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DE69226669T2 - Neue makrocyclische Stickstoff-Liganden, Verfahren zu ihrer Herstellung, Metallkomplexe, diagnostische und therapeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Neue makrocyclische Stickstoff-Liganden, Verfahren zu ihrer Herstellung, Metallkomplexe, diagnostische und therapeutische Zusammensetzungen

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DE69226669T2
DE69226669T2 DE69226669T DE69226669T DE69226669T2 DE 69226669 T2 DE69226669 T2 DE 69226669T2 DE 69226669 T DE69226669 T DE 69226669T DE 69226669 T DE69226669 T DE 69226669T DE 69226669 T2 DE69226669 T2 DE 69226669T2
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DE
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ppm
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branched
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Anne F-92100 Boulogne-Billancourt Bouillot
Dominique F-94100 Saint Maur Des Fosses Meyer
Olivier F-93600 Aulnay Sous Bois Rousseaux
Michel F-77400 Lagny Schaefer
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Guerbet SA
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Guerbet SA
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue stickstoffhaltige cyclische Liganden, die durch diese Liganden gebildeten Metallkomplexe, die diagnostische und therapeutische Anwendung dieser Komplexe, insbesondere bei der Bilddarstellung durch magnetische Resonanz, bei der Röntgenstrahlenradiologie, als Mittel für die chemische in vivo-Verdrängung und für die Nuklearmedizin.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Liganden.
  • Die EP-A-0 299 795 beschreibt Derivate von geradkettigen und cyclischen Aminopolycarbonsäuren, Teilchelate, die sie bilden, und deren Anwendung insbesondere als Kontrastmittel für die medizinische Bilddarstellung; wobei diese Derivate mindestens eine hydrophile Gruppe mit einer Hydroxylgruppe an der Alkylenkette, welche 2 Stickstoffatome verbindet, und einen Substituenten, der eine Carbonsäurefunktion an 2 der Stickstoffatome trägt, aufweisen.
  • In Tetrahedron, Vol. 45 (1989), S. 219-226 sind Verfahren zur Herstellung von mono-, di- oder trisubstituierten 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan-Derivaten beschrieben.
  • In dem Journal of the Chemical Society. Chemical Communications Nr. 12 (1989), S. 798-799 werden die Geschwindigkeit und der Mechanismus der Koordination von labilen Übergangsmetallionen mit drei und vier Stickstoffatome enthaltenden Makrocyclen, die eine 2,2'-Bipyridyl-6-yl-methyl-gruppe aufweisen, untersucht.
  • Die Erfindung betrifft genauer die Liganden der Formel II:
  • in der
  • R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, die gleichartig oder verschieden sind, ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom und Gruppen der Formeln
  • in denen R&sub9; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Hydroxylalkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Polyhydroxyalkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe, R&sub1;&sub3; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Hydroxy- oder -Polyhydroxyalkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Hydroxy- oder -Polyhydroxyalkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe mit der der Maßgabe darstellen, daß mindestens zwei der Gruppen R&sub1;, R&sub2; oder R&sub3; Gruppen der Formel
  • darstellen,
  • R'&sub1;, R'&sub2; oder R'&sub3;, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl- oder -Polyhydroxyalkylgruppe darstellen, W aus den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
  • oder W eine Gruppe der Formel
  • darstellt,
  • in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R'&sub1;, R'&sub2; und R'&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • sowie die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen oder basischen Aminosäuren.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel II, in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die Gruppe CH&sub2;-COOH darstellen.
  • Von diesen Verbindungen ist im übrigen die Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel III bevorzugt:
  • in der R"&sub2; und R"&sub3; aus Wasserstoffatomen, Methylgruppen und Ethylgruppen ausgewählt sind und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
  • Von den bevorzugten Verbindungen der Formel III kann man die Verbindungen nennen, bei denen R"&sub2; und R"&sub3; ein Wasserstoffatom und W eine der Gruppen bedeuten:
  • Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel III, in der W die folgende Bedeutung besitzt:
  • und R"&sub2; und R"&sub3; aus Wasserstoffatomen, Methylgruppen und Ethylgruppen ausgewählt sind.
  • Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen umfaßt die Verbindungen der Formel III
  • in der R"&sub2; und R"&sub3; eine Methylgruppe und W die Gruppe der Formel
  • bedeuten.
  • Besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen der Formel II:
  • Die Liganden der Formel II können durch die Abfolge der folgenden Stufen hergestellt werden:
  • a) Umsetzung einer Verbindung der Formel
  • W-NH&sub2; IV
  • in der W die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der Formel
  • in der R'&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und P für eine Tosyl-, Mesyl-, Phenylsulfonyl- oder 4-Methoxyphenylsulfonylgruppe steht zur Bildung einer Verbindung der Formel XI
  • b) Umsetzung der Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel XII
  • in der R'&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen und P' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen zur Bildung der Verbindung der Formel XIII
  • c) Umsetzung der Verbindung der Formel XIII mit einer Verbindung der Formel
  • in der P' und R'&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung einer Verbindung der Formel XV
  • d) Eliminierung der Gruppe P' zur Bildung der Verbindung der Formel XVI
  • und
  • e) Alkylierung der Verbindung der Formel XVI.
  • Die Reaktionen der Stufen a) und b) werden bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 100ºC in einem Lösungsmittel, wie DMF, Toluol oder Acetonitril durchgeführt.
  • Die Reaktion der Stufe c) erfolgt in DMF in Gegenwart von NaH in der Wärme, wie es in Org. Synth. (1979). Vol. 58, S. 86-97 beschrieben ist, oder mit Cäsiumcarbonat in trockenem DMF bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 80ºC, wie es in J. Org. Chem. (1984), Vol. 49, S. 110-113 beschrieben ist, oder schließlich durch Phasentransferkatalyse.
  • Die Eliminierung der Tosylgruppe kann insbesondere durch Reaktion der Verbindungen der Formel IX
  • - entweder mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure am Rückfluß, wie es in WO- A-8602352 beschrieben ist,
  • - oder mit konzentrierter Schwefelsäure bei etwa 100ºC, wie es in EP-287 465 beschrieben ist,
  • - oder mit Natrium in flüssigem Ammoniak, wie es in Helvetica Chimica Acta, Vol. 71 (1988), S. 685 beschrieben ist,
  • - oder mit Natrium in Butanol bei einer Temperatur von etwa 100ºC, wie es in Helvetica Chimica Acta, Vol. 73 (1990), S. 716 beschrieben ist, erfolgen.
