DE3873712T2

DE3873712T2 - Zusammensetzung mit einem biologisch abbaubaren augenimplantat.

Info

Publication number: DE3873712T2
Application number: DE8888403285T
Authority: DE
Inventors: Vernon G Wong
Original assignee: OCULEX Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 1987-12-22
Filing date: 1988-12-22
Publication date: 1993-02-11
Anticipated expiration: 2008-12-23
Also published as: EP0322319B1; EP0322319A3; DE3873712D1; EP0322319A2; JPH02702A; CA1330421C; ATE79252T1; ES2051882T3; JP2975332B2; JPH11189527A; JPH0822814B2; US4853224A; JPH1067650A

Description

Hintergrund der Erfindung

Das Auge ist im Grunde eines der wichtigsten Organe während des Lebens. Infolge des Alterns, von Krankheiten und anderer Faktoren, die die Sehkraft nachteilig beeinträchtigen können, kommt der Fähigkeit, die Gesundheit des Auges zu erhalten, große Bedeutung zu. Der hauptsächliche Grund für Blindheit ist die Unfähigkeit bei der Behandlung von Augenkrankheiten, Arzneimittel oder therapeutische Mittel in das Auge einzuführen. Der exakte Mechanismus oder Grund dafür ist nicht bekannt, jedoch sicherlich kann die Blut-Augen-Schranke (analog zur Blut-Hirn-Schranke) ein wichtiger Faktor sein. Andererseits wird, wenn ein Arzneimittel in das Auge injiziert wird, dieses Mittel ausgewaschen oder verarmt innerhalb des Auges im allgemeinen Kreislauf. Vom therapeutischen Standpunkt kann dies so schwierig sein, als würde man überhaupt kein Arzneimittel geben. Infolge dieser Schwierigkeit des Eindringens von Arzneimitteln in das Auge, ist die erfolgreiche medikamentöse Behandlung von Augenkrankheiten vollständig unzulänglich.
Das Erfordernis für eine Lösung dieses Problems ist deshalb noch drückender, weil die Ursache für eine Anzahl von Augenkrankheiten noch nicht gefunden worden ist. Daher ist es von großem Interesse, Behandlungsarten zu entwickeln, die die Beschränkungen der gegenwärtigen Therapiearten aus dem Wege räumen.
Es gibt wesentliche Widerstände, Arzneimittel direkt in eine oder beide Kammern des Auges einzuführen. Die vielen Ungewißheiten, die mit der Verteilung des Arzneimitteln, der Geschwindigkeit der Freisetzung, des Bindens an Augenkomponenten, der Konzentration durch Zellen, dem schnellen Verlust und/oder der Inaktivierung und ähnlichem verbunden sind, sind für die Effektivität der direkten Einführung entmutigend.

Relevante Literatur

Heller (1), Biologisch abbaubare Polymere bei der gesteuerten Arzneimittel-Freisetzung, in: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Bd. 1, CRC Press, Boca Raton, FL, 1987, S. 39-90, beschreibt die Einkapselung zur gesteuerten Arzneimittel-Freisetzung. Siehe auch Heller (2), in Hydrogele in Medizin und Pharmazie, N.A. Peppes (Hrsg.), Bd. III, CRC Press, Boca Raton, FL, 1987, S. 137-149, beschreibt biologisch abtragbare Polymere. Heller, J. off Controlled Release (1985) 2:167-177; Leong et al., BioMaterials (1986) 7:364-371 beschreiben Polyanhydrid-Mikrokügelchen. Jackanicz et al. Contraception (1973) 8:227; Yolles et al., in: Controlled Release of Biologically Active Agents, Tanquary et al. Hrsg., Plenum Press, New York, NY, 1974, Kapitel 3; Liu et al., Opthamology (1987) 94:1155-1159 und darin zitierten Literaturstellen, worin über eine Untersuchung für die Verwendung von Liposomen für die therapeutische Behandlung von Augenkrankheiten im Glaskörper berichtet wird. Siehe auch Cutright et al., Oral Surgery, Oral Medicine, and Oral Pathology (1974) 37:142 und Shindler et al., Contemporary Topics in Polymer Science (1977) 13:375 und Miller et al., J. Biomed. Materials Res. (1977) 11: 711, beschreiben verschiedene Eigenschaften von Poly(dl-Milchsäure). Zu Patenten, die von Interesse sind, gehören die US-Patente 3416530; 3626940; 3828777; 3870791; 3916899; 3944064; 3962414; 4001388; 4052505; 4057619; 4164559; 4179497; 4186184; 4190642; 4281654; 4303637; 4304765; 4304767; 4439198; 4452776; 4474751; 4613330 und 4617186.
Die folgenden Bücher beschreiben die Verwendung von Liposomen als Arzneimittelträger: Papahadjopoulous (1978) The Annals of the New York Academy of Sciences, Bd. 308, und Gregoriades und Allison (1980) Liposomes in Biological Systems, John Wiley & Sons. Leserman et al., Nature (1981) 293:226-228; Barbet et al., Supramol. Struct. Cell Bio. Chem. (1981) 16:243-258; Heath et al., Science (1980) 210:539-541.
Die Herstellung von Liposomen wurde offenbart durch Szoka und Papahadjopulos, Proc. Natl. Adad. Sci USA (1978) 75:145:149.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Augenerkrankung, von dem vorgeschlagen wird, es in die vorderen und/oder hinteren Kammern des Auges einzuführen, um dort eine therapeutisch wirksame Menge des Arzneimittels bereitzustellen.
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Augenerkrankung, wobei die Zusammensetzung umfaßt: ein pharmakologisch aktives Mittel, umgeben von einer Sperre für die unmittelbare Freisetzung, wobei die Zusammensetzung zur Einführung in eine Kammer des Auges geeignet ist, und das Mittel aus der Sperre in einem Ausmaß zur Bereitstellung einer wirksamen Dosis des Mittels während eines längeren Zeitraumes freigesetzt wird.
Die genannte Sperre wird vorzugsweise ausgewählt aus pharmakologisch annehmbaren, biologisch abbaubaren Polymeren und Liposomen.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Augenerkrankung, wobei die Zusammensetzung umfaßt: ein pharmakologisch aktives Mittel, umgeben von einer Sperre für die unmittelbare Freisetzung, wobei die Zusammensetzung zur Einführung in eine Kammer des Auges geeignet ist, und das Mittel aus der Sperre in einem Ausmaß zur Bereitstellung einer wirksamen Dosis des Mittels über einen längeren Zeitraum freigesetzt wird.
Die nachfolgenden Patentansprüche sind als Teil der Beschreibung eingeschlossen.

