt ist,
  • Y ausgewählt ist aus
  • - -O- und -O-
  • und t 1 bis 4 bedeutet,
  • R&sub7; ausgewählt ist aus Wasserstoffatomen, C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen und C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppen,
  • m 0 oder 1 bedeutet,
  • R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, Gruppen der Formel
  • bedeuten,
  • R&sub8; und R&sub9;, die gleichartig oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen und C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppen,
  • p 1 oder 2 bedeutet,
  • n 0, 1 oder 2 bedeutet und
  • R&sub5; ausgewählt ist aus Wasserstoffatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4; Hydroxyalkylgruppen und C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppen und Z ausgewählt ist aus Sauerstoffatomen und Gruppen der Formel
  • R&sub1;&sub0; ausgewählt ist aus Wasserstoffatomen, C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppen, Gruppen der Formel
  • in der R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und Gruppen der Formel
  • und
  • R&sub1;&sub2; ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylengruppen, C&sub1;-C&sub8;-Hydroxyalkylengruppen und C&sub1;-C&sub8;-Polyhydroxyalkylengruppen, sowie deren Salze.
  • Die Liganden der Formel I können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • in der R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X eine labile Gruppe darstellt, wie ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom, eine Tosyloxygruppe oder eine Mesyloxygruppe, mit einem cyclischen Amin der Formel
  • in der R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R'&sub1; eine Gruppe der Formel
  • darstellt,
  • R'&sub6; ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppen und Gruppen der Formel
  • R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub7;, R&sub1;&sub1;, m, n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z' ausgewählt ist aus Sauerstoffatomen und Gruppen der Formel
  • R'&sub1;&sub0; ausgewählt ist aus Wasserstoffatomen, C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppen und Gruppen der Formel
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub1;&sub2; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
  • Die Liganden der Formel I können auch mit Hilfe einer Strecker-Reaktion hergestellt werden durch Reaktion eines cyclischen Amins der Formel III in Gegenwart von Cyanwasserstoffsäure oder allgemeiner von Cyanidionen (KCN, NaCN) mit einem Aldehyd der Formel
  • R&sub5;-CHO (IIa)
  • in der R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
  • Die Verbindungen der Formel III, worin Z' eine Gruppe der Formel
  • darstellt, können hergestellt werden durch
  • a) Umsetzen eines Polyamins der Formel
  • In der n, R'&sub1; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R' eine Tosylgruppe, Mesylgruppe oder Benzolsulfonylgruppe darstellt,
  • mit einer Verbindung der Formel
  • in der R&sub2;, R&sub3; und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X eine labile Gruppe bedeutet, wie eine Tosyloxygruppe, eine Mesyloxygruppe oder ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom, oder
  • b) durch Umsetzen eines Diamins der Formel
  • R'HN-R'&sub1;-NH-R' (X)
  • In der R'&sub1; und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel
  • Diese Cyclisierungsreaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators durchgeführt.
  • Die Polyamine der Formel IV können gemäß dem folgenden Reaktionsschema ausgehend von Dihydroxylaminen erhalten werden: R'Cl/Pyridin Reduktion
  • Alternativ kann man die Verbindungen der Formel VII mit Phthalimid umsetzen und eine Hydrazinolyse durchführen, um die Verbindungen der Formel VII in die Verbindungen der Formel IX zu überführen.
  • Die Verbindungen der Formel III, die zwei stickstoffhaltige Cyclen enthalten, können gemäß den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • So kann man ein Polyamin der Formel
  • in der A und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. mit einer Verbindung der Formel XI umsetzen, so daß man eine Verbindung der Formel III erhält, In der R&sub1;&sub1; eine Gruppe A darstellt.
  • Das Polyamin der Formel XII kann ausgehend von einem Tetrahalogenderivat durch nucleophile Substitution in Gegenwart von Natrlumazid und Reduktion in Gegenwart von Wasserstoff und Palladium-auf-Kohlenstoff hergestellt werden.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel I, die zwei stickstoffhaltige Cyclen aufweisen, und in der R&sub1;&sub1; eine Gruppe A darstellt, durch Kondensation einer Verbindung der Formel
  • mit einem Polyamin der Formel
  • gefolgt von einer Reduktion mit Diboran nach einem von Tabushi et al. (Tetra Letters 12, 1049 (1977)) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I, die zwei stickstoffhaltige Cyclen aufweisen, werden anschließend aus den Verbindungen der Formel II mit zwei Cyclen hergestellt, wie es oben bereits beschrieben worden ist.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel I, die zwei stickstoffhaltige Cyclen aufweisen, durch Kondensation einer Verbindung der Formel I, in der R&sub1; eine Gruppe der Formel
  • darstellt, worin R&sub6; eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, mit einer bifunktionellen aktivierbaren Verbindung der Formel
  • X&sub1;-A-X&sub1;
  • in der X&sub1; eine Gruppe der Formel COOH, COCl oder eine Säureanhydridgruppe darstellt, bedeutet, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, die zwei stickstoffhaltige Cyclen aufweisen, können ebenfalls durch Kondensation einer Verbindung der Formel
  • in der R"&sub1; eine Gruppe der Formel
  • darstellt, m und R&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R"&sub6; aus C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen und C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppen ausgewählt ist,
  • mit einer Verbindung der Formel
  • X-R'&sub1;&sub2;-X XVI
  • worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R'&sub1;&sub2; eine gegebenenfalls geschützte Gruppe R&sub1;&sub2; darstellt, hergestellt werden.
  • Man erhält in dieser Weise die Verbindungen der Formel
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Komplexe, die gebildet sind aus den Liganden der Formel I mit Metallionen, die aus den Ionen der Lanthaniden (Ordnungszahlen 57 bis 71), Ionen der Übergangsmetalle (Ordnungszahlen 21 bis 29), insbesondere Mn²&spplus;, Fe³&spplus; und Cr³&spplus;, und Ionen von Metallen der Ordnungszahlen 55, 56, 82 und 83, sowie die Salze dieser Komplexe mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Basen oder basischen Aminosäuren.
  • Bei diesen Komplexen sind die Metallionen vorzugsweise jene von Gadolinium, Europium, Dysprosium, Eisen (Fe³&spplus;) und Mangan (Mn²&spplus;).
  • Als Beispiele für Salze kann man jene mit Natriumhydroxid, N-Methylglucamin, Diethanolamin, Lysin und Arginin gebildeten nennen.
  • Die Komplexe können durch Umsetzen der Liganden mit einem Salz oder einem Oxid der Metalle in einem wäßrigen Lösungsmittel hergestellt und gegebenenfalls zur Bildung eines Salzes neutralisiert werden.
  • Es versteht sich von selbst, daß die vorliegende Erfindung nicht nur die oben definierten Liganden der Formel I und die Komplexe in Form der racemischen Mischung betrifft, sondern auch die Stereoisomeren dieser Liganden und Komplexe.
  • Die erfindungsgemäßen Komplexe können darüber hinaus an ein Makromolekül gebunden sein, welches dazu geeignet ist, sich bevorzugt an einem Organ zu fixieren. So können die erfindungsgemäßen Komplexe an Proteine und insbesondere Antikörper gebunden werden.
  • Sie können weiterhin insbesondere in Liposome eingekapselt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Komplexe aus den Liganden der Formel I und paramagnetische Ionen und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen können als Kontrastmittel bei der Erzeugung von Magnetresonanzbildern und als chemische Verdrängungsmittel in vivo verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Komplexe aus den Liganden der Formel I mit den Ionen der Lanthaniden (Ordnungszahlen 57 bis 71) oder den Ionen von Metallen der Ordnungszahlen 55, 56, 82 und 83 und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen können als Kontrastmittel in der Röntgenstrahlenradiographie verwendet werden. Hierzu verwendet man vorzugsweise die mit den Ionen der Metalle: Gd, Er, Dy, Tb, Ce, La, Ba und Cs gebildeten Komplexe.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein diagnostisches Mittel, das an den Menschen verabreicht werden kann und welches mindestens einen Komplex enthält, der aus einem Liganden der Formel I mit Metallionen, ausgewählt aus den Ionen der Lanthaniden, den Ionen der Übergangsmetallelemente und den Ionen der Metalle der Ordnungszahlen 55, 56, 82 und 83 gebildet worden ist, sowie die Salze dieser Komplexe mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Basen oder basischen Aminosäuren.
  • Diese Mittel können insbesondere In Form von Lösungen eines erfindungsgemäßen Komplexes in einem wäßrigen, physiologisch annehmbaren Lösungsmittel vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel können auf folgenden Wegen verabreicht werden:
  • - auf parenteralem Weg durch intravenöse, intraarterielle, intralymphatische oder subkutane Injektion,
  • - auf oralem Weg,
  • - auf sub-arachnoidalem Weg,
  • - auf intrabronchialem Weg in Form eines Aerosols,
  • - auf intraarticularem Weg und
  • - lokal zur Sichtbarmachung von Hohlräumen (beispielsweise den Uterus).