  • Die Alkylierungsreaktion kann wie folgt durchgeführt werden:
  • - entweder direkt durch Reaktion der in der Stufe c) erhaltenen Verbindung mit Chloressigsäure oder einem Chloracetat, wie es in EP-287 465 beschrieben ist,
  • - oder auf indirektem Wege durch Umsetzung der in der Stufe c) erhaltenen Verbindung mit einem Ester der α-Bromessigsäure oder α-Chloressigsäure, wie Bromessigsäure-tert.-butylester oder Chloressigsäure-tert.-butylester, in DMAC oder DMF in Gegenwart einer Base, wie es in EP-299 795 beschrieben ist, oder mit Bromessigsäureethylester in Ethanol in Gegenwart von Cäsiumcarbonat, wie es in J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1989), S. 794 beschrieben ist, gefolgt von einer Verseifung der erhaltenen Verbindung mit Hilfe einer bekannten Verseifungsmethode, oder mit Trifluoressigsäure im Überschuß bei Raumtemperatur im Fall der tert.-Butylester, wie es in der EP-299 795 beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel XV können auch wie folgt hergestellt werden:
  • a) Umsetzung von Benzylamin mit einer Verbindung der Formel X, wie sie oben beschrieben worden ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel XVII:
  • in der Bz für die Benzylgruppe steht.
  • b) Umsetzung der Verbindung der Formel XVII, wie es oben beschrieben worden ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel XVIII
  • c) Umsetzung der Verbindung der Formel XVIII mit einer Verbindung der Formel XIV zur Bildung einer Verbindung der Formel XIX
  • d) Hydrierung der Verbindung XIX zur Bildung einer Verbindung der Formel XX
  • e) Umsetzung der Verbindung der Formel XX mit einer Verbindung der Formel W-P", worin W die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und P"" für die Gruppe P' oder ein Chloratom oder Bromatom steht, zur Bildung einer Verbindung der Formel XV, wie sie oben definiert worden ist.
  • Die Reaktionen zur Eliminierung der Gruppe P' und die Alkylierungsreaktion können wie oben beschrieben durchgeführt werden.
  • Die Amine der Formel IV sind bekannte Produkte, wie beispielsweise 2-Aminomethyl-1-ethyl-pyrrolidin, 2-Aminoethyl-1-methyl-pyrrolidin, 2-Aminomethylfuran, 2-Aminomethyl-tetrahydrofuran und 2-Aminomethylpyridin, welche von der Firma ALDRICH vertrieben werden oder beispielsweise wie folgt hergestellt werden können:
  • a) Epoxidierung einer Verbindung der Formel XXI:
  • mit Chlorperbenzoesäure, wie es in Journal of Pharmaceutic Sciences, Vol. 59 (1970), S. 1676-1679 beschrieben ist,
  • b) Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit einem Azid, wie NaN&sub3;, in wäßrigem Methanol in Gegenwart von Ammoniumchlorid, wie es in Tetrahedron Letters, Vol. 31 (1990), S. 5641-5644 beschrieben ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel XXII
  • c) Reduktion der Verbindung der Formel XXII mit Wasserstoff über Palladium-auf-Kohlenstoff, wie es in Synthesis 4 (1990), S. 366-368 beschrieben ist, zur Bildung des entsprechenden Amins der Formel XXIII
  • Die gleiche Verfahrensweise kann für die Herstellung der folgenden Amine:
  • angewandt werden ausgehend von den folgenden Verbindungen:
  • Die Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sind genauer von Normant, Castro, C. R. Acad. Sciences, 259 (1964), S. 830; Ficini, Bull. Soc. Chim. Fr. (1956), S. 119-123; Mikailovic, Helv. Chim. Acta, Vol. 56, Nr. 8 (1973). S. 3056; Cologne, Buendia, C. R. Acad. Sciences, 261 (1965); Olsen, Chem. Ber., Vol. 91 (1958), S. 1589-1594 beschrieben worden.
  • Das Amin der Formel
  • kann darüber hinaus hergestellt werden durch Umsetzung von 3-Methylimidazol mit Formaldehyd zur Bildung der Verbindung der Formel
  • welche man mit SOCl&sub2; umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel
  • gefolgt von einer Reaktion des erhaltenen Produkts mit NaN&sub3;, gefolgt von einer katalytischen Hydrierung.
  • Die Verbindungen der Formeln X und XII können erhalten werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel
  • in der R'&sub2; und R'&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel P'-Cl, worin P' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindung der Formel
  • welche man mit wäßrigem KOH umsetzt zur Bildung der Verbindung der entsprechenden Formel X oder XII, wie es in Helvetica Chimica Acta. Vol. 68 (1985), S. 289 beschrieben ist, oder durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • mit Tosylchlorid in Gegenwart von Pyridin zur Bildung einer Verbindung der Formel
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Komplexe, die gebildet werden aus mindestens einem Liganden der Formel II mit mindestens einem Metallion ausgewählt aus den Ionen der Lanthanide, den Ionen der Übergangsmetalle, von Barium, Bismut, Blei und der Radioisotope 99mTc, ¹¹¹In, &sup9;&sup0;Y, &sup6;&sup4;Cu und ¹&sup6;&sup9;Yb, sowie die Salze dieser Komplexe mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Basen oder basischen Aminosäuren, welche besonders interessant sind.
  • Die Komplexe sind mono- oder polymetallisch, vorzugsweise neutrale oder ionische mono- oder bimetallische Komplexe.
  • Die mono- oder bimetallischen Komplexe, bei denen das Metallion aus Gadolinium, Europium, Dysprosium, Eisen (Fe³&spplus;), Mangan (Mn²&spplus;) und Barium ausgewählt ist, sind besonders bevorzugt.
  • Als Beispiele für Salze kann man jene nennen, die mit Natriumhydroxid, N-Methylglucamin, Diethanolamin, Lysin und Arginin gebildet worden sind.
  • Die Komplexe können durch Umsetzen der Liganden mit einem Salz oder einem Oxid der Metalle in einem wäßrigen Lösungsmittel und gegebenenfalls durch Neutralisation zur Bildung eines Salzes hergestellt werden.
  • Es versteht sich von selbst, daß die vorliegende Erfindung nicht nur die oben definierten Liganden der Formel II und die Komplexe in Form von racemischen Mischungen betrifft, sondern auch die Stereoisomeren dieser Liganden und Komplexe.
  • Die mit den Liganden der Formel II gebildeten erfindungsgemäßen Komplexe können in vitro und in vivo am Menschen und am Tier für diagnostische Anwendungen verwendet werden.
  • Bei der Bilddarstellung durch magnetische Resonanz und der NMR-Spektroskopie in vivo können sie als Relaxationsmittel eingesetzt werden: hierzu bevorzugt man die mit den folgenden Metallen gebildeten Komplexe: Gd³&spplus;, Mn²+ und Fe³&spplus;; als magnetische Suszeptibilitätsmittel: hierzu bevorzugt man die Komplexe, die mit den Metallen: Dy³&spplus;, Ho³&spplus;, Tb³&spplus; und Er³&spplus; gebildet worden sind; oder Mittel für die chemische Verdrängung: hierzu bevorzugt man die mit den Metallen Eu³&spplus;, Pr³&spplus; und Yb³&spplus; gebildeten Komplexe.
  • Die mit den Liganden der Formel II und den vorzugsweise aus den Lanthaniden La³&spplus;, Bi²&spplus;, Ba²&spplus; und Pb²&spplus; ausgewählten Metallen hergestellten Komplexe können in der Röntgenstrahlenbilddarstellung verwendet werden.