Beschreibung der speziellen Ausführungsformen

Augenzustände, -krankheiten und -erkrankungen, werden behandelt durch Einführung von langsam freisetzenden Arzneimittel-enthaltenden Mikrokapseln direkt in die vordere und/oder hintere Augenkammer. Die Mikrokapseln werden formuliert, so daß sie eines oder mehrere Arzneimittel enthalten, die über einen verlängerten Zeitraum mit einer therapeutisch wirksamen Dosis in die Glaskörperflüssigkeit freigesetzt werden. Auf diese Weise erreichen Arzneimittel, die aus Mikrokapseln freigesetzt werden, die in der vorderen Kammer plaziert worden sind, die Hornhaut, die wäßrige Glaskörperflüssigkeit, das Trabekelnetzwerk, die Iris, die Linsen und damit verwandte Strukturen in der vorderen Kammer. Mikrokapseln, die in die hintere Kammer eingeführt werden, diffundieren durch den Glaskörper in die Kammer und in die gesamte Retina (die aus zehn unterschiedlichen Schichten besteht), in die Aderhaut und in die gegenüberliegende Sklera. Dadurch wird das Arzneimittel an den Stellen verfügbar, wo es benötigt wird, und wird in einer wirksamen Dosis gehalten, anders als im Falle der systemischen Verabreichung, wo es schnell ausgewaschen wird und wo wesentlich höhere Spiegel bei der Arzneimittelverabreichung beim Patienten erforderlich sind, um einen wirksamen Spiegel im Auge zu erreichen. Wenn die Arzneimittel in Liposomen verkapselt werden, können konzentrierte Dosen bei der Medikamententherapie in das Auge mittels einer wirksameren, weniger toxischen Behandlung eingebracht werden.
Das primäre Element der Kapsel ist das polymere oder lipide Verkapselungsmittel. Die Zusammensetzung ist biologisch kompatibel, vorzugsweise biologisch abbaubar.
Zumeist sind die polymeren Zusammensetzungen organische Ester oder Ether, die, wenn sie abgebaut werden, zu physiologisch annehmbaren Abbauprodukten führen, einschließlich der Monomeren. Es können auch Anhydride, Amide, Orthoester oder ähnliches selbst oder in Kombination mit anderen Monomeren Anwendung finden. Die Polymeren können Additions- oder Kondensationspolymere sein, insbesondere Kondensationspolymere. Die Polymere können vernetzt oder nichtvernetzt sein, üblicherweise sind sie nicht mehr als leicht vernetzt, im allgemeinen weniger als 5 %, üblicherweise weniger als 1 %. Zumeist enthalten die Polymeren neben Kohlenstoff und Wasserstoff auch Sauerstoff und Stickstoff, insbesondere Sauerstoff. Der Sauerstoff kann vorhanden sein als Oxy, z. B. Hydroxy oder Ether, Carbonyl, z. B. nicht-Oxocarbonyl, wie ein Carbonsäureester und ähnliches. Der Stickstoff kann als Amid, Cyan und als Amino vorhanden sein. Die bei Heller (1), siehe oben, genannten Polymeren können verwendet werden, und auf diese Literaturstelle wird hier insbesondere Bezug genommen.
Von besonderem Interesse sind Polymere von hydroxyaliphatischen Carbonsäuren, entweder Homo- oder Copolymeren und von Polysacchariden. Zu den Polyestern von Interesse gehören Polymere der D-Milchsäure, L-Milchsäure, racemische Milchsäure, Glycolsäure, Polycaprolacton und Kombinationen davon. Durch Anwendung von L-Lactat wird ein langsam abtragendes Polymeres erzielt, während die Erosion wesentlich verstärkt wird bei dem Lactatracemat.
Zu den Polysacchariden gehören Calciumalginat und funktionalisierte Cellulosen, insbesondere Carboxymethylcelluloseester, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie wasserunlöslich sind, ein Molekulargewicht von etwa 5 kD bis 500 kD haben und so weiter. Zu anderen Polymeren von Interesse gehören Polyvinylalkohol, -ester und -ether, die biologisch kompatibel sind und biologisch abbaubar sein können. Größtenteils gehört zu den Eigenschaften der Polymeren Biokompatibilität, Kompatibilität mit dem Arzneimittel, leichte Verkapselung, eine Halbwertszeit in physiologischer Umgebung von wenigstens 6 Stunden, vorzugsweise mehr als ein Tag, keine signifikante Verstärkung der Viskosität des Glaskörpers, Wasserunlöslichkeit und ähnliches.
Für die Lipidverkapselungsmittel kann das Arzneimittel in das Lumen eines Vesikels eingebracht werden, das gegenüber dem Arzneimittel verhältnismäßig dicht ist. Die Art des Liposomen kann dabei in breitem Maße variieren, wobei verschiedene Lipide für die Bildung der Liposomen eingesetzt werden können. Proteine oder andere nicht-lipide Verbindungen können an die Liposommembran gebunden werden, die die Art des Liposomen beeinflussen kann. In Abwesenheit von proteinhaltigen Verbindungen ist es wünschenswert, daß saure Phospholipide in wenigstens kleinen Mengen vorhanden sind, während es bei Vorhandensein proteinhaltiger Materialien wünschenswert ist, daß die Liposomen im wesentlichen neutral sind.
Unter Lipiden, die für die Herstellung von Liposomen angewandt werden können, befinden sich Phosphatidylverbindungen, wie Phosphatidylcholin (PC), Phosphatidylserin (PS) und Phosphatidylethanolamin (PE); Sphingolipide; Cerebroside; Ganglioside; Steroide, z. B. Cholesterol usw. Es ist wünschenswert, daß die Liposomen etwa 10 bis 50 Molprozent Steroide haben, wobei der Rest in erster Linie aliphatische Säuren und Ester von sowohl organischen als auch anorganischen Säuren ist. Geringe Mengen anderer Arten von Lipidmaterial können vorhanden sein, im allgemeinen weniger als etwa 10 Molprozent, üblicherweise weniger als etwa 5 Molprozent.
