DE3587321T2

DE3587321T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen mit gehalt an einer organo-germaniumverbindung und ihre anwendung.

Info

Publication number: DE3587321T2
Application number: DE8585309447T
Authority: DE
Inventors: Juichi Awaya; Yoshiro Ishiwata; Akio Kojima; Masayasu Kurono; Masahiro Nakajima; Hideaki Ninomiya; Kiichi Sawai
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1984-12-25
Filing date: 1985-12-23
Publication date: 1993-08-26
Anticipated expiration: 2005-12-24
Also published as: EP0186505A3; JPS61151123A; JPH0662407B2; EP0186505A2; EP0186505B1; DE3587321D1; US4889715A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Präparat (eine Zusammensetzung), das eine Organogermaniumverbindung enthält, die pharmazeutisch als ein Immunitätregulierungsmittel brauchbar ist, und es ist eine Aufgabe der Erfindung diese Verbindung zu stabilisieren.
Organogermaniumverbindungen dargestellt durch die allgemeine Formel
worin n eine ganze Zahl von 1 oder mehr bedeutet, R Wasserstoff, Alkyl, -COOH, -COOR', Phenyl,
bedeutet und R' eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sind in den letzten Jahren wegen ihrer nützlichen pharmakologischen Aktivitäten Gegenstand von großem Interesse gewesen und daher sind verschiedene Derivate derselben synthetisiert worden.
Diese bekannten Organogermaniumverbindungen haben jedoch den gemeinsamen Nachteil des Mangels an Stabilität gegenüber Wasser. Wenn eine solche Organogermaniumverbindung nämlich durch Hydrolyse von Trichlorgermylpropionsäure hergestellt wird, werden einige andere Organogermaniumverbindungen gebildet, wie offenbart in den geprüften japanischen Patentanmeldungen Amtsblatt Nr. 2498/1971 und 53800/1982 sowie der ungeprüften japanischen Patentanmeldung Amtsblatt Nr. 102895/1982, d. h., daß sich das Produkt aufgrund eines geringen Unterschiedes in der Dauer oder den Bedingungen der Hydrolysereaktion unterscheidet. Daher besteht die Möglichkeit, daß sich ein Produkt, wenn es in Wasser suspendiert oder gelöst ist, in ein anderes Produkt umwandeln kann, und dieses Phänomen ist beschrieben worden (geprüfte japanische Patentanmeldungen Amtsblatt Nr. 53800/1982 und 18399/1984).
Die Erfinder haben die pharmakologischen Aktivitäten verschiedener durch Formel I dargestellter Organogermaniumverbindungen, die nach einem allgemeinen Verfahren aber unter verschiedenen Synthesebedingungen hergestellt worden sind, sorgfältig studiert und haben gefunden, daß jede Verbindung einen bemerkenswerten Unterschied im Ausmaß seiner pharmakologischen Aktivität zeigt. Jetzt ist es natürlich notwendig, spezifische Organogermaniumverbindungen zu erhalten, die eine hohe und stabile pharmakologische Aktivität zeigen, um sie als wirksame Komponente eines pharmazeutischen Mittels zu verwenden. Es ist jedoch ferner durch die Erfinder bestätigt worden, daß die Verbindungen der Formel I und insbesondere diejenigen, bei denen einige oder alle der Substituenten R Wasserstoff sind, der Polymerisationsgrad aufgrund eines leichten Unterschiedes in ihren Synthesebedingungen variiert, daß die Form des pharmazeutischen Mittels ausschließlich auf eine feste eingeschränkt ist, da eine intermolekulare Bindung darin aufgrund eines geringfügigen Wechsels der Umgebung oder Atmosphäre leicht bricht, und daß stabile pharmakologische Aktivitäten, die der Verbindung inhärent sind, nicht erwartet werden können, da zumindest teilweise Zersetzung derselben auftritt, bevor sie ein gewünschtes Absorptionsgebiet in einem lebenden Körper erreicht.