  • Bei der Erzeugung von Magnetresonanzbildern hängen die Dosierungen in starkem Maße von dem Verabreichungsweg ab.
  • Bei intravenöser oder intraarterieller Verabreichung beträgt die Dosis etwa 0,01 bis 2 mM/kg.
  • Bei oraler Verabreichung kann diese Dosis bis zu 10 mM/kg betragen.
  • Bei anderen Verabreichungswegen liegen die nützlichen Dosierung im allgemeinen unterhalb 12 mM/kg und in allgemeinen bei sub-arachnoidaler Verabreichung unterhalb 0,05 mM/kg.
  • Bei der Verwendung als chemische Verdrängungsmittel in vivo und als Kontrastmittel in der Röntgenstrahlenradiologie liegen die Dosierungen entsprechend, abgesehen bei der intravenösen oder intaarteriellen Verabreichung, wo die Dosierungen unterhalb oder bei 5mM/kg liegen können.
  • Daruber hinaus können die erfindungsgemäßen Komplexe, die aus den Liganden der Formel I mit radioaktiven Ionen gebildet worden sind, sowie deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen als diagnostische Mittel oder therapeutische Mittel in der Strahlenmedlzin verwendet werden. Beispiele für radioaktive Ionen sind die Radioisotope von Elementen wie Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Indium und insbesondere Technetium (Tc 99m).
  • Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • In diesen Beispielen:
  • -wurden die NMR-Spektren mit Hilfe einer Varian EM 360-Vorrichtung bei 60 MHz mit TMs als internem Standard gemessen. Als Lösungsmittel wurde CDCl&sub3; verwendet, wenn nichts anderes angegeben ist.
  • -Die IR-Spektren mit einer Perkin-Elmer 1320-Vorrichtung gemessen. Die Spektren der Feststoffe wurden in Form von KBr-Preßlingen gemessen. Im Fall von Flüssigkeiten (Ölen) wurden sie in einem Lösungsmittel gemessen.
  • -Der im Rahmen der Dünnschichtchromatographie benutzte Betriff "Puffer" steht für eine Mischung aus 1,5 M NH&sub4;OH und 1,5 M (NH&sub4;)&sub2;CO&sub3;.
  • -Die Schmelzpunkte wurden auf einer Kofler-Bank gemessen.
  • -Die bei der Bestimmung im Verlaufe der Komplexbildung verwendeten Begriffe "Abwesenheit von freiem Gd³&spplus; und von freiem Liganden" bezieht sich auf die Nachweisgrenzen der verwendeten Methoden, d. h. < 4 ppm für Gd³&spplus; und < 5 ppm für den Liganden.
    • Beispiel 1 - Herstellung von 2,6-Dimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- N,N',N",N'"-tetraessigsäure a) Herstellung von N-Tosyl-bis(2-tosyloxypropyl)-amin
  • Man gibt eine Lösung von 53,2g (0,4 Mol) Diisopropanolamin in 50 cm³ Pyridin tropfenweise zu einer Lösung von 248g (1,3 Mol) Tosylchlorid in 200 cm³ Pyridin mit einer Temperatur von 0ºC in der Weise unter Kühlen, daß die Temperatur zwischen 0 und 5ºC bleibt. Anschließend hält man die Mischung während 72 Stunden bei dieser Temperatur. Dann gießt man die Mischung auf 2 Liter Wasser plus Eis und 250 cm³ konzentrierter Chlorwasserstoffsäure.
  • Das Tosyl-Derivat wird mit 2 Liter Methylenchlorid extrahiert, wonach man die organische Phase über Natriumsulfat trocknet, abfiltriert und mit Aktivkohle (3 SA) entfärbt und erneut über eine Siliciumdioxidschicht filtriert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 193,8 g eines gelben Öls (Ausbeute = 81 %, Rf = 0,7, Siliciumdioxid, CH&sub2;Cl&sub2;/Aceton: 98/2), welches ohne weitere Reinigung bei den nächsten Reaktionen eingesetzt wird.
  • ¹H-NMR-Spektrum: 6H CH&sub3; (Dublett 1,2 und 1,3 ppm); 9H CH&sub3;Tosyl (Singulett 2,5 ppm); 4H CH&sub2; (Multiplett Zentrum bei 3,3 ppm); 2H CH (Quadruplett zwischen 4,7 und 5,1 ppm); 12H aromatisch (Multiplett 7,3 und 8 ppm).
    • b) Herstellung von N-Tosyl-bis(2-azidopropyl)-amin
  • Zu 193,8 g (0,32 Mol) der erhaltenen Verbindung in 1,2 Liter Acetonitril und 300 cm³ Wasser gibt man 65,1 g Natriumazid (1 Mol). Man erhitzt die Mischung unter Rühren während 48 Stunden auf 75ºC. Nach dem Abkühlen verdampft man das Acetonitril im Vakuum.
  • Man nimmt den Rückstand mit 1 Liter Methylenchlorid auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und filtriert über eine Siliciumdioxidschicht (200 g). Nach dem Verdampfen verbleiben 82 g eines klaren gelben Öls (Ausbeute = 75%; Rf= 0,85, Siliciumdioxid, CH&sub2;Cl&sub2;/Aceton: 92/2), welches für die direkte Weiterverwendung ausreichend rein ist.
  • IR-Spektrum N&sub3; = 2100 cm&supmin;¹ intensiv.
    • c) Herstellung von N-Tosyl-bis(2-aminopropyl)-amin
  • Man löst 82,2 g (0,244 Mol) der in der Stufe b) erhaltenen Verbindung in 500 cm³ Ethanol, welches 8 g 5 % Palladium-auf-Kohlenstoff enthält und 50 % Feuchtigkeit aufweist.
  • Man rührt die Mischung heftig unter Einleiten eines schwachen Wasserstoffstroms (unter Abziehen des freigesetzten Stickstoffs). Nach 8 Stunden bei Raumtemperatur zeigt das Dünnschichtchromatogramm die Abwesenheit der Azidgruppe. Dann filtriert man die Mischung und dampft ein. Man erhält 68,4 g eines klaren gelben Öls (Ausbeute = 98,5 %, Rf = 0,6 Siliciumdioxid, MeOH/NH&sub4;OH: 95/5), welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird.
  • NMR-Spektrum: 6H CH&sub3; (Dublett 0,9 und 1 ppm); 3H CH&sub3; Tosyl (Singulett bei 2,4 ppm); 6H CH&sub2; und CH (massiver Komplex zwischen 2,7 und 3,2 ppm); 4H aromatisch (Multiplett zwischen 7,1 und 7,7 ppm).
    • d) Herstellung von N-Tosyl-bis[2-(tosylamino)-propyl]-amin
  • Man gibt 93 g (0,5 Mol) Tosylchlorid portionsweise zu 68,4 g (0,24 Mol) des in der Stufe c) erhaltenen Amins in 500 cm³ Methylenchlorid und 70 cm³ (0,5 Mol) Triethylamin bei 0ºC. Nach Beendigung der Zugabe rührt man die Mischung während 6 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wäscht man die Reaktionsmischung mit 600 cm³ Wasser, trocknet die organische Phase, dampft zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule unter Verwendung von Methylenchlorid und dann einer Mischung aus Methylenchlorid/Methanol = 98/2 als Elutionsmittel. Die interessierenden Fraktionen werden eingedampft, worauf der feste Rückstand aus Ethanol umkristallisiert wird. Nach dem Filtrieren und Trocknen der Masse erhält man 99,1 g (Ausbeute = 70 %).
  • NMR-Spektrum: 6H CH&sub3; (Dublett 0,9, 1 ppm); 9H CH&sub3; Tosyl (Singulett 2,4 ppm); 4H CH&sub2; (Triplett zentriert bei 2,9 ppm); 2H CH (Dublett 3,3 und 3,5 ppm); 12H aromatisch (Multiplett zentriert bei 7,4 ppm).
    • e) Herstellung von N-Tosyl-bis(2-tosyloxyethyl)-amin
  • Man gibt zu einer Lösung von 185 g (0,97 Mol) Tosylchlorid in 220 cm³ Pyridin mit einer Temperatur von 0ºC langsam in der Weise, daß die Temperatur 5ºC nicht übersteigt, eine Lösung von 32,5g (0,31 Mol) Diethanolamin in 60 cm³ Pyridin. Nach der Zugabe hält man die Mischung während einer Stunde bei dieser Temperatur und gießt dann unter heftigem Rühren auf 220 cm³ Eiswasser. Man erhält nach dem Filtrieren, Waschen und Trocknen 148,4 g eines Niederschlags (Ausbeute = 85 %, Rf = 0,6 Siliciumdioxid, CH&sub2;CL2/Aceton: 98/2).