Die biologisch abbaubaren Polymeren, die die mikroverkapselten Teilchen bilden, sind wünschenswerterweise Gegenstand enzymatischer oder hydrolytischer Instabilität. Wasserlösliche Polymere können vernetzt sein mit hydrolytischen oder biologisch abbaubaren unstabilen Vernetzern, um zu nützlichen wasserunlöslichen Polymeren zu gelangen. Der Grad der Stabilität kann in breitem Maße variieren in Abhängigkeit von der Wahl des Monomeren, ob ein Homopolymeres oder Copolymeres angewandt wird, von den angewandten Mischungen der Polymeren, wobei die Polymeren als variierende Schichten oder Gemisch eingesetzt werden können.
Bei Einsatz eines biologisch abbaubaren Polymeren, insbesondere eines solchen, bei dem die biologische Abbaubarkeit relativ langsam erfolgt, wird die Geschwindigkeit der Freisetzung des Arzneimittels in erster Linie durch Diffusion gesteuert in Abhängigkeit von der umgebenen Membran oder der monolithischen Polymerstruktur im Unterschied zum Zerbrechen der Teilchen. Größtenteils haben die ausgewählten Teilchen eine Lebensdauer, die wenigstens gleich ist mit dem gewünschten Zeitraum der Verabreichung, vorzugsweise wenigstens dem zweifachen des gewünschten Zeitraumes der Verabreichung entspricht, und sie können eine Lebensdauer vom 5- bis 10-fachen des gewünschten Zeitraumes der Verabreichung haben. Der Zeitraum der Verabreichung liegt üblicherweise bei wenigstens 3 Tagen, noch üblicher bei wenigstens 7 Tagen, im allgemeinen bei wenigstens etwa 15 Tagen, und er kann bei 20 oder mehr Tagen liegen.
Die Teilchen können im wesentlichen homogen sein, wie was die Zusammensetzung und die physikalischen Eigenschaften betrifft, oder heterogen. Somit können Teilchen hergestellt werden, bei denen die Mitte aus einem Material besteht, und die Oberfläche eine oder mehrere Schichten aus der gleichen oder einer unterschiedlichen Zusammensetzung hat, wobei die Schichten vernetzt sein können, ein unterschiedliches Molekulargewicht haben können, unterschiedliche Dichte oder Porosität haben können oder ähnliches. Zum Beispiel kann die Mitte ein Polylactat sein, das überzogen ist mit einem Polylactat- Polyglycolat-Copolymeren, so daß die Geschwindigkeit des anfänglichen Abbaus erhöht wird. Meist liegen die Verhältnisse von eingesetztem Lactat zu Glycolat im Bereich von etwa 1:0-1. Alternativ dazu kann die Mitte ein Polyvinylalkohol sein, überzogen mit Polylactat, so daß bei Abbau des Polylactats der Kern oder die Mitte gelöst wird und schnell durch das Auge ausgewaschen wird.
Es kann ein beliebiges pharmakologisch aktives Mittel eingesetzt werden, für das eine verzögerte Freisetzung erwünscht ist. Es ist wünschenswert, daß das Arzneimittel in der vorgegebenen pharmakologisch wirksamen Dosis im Glaskörper ausreichend löslich ist. Pharmakologische Mittel, die hier Anwendung finden können, sind in der US-A-4474451, Spalten 4 bis 6 und US-A-4327725, Spalten 7 bis 8 enthalten, wobei auf diese Schriften hier Bezug genommen wird. Zu Arzneimitteln von besonderem Interesse gehören Hydrocortison (5-20 mcg/l als Plasmaspiegel), Gentamycin (6-10 mcg/ml im Serum), 5-Fluorouracil ( -30 mg/kg Körpergewicht in Serum), Sorbinil, IL-2, TNF, Phakan-a (eine Komponente von Glutathion), Thiola-Thiopronin, Bendazac, Acetylsalicylsäure, Trifluorothymidin, Interferon (α, β und γ), Immunmodulatoren, z. B. Lymphokine, Monokine und Wachstumsfaktoren usw.
Zu anderen Arzneimitteln von Interesse gehören Antiglaukom-Arzneimittel, wie die Beta-Blocker: Timololmaleat, Betaxolol und Metipranolol; Mitotica: Pilocarpin, Acetylcholinchlorid, Isoflurophat, Demacariumbromid, Echothiophatiodid, Phospholiniodid, Carbachol und Physostigimin; Epinephrin und Salze wie Dipivefrin-Hydrochlorid; und Dichlorphenamid, Acetazolamid und Methazolamid; Anti-kataraktische und antidiabetische Retinopathie-Arzneimittel wie Aldosereductase-Inhibitoren: Tolrestat, Lisinopril, Enalapril und Statil; Thiol-vernetzende Arzneimittel, die von den vorgenannten unterschiedlich sind; Anti-Krebsmittel wie Retinoensäure, Methotrexat, Adriamycin, Bleomycin, Triamcinolon, Mitomycin, cis-Platin, Vincristin, Vinblastin, Actinomycin-D, Ara-c, Bisantren, CCNU, aktiviertes Cytoxan, DTIC, HMM, Melphalan, Mithramycin, Procarbazin, VM26, VP16, und Tamoxifen; Immunmodulatoren, anders als die vorher genannten; Anti-Clottingmittel wie Hautplasminogen-Activator, Urokinase und Streptokinase; Anti-Gewebsschädigungsmittel wie Superoxiddismutase; Proteine und Nucleinsäuren wie mono- und polyklonale Antikörper, Enzyme, Proteinhormone und Gene, Genfragmente und Plasmide; Steroide, insbesondere anti-inflammatorische oder Anti-Fiebermittel, wie Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, Prednison, Dexamethason, Progesteron-ähnliche Verbindungen, Medryson (HMS) und Fluormetholon; nicht-steroide anti-inflammatorische Arzneimittel wie Ketrolactromethamin, Diclofenac-Natrium und -suprofen; Antibiotika wie Loridin (Cephaloridin), Chloramphenicol, Clindamycin, Amikacin, Tobramycin, Methicillin, Lincomycin, Oxycillin, Penicillin, Amphotericin B., Polymyxin B, die Cephalosporin-Familie, Ampicillin, Bacitracin, Carbenicillin, Cepholothin, Colistin, Erythromycin, Streptomycin, Neomycin, Sulfacetamid, Vancomycin, Silbernitrat, Sulfisoxazoldiolamin und Tetracyclin; andere Anti-Pathogene, einschließlich anti-virale Mittel wie Idoxuridin, Trifluorouridin, Vidarabin (Adeninarabinosid), Acyclovir (Acycloguanosin), Pyrimethamin, Trisulfapyrimidin-2, Clindamycin, Nystatin, Flucytosin, Natamycin, Miconazol und Piperazinderivate, z. B. Diethylcarbamazin; cycloplegische und mydriatische Mittel wie Atropin, Cyclogel, Scopolamin, Homatropin und Mydriacyl.