Bisher ist eine große Anzahl von Berichten des Inhalt veröffentlicht worden, daß solche Organogermaniumverbindungen eine Immun- Akzelerations-Wirkung als eine ihrer pharmakologischen Wirkungen aufweisen, aber jede solcher Verbindungen ist nicht nur zur Entwicklung eines pharmazeutischen Mittels verwendet worden, aufgrund ihrer geringen Stabilität und anderen Schwierigkeiten, sondern ist auch als gefährliche Substanz in bezug auf verschiedene Krankheiten oder Störungen angesehen worden, die ein Immun- Akzelerations-System betreffen.
Die Erfinder haben jedoch jetzt gefunden, daß Organogermaniumverbindungen große Wirksamkeit bei verschiedenen Immunstörungen besitzen, nämlich sowohl den Störungen des Immun-Inhibitions- Systems als auch den Störungen des Immun-Akzelerations-Systems, und daher ist die "Immun-Akzelerations-Wirkung", die bisher beschrieben und weitgehend akzeptiert worden ist, nicht richtig sondern ist tatsächlich eine Immunitäteinstellungs- oder -regulierungswirkung.
Daher ist es eine Aufgabe der Erfindung, ein Präparat zu liefern, in dem mindestens eine der Verbindungen der Formel I physikochemisch und pharmakologisch stabilisiert ist.
Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Immunitätregulierungsmittel zu liefern, das als therapeutisches Mittel für verschiedene Immunstörungen aufgrund einer abnormalen Zunahme oder Abnahme der Immunfunktion in lebenden Körpern brauchbar ist.
Erfindungsgemäß wird ein stabilisiertes 3-Oxygermylpropionsäurepolymer-Präparat geliefert, welches (a) einen Gewichtsteil 3- Oxygermylpropionsäurepolymer der Formel
[GeCH&sub2;CH&sub2;COOH]nO1,5n,
worin n eine ganze Zahl von 1 oder mehr bedeutet, und (b) 0,01 bis 200 Gewichtsteile einer hochmolekulargewichtigen Substanz als Stabilisator für das Polymer ausgewählt aus Serum aus Rinderfötus, Serumalbumin, Pepsin, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Protamin, Hydroxypropylmethylcellulose, Polypepton, Hefeextrakt, Trypton, Tryptose, Dextrose, raffiniertem Zucker, Stärke und Cellulose umfaßt.
Dieses 3-Oxygermylpropionsäurepolymer kann erhalten werden, indem Germaniumdioxid mit hypophosphoriger Säure oder einem Salz derselben bei Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäure behandelt wird, der resultierende Chlorgermanium-Phosphorsäure-Komplex mit Acrylsäure umgesetzt wird, die resultierende 3-Trichlorgermylpropionsäure in einem in Wasser löslichen organischen Lösungsmittel gelöst wird und dann zu der Lösung Wasser gegeben wird, woraufhin das Polymer als weiße Nadeln mit einer Zersetzungstemperatur von 240ºC kristallisiert.
In der GB-A-1 365 997 ist ein Medikament zur Behandlung von Hypertonie offenbart, das Carboxyethylgermaniumsesquioxid und einen pharmakologisch akzeptablen Träger umfaßt. Der Träger ist nicht speziell beschrieben.
In der EP-A-0 016 444 ist die Verwendung der Verbindung (GeCH&sub2;CH&sub2;COOH)&sub2;O&sub3; zur Induzierung der Interferon-Produktion in lebenden Zellen offenbart.
In der FR-A-2 418 805 (= GB-A-2 018 265) ist diese Verbindung ebenfalls offenbart, aber als ein höheres Polymer, nämlich (GeCH&sub2;CHCH2COOZ)nO1,5n in pharmazeutischer Präparation für eine Vielfalt von Anwendungen, wobei n 3 oder mehr ist.
Diese Veröffentlichungen offenbaren keine Präparate der Oxygermylpropionsäureverbindung zusammen mit einem Stabilisator.
Das erfindungsgemäße stabilisierte Präparat kann, um ein gewünschtes pharmazeutisches Präparat herzustellen, mit einem Füllstoff, Bindemittel, Desintegrator oder einem ähnlichen Additiv gemischt werden, das keine Reaktivität gegenüber der Organogermaniumpolymerverbindung und keine pharmakologische Aktivität gegenüber einem verzögerten Typ eines Immun-Ansprechvermögen-Reaktionstests aufweist.