  • NMR-Spektrum: 9H CH&sub3; Tosyl (Singulett 2,4 ppm); 4H CH&sub2;N (Triplett bei 3,4 ppm); 4H CH&sub2;O (Triplett bei 4,1 ppm); 12H aromatisch (Multiplett zwischen 7,1 und 7,7 ppm).
    • f) Herstellung von N,N',N",N"'-Tetratosyl-2,6-dimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
  • Man gibt 65 g (0,11 Mol) der in der Stufe d) erhaltenen Verbindung in Form einer Lösung in 500 cm³ trockenem DMF tropfenweise zu 8,8 g (0,22 Mol) 60 %- igem NaH in Öl in 50 cm³ DMF. Die Zugabe erfolgt bei Raumtemperatur in der Weise, daß sich eine regelmäßige Wasserstoffentwicklung ergibt. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man die Mischung auf 100ºC und gibt dann tropfenweise eine Lösung von 68,1 g (0,12 Mol) der in der Stufe e) erhaltenen Verbindung in 50 cm³ trockenem DMF zu. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden unter gutem Rühren bei dieser Temperatur gehalten.
  • Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand mit einer CH&sub2;Cl&sub2;/H&sub2;O-Mischung aufgenommen. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand (100g) aus Isopropanol und dann Toluol um, so daß man nach der Filtration, dem Waschen mit Isopropylether und dem Trocknen 36 g eines weißen Feststoffs erhält (Ausbeute = 40 %; Rf=0,5 - 0,6 Siliciumdioxid, CH&sub2;Cl&sub2;/Aceton: 98/2).
  • NMR-Spektrum: 6H CH&sub3; (Dublett bei 1 und 1,2 ppm); 12H CH&sub3;Tosyl (Singulett 2.4 ppm); 14H CH&sub2; und CH (massiv zwischen 3 und 4,5 ppm); 16H aromatisch (Multiplett zwischen 7,1 und 7,7 ppm).
    • g) Herstellung von N,N',N",N"'-Tetratosyl-2,6-dimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (Variante)
  • Man gibt zu einer Suspension von 17 g (28,7 mMol) der in der Stufe d) erhaltenen Verbindung in 100 cm³ Ethanol am Rückfluß schnell eine Lösung von frisch hergestelltem Natriumethylat (60 mMol) in 200 cm³ trockenem DMF. Die erhaltene Mischung wird klar und wird während einer halben Stunde am Rückfluß gehalten. Dann werden die Lösungsmittel zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 200 cm³ DMF aufgenommen und auf 100ºC erhitzt. Zu dieser Lösung gibt man im Verlaufe einer halben Stunde eine Lösung von 17 g (30 mMol) der in der Stufe e) erhaltenen Verbindung in 100 cm³ DMF. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 100ºC gehalten. Dann wird das DMF verdampft und der Rückstand mit einer H&sub2;O/CH&sub2;Cl&sub2;-Mischung aufgenommen. Das aus der organischen Phase gewonnene Produkt wird über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule mit einer CH&sub2;Cl&sub2;/Ethylacetat-Mischung (98/2) als Elutionsmittel chromatographiert. Das Produkt wird aus Isopropylether umkristallisiert und fällt nach dem Trocknen in einer Menge von 13,5g an (Ausbeute = 58%; Rf= 0,5 - 0,6 Siliciumdioxid, CH&sub2;Cl&sub2;/Aceton: 98/2).
  • Das Spektrum ist identisch mit dem in Stufe f) erhaltenen.
    • h) Herstellung von 2,6-Dimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
  • Man suspendiert 33 g der in der Stufe f) oder g) erhaltenen Verbindung in 80 cm³ 98 %-iger Schwefelsäure und erhitzt unter einer Argonatmosphäre während 72 Stunden auf 100ºC. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung gibt man tropfenweise 1 Liter Ethylether mit einer Temperatur von 0ºC zu. Das erhaltene Sulfat von 2,6-Dimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan wird abfiltriert, mit Wasser aufgenommen, mit Natriumhydroxid neutralisiert und dann mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Phasen werden zur Trockne eingedampft, wonach man die erhaltenen 6 g des Feststoffs ohne weitere Reinigung verwendet. (Ausbeute = 74 %; Rf = 0,65 Aluminiumoxid, Butanol/Wasser/Essigsäure: 50/25/11).
  • NMR-Spektrum (D&sub2;O): 6H CH&sub3; (Dublett 0,9 bis 1 ppm); 14H CH&sub2; und CH (Multiplett bei 2,5 ppm zentriert).
    • i) Herstellung von 2,6-Dimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- N,N',N",N"'-tetraessigsäure
  • Man gibt zu einer Lösung von 3 g (15 mMol) der in der Stufe h) erhaltenen Verbindung in 25 cm³ Wasser eine Mischung von 5,7 g (60 mMol) Monochloressigsäure und 3,4 g (60 mMol) Kaliumhydroxid in 25 cm³. Man erhitzt die erhaltene Mischung auf 60ºC und gibt in der Weise eine Lösung von Kaliumhydroxid (3,4g, 60 mMol) in 25 cm³ Wasser zu, daß der pH-Wert zwischen 9 und 10 liegt. Die Zugabedauer beträgt 8 Stunden. Man erhitzt nach der Zugabe von Kaliumhydroxid während weiterer 24 Stunden. Nach dem Abkühlen bringt man den pH- Wert mit konzentrierter HCl auf 2,5. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit eisgekühltem Wasser gewaschen und wiegt nach dem Trocknen 3 g (Ausbeute = 35%; Rf = 0,33 Siliciumdioxid, Ethylacetat/Isopropanol/Ammoniak: 12/35/30). Diese Verbindung entspricht dem Komplex der 2,6-Dimethyl-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure mit 2 KCl.
  • Man eluiert 0,5 g dieses Komplexes mit 200 cm³ 10%-iger Essigsäure von einem Ionenaustauscherharz (IRA 958 (OH)), welches zuvor mit 1n NaOH regeneriert worden ist, und wäscht bis zur Neutralität mit Wasser. Die erhaltenen Fraktionen werden zur Trockne eingedampft und dreimal mit 50 cm³ Wasser aufgenommen zur Entfernung von Spuren von Essigsäure. Der erhaltene Rückstand wird mit Ethylether (100 cm³) verrieben, so daß man nach dem Filtrieren und dem Trocknen 6,3 g eines weißen Feststoffs erhält. Ausbeute = 89 %.
  • NMR-Spektrum: (D&sub2;O) 6H CH&sub3; (Dublett 1,4 und 1,5 ppm); 14H CH&sub2; und CH (massiver Komplex bei 3.6 ppm zentriert); 8H &sub2;COOH (Dublett bei 3,8 ppm).
    • Beispiel 2 - Herstellung des Komplexes aus Gadolinium und 2,6-Dimethyl-- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure (Methylglucamin-salz)
  • Man erhitzt eine Suspension von 5,425 g (12,54 mMol) der in Beispiel 1, Stufe i) erhaltenen 2,6-Dimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'- tetraessigsäure und 2,27 g Gd&sub2;O&sub3; (6,27 mMol) in 125 cm³ Wasser während 24 Stunden auf 65ºC. Dann stellt man den pH-Wert durch Zugabe von Methylglucamin auf 7,4 ein. Nach dem Titrieren des freien Gd³&spplus; nach der Xylenolorange/EDTA-Methode gibt man 650 mg 2,6-Dimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- N,N',N",N"'-tetraessigsäure (1,5 mMol) zu, um das verbliebene Gadolinium zu komplexieren. Die Beendigung der Komplexierung wird durch die Abwesenheit von freiem Gd³&spplus; (Xylenolorange-Titration) und freiem Liganden (komplexometrische Titration mit Cu²&spplus;) festgestellt. Die Gesamtbestimmung des Gadoliniums in der Lösung erfolgt durch Atomemissionsspektroskopie (DCP) in einer Spectrospan 4 Beckmann-Vorrichtung. (Quantitative Ausbeute; Rf = 0,49 Siliciumdioxid, Ethylacetat/Isopropanol/Ammoniak: 12/35/30).