Zu anderen Mitteln gehören Anticholinergika, Antikoagulantien, antifibrinolytische Mittel, Antihistamine, Antimalariamittel, Antitoxine, Chelatmittel, Hormone, Immunsuppressiva, thrombolytische Mittel, Vitamine, Salze, desensibilisierende Mittel, Prostaglandine, Aminosäuren, Metaboliten und Antiallergika.
Die Menge des angewandten Arzneimittels in der Kapsel variiert in breitem Maße in Abhängigkeit von der erforderlichen wirksamen Dosis der Geschwindigkeit der Freisetzung. Üblicherweise liegt das Arzneimittel in einer Menge von etwa 1 bis 80 Gewichts-% vor, noch üblicher mit 20 bis 40 Gewichts- % der Mikrokapsel.
Für eine Vielzahl von Zwecken können auch andere Mittel in der Formulierung vorhanden sein. Zusätzlich zu dem Arzneimittel können Puffermittel und Schutzmittel eingesetzt werden. Zu den wasserlöslichen Schutzmitteln gehören Natriumhydrogensulfit, Natriumthiosulfat, Ascorbat, Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Thimerosal, Phenyl-Quecksilberborat, Parabens, Benzylalkohol und Phenylethanol. Diese Mittel können in Mengen von 0,001 bis 5 Gewichts-% und vorzugsweise 0,01 bis 2 Gewichts-% vorhanden sein. Geeignete wasserlösliche Puffermittel sind Alkali- oder Erdalkalicarbonate, -phosphate, -hydrogencarbonate, -citrate, -borate, -acetate, -succinate und ähnliche, wie Natriumphosphat, -citrat, -borat, -acetat, -hydrogencarbonat und -carbonat. Diese Mittel können in Mengen vorhanden sein, die ausreichen, den pH des Systems auf einen Wert zwischen 2 bis 9 und vorzugsweise 4 bis 8 einzustellen. Ein solches Puffermittel kann bis zu 5 % auf einer Gewicht-zu- Gewicht-Basis der Gesamtzusammensetzung betragen.
Die Teilchen können hinsichtlich der Größe in einem engen oder breiten Bereich vorliegen, normalerweise nicht über 300 uM, so daß sie in der Lage sind, mit einer 18-Gauge-Nadel (0,457 mm) verabreicht zu werden. Üblicherweise differiert der Teilchengrößenbereich nicht mehr als etwa um 200 % von der durchschnittlichen Teilchengröße, noch üblicher nicht mehr als etwa 100 %. Die durchschnittliche Teilchengröße liegt üblicherweise im Bereich von 5 uM bis 2 mM, noch üblicher im Bereich von 10 uM bis 1 mM. In einigen Fällen werden die Teilchen so ausgewählt, daß sie einen durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von 1-2 mM haben, um große Depots vorzusehen, während in anderen Fällen die Teilchen durchschnittliche Durchmesser im Bereich von etwa 25-500 uM haben, um kleinere Depots vorzusehen. Die Größe der Teilchen kann dazu verwendet werden, die Geschwindigkeit der Freisetzung, den Zeitraum der Behandlung und die Arzneimittelkonzentration im Auge zu steuern. In einigen Fällen können Gemische von Teilchen angewandt werden, wobei das gleiche oder unterschiedliche pharmakologische Mittel eingesetzt werden können. Auf diese Weise kann mit einer einzigen Verabreichung ein Ablauf der Arzneimittelbehandlung erreicht werden, bei dem das Freisetzungsverhalten in grobem Maße variiert werden kann.
Zur Herstellung verkapselter Arzneimittel können verschiedene Techniken angewandt werden. Zu üblichen Techniken gehören die Lösungsmittelverdampfungsverfahren, die Phasentrennverfahren, die Grenzflächenverfahren und ähnliche.
Bei der Herstellung polymerer verkapselter Arzneimittel werden größtenteils die Lösungsmittelverdampfungsverfahren angewandt. Dabei wird das vorgeformte Geschwindigkeits-steuernde Polymere in einem flüchtigen, im wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Benzen. Manchmal wird das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel mit einer geringen Menge eines mit Wasser mischbaren organischen Co-Lösungsmittels modifiziert, insbesondere mit einem sauerstoffhaltigen Lösungsmittel wie Aceton, Methanol, Ethanol usw. Üblicherweise liegt der Anteil des mit Wasser mischbaren organischen Co-Lösungsmittels bei weniger als etwa 40 Vol-%, üblicherweise weniger als etwa 25 Vol-%. Das Arzneimittel kann anschließend zu der Polymer-Lösungsmittel-Lösung hinzugegeben werden. In Abhängigkeit von der Art des Arzneimittels kann man das Arzneimittel, dispergiert in dem viskosen Polymer-Lösungsmittelgemisch erhalten, oder eine feste Dispersion der Arzneimittelteilchen, worin das Arzneimittel pulverisiert ist, um ein feines Pulver zu erhalten, üblicherweise ein mikrofeines Pulver, insbesondere von einer Größe von weniger als etwa 1 mM, üblicherweise weniger als etwa 0,5 mM, und es kann etwa 0,5 uM oder kleiner sein.
Die im Medium eingesetzte Menge des Polymeren variiert mit der Größe der gewünschten Teilchen, ob zusätzliche Überzüge aufgebracht werden, mit der Viskosität der Lösung, der Löslichkeit des Polymeren und ähnlichem. Üblicherweise liegt die Konzentration des Polymeren im Bereich von 10 bis 80 Gewichts-%. Das Verhältnis von Arzneimittel zu Polymeren hängt von der gewünschten Geschwindigkeit der Freisetzung ab, im allgemeinen liegt die Menge des Arzneimittels im Bereich von 1 bis 80 Gewichts-% des Polymeren.
Die oben erhaltene Dispersion oder Lösung wird zu einer schnell gerührten wäßrigen Lösung hinzugegeben, die Wasser und ein Dispergiermittel enthält, das ein Schutzkolloid sein kann. Von besonderem Interesse als makromolekulare Dispergiermittel sind Mittel wie Poly-(vinylalkohol) (1-5%) oder nicht-ionische Detergentien, wie Span-Detergentien.
Das Volumen der organischen Phase ist kleiner als das der wäßrigen Phase, im allgemeinen beträgt das Volumenverhältnis etwa 1 : 1 bis 10³ der organischen zur wäßrigen Phase, und es wird eine Öl-in-Wasser-Emulsion hergestellt. Die Rührgeschwindigkeit wird so gewählt, daß eine entsprechende Tröpfchengröße gewährleistet ist, und das Rühren wird über die nächste Stufe fortgesetzt.