  • In der Nuklearmedizin können die mit den Liganden der Formel II und den Metallen 99mTc, ¹¹¹In, &sup6;&sup4;Cu und ¹&sup6;&sup9;Yb gebildeten Komplexe für radiodiagnostische Anwendungen eingesetzt werden, während die mit den Metallen &sup9;&sup0;Y, ¹¹¹In, ¹&sup6;&sup9;Yb, ²¹²Bi und &sup6;&sup4;Cu gebildeten Komplexe für radiotherapeutische Anwendungen verwendet werden nach dem Kuppeln des Komplexes mit einem geeigneten Biomolekül.
  • Die mit den Liganden der Formel II und Metallionen vorzugsweise ausgewählt aus Eu³&spplus; und Tb³&spplus; gebildeten Komplexe können für diagnostische in vitro-Anwendungen durch Photolumineszenz, wie Fluoroimmuno-Assays angewandt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch eine an den Menschen verabreichbare diagnostische Zubereitung, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß sie mindestens einen Komplex umfaßt, der aus einem Liganden der Formel II mit mindestens einem Metallion ausgewählt aus den Ionen der Lanthaniden, den Ionen der Übergangsmetalle, von Barium, Bismut. Blei und den folgenden Radio isotopen 99mTc, ¹¹¹In, &sup9;&sup0;Y, &sup6;&sup4;Cu und ¹&sup6;&sup9;Yb gebildet ist, sowie die Salze dieser Komplexe mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Basen oder basischen Aminosäuren.
  • Diese Zubereitungen können insbesondere Lösungen eines erfindungsgemäßen Komplexes in einem physiologisch annehmbaren wäßrigen Lösungsmittel sein.
  • Mit Vorteil umfaßt eine Zubereitung der erfindungsgemäßen Verbindungen neben dem mindestens einen erfindungsgemäßen Komplex 0,05 bis 10 Mol-% des entsprechenden Liganden in Form des Komplexes mit Calcium oder Zink.
  • Die erfindungsgemäßen diagnostischen Zubereitungen können verabreicht werden:
  • - auf parenteralem Wege, namentlich intravenösem Wege, intraarteriellem Wege, intralymphatischem Wege oder subcutanem Wege,
  • - auf oralem Wege,
  • - oder auf sub-arachnoidalem Wege.
  • - oder auf intrabronchialem Wege in Form eines Aerosols.
  • Bei der Magnetresonanzbilddarstellung variieren die Dosierungen in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg stark.
  • Bei intravenösem oder intraarteriellem Wege beträgt die Dosis etwa 0,01 bis 2 mM/kg.
  • Bei oralem Wege kann diese Dosis bis zu 10 mM/kg reichen.
  • Bei den anderen Verabreichungswegen liegen die nützlichen Dosierungen im allgemeinen unterhalb von 1 mM/kg und bei sub-arachnoidalem Wege im allgemeinen unterhalb 0,05 mM/kg.
  • Bei der Verwendung als Mittel für die chemische Verdrängung bei der in vivo- Spektroskopie, als magnetische Suszeptibilitätsmittel in der Magnetresonanzbilddarstellung und als Kontrastmittel in der Röntgenstrahlenradiologie sind die Dosierungen die gleichen mit Ausnahme bei intravenöser oder intraarterieller Verabreichung, wo die Dosierungen 0,2 bis 5 mM/kg betragen können.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. BEISPIEL 1: Herstellung der Verbindung der Formel: a) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man löst 8,3 g (82 mMol) Tetrahydrofurfurylamin und 32,4 g (164 mMol Tosylaziridin in 500 cm³ trockenem Toluol bei einerTemperaturvon 100ºC. Man rührt die Mischung während 20 Stunden bei dieser Temperatur, filtriert das Reaktionsmedium dann in der Wärme und verdampft das Lösungsmittel. Man filtriert das erhaltene Öl über einer Siliciumdioxidschicht. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 28,4 g eines harzartigen Produkts, welches langsam kristallisiert.
  • Ausbeute: 70%
  • Dünnschichtchromatogramm: Siliciumdioxid; CH&sub2;Cl&sub2;/Ethylacetat: 90/10; Rf: 0,3 b) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man löst 9,9 g (20 mMol) des in der Stufe a) erhaltenen Produkts in 1200 cm³ trockenem DMF. Dann bringt man das Reaktionsgefäß unter eine Argonatmosphäre und gibt 30 g Cs&sub2;CO&sub3; in Form eines trockenen Pulvers zu und erhitzt die Mischung auf 30ºC. Dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 11,35 g N-Tosylbis(2-tosyloxyethyl)-amin in 300 cm³ DMF zu und rührt die Reaktionsmischung bis zum Verschwinden der Ausgangsprodukte. Nachdem die Reaktion beendigt ist, filtriert man die Mischung, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit 500 cm³ Dichlormethan auf, filtriert die Methylenchloridlösung und wäscht dreimal mit Wasser. Nach dem Trocknen über MgSO&sub4; verdampft man das Dichlormethan, reinigt den Rückstand chroamtographisch über Siliciumdioxid und erhält 7 g des reinen Produkts (Ausbeute: 49%). Dünnschichtchromatogramm: Siliciumdioxid; CH&sub2;Cl&sub2;/Ethylacetat: 95/5:
  • Rf: 0,4.
  • ¹³C-NMR-Spektrum: 150-130 ppm, aromatische Gruppen, Tosylgruppen: 80, 71,8, 53, 34,8 und 29,8 ppm, Tetrahydrofurfurylrest: 61-53 ppm, Makrocyclus; 26, 24 ppm CH&sub3; der Tosylgruppen. c) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man gibt zu 250 cm³ trockenem n-Butanol 5 g des in der Stufe b) erhaltenen Produkts. Man rührt die Mischung unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre und erhitzt auf eine Temperatur von 100ºC. Nach dem vollständigen Auflösen gibt man 15 g Natrium in kleinen Portionen zu der Lösung. Nach Beendigung der Zugabe verdampft man das Butanol und nimmt den Rückstand mit Wasser auf. Man dampft die wäßrige Lösung ein und nimmt den Rückstand mit absolutem Ethanol auf.
  • Nach dem Verdampfen des Ethanols nimmt man das Produkt mit Dichlormethan auf und filtriert die Salze ab. Die Methylenchloridlösung wird eingedampft und der erhaltene ölige Rückstand in 200 cm³ 1M Chlorwasserstoffsäure gelöst. Man dampft die saure Lösung bis zur Trockne ein und erhält nach dem Trocknen 1,8 g des Produkts in Form des Hydrochlorids.