    • Beispiel 3 - Herstellung von 2-Hexyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N', N",N"'-tetraessigsäure a) Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-hexyl-2-hydroxyethyl)- amin
  • Man gibt 50g (0,39 mMol) 1,2-Epoxy-octan tropfenweise bei 100ºC zu 250 cm³ (4 Mol) Ethanolamin. Man setzt das Erhitzen während einer Stunde nach Beendigung der Zugabe fort und destilliert dann das überschüssige Ethanolamin im Vakuum ab. Der Rückstand wird nach dem Filtrieren und dem Trocknen aus 600 cm³ Hexan umkristallisiert. Der erhaltene Feststoff wiegt 69 g (Schmelzpunkt < 45ºC, Ausbeute = 93 %, Rf = 0,62 Siliciumdioxid, Butanol/H&sub2;O/Essigsäure: 50/25/11).
  • NMR-Spektrum: 3H CH&sub3; (Triplett 0,9 ppm); 10H CH&sub2; Kette (breites Singulett bei 2,2 ppm); 7H CH&sub2; und CH (2 massive, schlecht aufgelöste Peaks bei 2,8 und 3,8 ppm).
    • b) Herstellung von N-Tosyl-N-(2-tosyloxyethyl)-N-(2-hexyl-2-tosyloxyethyl)-amin
  • Man gibt zu einer Lösung von 156g (0,82 Mol) Tosylchlorid in 300 cm³ Pyiridin mit einer Temperatur von 0ºC im Verlaufe von einer Stunde in kleinen Portionen 47,3g (0,25 Mol) der in der Stufe a) erhaltenen Verbindung. Man hält die Mischung während 2 Tagen bei 0ºC und gießt dann auf eine Eis/HCl-Mischung (2/1). Man extrahiert das Produkt mit CH&sub2;Cl&sub2; und chromatographiert dann über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule mit CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel. Die erhaltene Masse wiegt 118 g (Ausbeute = 72 %; Rf = 0,6 Siliciumdioxid, CH&sub2;Cl&sub2;/Aceton: 98/2).
  • NMR-Spektrum: 3H CH&sub3; Kette (Triplett bei 0,9 ppm); 10H CH&sub2; Kette (breites Singulett bei 1,3 ppm); 9H CH&sub3; Tosyl (Singulett bei 2,4 ppm); 4H CH&sub2;N (schlecht aufgelöstes Triplett bei 3,4 ppm); 3H CH&sub2;O und CH (massiv bei 4,2 ppm); 12H aromatisch (massiv zwischen 7 und 7,7 ppm).
    • c) Herstellung von N-Tosyl-N-(2-azidoethyl)-N-(2-hexyl-2-azidoethyl)- amin
  • Man vermischt 87 g (0,133 Mol) der in der Stufe b) erhaltenen Verbindung und 29,25 g (0,45 Mol) Natriumazid mit 350 cm³ Acetonitril und 80 cm³ Wasser. Dann erhitzt man die Mischung während 3 Tagen auf 65ºC, verdampft dann das Acetonitril im Vakuum, nimmt den Rückstand mit CH&sub2;Cl&sub2; auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Man erhält 50% eines gelben Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird (Ausbeute = 95 %; Rf = 0,75 Siliciumdioxid, CH&sub2;Cl&sub2;/Aceton: 98/2).
  • NMR-Spektrum: 3H CH&sub3; Kette (Triplett bei 0,9 ppm); 10H CH&sub2; Kette (Massiv bei 1,4 ppm); 3H CH&sub3; Tosyl (Singulett bei 2,4 ppm); 5H CH&sub2; und CH (massiver Komplex bei 3,4 ppm); 14H aromatisch (massiv zwischen 7,1 und 7.7 ppm).
  • IR-Spektrum N&sub3; = 2100 cm&supmin;¹ intensiv
    • d) Herstellung von N-Tosyl-N-(2-aminoethyl)-N-(2-hexyl-2-aminoethyl)-amin
  • Man löst 71, g (0,18 Mol) des in der Stufe c) erhaltenen Diazids in 500 cm³ Ethanol, zu dem man bei 50 % Feuchtigkeit 5 g Palladium-auf-Kohlenstoff zugibt. Man rührt die Suspension unter einem Wasserstoffstrom heftig bei Raumtemperatur während 24 Stunden. Dann entfernt man den Katalysator durch Filtration und erhält nach dem Verdampfen des Ethanols 61,5g des Diamins, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird. (Ausbeute = quantitativ; Rf = 0,51 Siliciumdioxid, MeOH/NH&sub4;OH: 95/5).
    • e) Herstellung von N-Tosyl-N-(2-tosylaminoethyl)-N-(2-hexyl-2-tosylaminoethyl)-amin
  • Zu einer Lösung von 61,5 g (0,18 Mol) der in der Stufe d) erhaltenen Verbindung in 500 cm³ CH&sub2;Cl&sub2; und 52,5 cm³ (0,38 Mol) Triethylamin mit einer Temperatur von 0ºC gibt man portionsweise 68,6 g (0,36 Mol) Tosylchlorid. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur behandelt man die Reaktionsmischung mit 500 cm³ Wasser. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Der ölige Rückstand wird über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel chromatographiert. Das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Öl wird mit Isopropylether aufgenommen und ergibt 60 g eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt = 120ºC; Ausbeute = 51 %; Rf = 0,6 Siliciumdioxid, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 98/2).
  • NMR-Spektrum: 13H Hexylkette (schlecht aufgelöst, zentriert bei 1 ppm); 9H CH&sub3; Tosyl (Singulett bei 2,4 ppm); 7H CH&sub2; und CH (massiv, zentriert bei 3,1 ppm).
    • f) Herstellung von N,N',N",N"'-Tetratosyl-2-hexyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
  • Man suspendiert eine Mischung aus 46,5g (71,5 mMol) der in der obigen Stufe d) erhaltenen Verbindung, 41,5g (73 mMol) der in Beispiel 1, Stufe e) erhaltenen Verbindung und 24 g (70 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 400 cm³ Toluol und 200 cm³ 20 %-iger Natriumhydroxidlösung. Man rührt die Mischung heftig während 24 Stunden bei 70ºC. Nach dem Abkühlen wäscht man die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird aus Ethanol kristallisiert und dann über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 35 g eines Feststoffs (Schmelzpunkt = 154/161ºC; Ausbeute = 56%; Rf = 0,55 Siliciumdioxid, CH&sub2;Cl&sub2;/Aceton: 98/2).
  • NMR-Spektrum: 3H CH&sub3; Kette (Triplett bei 0,9 ppm); 10H CH&sub2; Kette (massive bei 1,3 ppm); 12H CH&sub3; Tosyl (Singulett bei 2,4 ppm); 15H CH&sub2; und CH des Zyklus (massiv bei 3,3 ppm); 16H aromatisch (Multiplett zwischen 7,1 und 7,7 ppm).
    • g) Herstellung von 2-Hexyl-1,4,7,10-tetraazacycododecan
  • Man erhitzt 12 g (13 mMol) der in der Stufe f) erhaltenen Verbindung während 24 Stunden unter Argon in 40 cm³ 98 %-iger Schwefelsäure auf 100ºC. Nach dem Abkühlen wird die Mischung tropfenweise in 500 ml Ethylether mit einer Temperatur von 0ºC eingetragen. Das erhaltene Sulfat wird abfiltriert und dann mit einer 10 %-igen Natiumhydroxidlösung neutralisiert und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wobei man 2 g eines cremefarbenen Feststoffs erhält. (Ausbeute = 57 %; Rf = 0,75 Aluminiumoxid, Butanol/Wasser/Essigsäure: 50/25/11).
  • Die Verbindung wird in Form des Oxalats gelagert, welches man dadurch bildet, daß man eine ethanolische Lösung von Oxalsäure über Nacht bei Raumtemperatur mit 2-Hexyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan umsetzt. Das Oxalat fällt in Form eines weißen Feststoffs aus.
    • h) Herstellung der 2-Hexyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N", N"'-tetraessigsäure
  • Man neutralisiert eine Lösung von 1,09 g (2,8 mMol) des in der Stufe g) erhaltenen Oxalats in 13 cm³ Wasser und 20 ml Ethanol mit 470 mg (8,4 mMol) Kaliumhydroxid. Zu dieser Lösung gibt man Kaliummonochloracetat, welches man ausgehend von 1,063 g (11,25 mMol) Monochloressigsäure und 630 mg (11,25 mMol) Kaliumhydroxid in 20 cm³ Wasser frisch hergestellt hat.
  • Man erhitzt die Reaktionsmischung auf 60ºC und hält den pH-Wert durch Zugabe von Kaliumhydroxid zwischen 8 und 10. Die Zugabe erfolgt im Verlaufe von 3 Stunden, während denen man 10 cm³ Wasser, welches 630 mg Kaliumhydroxid enthält, zugegeben werden. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden gibt man 141 mg (1,5 mMol) Chloressigsäure und 84 mg (1,5 mMol) Kaliumhydroxid zu.