In der dritten Stufe wird der Mikroverkapselungsbehälter geschlossen, und es wird ein mildes Vakuum an das System angelegt, um das flüchtige organische Lösungsmittel abzudampfen. Das Lösungsmittel sollte langsam abgedampft werden, da eine zu schnelle Abdampfung zur Blasenbildung führt und zu blasigen Hohlräumen in den Wänden der Mikrokapsel. Die Geschwindigkeit der Verdampfung kann empirisch bestimmt werden unter Hinzuziehung von in der Literatur berichteten Erfahrungswerten. Üblicherweise wird das Vakuum im Bereich von etwa 3 bis 10 mM Hg liegen. Nachdem die vollständige Verdampfung erfolgt war, wurden die erhaltenen Mikrokapseln zentrifugiert, vollständig mit Wasser gewaschen, gesammelt z. B. durch Filtration und getrocknet. Üblicherweise werden die Mikrokapseln anschließend mit Sieben unterteilt, um Teilchen eines Größenbereiches des gewünschten Durchmessers zu isolieren.
Das Verfahren kann bequem bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch können auch in speziellen Situationen Kühlung oder Erwärmung angewandt werden, um das Verfahren zu optimieren. Das Verhältnis von Arzneimittel zu Polymeren wird eingestellt, um optimierte Zusammensetzungen herzustellen, da das Endprodukt normalerweise mit dem anfänglichen Verhältnis vorliegt. Durch Beeinflussung der anfänglichen Rohviskosität des Gemisches Arzneimittel-Polymeres-Lösungsmittel und des wäßrigen Dispergiermediums zusammen mit der Rührgeschwindigkeit kann die Herstellung von Mikrokapseln mit der gewünschten Größe optimiert werden. Darüber hinaus kann die Zusammensetzung des lösenden organischen Lösungsmittels und die Geschwindigkeit der Lösungsmittelverdampfung getestet werden, um Mikrokapseln mit größeren oder kleineren Arzneimittelkristallen in den Mikrokapseln herzustellen. Für Polymere, die hydrolytisch empfindlich sind, sollten die Mikrokapseln nicht dem wäßrigen Dispergiermedium für einen übermäßig langen Zeitraum während der Lösungsmittelverdampfungsstufe ausgesetzt werden.
Die Teilchengrößenverteilung einer jeden Charge an Mikrokapseln ist relativ eng. Wenn allerdings gewünscht, können die Größenfraktionen weiterhin mittels eines physikalischen Abtrennverfahrens wie dem Trocken- oder Naßsieben verbessert werden.
Um das potentielle Arzneimittel-Freisetzungsverhalten der Mikrokapseln in vivo zu definieren, kann eine abgewogene Probe an Mikrokapseln zu einem abgemessenen Volumen einer Lösung hinzugegeben werden, die vier Gewichtsteile Ethanol und sechs Gewichtsteile deionisiertes Wasser enthält. Das Gemisch wird bei 37 ºC gehalten und langsam gerührt, um die suspendierten Mikrokapseln zu halten. Das Verhalten des gelösten Arzneimittels als Funktion der Zeit kann spektrofotometrisch verfolgt werden bis die Absorption konstant wird, oder bis mehr als 90 % des Arzneimittels freigesetzt wurden. Die Arzneimittelkonzentration nach einer Stunde im Medium ist ein Anzeichen für die Menge an freiem nichtverkapselten Arzneimittel in der Dosis, während die Zeit, die erforderlich ist, damit 90 % Arzneimittel freigesetzt werden, bezogen ist auf die erwartete Dauer der Wirkung der Dosis in vivo. Als allgemeine Regel entspricht etwa ein Tag der Freisetzung in vitro annähernd 35 Tagen der Freisetzung in vivo. Während die Freisetzung nicht gleichmäßig sein kann, wird normalerweise die Freisetzung ohne größere Schwankungen gegenüber dem Durchschnittswert sein, was eine relativ gleichmäßige Freisetzung gestattet.
Bei Einsatz eines mit Liposomen verkapselten Arzneimittels kann die Verkapselungslipid-Bilayermembran auf eine Vielzahl von Wegen hergestellt werden. Im allgemeinen sieht die Literatur eine Vielzahl von Verfahren für die Liposombildung vor sowie für Vernetzungsverbindungen für eine Lipidgruppe, von denen beliebige eingesetzt werden können. Für die Herstellung von Liposomen siehe insbesondere Szoka und Papahadjopulos, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1978) 75:145-149.
Die Liposomlösung ist normalerweise isotonisch mit der physiologischen Flüssigkeit, in der sie wirken soll. Der pH der Lösung ist im allgemeinen größer als etwa 6 und nicht größer als etwa 9, üblicherweise zwischen etwa 6 bis 8, vorzugsweise von etwa 6,5 bis 7,5. Es können verschiedene Puffer eingesetzt werden, die physiologisch annehmbar sind, insbesondere Phosphat, Carbonat und Acetat.
Die Konzentrationen des Arzneimittels sind unterschiedlich in Abhängigkeit von ihrer physiologisch wirksamen Konzentration, der Fähigkeit, die Konzentration im Lumen des Liposoms aufrechtzuerhalten, der Wirkung der Verbindung auf die Stabilität und die Impermeabilität des Liposomen, sowie abhängig von der Größe und der Anzahl der Liposomen. Die Arzneimittelkonzentration kann im Bereich von etwa 0,01 mMol bis etwa 100 mMol liegen. Die Konzentration des Puffers liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 20 bis etwa 100 mMol, während die Konzentration des Salzes pro Milliliter Lösung im allgemeinen im Bereich von etwa 0,25 bis 0,90 Prozent liegt.
Die Mikrokapseln können im Auge auf einer Vielzahl von Wegen verabreicht werden, einschließlich Injektion, Infusion, Trokar usw. Verschiedene Techniken zur Einführung von Materialien in die vordere und/oder hintere Kammer sind bekannt, siehe zum Beispiel Liu et al., 1978, siehe oben und darin zitierte Literaturstellen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung und nicht zur Beschränkung.