  • Dünnschichtchromatogramm: Siliciumdioxid-Dioxan/Wasser/Ammoniak: 8/3/2; Rf: 0,1. d) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man suspendiert 580 mg des in der Stufe c) gebildeten Produkts und 1,5 g Natriumhydrogencarbonat in 40 cm³ trockenem DMF. Man bringt das Reaktionsgefäß unter eine Argonatmosphäre und erhitzt die Mischung auf eine Temperatur von 50ºC. Dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 1 cm³ Bromessigsäure-tert.- butylester in 10 cm³ trockenem DMF zu. Nach 24 Stunden verdampft man das DMF unter vermindertem Druck, löst das Produkt in CH&sub2;Cl&sub2; und trennt die Salze durch Filtration ab. Nach dem Verdampfen des Dichlormethans erhält man ein gelbes Öl, welches chromatographisch über Siliciumdioxid gereinigt wird. Man erhält 650 mg des reinen Produkts, welches langsam kristallisiert.
  • Dünnschichtchromatogramm: Siliciumdioxid; CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol: 10%; Rf: 0,5.
  • IR-Spektrum: 1710 cm&supmin;¹ Carbonylbanden.
  • &spplus;H-NMR-Spektrum: 1,43 ppm, Singulett, tert.-Butylgruppe.
  • ¹³C-NMR-Spektrum: 173 ppm, Carbonylgruppe; 83 ppm, quaternäres tert.-Butyl-C; 28 ppm, Methylgruppen; 74, 69, 30, 36 ppm Tetrahydrofuranrest.
  • Massenspektrum: MH&spplus; 599. e) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man löst 650 mg des in der Stufe d) hergestellten Produkts in 10 cm³ Trifluoressigsäure. Man rührt die Mischung während 24 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft dann die Trifluoressigsäure und verdampft den Rückstand mit Wasser. Das Produkt wird anschließend über einem Ionenaustauscherharz IRA 458 OH&supmin; gereinigt. Man erhält schließlich 150 mg des Produkts.
  • Dünnschichtchromatogramm: Siliciumdioxid; Ethylacetat/Isopropanol/Ammoniak: 12/35/30; Rf: 0,6.
  • ¹³C-NMR-Spektrum: 170 ppm. Carbonylgruppe; 74, 65, 27, 22 ppm, Tetrahydrofuranrest.
  • Massenspektrum: MH&spplus; 431
  • Man bereitet den Gadoliniumkomplex der oben beschriebenen Verbindung durch Suspendieren von 4 mMol Gd&sub2;O&sub3; und 8 mMol der in dem vorhergehenden Beispiel erhaltenen rohen Verbindung bei 80ºC in 100 ml H&sub2;O und unter Rühren der Suspension während 24 Stunden.
  • Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck vertrieben wird.
  • Man löst den gebildeten festen Rückstand in 15 ml H&sub2;O und 5 ml C&sub2;H&sub5;OH und gibt dann tropfenweise zu 750 ml Aceton, welches heftig gerührt wird.
  • Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. BEISPIEL 2: Herstellung der Verbindung der Formel: a) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man reduziert 29 g (40 mMol) Monobenzyl-tritosylcyclen, welches nach dem in der EP-255 471 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt worden ist, bei einem Wasserstoffdruck von 4 · 10&sup5; Pa in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff in 500 cm³ Essigsäure. Man rührt die Mischung während 24 Stunden bei 70ºC. Nach dem Filtrieren verdampft man das Lösungsmittel, wäscht den erhaltenen Feststoff nacheinander mit einer Lösung von Kaliumcarbonat und dann mit Wasser und erhält 23,7 g eines weißen Pulvers.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH (95/5); Rf = 0,3; Schmelzpunkt = 195ºC. Ausbeute: 93% b) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man löst 5 g (7,8 mMol) des in der Stufe a) erhaltenen Tritosylcyclens, 1,45 g (8,6 mMol) 2-Chlormethyl-1-methyl-imidazol, wie es von P. C. JOCELYN, J. Chem. Soc. (1957), 3305 beschrieb en worden ist, und 2,7 cm³ (19,7 mMol) Triethylamin in 50 cm³ Dichlormethan. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, gibt 1,45 g (8,6 mMol) des Chlorreagens zu der Lösung, erhitzt während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß, gibt 1,35 cm³ (9,85 mMol) Triethylamin in Lösung in 10 cm³ Dichlormethan zu und erhitzt das Reaktionsmedium erneut während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen entfernt man das Triethylamin durch Waschen mit Wasser, trocknet die organische Phase über MgSO&sub4;, engt ein und reinigt chromatographisch über Siliciumdioxid. Man erhält 6 g eines weißen Pulvers.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH (90/ 10); Rf = 0,6, Ausbeute: 53%.
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO): δ = 2,41 ppm: 2 s, CH&sub3;
  • δ = 2,65 ppm: m, CH&sub2;
  • 3,05 ppm < &delta; < 3,7 ppm: m, CH&sub2;
  • 6,7 ppm < &delta; < 7,05 ppm: d, CH=CH
  • 7,4 ppm < &delta; < 7,75 ppm: m, CH=CH c) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man löst 6 g (8,3 mMol) des in der Stufe b) hergestellten Substrats in 80 cm³ trockenem n-BuOH. Man erhitzt die Lösung unter einer inerten Atmosphäre auf 100ºC, gibt sehr langsam 5 g (220 mMol) Natrium zu der Lösung und hält diese anschließend während 12 Stunden bei 100ºC. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt das Produkt mehrfach mit Wasser auf und trocknet vor der Extraktion mit Dichlormethan (dreimal 20 cm³). Man verdampft das Lösungsmittel und löst den Rückstand in 50 cm³ 6 N Chlorwasserstoffsäure. Man engt die Lösung ein und wäscht dreimal mit 15 cm³ Dichlormethan. Nach dem Trocknen isoliert man 2,9 g des Produkts in Form des Hydrochlorids.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH (4/4/2). Rf = 0,3 d) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man bringt 2,2 g (5,8 mMol) des in der Stufe c) hergestellten Produkts und 6,3 g (58 mMol) Natriumcarbonat in 35 cm³ trockenem DMF in Suspension. Man bringt die Mischung unter eine interte Atmosphäre und erhitzt auf 60ºC. Dann gibt man tropfenweise 3,75 g (19,2 mMol) Bromessigsäure-tert.-butylester in Lösung in 35 cm³ DMF zu. Nach einer Reaktionsdauer von 24 Stunden verdampft man das DMF, nimmt das Produkt mit 100 cm³ Dichlormethan auf und wäscht dreimal mit 70 cm³ Wasser. Man trocknet die organische Phase über MgSO&sub4;, engt ein und reinigt chromatographisch über Siliciumdioxid. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und dem Trocknen isoliert man 1,4 g eines weißen Pulvers. Ausbeute: 40%.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;: CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH (90/ 10); Rf = 0,5.
  • IR-Spektrum (KBr): 1720 cm&supmin;¹ C=O.