  • Die Mischung wird während weiterer 2 Tage bei 60ºC gehalten. Nach dem Abkühlen und dem Ansäuern auf einen pH-Wert von 2,5 (mit 6N HCl) wird die Lösung auf ein starkes Ionenaustauscherharz (IRA 958) in der OH&supmin;-Form aufgebracht. Die Elution mit 100 cm³ 10 %-iger Ameisensäure ergibt 700 mg des Produkts. Die direkt durchlaufenden Flüssigkeiten (nicht gebundenes Produkt) werden eingeengt und erneut auf eine identische Säule aufgebracht. Nach der gleichen Behandlung erhält man 2,5 g des Produkts (Ausbeute = 38,4 %; Rf = 0,65 Siliciumdioxid, Ethanol/Puffer: 2/1).
  • NMR-Spektrum: 3H CH&sub3; Kette (Triplett 0,9 ppm); 10H CH&sub2; Kette (massiv bei 1,4 ppm); 15H CH&sub2; und CH cyclisch (massiv bei 3,3 ppm); 8H &sub2;COOH (Singulett bei 3,9 ppm). Spektrum in D&sub2;O gemessen.
    • Beispiel 4 - Herstellung des Komplexes aus Gadolinium und 2-Hexyl- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure
  • Man suspendiert 488,6 mg (1 mMol) der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung und 181,3 mg (1 mÄq Metall) Gadoliniumoxld in 40 cm³ Wasser und erhitzt während 2 Tagen auf 65ºC. Nach 2 Stunden ist die Lösung klar. Im Verlaufe der Reaktion ermöglichen die Bestimmungen des freien Gadoliniums die Verfolgung der Komplexbildung. Wenn diese vollständig ist, wird die Lösung über ein Millipore-Papier filtriert und dann zur Trockne eingedampft und aus Ethylether kristallisiert. Man erhält in dieser Weise 550 mg eines weißen Feststoffs. (Ausbeute = 85,5 %; Rf = 0,65 EtOH/Puffer: 2/2).
    • Beispiel 5 - Herstellung des Komplexes aus Gadolinium und 2-Hexyl- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure (Methylglucaminsalz)
  • Man suspendiert 488,6 mg (1 mMol) der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung und 181,3 mg (1 mÄq Metall) Gadoliniumoxid in 40 cm³ Wasser und erhitzt während 12 Stunden auf 65ºC. Zu der klaren Lösung gibt man Methylglucamin bis zu einem pH-Wert von 7,4. Die Zugaben des Liganden erfolgen in Abhängigkeit von den Ergebnissen der Bestimmung. Zum Schluß wird die Komplexbildung durch die Abwesenheit von freiem Gd³&spplus; (Xylenolorange-Titration) und des freien Liganden (komplexometrische Bestimmung mit Kupfer) überprüft. Die Bestimmung des gesamten Gadoliniums in der Lösung erfolgt durch Atomemissionsspektroskopie mit Hilfe einer Spektrospan 4 Beckmann-Vorrichtung. Rf = 0,65 in EtOH/Puffer: 2/1.
    • Beispiel 6 - Herstellung von 2-Methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododeean-N,N', N",N"'-tetraessigsäure a) Herstellung von N,N'-Ditosyl-1,2-diaminopropan
  • In einem 1 Liter-Dreihalskolben, der mit einem Magnetrührer, einem Thermometer und einem Chloridröhrchen ausgerüstet ist, löst man 14,8 g 1,2-Diaminopropan in 500 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 58 cm³ Et&sub3;N.
  • Im Verlaufe von einer Stunde gibt man portionsweise 80 g Tosylchlorid zu. Dabei ist es erforderlich, mit Hilfe eines Eisbades zu kühlen, um die Temperatur bei 20ºC zu halten.
  • Die Reaktionsmischung wird anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wird dann in einen 1 Liter-Scheidetrichter überführt und mit 2 x 250 cm³ Wasser gewaschen.
  • Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, zur Trockne eingedampft und aus Isopropylether kristallisiert.
  • Erhaltene Masse = 66 g
  • Ausbeute = 66 %
  • Schmelzpunkt = 98/100ºC
    • NMR-Spektrum:
  • 1 ppm Dublett (3H)
  • 2,4 ppm Singulett (6H)
  • 2,9 ppm Dublett (2H)
  • 3,1 ppm massiv (1H)
  • 5,5 ppm Singulett austauschbar (2H)
  • 7,1 bis 7,8 ppm aromatisch (8H)
    • Dünnschichtchromatographie:
  • SiO&sub2; Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2; 90 Rf = 0,75
  • MeOH 10
    • b) Herstellung von N,N'-Ditosyl-bis(2-tosyloxyethyl)-ethylendiamin
  • In einem 500 cm³ Dreihalskolben, der mit einem Thermometer, einem Chloridröhrchen und einem Magnetrührer ausgerüstet ist, kühlt man eine Lösung von 162 g Tosylchlorid in 300 ml Pyridin mit Hilfe eines Eis/Salz-Bades auf 0ºC.
  • Bei dieser Temperatur gibt man im Verlaufe von 2 Stunden portionsweise 29,6 g Bis(2-hydroxyethyl)-ethylendiamin zu. Dabei soll die Temperatur zu keinem Zeltpunkt 5ºC übersteigen. Man rührt die Reaktionsmischung während 4 Stunden bei dieser Temperatur, hält dann während 48 Stunden im Kühlschrank bei 6/8ºC und dann während 4 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Die Reaktionsmischung wird auf 1 Liter einer Eis/Wasser-Mischung und 300 ml konzentrierter HCl gegossen. Das Produkt wird mit 500 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Diese organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in der Wärme mit 250 cm³ Ethanol aufgenommen. Das Produkt kristallisiert, wird über eine Glasfritte abgesaugt und 48 Stunden bei 60ºC getrocknet.
  • Erhaltene Masse = 107,5 g
  • Ausbeute = 70 %
  • Schmelzpunkt = 138/140ºC
    • NMR-Spektrum:
  • 2,4 ppm Singulett (12H)
  • 3,3 ppm Singulett + Triplett (8H)
  • 4,2 ppm Triplett (4H)
  • 7,2 bis 7,8 ppm massiv (16H)
    • Dünnschichtchromatographie:
  • SiO&sub2;-Platte Elutionsmittel: Toluol 80 Rf = 0,6
  • Aceton 20
    • c) Herstellung von N,N',N",N"'-Tetratosyl-2-methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
  • In einem 1 Liter-Dreihalskolben rührt man 17,5 g N,N'-Ditosyldiamino- 1,2-propan in 500 ml trockenem DMF während 1/4 Stunde bei Raumtemperatur. Dann suspendiert man 33 g zuvor pulverisierten Cs&sub2;CO&sub3; in dieser Lösung. Diese Suspension wird mit Hilfe eines Ölbades in einer inerten Atmosphäre auf 55ºC erhitzt.
  • Bei dieser Temperatur gibt man im Verlaufe von 2 Stunden tropfenwelse eine Lösung von 35g N,N'-Ditosyl-bis(2-tosyloxyethyl)ethylendiamin in 200 cm³ DMF zu. Nach Beendigung der Zugabe setzt man das Erhitzen während 48 Stunden fort. Dann entfernt man das DMF durch Destillation im Vakuum und nimmt den Rückstand mit einer Wasser/CH&sub2;Cl&sub2;-Mischung auf.
  • Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt.
  • Der Rückstand wird in der Wärme in 200 ml Ethylacetat gerührt, wobei das erwartete Produkt kristallisiert. Es wird abgesaugt und im Vakuum während 24 Stunden bei 60ºC getrocknet.
  • Erhaltene Masse = 22,5 g
  • Ausbeute = 61, %
  • Schmelzpunkt = 274/175ºC
    • NMR-Spektrum:
  • 1 ppm Dublett (2H)
  • 2,2 ppm Singulett (12H)
  • 3 bis 3,8 ppm massiv (15H)
  • 7,2 bis 7,9 ppm massiv (16H) aromatisch
    • Dünnschichtchromatogramm
  • SiO&sub2; Elutionsmittel Toluol = 80 Rf = 0,56
  • Aceton = 20
    • d) Herstellung von 2-Methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
  • In einem 1 Liter-Dreihalskolben, der mit einem Thermometer, einem Argonkolben und einem Magnetrührer ausgerüstet ist, erhitzt man eine Lösung von 72,5 g der in der Stufe c) erhaltenen Verbindung in 300 ml 98 %-iger H&sub2;SO&sub4; in einer inerten Atmosphäre mit Hilfe eines Ölbades während 48 Stunden auf 100ºC.
  • Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Verlaufe von einer Stunde mit 800 ml Et&sub2;O versetzt, das man mit Hilfe eines Ethylenglykol/Kohlendioxid-eisgekühlten Bades auf 0ºC gekühlt hat.
  • Das stark hygroskopische Sulfat fällt aus, wird sorgfältig unter Stickstoff mit einer Glasfritte abgesaugt und dann schnell in 200 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird alkalisch gestellt (NaOH in Pastillenform) und dann mit 5 x 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert.
  • Die vereinigten organischen Phasen werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, so daß man 15g eines stark viskosen rohen Produkts erhält, welches mit der Zeit kristallisiert.
  • Ausbeute = 90 %
    • NMR-Spektrum:
  • CDCl&sub3; 1,1 ppm Dublett (2H)
  • Spektrum in + D&sub2;O 2,7 ppm 2 Singuletts massiv (19H wovon 4 austauschbar)
    • Dünnschichtchromatogramm
  • Al&sub2;O&sub3;-Platte Elutionsmittel: BuOH 50 Rf = 0,8
  • H&sub2;O 25
  • AcOH 11
    • e) Herstellung des Komplexes aus 2-Methyl-1,4,7-10-tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure und 2 KCl
  • In einem 250 ml-Dreihalskolben kühlt man eine Lösung von 34 g Chloressigsäure in 150 cm³ Wasser in einem Eisbad auf 10ºC. Bei dieser Temperatur gibt man 20 g Kaliumhydroxid zu, um die Säure in das Salz zu überführen.
  • Die erhaltene Verbindung d) wird anschließend in dieser Lösung gelöst. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit Hilfe eines Ölbades auf 65ºC erhitzt.
  • Bei dieser Temperatur gibt man im Verlaufe von 6 Stunden unter Aufrechterhaltung eines pH-Werts zwischen 8 und 10 eine Lösung von 20 g KOH in 50 cm³ Wasser vorsichtig zu.
  • Man setzt das Erhitzen anschließend während 72 Stunden fort und säuert das Reaktionsmedium mit Hilfe von konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 2,5 an.
  • Der Komplex fällt aus, wird über eine Glasfritte abgesaugt, mit 50 cm³ Wasser gespült und dann während 18 Stunden im Ofen bei 60ºC getrocknet.
  • Erhaltene Masse = 30 g
  • Ausbeute = 66 %
  • Schmelzpunkt > 300ºC
    • f) Reinigung der 2-Methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10- tetraessigsäure
  • Man suspendiert 30 g des in der Stufe e) erhaltenen Komplexes in Gegenwart von 150 cm³ zuvor regenerierten Harzes IRA 958.
  • Nach dem Auflösen des Komplexes gibt man diese Suspension auf eine Säule auf, die 150 cm³ des Harzes IRA 958 enthält.
  • Die Elution erfolgt mit einer 5 %-igen Lösung von Essigsäure in Wasser.
  • Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne eingedampft, um die Essigsäure vollständig zu entfernen.
  • Erhaltene Masse = 18,4 g
  • Ausbeute = 89 %
  • Acidität = 100,3 % (4 Äquivalente) bestimmt mit 0,1M Na0H
    • Dünnschichtchromatogramm
  • SiO&sub2; Elutionsmittel AcOEt 12 Rf = 0,36
  • Isopropanol 35
  • NH&sub3;, H&sub2;O 30
  • Massenspektrum (FAB) Massenpeak bei M + 1 = 419
    • Beispiel 7 - Herstellung einer Lösung des Komplexes aus Gadolinium und 2- Methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure (Methylglucaminsalz)
  • Man löst 21 g (50 mMol) der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung und 9,05 g (25 mMol) Gadoliniumoxid in 50 ml bidestilliertem und bei 70ºC entgastem Wasser. Nach Ablauf einer Stunde hat sich das Material gelöst und der pH-Wert liegt bei etwa 3. Nach dem Abkühlen stellt man mit Methylglucamin auf einen pH- Wert von 7,3 ein. Man bringt auf 100 ml und filtriert über eine Millipore-Membran (0,22 um). Man erhält in dieser Weise eine Lösung mit einem Gadoliniumgehalt von 0,5 Mol/l. Diese Lösung besitzt eine Viskosität bei 20ºC von weniger als 4 mPa s (das freie Gadolinium wurde nicht bestimmt).
    • Beispiel 8 - Herstellung von 2-Hydroxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-4,7,10-triessigsäure a) Herstellung von N,N'-Ditosyl-2,3-diaminopropionsäure
  • Man gibt zu einer Lösung von 46g Natriumhydroxid in 500 cm³ Wasser unter heftigem Rühren 40 g 2,3-Diaminopropionsäure-monohydrochlorid. Dann gibt man 200 cm³ Ethylether und anschließend im Verlaufe einer Stunde portionsweise 110,5 g Tosylchlorid zu. Man setzt das Rühren während 12 Stunden fort, saugt dann den gebildeten Niederschlag ab und klärt mit Wasser und mit Ethylether. Der erhaltene Feststoff wird in 1 Liter Wasser suspendiert und dann mit 6N HCl angesäuert. Nach dem Filtrieren und dem Waschen mit Wasser und Ethylether wird der Feststoff während 24 Stunden im Vakuum bei 60ºC getrocknet.
  • Erhaltene Masse: 76 g
  • Ausbeute: 65 %
  • Schmelzpunkt: 200-201ºC
    • Dünnschichtchromatogramm:
  • SiO&sub2; CHCl&sub2; 80 / MeOH 20
  • Rf = 0,5
    • NMR-Spektrum:
  • - 2,4 ppm Singulett 6H (CH&sub3; der Tosylgruppe)
  • - 2,8 ppm massiv 3H (CH&sub2;, CH der Diaminokette)
  • - 3,5 bis 5 ppm massiv breit 3H austauschbar mit D&sub2;O
  • - 7,2 bis 7,8 ppm Multiplett 8H aromatisch
    • b) Herstellung von N,N'-Ditosyl-2,3-diaminopropanol
  • In einem 2 Liter-Dreihalskolben rührt man eine Suspension von 40 g der in der Stufe b) erhaltenen Verbindung in 600 cm³ THF unter einer wasserfreien und inerten (Argon) Atmosphäre bei 20ºC.
  • Dann gibt man unter einer inerten Atmosphäre im Verlaufe von 1/2 Stunde eine Lösung von 500 ml BH&sub3; : THF 1M zu. Die Temperatur des Mediums steigt auf 30ºC an. Man setzt das Rühren während 48 Stunden fort. Die Hydrolyse erfolgt vorsichtig mit 20 ml Wasser. Das THF wird durch Destillation im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit einer Wasser/Ether-Mischung extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird bis zur Kristallisation mit Isopropylether verrieben. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 35 g des Produkts.
  • Ausbeute = 90 %
  • Schmelzpunkt = 126 - 127ºC
    • Dünnschichtchromatogramm:
  • SiO&sub2; CH&sub2;Cl&sub2; 90 / MeOH 10
  • Rf = 0.6
    • NMR-Spektrum:
  • - 2,7 ppm Singulett "CH&sub3;" der Tosylgruppe (6H)
  • - 3 bis 3,7 ppm Multiplett (7H, davon 2 austauschbar)
  • - 6,9 ppm Triplett OH des Alkohols austauschbar (1H)
  • - 7,3 bis 7,9 ppm Multiplett aromatisch (8H)
    • c) Herstellung von N,N',N",N"'-Tetratosyl-2-hydroxymethyl-1,4,7,10- tetraazacyclododecan
  • In einem 2 Liter-Dreihalskolben löst man unter Argon 35 g der in der Stufe b) erhaltenen Verbindung in 1 Liter wasserfreiem DMF und gibt dann 58,6 g wasserfreies Cs&sub2;CO&sub3; zu.
  • Man rührt diese Suspension während 1 Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt dann mit Hilfe eines Ölbades auf 65ºC. Bei dieser Temperatur gibt man tropfenweise im Verlaufe von 6 Stunden eine Lösung zu, die 69 g N,N'-Ditosyl- bis(2-tosyloxyethyl)-ethylendiamin in 600 cm³ wasserfreiem DMF enthält. Man setzt das Erhitzen über Nacht bei 65ºC fort und vertreibt dann das DMF durch Destillation im Vakuum. Man nimmt den Rückstand mit einer Mischung aus 400 ml Wasser und 400 cm³ Dichlormethan auf, dekantiert die organische Phase ab, wäscht sie mit 200 cm³ Wasser, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und dampft dann zur Trockne ein. Das zurückbleibende Öl wird bei 80ºC in 200 cm³ Toluol gelöst und dann zur Kristallisation 48 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt. Man erhält 24 g des Produkts.