Experimentalteil

Polymerverkapselte Arzneimittel

Entsprechend schwere Polymere wurden solubilisiert mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen, flüchtigen Lösungsmittel, z. B. Benzen, Methylenchlorid oder Chloroform. Die genaue Menge an Arzneimittel wurde dem polymeren Gemisch hinzugegeben, um eine Aufschlämmung zu bilden, die bis zur Homogenität gemischt wurde. Die Aufschlämmung wurde anschließend tropfenweise in einen Behälter gegeben, der schnell gerührtes deionisiertes destilliertes Wasser in einem Volumenverhältnis von 1 : 0,5 bis 1 x 10³ (organische Aufschlämmung: Wasser) enthielt. Das Wasser enthielt 2-5 Gew.-% Polyvinylalkohol. Der Behälter wurde verschlossen und ein mildes Vakuum langsam über einen Zeitraum von etwa 8 bis etwa 10 Stunden angelegt, um Blasen zu verhüten und Gaseinschlüsse in den Mikrokapseln. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurden die Mikrokapseln zentrifugiert, wiederholt mit sterilem destilliertem Wasser gewaschen, filtriert und getrocknet. Die Mikrokapseln wurden mittels Sieben auf Größe gebracht, im Vakuum getrocknet und sie können anschließend direkt oder mittels Trokar-Injektion für die Einführung in die Glaskörperflüssigkeit des Auges eingesetzt werden. Bei Sulfadiazin betrug der Arzneimittelanteil 10 Gew.-%, für Hydrocortison 40 Gew.-% und für Methotrexat 25 Gew.-% des Polymergewichts. Die Arzneimittel wurden als mikrofeine Pulver eingesetzt, gleich oder kleiner als 20 uM. Die Trokar-Injektion erfolgte mit einer 20- Gauge-Nadel, wobei die Teilchen eine durchschnittliche Größe von etwa 0,2 mM hatten.
Die monomere DL-Milchsäure wurde zweimal aus Aceton und zweimal aus Methylethylketon umkristallisiert. Die Milchsäure wurde in ein Polymerisationsrohr gegeben, Luft und restliches Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Röhrchen erhitzt, bis die Milchsäure schmolz. Ein Katalysator (Tetraphenyl-Zinn, 0,02 Gew.-%) wurde hinzugegeben, und das Rohr wurde im Vakuum verschlossen und auf 170 bis 175 ºC für sieben Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Rohr geöffnet und das polymere Produkt in Aceton gelöst, mit Wasser bei Raumtemperatur ausgefällt und anschließend in Vakuum getrocknet. Das Polymere sollte nicht Wasser für längere Zeit ausgesetzt werden, insbesondere während der Lösungsmittelverdampfungsstufe während der Mikrokapselbildung.
Die folgenden Tabellen zeigen die Ergebnisse. Tabelle 1 Arzneimittel ug/ml Zeit Analyse Sulfadiazin Fluoreszenz #= Tier = Kaninchen * = Mikrokapseln in AC (vordere Kammer) + = Mikrokapseln in PC (hintere Kammer) W = Wochen; M = Monate
Die Polymilchsäure-Mikrokapseln, die Sulfadiazin enthielten, und die in der vorderen Kammer des rechten Auges plaziert worden waren, setzten das Arzneimittel in zwölf Monaten frei. Es gab keinen Nachweis eines Arzneimittels bei der Kontrolle des linken Auges. Tabelle 2 Arzneimittel ug/ml Zeit Analyse Sulfadiazin Fluoreszenz #= Tier = Kaninchen * = Mikrokapseln in AC (vordere Kammer) + = Mikrokapseln in PC (hintere Kammer) W = Wochen; M = Monate
Das Experiment von Tabelle 1 wurde wiederholt unter Anwendung eines höheren Dosisspiegels. Tabelle 3 Arzneimittel ug/ml Zeit Analyse Sulfadiazin Fluoreszenz #= Tier = Kaninchen * = Mikrokapseln in AC (vordere Kammer) + = Mikrokapseln in PC (hintere Kammer) W = Wochen; M = Monate
Es wurde mit einem kürzeren Zeitraum gearbeitet, um den Verlauf der Freisetzung zu beobachten. Die Daten zeigen, daß der Arzneimittelspiegel sich innerhalb von zwei Wochen ins Gleichgewicht gebracht hatte (der 2-Wochenspiegel war der gleiche wie der 8-Wochenspiegel). Bei 8 Wochen wurde, wenn die Tiere getötet wurden, der Spiegel in der hinteren Kammer mit 0 gefunden. Die Daten zeigen, daß die in der vorderen Kammer vorgenommene Medikation nicht in die hintere Kammer wanderte. Tabelle 4 Arzneimittel ug/ml Analyse Zeit Sulfadiazin Fluoreszenz #= Tier = Kaninchen * = Mikrokapseln in AC (vordere Kammer) + = Mikrokapseln in PC (hintere Kammer) W = Wochen; M = Monate
Dieses Experiment wiederholt das obige jedoch unter Verwendung eines höheren Dosisspiegels. Tabelle 5 Arzneimittel u/ml Analyse Zeit Hydrocortisonsuccinat #= Tier = Kaninchen * = Mikrokapseln in AC (vordere Kammer) + = Mikrokapseln in PC (hintere Kammer)
Zehn unterschiedliche Tiere wurden eingesetzt mit Hydrocortisonsuccinat als Arzneimittel, eingeschlossen in Polymilchsäure. Die gleiche Menge an Arzneimittel/Polymeren wurde in das rechte Auge eines jeden Tiere eingebracht. Ein Tier wurde am Ende eines jeden Monats getötet, um die Ergebnisse zu erfassen. Die Ergebnisse zeigen folgendes: 1) das Arzneimittel, in die hintere Augenkammer eingebracht, wanderte nicht in die vordere Kammer in bestimmbaren Mengen; 2) das Arzneimittel setzte noch nach 10 Monaten frei annähernd mit dem Gleichgewichtsspiegel; 3) das linke Auge, das nicht medikamentös behandelt wurde, zeigt kein Arzneimittel. Tabelle 6 Arzneimittel u/ml Analyse Zeit #= Tier = Kaninchen * = Mikrokapseln in AC (vordere Kammer) + = Mikrokapseln in PC (hintere Kammer)
Methotrexat wurde in Polymilchsäure eingebracht und die Mikrokapseln in die hintere Kammer des linken Auges eingebracht. Das Arzneimittel schien nicht in die vordere Kammer zu wandern. Das Arzneimittel wurde über sieben Monate freigesetzt.