  • &spplus;H-NMR-Spektrum (DMSO): &delta; = 1,4 ppm: 2 s, C(CH&sub3;)&sub3;
  • 2< &delta; < 3,5 ppm: m, CH&sub2;=CH
  • 6,5 < &delta; < 7,05 ppm: d, CH=CH
  • ¹³C-NMR-Spektrum (DMSO): &delta; = 27,4 ppm, CH&sub3;
  • &delta; = 31,7 ppm, CH&sub3;
  • &delta; = 48,9 ppm, CH&sub2;
  • &delta; = 55,0 ppm, CH&sub2;
  • &delta; = 55,7 ppm, CH&sub2;
  • &delta; = 80,9 ppm, C
  • &delta; = 121,d ppm, HC=CH
  • &delta; = 125,5 ppm, HC=CH
  • &delta; = 146,0 ppm, C=N
  • &delta; = 171,6 ppm, C=O
  • &delta; = 172,3 ppm, C=O
  • Massenspektrum (FAB) M/Z = 632 (M + Na&spplus;) e) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man löst 1 g (1, 64 mMol) des in der Stufe d) hergestellten Produkts in 40 cm³ Trifluoressigsäure. Man bringt die Lösung unter eine inerte Atmosphäre und rührt während 20 Stunden bei Raumtemperatur. Dann verdampft man die Trifluoressigsäure und destilliert das Produkt azeotropisch mit Wasser ab. Das rohe Produkt wird über dem Harz IRA 458 gereinigt. Man isoliert 600 mg eines weißen Pulvers. Ausbeute: 83%.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; AcOEt/Isopropanol/NH&sub4;OH; Rf = 0,5.
  • IR-Spektrum (KBr) 3450 cm&supmin;¹ OH
  • 1650 cm&supmin;¹ C=O
  • &spplus;H-NMR-Spektrum (DMSO) 2,6 < &delta; < 4 ppm: m; CH&sub2; und CH&sub3;
  • 6,8 < &delta; < 7,1 ppm: d; CH=CH
  • &delta; = 7,4 ppm: m; OH
  • ¹³C-NMR-Spektrum (DMSO) &delta; = 32,7 ppm, CH&sub3;
  • &delta; = 49,6 ppm, CH&sub2;
  • &delta; = 50,7 ppm, CH&sub2;
  • &delta; = 51,2 ppm, CH&sub2;
  • &delta; = 54,8 ppm, CH&sub2;
  • &delta; = 122,0 ppm, CH=CH
  • &delta; = 125,7 ppm, CH=CH
  • &delta; = 144,0 ppm, C=N
  • &delta; = 170,1 ppm, 2 C=O
  • &delta; = 171,1 ppm, 1 C=O BEISPIEL 3: Herstellung der Verbindung der Formel: a) Herstellung von 2:5-Ditosyl-1,4:3,6-dianhydrosorbit der Formel:
  • Man bereitet das 2:5-Ditosyl-1,4:3,6-dianhydrosorbit ausgehend von 1,4: 3,6-Dianhydro-D-sorbit, welches im Handel unter der Bezeichnung Isosorbide® von der Firma Aldrich Chimie (Strassburg) erhältlich ist, nach der in J. Am. Chem. Soc. 68 (1946). S. 927 und J. Chem. Soc. (1946), S. 393 beschriebenen Methode.
  • Masse des erhaltenen Produkts ausgehend von 100 g Isosorbide®: 213 g; Ausbeute: 69%. Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;, Elutionsmittel CH&sub2;Cl&sub2;/AcOEt: 97/3, Rf: 0,6.
    • b) Herstellung von 2:5-Diazido-1,4:3,6-dianhydrosorbit
  • Man bereitet das 2:5-Diazido-1,4:3,6-dianhydrosorbit ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung nach der in Carbohydrate Research 85 (1980), S. 259 beschriebenen Methode.
  • Masse des erhaltenen Produkts ausgehend von 150 g der Verbindung der vorhergehenden Stufe: 37 g; Ausbeute: 57%; Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; Elutionsmittel: Petrolether/Ethylether: 85/15;
  • Rf: 0,25.
  • IR-Spektrum: 2100 cm&supmin;¹, Azidbande.
    • c) Herstellung von 2:5-Diamino-1,4:3,6-dianhydrosorbit
  • Man löst 4,5 g (22,95 mMol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 200 cm³ Ethanol bei 95ºC. Dann gibt man 1 g Palladium-auf-Kohlenstoff zu der Lösung und gibt die Suspension in einen Autoklaven unter einem Druck von 13-14·10&sup5; Pa Wasserstoff bei einer Temperatur von 50ºC. Man rührt das Reaktionsmedium während 7 Stunden bei konstantem Wasserstoffdruck und beläßt dann über Nacht unter dem Rest-Wasserstoffdruck.
  • Man filtriert das Reaktionsmedium ab und verdampft das Lösungsmittel. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit Acetonitril aufgenommen und der gebildete weiße Niederschlag durch Filtration entfernt.
  • Die erhaltene Lösung wird eingedampft und ergibt 3,3 g eines farblosen Öls. Ausbeute: 100%.
  • IR-Spektrum: Verschwinden der Azidbande bei 2100 cm&supmin;¹. NH-Banden bei 3360 und 3280 cm&supmin;¹.
  • ¹³C-NMR-Spektrum: 55,67 ppm - 59,17 ppm - 72,41 ppm - 75,58 ppm - 82,33 ppm - 92,68 ppm.
  • Dünnschichtchromatogramm: Elutionsmittel CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3;: 16/4/0,1.
  • Rf = 0,37. d) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man beschickt einen 500 cm³-Dreihalskolb en mit 5 g (34,7 mMol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 27,3 g (0,139 Mol) Tosylaziridin in Lösung in 250 cm³ Acetonitril. Man rührt die Mischung und erhitzt sie während 4 Tagen auf 70ºC. Dann verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule.
  • Man erhält 17 g des erwarteten Produkts mit einer Ausbeute von 52%.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 95/5, Rf = 0,35.
  • IR-Spektrum: 3250 cm&supmin;¹; H-N-Ts. e) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man beschickt einen 2 Liter-Dreihalskolben unter einer Argonatmosphäre mit 15 g (16,1 mMol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 70 cm³ trockenem DMF und 32 g wasserfreiem Cs&sub2;CO&sub3;. Man gibt dann langsam eine Lösung von 18,25 g (32,18 mMol) tosyliertes Bisethanolamin in 200 cm³ DMF zu. Man erhitzt die Mischung während 3 Tagen auf 40ºC, filtriert die Lösung dann und verdampft das DMF. Man reinigt die Verbindung über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule.
  • Man erhält 8 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 36%.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; CH&sub2;Cl&sub2;/AcoEt: 90/10, Rf = 0,65.
  • ¹H-NMR-Spektrum: 7,4 - 7,8 ppm, Multiplett: aromatisches H, H der Tosylgruppen,
  • 2,4 ppm, Singulett: Methyl, Tosyl. f) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man gibt 4 g (2,91 mMol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 350 cm³ trockenem n-Butanol und erhitzt die Mischung unter Rühren auf 110ºC.