  • Ausbeute = 32 %
  • Schmelzpunkt = 143 - 145ºC
    • Dünnschichtchromatogramm:
  • SiO&sub2; CH&sub2;Cl&sub2; 90 /AcOEt 10
  • Rf = 0,5
    • NMR-Spektrum:
  • 2,4 ppm Singulett 12H CH&sub3; Tosyl
  • 3,2 bis 4,1 ppm massiv 17 H CH&sub2; Cyclus + CH&sub2;-OH
  • 7,2 bis 8,1 ppm Multiplett 16H aromatlsch
    • d) Herstellung von 2-Hydroxymethyl- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan
  • Man löst 20 g der in der Stufe c) erhaltenen Verbindung in 100 cm³ 98 %- iger H&sub2;SO&sub4;. Dann erhitzt man diese Lösung unter einer inerten Atmosphäre während 48 Stunden auf 100ºC. Man kühlt die Reaktionsmischung ab und gibt tropfenweise 1 Liter Ethylether zu, den man mit Hilfe eines Kohlendioxideis/Aceton-Bades abgekühlt hat. Der Niederschlag aus dem Sulfat des Amins wird mit Hilfe einer Glasfritte abgesaugt und dann mit Ethylether geklärt. Der Feststoff wird sofort in 200 cm³ Wasser gelöst, wonach man die Lösung mit NaOH auf einem pH-Wert > 12 alkalisch stellt und zur Trockne eindampft. Nach dem Trocknen des zurückbleibenden Feststoffs im Vakuum in Gegenwart von P&sub2;O&sub5; wird das Produkt zweimal mit jeweils 10 cm³ THF am Rückfluß extrahiert. Die eingedampften Extraktionsfraktionen ergeben ein farbloses Öl.
  • Erhaltene Masse = 4,5 g der Base
  • Ausbeute = 90 %
    • Dünnschichtchromatogramm:
  • Al&sub2;O&sub3; BuOH 50 / Wasser 25 / AcOH 11
  • Rf: 0,8
    • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 2,8 ppm Singulett (17H) + Triplett
  • 3,8 ppm Singulett austauschbar (5H)
    • e) Herstellung der 2-Hydroxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- 4,7,10-triessigsäure
  • In einem 250 cm³-Drelhalskolben, der mit einem heizbaren Magnetrührer, einer Temperatursonde und einer Sonde eines pH-Meßgeräts, die mit einem analogen pH-Meßgerät und einem System der Zugabe des Reagens in Abhängigkeit von dem pH-Wert des Mediums verbunden ist, ausgerüstetist, neutralisiert man eine Lösung von 8,5 g der in der Stufe d) erhaltenen Verbindung, 15,8 g 2- Chloressigsäure und 100 ml Wasser mit Hilfe einer Lösung von 15,8g Kaliumhydroxid in 50 cm³ Wasser bis zu einem pH-Wert von 9,5. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung mit Hilfe eines Ölbades während 72 Stunden auf 50ºC. Der pH-Wert wird ständig mit Hilfe einer Kaliumhydroxidlösung auf 9,5 eingestellt. Die Mischung wird abgekühlt, bis zu einem pH-Wert von 5 angesäuert, auf 500 cm³ verdünnt und über eine 500 cm³-Säule, die mit einem starken zuvor regenerierten Anionenaustauscherharz IRSA 958 gefüllt ist, eluiert. Die Alkylierungsprodukte werden an das Harz gebunden. Dieses wird mit Wasser gespült und dann mit Fraktionen von 5 %-iger Essigsäure eluiert. Die Fraktionen werden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand fällt in Form eines rohen Pulvers an, welches durch präparative HPLC-Chromatographie mit einem Rohr mit einem Durchmesser von 40, welches mit gepfropftem Siliciumdioxid RP.18 beschickt ist, gereinigt wird.
  • Erhaltene Masse: 3,5 g des reinen Produkts
  • Ausbeute: 22 %
  • Schmelzpunkt: 142 - 144ºC
    • Dünnschichtchromatogramm:
  • SiO&sub2; AcOEt 12 / Isopropanol 35 / NH&sub4;OH 30
  • Rf: 0,35
  • Acidität: 198,7 % (2 Peaks)
  • Bestimmung mit NaOH 0,1 M - bezüglich H&sub2;O korrigiert
  • Massenspektrum (FAB) M + 1-Peak = 377
    • Beispiel 9 - Herstellung einer Lösung des Komplexes aus Gadolinium und 2- Hydroxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyelododecan-4,7,10-triessigsäure
  • Man erhitzt eine Suspension von 11,05 g 2-Hydroxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-4,7,10-triessigsäure und 5,07 g Gadoliniumoxid in bidestilliertem Wasser während 1 Stunde auf 80ºC.
  • Nach dem Abkühlen stellt man den pH-Wert durch Zugabe von Natriumhydroxid auf 7,3 ein und bringt das Volumen auf 100 ml. Die Bestimmung des gesamten Gadoliniums erfolgt durch Atomemissionsspektrometrie (0,28M l&supmin;¹).
    • Beispiel 10 - Herstellung von 2-Hydroxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
  • In einem 50 cm³-Reaktionsgefäß, das mit einem Magnetrührer ausgerüstet ist, erhitzt man eine Lösung von 0,7g 2-Hydroxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-4,7,10-triessigsäure und 0,28g Chloressigsäure in 15 cm³ Wasser auf 70ºC.
  • Dann bringt man den pH-Wert mit Hilfe einer Kaliumhydroxidlösung auf 10,5 und hält diesen Wert während 48 Stunden bei 70ºC.
  • Am Ende der Reaktion bringt man den pH-Wert auf 5 und eluiert die Lösung über das Harz IRA 958.
  • Der Ligand wird durch Elution mit 5 %-iger Essigsäure über das Harz chromatographiert.
  • Nach dem Eindampfen zur Trockne wird das Produkt durch präparative HPLC-Chromatographie (gepfropftes Siliciumdioxid RP 18) gereinigt.
  • In dieser Weise gewinnt man 0,15 g des Liganden mit einer Ausbeute von 18%.
    • Dünnschichtchromatogramm (Siliciumdioxid)
  • Elutionsmittel: Ethylacetat 12
  • Isopropanol 35 Rf = 0,25
  • NH&sub3;, H&sub2;O 30
  • Massenspektrogramm (FAB) M + 1-Peak = 435.
    • Beispiel 11 - Herstellung von 2-(2-Hydroxyethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure
  • Man erhält diesen Liganden nach der in den Beispielen 8 und 10 beschriebenen Verfahrensweise für die Synthese von 2-Hydroxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure ausgehend von 3,4-Diaminobutansäure (S. Kasina et al., J. Med. Chem. 29, 1933, 1986).
    • Beispiel 12 - Herstellung von 2-Methyl-1,4,7,10,13-pentaazacyelopentadecan-4,7,10,13-tetraessigsäure (Produkt 12a) und von 2-Methyl-1,4,7,10, 13-pentaazacyclopentadecan-1,4,7,10,13-pentaessigsäure (Produkt 12b) a) Herstellung von 1,4,7,10,13-Pentatosyl-2-methyl-1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecan
  • In einen 2-Liter-Dreihalskolben, der mit einem Kühler und einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist, gibt man 35,7g (0,093 Mol) N,N'-Ditosyl-1,2-diaminopropan, 75,7 g Caesiumcarbonat (0,23 Mol) und 800 ml DMF.
  • Man bringt das Medium unter Argon und erhitzt dann auf 75ºC.
  • Im Verlaufe von 4 Stunden gibt man dann bei 75ºC eine Lösung von 83 g (0,012 Mol) 1,1 l-Mesyloxy-3,6,9-tritosyl-3,6,9-triazaundecan, welches man nach Richman and Atkins, 0rganic Synthesis 58, Seite 86, hergestellt hat, in 700 ml DMF zu.
  • Man hält das Reaktionsmedium während 48 Stunden bei 75ºC, filtriert dann und engt die Lösung zur Trockne ein.
  • Der Rückstand wird mit 700 ml Ethanol aufgenommen und der Feststoff wird filtriert und in der Wärme in 800 ml Toluol aufgenommen.
  • Der Feststoff wird bei Raumtemperatur filtriert und dann bei 60ºC getrocknet.
  • Man erhält 45,4 g des Materials.
  • Ausbeute = 49 %
    • Analyse: Dünnschichtchromatogramm:
  • SiO&sub2; 60 F254 Merck
  • Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2; / Aceton 98,2 Rf = 0,45
  • Massenspektrum DCI-Methode (NH&sub3;)
  • Massenpeak bei 999.