Lipid-verkapselte Arzneimittel

Herstellung der Liposomen

Doxorubicin wurde in Liposomen eingebracht unter Verwendung von 39,35 uMol des Arzneimittels in Methanol mit 19,65 uMol Cardiolipin. Das Gemisch wurde durch Verdampfung unter Stickstoff getrocknet. Zu dem getrockneten Gemisch wurden 100 uMol Phosphatidylcolin, 68,4 uMol Cholesterol und 38,9 uMol Stearylamin hinzugegeben. Das letztere wurde unter Stickstoff gemischt und getrocknet. Das Gemisch wurde hydratisiert mit 10 ml 0,01 M Phosphatpuffer mit 0,85 % NaCl, pH 7,4. Nach einer Anschwellzeit von 30 Minuten wurden die Liposomen fünfzehn Minuten gerührt, gefolgt von einer Beschallung unter Stickstoff in einem Fix-Temperaturbad bei 37 ºC für 90 Minuten. Das nichteingeschlossene Doxorubicin wurde von dem liposomal verkapselten Arzneimittel abgetrennt durch extensive Dialyse gegen 0,01 M Phosphatpuffer mit 0,85 % Nacl, pH 7,4 bei 4 ºC über 24 Stunden mit mehreren Änderungen der Pufferlösung. Der Einschluß von Doxorobicin in Cardiolipin-Liposomen wurde durch Fluoreszenz bestimmt. Die Größe der verwendeten Liposomen lag im Bereich von 900 bis 1100 Angström-Einheiten.

I Injektion von Doxorubicin in die vordere Kammer (AC)

1. 50 ug/0,1 ml Doxorubicin wurden in die AC von zehn weißen Neuseeland-Kaninchen injiziert. Die AC wurde für die Doxorubicin-Bestimmung angezapft.
2. 50 ug/0,10 ml Doxorubicin wurden in das rechte Auge und in die linke AC bei jeweils zwei Kaninchen injiziert. Das kontralaterale Auge erhielt 0,10 ml normale Salzlösung. Die beiden Tiere wurden für zwei Wochen auf okulare Toxizität beobachtet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 aufgeführt. Tabelle 7 Restlicher wäßriger Ausfluß von Doxorubicin nach AC-Injektion von 50 ug des nichtverkapselten Arzneimittels in das rechte Auge. Das linke Auge diente als Kontrolle. Zeit (Stunden) Probe Doxorubicin (u/ml) Mittelwert ± SD Kontrolle
Die mittlere Halbwertzeit von Doxorubicin in der AC betrug etwa eine Stunde. Nichtverkapseltes Doxorubicin ruft eine Augenentzündung und ein corneales Ödem hervor innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach AC-Injektion. Es wurde gefunden, daß die mit Kontroll-Salzlösung injizierten Augen normal waren bei grober Überprüfung und Spaltleuchten-Biomikroskopie.

II Injektion von Liposom-verkapselten Doxorubicin in die AC

1. 50 ug/0,10 ml Liposom-verkapseltes Doxorubicin wurde in die AC eines Auges von 28 Kaninchen injiziert. Das kontralaterale nichtinjizierte Auge diente als Kontrolle.
2. 50 ug Doxorubicin in Liposom wurde in ein Auge von je zwei Kaninchen injiziert und für drei Wochen beobachtet. Das kontralaterale Auge erhielt 0,10 ml normale Salzlösung.
Tabelle 8 zeigt die Ergebnisse dieser Experimente. Tabelle 8 Restlicher wäßriger Ausfluß von Doxorubicin nach AC-Injektion von 50 ug des verkapselten Arzneimittels in das linke Auge. Das rechte Auge diente als Kontrolle. Zeit (Tage) Probe Doxorubicin (u/ml) Mittelwert ± SD Kontrolle
Bestimmbares verkapseltes Doxorubicin konnte bis zu zwei Wochen in der vorderen Kammer gefunden werden. Signifikante Mengen waren bis zu acht Tage nach AC-Injektion vorhanden. Klinisch tolerierte das Auge die verkapselte Form sehr gut mit nur geringen oder gar keinen Anzeichen einer Entzündung und ohne corneales Ödem.
Bei einem der beiden Tiere, die für die klinische Beobachtung injiziert worden waren, konnten geringe Mengen an Liposomen in der inneren vorderen Kammer gesehen werden. Das Auge war klinisch ruhig.

III Injektion von Doxorubicin in die hintere Kammer (PC)

1. 50 ug/0,1 ml Doxorubicin wurde in die hintere Kammer (PC) eines jeden von zehn Kaninchen injiziert. Das kontralaterale Auge diente als Kontrolle.
2. 50 ug/0,10 ml Doxorubicin wurde in ein Auge von zwei Tieren injiziert für die klinische Beobachtung für eine Woche. Salzlösung als Kontrolle wurde in das kontralaterale Auge injiziert.
Die Ergebnisse der Doxorubicin-Injektion in das PC sind in Tabelle 9 aufgeführt. Tabelle 9 Restliches Glaskörper-Doxorubicin nach Injektion von 50 ug des Arzneimittels in das PC des rechten Auges. Das linke Auge diente als Kontrolle. Zeit (Stunden) Probe Doxorubicin (u/ml) Mittelwert ± SD Kontrolle
Die Halbwertzeit von freiem Doxorubicin betrug etwa drei Stunden. Klinisch wurde die PC-Injektion von Doxorubicin gut toleriert. Es wurde kein Beweis für eine Toxizität festgestellt.