  • Man spült das Reaktionsgefäß mit trockenem Stickstoff und gibt portionsweise im Verlaufe von 8 Stunden 20 g Na zu.
  • Anschließend bringt man die Temperatur auf 80ºC und rührt die Reaktionsmischung über Nacht.
  • Nach der vollständigen Entfernung des Butanols nimmt man den öligen Rückstand mit wäßriger 1 M HCl auf, filtriert die Lösung und wäscht mit Dichlormethan. Nach dem Verdampfen gewinnt man das Hydrochlorid des Amins in Form eines weißen Feststoffs.
  • Man erhält 2 g des Produkts.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4; wäßrig: 4/4/2, Entwicklung mit der Flamme: Ausgangspunkt Rf = 0.
  • ¹³C-NMR-Spektrum: 40,72 ppm - 48,42 ppm, H der Makrocyclen,
  • 63,89 ppm - 66,03 ppm - 66,40 ppm - 70,16 ppm - 82,05 ppm - 83,25 ppm, zentraler Bisheterocyclus. g) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man beschickt einen 500 cm³-Dreihalskolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Magnetrührer ausgerüstet und mit einer Argonatmosphäre versehen ist, mit 3,9 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 45 cm³ Acetonitril.
  • Dann gibt man 15 g wasserfreies Natriumcarbonat zusammen mit 40 cm³ Acetonitril zu.
  • Man rührt die Mischung und erhitzt sie auf 40ºC.
  • Anschließend gibt man tropfenweise eine Lösung von 10,8 g Bromessigsäuretert.-butylester in 30 cm³ Acetonitril zu.
  • Man filtriert die Mischung nach 24 Stunden und engt die Reaktionslösung ein.
  • Das erhaltene Öl wird mit Ethylether aufgenommen.
  • Der erhaltene Feststoff wird mehrfach mit Ether gewaschen. Nach der Reinigung über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule erhält man 5,6 g derTitelverbindung.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 90/10. Rf = 0,4.
  • Massenspektrum FAB (Glycerin) MH&spplus; Na&spplus; 1162 h) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man löst das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt in 30 cm³ Trifluoressigsäure.
  • Man rührt das Reaktionsmedium während 16 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Dann verdampft man das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit Wasser auf.
  • Die erhaltene Lösung wird eingeengt und das Produkt über dem Harz IRA 458 gereinigt.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; AcOEt/Isopropanol/wäßriges Ammoniak 12/35/30, Rf = 0,25 + 0,42.
  • Massenspektrum FAB (Glycerin), MH&spplus; 803.
  • ¹³C-NMR-Spektrum: 171,9 ppm - 171,6 ppm - 167,4 ppm, Carbonylgruppen;
  • 57,55 ppm - 61,23 ppm - 62,57 ppm - 68,80 ppm - 79,18 ppm - 80,10 ppm:
  • zentrales heterocyclisches System
  • 53,9 ppm: Carboxymethyl-methylengruppen;
  • 50,62 ppm - 41,64 ppm: Makrocyclen. BEISPIEL 4: Herstellung der Verbindung der Formel: a) Herstellung von 2:5-Ditosyl-1,4:3,6-dianhydromannit der Formel:
  • Man bereitet die Titelverbindung ausgehend von 73 g (0,5 Mol) 1,4: 3,6-Dianhydro-D-mannit, welches im Handel unter der Bezeichnung Isomannide® von der Firma Aldrich Chimie (Strassburg) erhältlich ist, nach der Methode, die in Journal of Organometallic Chemistry 253 (1983), 249-252 beschrieben ist.
  • Masse des erhaltenen Produkts = 196,2 g;
  • Ausbeute: 86,5%.
    • b) Herstellung von 2:5-Diazido-2,5-dideoxy-1,4:3,6-dianhydro-idit
  • Man bereitet die Verbindung ausgehend von 98 g (0,2 Mol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung nach der Methode, die in Carbohydrate Research 85 (1980), 259-269 beschrieben ist.
  • Masse des erhaltenen Produkts: 36 g (Ausbeute: 85%).
    • c) Herstellung von 2:5-Diamino-2,5-dideoxy-1,4:3,6-dianhydro-idit
  • Man erhält die Titelverbindung ausgehend von 12 g (0,06 Mol) der Verbindung der vorhergehenden Stufe nach den Methoden, die inJACS 78 (1956), 3180 und Synthetic Communications 19 (1989), 1493-1498 beschrieben sind.
  • Masse des erhaltenen Produkts: 9 g. d) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man löst 8,8 g (0,06 Mol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 800 ml Acetonitril in Gegenwart von 48,15 g (0,244 Mol) N-Tosylaziridin.
  • Man erhitzt die Reaktionsmischung während 48 Stunden zum Sieden am Rückfluß, dampft dann das Medium zur Trockne ein und chromatographiert anschließend über eine Säule. Man erhält in dieser Weise 26,1 g des Produkts, was einer Ausbeute von 51% entspricht.
  • Dünnschichtchromatogramm: (CH&sub2;Cl&sub2; 95/AcOEt 5/MeOH 5): Rf = 0,5.
  • ¹H-NMR-Spektrum (200 MHz) (DMSO): 2,3 ppm, CH&sub3; Tosyl
  • 7,3 und 7,6 ppm, H aromatisch.
  • ¹³C-NMR-Spektrum 128, 130, 138 und 143 ppm, C aromatisch,
  • 85, 70, 68 ppm, C des zentralen bisheterocyclischen Systems,
  • 22 ppm, C der CH&sub3;-Gruppe der Tosylgruppe. e) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man löst 30 g (0,0323 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 1,8 Liter wasserfreiem DMF in Gegenwart von 94 g Cs&sub2;CO&sub3; unter Argon bei 40ºC. Eine Stunde später gibt man langsam eine Lösung von 36,6 g (0,0645 Mol) tritosyliertes Diethanolamin in 0,9 Liter DMF zu dieser Suspension.
  • Man erhitzt das Reaktionsmedium während 48 Stunden auf 40ºC, filtriert, verdampft das DMF und chromatographiert den Rückstand säulenchromatographisch.
  • Man erhält in dieser Weise 16 g des Produkts, was einer Ausbeute von 36% entspricht.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; CH&sub2;Cl&sub2; 95/AcOEt 4/MeOH 1: Rf = 0,15.
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling): Verschwinden der Bande, die für die Bindung NH-Ts bei 3300 cm&supmin;¹ charakteristisch ist.