    • b) Herstellung von 2-Methyl-1,4,7,10, 13-pentaazacyclopentadecan
  • Man hält 44g (0,044 Mol) der in der Stufe a) erhaltenen Verbindung in 130 ml konzentrierter Schwefelsäure während 72 Stunden bei 100ºC.
  • Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsmedium in eine Mischung aus 250 ml Ethylether und 250 ml Ethanol mit einer Temperatur von 0ºC.
  • Man filtriert den Feststoff ab, löst ihn dann in 250 ml Wasser und behandelt mit Aktivkohle. Die Lösung wird mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt und dann mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert.
  • Die organische Lösung wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann zur Trockne eingedampft.
  • Das in dieser Weise erhaltene Amin kann so, wie es ist, eingesetzt werden oder auch in Form des Hydrochlorids.
  • Man erhält 8,4 g des Produkts in Form der Base,
  • 13,2 g des Materials in Form des Pentahydrochlorids.
  • Ausbeute = 72,8 %
    • Analyse des Hydrochlorids:
  • Dünnschichtchromatogramm: Al&sub2;O&sub3; F 254 Merck
  • Elutionsmittel: Ethanol/Isopropylamin = 80/20
  • Nachweisreagens Iod Rf = 0,85
    • NMR-Spektrum:
  • 1,7 ppm 3H CH&sub3;
  • 3,7 ppm 19H CH&sub2; und CH
    • c) Herstellung von 2-Methyl-1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecan- 4,7,10,13-tetraessigsäure (Produkt 12a) und von 2-Methyl-1,4,7,10,13- pentaazacyclopentadecan-1,4,7,10,13-pentaessigsäure (Produkt 12b)
  • In einem 500 ml-Dreihalskolben neutralisiert man eine Lösung von 25,7 g (0,27 Mol) Chloressigsäure in 50 ml Wasser mit 5M Kaliumhydroxid bei einer Temperatur < 10ºC auf einen pH-Wert von 5.
  • Zu dieser Lösung gibt man 10 g der in der Stufe b) erhaltenen Verbindung (10,043 mMol), gelöst in 20 ml Wasser.
  • Man erhitzt das Medium auf 55ºC und gibt im Verlaufe von 48 Stunden 50 ml 5M Kaliumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 8,5 bis 9,5 zu.
  • Nach Beendigung der Zugabe setzt man das Erhitzen über Nacht fort.
  • Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt und auf einen pH-Wert von 3 angesäuert.
  • Die Lösung wird anschließend über 200 ml DOWEX 50 W-Harz eluiert.
  • Durch Elution des Harzes mit 1 Liter einer 1M Ammoniaklösung gewinnt man 20 g des rohen Produkts.
  • Das rohe Produkt wird in 150 ml Wasser gelöst und über 250 ml des Harzes IRA 958 eluiert.
  • Das Harz wird mit Wasser gewaschen und dann mit 2 Liter 0,1M Essigsäure eluiert und dann mit 2 Liter 0,8M Essigsäure eluiert.
  • Durch Einengen der 0,1M Essigsäure erhält man 9 g des rohen Produkts 12a.
  • Durch Einengen der 0,8M Essigsäure erhält man 2,5g des rohen Produkts 12b.
  • Die Produkte 12a und 12b werden anschließend durch präparative HPLC- Chromatographie über Siliciumdioxid (RP18) gereinigt.
  • Man erhält: Produkt 12a = 5 g
  • Produkt 12b = 1,1 g
  • Ausbeute = 30 %
    • Analyse: Dünnschichtchromatogramm:
  • SiO&sub2; 60 F 254 Merck
  • Elutionsmittel: Ethylacetat/Isopropanol/NH&sub3; (30 %) = 12/35/30
  • Nachweisreagens: Iod
  • Produkt 12a: Rf = 0,4
  • Produkt 12b: Rf= 0,27
    • Wasserbestimmung:
  • Produkt 12a: KF: 1,8 %
  • Produkt 12b: KF: 2,8 %
    • Säurebestimmung mit 0,1M NaOH:
  • Produkt 12a: zwei Säuregruppen bestimmt
  • Titer: 99,6 %
  • Produkt 12b: drei Säuregruppen bestimmt
  • Titer: 97,3 %
    • Massenspektrum /FAB):
  • 12a: M + 1-Peak = 462
  • 12b: M + 1-Peak = 520

Claims (19)

1. Liganden der Formel
in der
R&sub1; eine Gruppe der Formel
darstellt,
worin R&sub6; aus C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppen und Gruppen der Formel
ausgewählt ist,
R&sub1;&sub1; aus Gruppen A und Gruppen der Formel
-(CH&sub2;)t-Y-A-Y-(CH&sub2;)t-
ausgewählt ist, worin
A aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylengruppen, C&sub1;-C&sub8;-Hydroxyalkylengruppen und C&sub1;-C&sub8;-Polyhydroxyalkylengruppen ausgewählt ist,
Y ausgewählt ist aus
- -O- und -O-
und t 1 bis 4 bedeutet,
R&sub7; ausgewählt ist aus Wasserstoffatomen, C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen und C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppen,
m 0 oder 1 bedeutet,
R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, Gruppen der Formel
bedeuten,
R&sub8; und R&sub9;, die gleichartig oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen und C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppen,
p 1 oder 2 bedeutet,
n 0,1 oder 2 bedeutet und
R&sub5; ausgewählt ist aus Wasserstoffatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4; Hydroxyalkylgruppen und C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppen und
Z ausgewählt ist aus Sauerstoffatomen und Gruppen der Formel
R&sub1;&sub0; ausgewählt ist aus Wasserstoffatomen, C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppen, Gruppen der Formel
in der R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und Gruppen der Formel
und
R&sub1;&sub2; ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylengruppen. C&sub1;-C&sub8;-Hydroxyalkylengruppen und C&sub1;-C&sub8;-Polyhydroxyalkylengruppen, sowie deren Salze.
2. Liganden der Formel I nach Anspruch 1, worin m den Wert 0 besitzt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2,6-Dimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Hexyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Hydroxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-4,7,10-triessigsäure.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Hydroxymethyl- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-(2-Hydroxyethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
in der R&sub5; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und X eine labile Gruppe darstellt, oder einen Aldehyd der Formel
R&sub5;-CHO (IIa)
in der R&sub5; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart von Cyanwasserstoffsäure oder Cyanidionen mit einem cyclischen Amin der Formel
in der R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R'&sub1; eine Gruppe der Formel
darstellt,
R'&sub6; ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppen und Gruppen der Formel
R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub7;, R&sub1;&sub1;, m, n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z' ausgewählt ist aus Sauerstoffatomen und Gruppen der Formel
R'&sub1;&sub0; ausgewählt ist aus Wasserstoffatomen, C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppen und Gruppen der Formel
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub1;&sub2; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (III) durch Umsetzen eines Polyamins der Formel
in der R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen besitzen und R' eine Tosylgruppe, Mesylgruppe oder Benzolsulfonylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel
in der R&sub3;, R&sub4; und R' die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen besitzen und X eine labile Gruppe darstellt, herstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (III) durch Umsetzen eines Diamins der Formel
R'HN-R'&sub1;-NH-R' (X)
in der R'&sub1; und R' die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel
in der n, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R' die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzen und X eine labile Gruppe darstellt, herstellt.
12. Komplexe gebildet durch Liganden der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 mit Metallionen ausgewählt aus Ionen der Lanthaniden (Ordnungszahlen 57 bis 71), Ionen von Übergangsmetallen (Ordnungszahlen 21 bis 29) und Ionen von Metallen der Ordnungszahlen 55, 56, 82 und 83, sowie die Salze dieser Komplexe mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Basen oder basischen Aminosäuren.
13. Komplexe nach Anspruch 12, worin das Metallion aus Ionen von Gadolinium, Europium, Disprosium, Eisen (Fe³&spplus;) und Mangan (Mn²&spplus;) ausgewählt wird.
14. Komplex nach Anspruch 13, nämlich das Methylglucamin-Salz des Gadolinium-Komplexes der 2,6-Dimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'- tetraessigsäure.
15. Komplex nach Anspruch 13, nämlich das Methylglucamin-Salz des Gadolinium-Komplexes der 2-Hexyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure.
16. Komplex nach Anspruch 13, nämlich das Methylglucamin-Salz des Gadolinium-Komplexes der 2'-Methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure.
17. Komplex nach Anspruch 13, nämlich der Gadolinium-Komplex der 2-Hydroxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-4,7,10-triessigsäure.
18. An Menschen zu verabreichendes diagnostisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens einen Komplex nach einem der Ansprüche 12 bis 17 enthält.
19. Mittel nach Anspruch 18 in Form einer Lösung des Komplexes in einem wäßrigen Lösungsmittel.
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