IV Infektion von verkapselten Doxorubicin in das PC

1. 50 ug/0,1 ml Liposom-verkapseltes Doxorubicin wurde in die rechte PC von 28 Kaninchen injiziert. Das linke Auge der Kaninchen diente als Kontrolle.
2. Die gesamten Liposomen (Salz-verkapselt und in gleichen Anteilen hergestellt wie bei dem Doxorubicin-Einschluß) wurden in den Glaskörper von vier Augen mit folgendem Volumen injiziert: 0,0125 ml, 0,025 ml, 0,05 ml und 0,10 ml. Die Tiere wurden ebenso wie die Kontrolltiere bis zu vier Monate beobachtet. Tabelle 10 Restliches Glaskörper-Doxorubicin nach Injektion von verkapseltem Doxorubicin in der PC des rechten Auges. Das linke Auge diente als Kontrolle. Zeit (Tage) Probe Doxorubicin (u/ml) Mittelwert ± SD Kontrolle
Das Liposom-verkapselte Doxorubicin wurde im Glaskörper (PC) beobachtet als eine lokal angeordnete dichte Trübung unmittelbar nach der Injektion. Was als ein entzündlicher Prozeß sich zeigte, wurde während der ersten 7 bis 10 Tage gesehen. Der Rand der Glaskörpertrübung war graduell unscharf und die lokalisierte dichte Trübung begann sich zu verringern und immer schwächer zu werden. Die Trübung des Glaskörpers trat in allen Fällen auf und behinderte die Betrachtung des Augenhintergrundes bis zu 14 Tage des Experimentes. Diese Behinderung oder Trübung des Glaskörpers stand nicht in Übereinstimmung mit der Klärung des Doxorubicins, das innerhalb der ersten zwei Tage des Experimentes aufklarte. Restliche Gehalte an Doxorubicin waren konstant und hielten sich auf einem signifikanten Niveau bis zu zwei Wochen. Vielleicht wurde das restliche Glaskörper-Doxorubicin mit Liposomen gebunden, was zu einer minimalen Klärung aus dem Glaskörper führte.
Die Glaskörpertrübung wurde in allen Augen gesehen, die leere Liposomen enthielten, bis zur Gesamtzeit von 4 Monaten der Beobachtung. Die Trübung war nicht Arzneimittel-abhängig, sondern trat am wahrscheinlichsten durch eine Wechselwirkung der Phospholipide der Liposomen und des Glaskörper-Gels auf. Die Glaskörper-induzierte Trübung durch Liposomen verringerte sich nach der ersten Woche nicht und schien permanent zu sein, wenigstens bis zur Dauer unserer Beobachtungen.
Aus den obigen Ergebnissen ist ersichtlich, daß Mikrokapseln wirksame innere Verwendung in der Augenkammer finden können bei der Behandlung einer großen Vielfalt von Zuständen. Die für die kontinuierliche Verabreichung eines Arzneimittels über einen langen Zeitraum vorgesehenen Mikrokapseln vermeiden die Notwendigkeit, daß einem Patienten Arzneimittel auf weniger effektive Weise, wie topisch, verabreicht werden müssen. Zusätzlich kann eine Behandlung erreicht werden durch Aufrechterhalten eines entsprechenden therapeutischen Spiegels an Arzneimitteln im Auge, wodurch hohe Konzentrationen mit nachteiligen Wirkungen im Kreislaufsystem eines Patienten auf ein Minimum abgesenkt werden können. Das Arzneimittel wird an der entsprechenden Stelle beibehalten, da eine Wanderung in die andere Augenkammer nicht beobachtet wurde. Gleichgewichtsspiegel werden schnell erreicht und für einen langen Zeitraum aufrecht erhalten. Weiterhin ist nur eine geringe Menge bei der Arzneimittelverabreichung erforderlich für die Behandlung über längere Zeiträume, wodurch die Last für den Patienten bei Selbst-Verabreichung verringert wird, eine kontinuierlich gesteuerte medikamentöse Behandlung gesichert wird und der Eingriff in die Aktivitäten des Patienten auf ein Minimum beschränkt wird.
Sowohl die polymere als auch die lipide Verkapselung schützt Dosismengen pharmakologischer Mittel davon, verdünnt oder im allgemeinen Kreislauf abgebaut zu werden. Die Mittel können in verschiedenen Konzentrationen ohne irgendwelche Modifikationen eingeschlossen werden. Die Einkapselung führt zu konzentrierten Dosen einer Medikation, die effektiver und weniger toxisch ist als bei freien Arzneimitteln. Weiterhin können die Arzneimittel in Liposomen von dem enzymatischen Angriff oder der Immunerkennung geschützt werden, da Liposomen biologisch kompatibel und nicht toxisch sind, ähnlich wie Zellmembranen.

Claims

1. Verwendung einer Zusammensetzung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Augenleidens, wobei die Zusammensetzung umfaßt

ein pharmakologisch aktives Mittel, umgeben von einer Sperre für die unmittelbare Freisetzung, wobei die Zusammensetzung zur Einführung in eine Augenkammer geeignet ist, und das Mittel aus der Sperre in einem Ausmaß zur Bereitstellung einer wirksamen Dosis des Mittels während eines längeren Zeitraums freigesetzt wird.

2. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Sperre ausgewählt ist, aus pharmakologisch brauchbaren, bioabbaubaren Polymeren und Liposomen.

3. Verwendung einer Zusammensetzung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Augenleidens, wobei die Zusammensetzung umfaßt:

mikroeingekapselte Arzneimittelteilchen von nicht größer als etwa 300 u (Mikrometer), wobei die Teilchen das Arzneimittel in einem pharmakologisch brauchbaren, bioabbaubaren Polymer umfassen, wobei die Zusammensetzung zur Einführung in eine Augenkammer geeignet ist, und in einem Ausmaß zur Bereitstellung einer wirksamen Dosis des Arzneimittels während eines längeren Zeitraums abbaubar ist.

4. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 3, worin das Polymer ein Kondensationspolymer ist.

5. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das Teilchen ein pharmakologisch brauchbares Puffermittel umfaßt.

6. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das Arzneimittel mindestens ein zytotoxisches Mittel oder Wachstumsfaktor ist.

7. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin die Zusammensetzung eine wirksame Dosis zur Behandlung des Augenleidens enthält, wobei die Dosis ausreicht, in der Kammer während mindestens einem Monat aufrechterhalten zu werden.

8. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Teilchen eine durchschnittliche Größe im Bereich von 10 bis 250 u (Mikrometer) aufweist.

9. Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Augenleidens, wobei die Zusammensetzung umfaßt:

Liposome, die in ihrem Lumen eine isotonische Lösung einschließen, die ein pharmakologisch aktives Mittel umfaßt, wobei die Zusammensetzung zur Einführung in eine Augenkammer geeignet ist, und das Mittel in dem Auge in einem Ausmaß zur Bereitstellung einer wirksamen Dosis des Mittels während eines längeren Zeitraums freigesetzt wird.

10. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Liposom etwa 10 bis 50 Molprozent Cholesterin in der Lipid-Doppelschicht enthält.