  • ¹³C-NMR-Spektrum (200 MHz)(DMSO): 128, 130, 138 und 143 ppm, C aromatisch,
  • 83,68 und 66 ppm, C des bisheterocyclischen zentralen Systems, 75 ppm und massive Bande bei 50 ppm, C der beiden gebildeten Cyclen, 22 ppm, CH&sub3; der Tosylgruppe. f) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man löst 16 g (0,0116 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 840 ml n-Butanol, das man zuvor zum Sieden am Rückfluß erhitzt hat. Zu dieser Lösung gibt man langsam 73,6 g (3,2 Mol) Natrium, das man in kleine Stückchen zerschnitten hat. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 12 Stunden auf 80ºC. Nach der vollständigen Entfernung des Lösungsmittels nimmt man das Produkt mit 300 ml Chlorwasserstoffsäure auf, wäscht die erhaltene Lösung 2- mal mit CH&sub2;Cl&sub2; und dampft die wäßrige Phase zur Trockne ein. Man erhält 7,0 g des erwarteten Produkts, was einer Ausbeute von 90% entspricht.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; CH&sub2;Cl&sub2; 4/MeOH 4/NH&sub4;OH 2: Rf = 0,1 (Entwicklung mit 12).
  • ¹³C-NMR-Spektrum (DMSO): 83,68 und 66 ppm, C des zentralen heterocyclischen Systems,
  • 44, 42, 38 und 37 ppm, C des Bicyclus. g) Herstellung der Verbindung der Formel
  • Man bringt 6 g (0,00886 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Pro dukts in 150 ml CH&sub3;CN bei 40ºC in Gegenwart von 18,8 g (0,177 Mol) Na&sub2;CO&sub3; in Suspension. Dann gibt man eine Lösung von 13,8 g (0,070 Mol) BrCH&sub2;COOtBu in 80 ml CH&sub3;CN tropfenweise zu. Man erhitzt das Reaktionsmedium unter Rühren während 72 Stunden auf 40ºC. Nach dem Filtrieren engt man die Lösung ein und kristallisiert das erwartete Produkt um. Nach dem Filtrieren und dem Waschen mit Ether erhält man 8,3 g des erwarteten Produkts, was einer Ausbeute von 77% entspricht.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; CH&sub2;Cl&sub2; 85/MeOH 15 : Rf = 0,6.
  • IR-Spektrum: 1710 cm&supmin;¹, Carbonylbande.
  • ¹H-NMR-Spektrum: 1,4 ppm, Singulett, tert.-Butylgruppierung.
  • ¹³C-NMR-Spektrum (DMSL): 175 ppm. C der Carbonylgruppe,
  • 85 ppm, quaternäres C der tert.-Butylgruppe,
  • 27 ppm, CH&sub3;,
  • 63, 68 und 80 ppm, zentrales bisheterocyclisches System. h) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man löst 0,3 g (0.0073 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts bei Raumtemperatur in 130 ml CF&sub3;COOH. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden engt man das Reaktionsmedium ein, nimmt dann mit Wasser auf und dampft ein.
  • Man reinigt das Produkt über dem Harz IRA 458.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; AcOEt 12/Isopropanol 35/NH&sub4;OH 30: Rf = 0,2 + 0,35.
  • ¹³C-NMR-Spektrum: 167 und 172 ppm, C der Säure,
  • 63, 68 und 80 ppm, zentrales heterocyclisches System,
  • 54 ppm, CH&sub2; in &alpha;-Stellung der COOH&supmin;Gruppe,
  • Multiplett von 40 < &delta; < 50 ppm, C der beiden Cyclen.
  • Massenspektrum FAB (Glycerin), MH&spplus; 803. BEISPIEL 5: Herstellung der Verbindung der Formel:
    • a) Herstellung von 3,4-Epoxy-tetrahydrofuran
  • Man erhält die Titelverbindung ausgehend von 58 g (0,83 Mol) 2,5-Dihydrofuran, welches von der Firma Aldrich Chimie (Strassburg) im Handel erhältlich ist, nach der in Journal of Pharmaceutical Sciences 59 (1970), 1676-1679 beschriebenen Methode.
  • Masse des erhaltenen Produkts: 54 g, Ausbeute: 71%.
    • b) Herstellung von 3-Hydroxy-4-azido-tetrahydrofuran
  • Man erhält die Titelverbindung ausgehend von 54 g (0,63 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts nach der Methode, die in Tetrahedron Letters 3 (1990), 5641-5644 beschrieben ist.
  • Masse des erhaltenen Produkts: 73 g, Ausbeute: 90%.
    • c) Herstellung von 3-Hydroxy-4-amino-tetrahydrofuran
  • Man erhält die Titelverbindung ausgehend von 24 g (0,19 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe nach der Methode, die in Synthesis 4 (1990), 366-368 beschrieben ist.
  • Masse des erhaltenen Produkts: 20 g. d) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man vermischt 10 g (0,097 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe mit 38,2 g (0,19 Mol) N-Tosylaziridin während 72 Stunden bei 50ºC in 600 ml Aceteonitril. Man engt die Lösung ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus einer Ethylacetat/Toluol-Mischung.
  • Nach dem Filtrieren, dem Waschen und dem Trocknen erhält man 31 g des Produkts, was einer Ausbeute von 64% entspricht.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; CH&sub2;Cl&sub2; 90/MeOH 10: Rf = 0,5.
  • ¹H-NMR-Spektrum (200 MHz)(DMSO): 2 Doubletts bei 7,4 und 7,7 ppm, aromatische Protonen,
  • 5 ppm, OH,
  • Protonen des Heterocyclus: Singulett bei 4 ppm, Multiplett bei 3,7 ppm, Multiplett bei 3,4 ppm,
  • 2 < &delta; < 3 ppm, CH&sub2;-CH&sub2; und CH&sub3; (TS). e) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man löst 18 g (0,0362 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe in Gegenwart von 54 g (0,165 Mol) Cäsiumcarbonat bei einer Temperatur von 40ºC und unter Argon in 1200 ml DMF.
  • Dann gibt man eine Lösung von 20,6 g (0,0363 Mol) tritosyliertes Diethanolamin in 600 ml DMF zu.
  • Nach Beendigung der Reaktion filtriert man das Reaktionsmedium und engt ein. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt.
  • Man erhält 15 g des Produkts, Ausbeute: 58%.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; CH&sub2;Cl&sub2; 95/MeOH 5: Rf = 0,2.
  • IR-Spektrum (KBr) 3300 cm&supmin;¹ NHTs.
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO) aromatische Protonen
  • 7,6 ppm Triplett,
  • 7,4 ppm Doublett.
  • 5,1 ppm, Doublett, OH:
  • Protonen des Tetrahydrofurans: 4,1 ppm, Singulett
  • 2 < &delta; < 3,9 ppm, massiv. f) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man löst 20,5 g (0,028 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe in 440 ml n- Butanol am Rückfluß.
  • Dann gibt man langsam 32,0 g (1,4 Mol) Natriumstückchen zu und erhitzt das Reaktionsmedium anschließend unter Rühren auf eine Temperatur von 80ºC.
  • Nach dem Entfernen des Butanols mit Wasser nimmt man den Rückstand mit 300 ml 1 N HCl auf, wäscht die erhaltene Lösung mit CH&sub2;Cl&sub2; und dampft zur Trockne ein.
  • Man erhält 9 g des Produkts.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; CH&sub2;Cl&sub2; 4/MeOH 4/NH&sub4;OH 2: Rf = 0,1 (I&sub2;).
  • ¹³C-NMR-Spektrum: 84 - 72 - 69 und 67 ppm, C des Tetrahydrofurans;
  • 45 und 42 ppm, C des Cyclus. g) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man bringt 54 g (0,147 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe in Gegenwart von 155,5 g (1,46 Mol) Na&sub2;CO&sub3; bei einer Temperatur von 40ºC in 1,5 LiterAcetonitril in Suspension.
  • Dann gibt man langsam eine Lösung von 114,5 g (0,6 Mol) Bromessigsäure-tert.- butylester in 0,7 Liter Acetonitril zu. Anschließend wird das Reaktionsmedium filtriert und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Ethylether kristallisiert und dann säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 69 g des Produkts. Ausbeute: 72%.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; CH&sub2;Cl&sub2; 80/MeOH 20: Rf = 0,6.
  • IR-Spektrum (KBr) 1710 cm&supmin;¹, C = O.
  • ¹³C-NMR-Spektrum: 170 und 173 ppm, C Carbonyl,
  • 81 ppm, quaternäres C,
  • 84, 72, 69 und 67 ppm, C Tetrahydrofuran.
  • 55 ppm, C des CH&sub2; in der &alpha;-Stellung der Estergruppe,
  • 52, 49 und 46 ppm, C des Cyclus.
  • 28 ppm, CH&sub3; der tert.-Butylgruppe. h) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man löst 38 g (0,063 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe bei Raumtemperatur in 600 ml Trifluoressigsäure.
  • Nach 18 Stunden engt man das Reaktionsmedium zur Trockne ein und nimmt mit Wasser auf. Nach der Reinigung über dem Harz IRA 458 erhält man 20 g des Produkts. Ausbeute: 73%.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; AcOEt 12/Isopropanol 35/NH&sub4;OH 30: Rf = 0,45 und 0,5.
  • ¹³C-NMR-Spektrum. 170 ppm,
  • 73, 72, 69 und 67 ppm, C des Tetrahydrofurans,
  • 55 ppm, C des CH&sub3; in der &alpha;-Stellung der COOH-Gruppe.
  • 55 ppm < &delta; < 45 ppm, C des Cyclus.
  • Massenspektrum: FAB (Glycerin) MH&spplus; 433. BEISPIEL 6: Herstellung der Verbindung der Formel: a) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man erhitzt 0,7 g (2,7 mMol) der in der Stufe c) des obigen Beispiels 1 erhaltenen Verbindung, 0,7 g Paraformaldehyd und 2,5 g (16,2 mMol) Diethylmethylphos phit, das man nach der in Organic Preparations and Procedures Int. 11(1) (1979), 11-16 beschriebenen Methode erhalten hat, in 30 ml THF während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Nach dem Verdampfen chromatographiert man die Lösung über Aluminiumoxid unter Elution mit Dichlormethan.
  • Man erhält 0,5 g eines hellgelben Öls, was einer Ausbeute von 30% entspricht.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; CH&sub2;Cl&sub2; 4/MeOH: 90/10; Rf = 0,2. b) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man erhitzt 0,5 g (0,8 mMol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 25 ml 6 N HCl während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Nach dem Verdampfen reinigt man das Produkt über silanisiertem Siliciumdioxid.
  • Man erhält 0,25 g der Titelverbindung, was einer Ausbeute von 42% entspricht.
  • Dünnschichtchromatogramm: SiO&sub2;; Dioxan/Wasser/NH&sub3; : 8/3/2; Rf = 0,1.

Claims (1)

  1. für die Vertragsstaaten AT BE CH DE DK FR GB GR IT LI LU MC NL PT SE
    1. Liganden der Formel II:
    in der
    R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, die gleichartig oder verschieden sind, ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom und Gruppen der Formeln
    in denen R&sub9; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Hydroxylalkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Polyhydroxyalkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe. R&sub1;&sub3; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Hydroxy- oder -Polyhydroxyalkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Hydroxy- oder -Polyhydroxyalkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe mit der Maßgabe darstellen, daß mindestens zwei der Gruppen R&sub1;, R&sub2; oder R&sub3; Gruppen der Formel
    darstellen,
    R'&sub1;, R'&sub2; oder R'&sub3;, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl- oder -Polyhydroxyalkylgruppe darstellen,
    W aus den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
    oder W eine Gruppe der Formel
    darstellt,
    in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R'&sub1;, R'&sub2; und R'&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    sowie die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen oder basischen Aminosäuren.
    2. Liganden nach Anspruch 1 der Formel III
    in der R"&sub2; und R"&sub3; aus Wasserstoffatomen, Methylgruppen und Ethylgruppen ausgewählt sind und W die Gruppe der Formel
    darstellt.
    3. Liganden nach Anspruch 1 der Formel III
    in der R"&sub2; und R"&sub3; ein Wasserstoffatom und W eine der Gruppen bedeuten:
    4. Ligand der Formel
    Ligand nach Anspruch 1 der Formel III
    in der R"&sub2; und R"&sub3; eine Methylgruppe und W eine Gruppe der Formel
    bedeuten.
    6. Ligand der Formel
    7. Ligand der Formel
    8. Ligand der Formel
    9. Ligand der Formel
    10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:
    a) Umsetzung einer Verbindung der Formel
    W-NH&sub2; IV
    in der W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der Formel
    in der R'&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und P' für eine Tosyl-, Mesyl-, Phenylsulfonyl- oder 4-Methoxyphenylsulfonylgruppe steht zur Bildung einer Verbindung der Formel XI
    b) Umsetzung der Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel XII
    in der R'&sub3; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen und P' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen zur Bildung der Verbindung der Formel XIII
    c) Umsetzung der Verbindung der Formel XIII mit einer Verbindung der Formel
    in der P' die oben angegebenen Bedeutungen und R'&sub1; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen zur Bildung einer Verbindung der Formel XV
    d) Eliminierung der Gruppe P' und
    e) Alkylierung der erhaltenen Verbindung zur Bildung einer Verbindung der Formel II.
    11. Mono- oder polymetallische neutrale oder ionische Komplexe gebildet aus mindestens einem Liganden der Formel II nach Anspruch 1 mit mindestens einem Metallion ausgewählt aus Ionen der Lanthanide. Ionen der Übergangsmetalle, von Barium. Bismut. Blei und den Radioisotopen 99mTc, ¹¹¹In, &sup9;&sup0;Y, &sup6;&sup4;Cu und ¹&sup6;&sup9;Yb, sowie die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Basen oder basischen Aminosäuren.
    12. Mono- oder Bimetall-Komplexe nach Anspruch 11, worin das Metallion aus Gadolinium, Europium, Dysprosium, Eisen (Fe³&spplus;), Mangan (Mn²&spplus;) und Barium ausgewählt ist.
    13. Zubereitung für die Bilddiagnose durch magnetische Resonanz, dadurch ge kennzeichnet, daß sie mindestens einen Komplex nach einem der Ansprüche 11 bis 12 umfaßt.
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