Die Form des zugesetzten pharmazeutischen Mittels kann frei gewählt werden, so daß das Präparat ein Feststoff, zum Beispiel eine Tablette, Kapsel, Granulat, Feinkorn, Pulver, trockener Sirup oder ein Zäpfchen, eine Lösung in einem Lösungsmittel, zum Beispiel zur Injektion oder oralen Dosierung oder externen Lotion, oder ein halbfester Stoff sein kann, zum Beispiel eine Creme oder ein Gel zur externen Anwendung.
Es ist bevorzugt, Menschen mit einer Menge von 0,3 bis 20 mg/kg, zum Beispiel 1 mg/kg, als Menge der Organogermaniumverbindung zu dosieren.
Mit Hilfe der Erfindung wird die Organogermaniumverbindung als die Hauptkomponente effektiv stabilisiert, um die Wahl seiner Form zu erlauben, so daß die pharmakologischen Aktivitäten der Organogermaniumverbindung geeignet genutzt werden können.
Das erfindungsgemäße Präparat zeigt eine starke und stabile physiologische Wirkung auf ein Immunsystem und ist als Heilmittel für verschiedene Immunstörungen wie einem Tumor, einer Virus-Krankheit, Phlegmasia, Hepatophathie, Nephropathie und Kollagenose sowie als Inhibierungsmittel für eine negative Reaktion, die bei einer Organtransplantation hervorgerufen werden kann.
In den angefügten Zeichnungen sind die Fig. 1 bis 7 Diagramme, die IR-Spektren zeigen, die von einer erfindungsgemäß verwendeten Organogermaniumverbindung gemessen worden sind, wobei
Fig. 1 die Verbindung allein betrifft,
Fig. 2 ein Präparat aus der Verbindung und Serumalbumin betrifft, das 30 Tage lang gelagert worden ist,
Fig. 3 ein Präparat aus der ursprünglichen Verbindung und Hydroxypropylcellulose betrifft, das 30 Tage lang gelagert worden ist,
Fig. 4 ein Präparat aus der Verbindung und γ-Globulin betrifft, das 30 Tage lang gelagert worden ist,
Fig. 5 ein Präparat aus der Verbindung und Pepsin betrifft, das 30 Tage lang gelagert worden ist, die
Fig. 6 und 7 eine 4 %-ige wäßrige Lösung der Verbindung allein betreffen, die 24 bzw. 60 Stunden lang gelagert worden ist, sind die
Fig. 8a und 8b Diagramme, die den Einfluß der Verbindung auf die Antikörperproduktionsfähigkeit zeigen, wenn normale Mäuse mit 2·10&sup8; bzw. 2·10&sup7; SRBC sensibilisiert worden sind, ist
Fig. 9 ein Diagramm, das den Einfluß der Verbindung auf die Antikörperproduktionsfähigkeit bei Mäusen zeigt, die krebsbefallen sind, sind die
Fig. 10a und 10b Diagramme, die den Einfluß der Verbindung auf die Antikörperproduktionsfähigkeit bei NZB/W F&sub1;-Mäusen bzw. BALB/C-Mäusen zeigen, ist
Fig. 11 ein Diagramm, das den Einfluß der Verbindung auf die positive Arthus-Reaktion bei Meerschweinchen zeigt, und ist
Fig. 12 ein Diagramm, das den Einfluß der Verbindung auf Adjuvans-Arthritis bei Ratten zeigt.
Die Erfindung ist im folgenden unter Bezugnahme auf Beispiele von Stabilitätstest, Beispiele von pharmakologischen Tests und Beispiele der Herstellung von pharmazeutischen Mitteln erläutert.

Stabilitätstests

1) Physikochemischer Stabilitätstest

a) Zu 5 ml 4 %-iger Rinder-Serumalbumin-Lösung wurden 200 mg der Organogermaniumverbindung gegeben und darin mit einem Mischer dispergiert, um ein erfindungsgemäßes Präparat herzustellen (4 %-ige Suspension der Organogermaniumverbindung).
Die Suspension wurde in einem bei 25ºC gehaltenen Thermostaten gelagert, wobei nach Zeiträumen von 1, 3, 9, 15 und 30 Tagen Proben entnommen und filtriert wurden. Jede resultierende feste Substanz wurde mit Aceton und Ethanol gewaschen und dann 1 Stunde lang bei 105ºC getrocknet.
Die Stabilität der resultierenden getrockneten Substanz wurde durch Messung ihres IR-Spektrums gemäß dem Kaliumbromid-Tablettenverfahren geprüft. Ein IR-Spektrum der ursprünglichen oder nicht-behandelten Organogermaniumverbindung ist in Fig. 1 gezeigt und weist charakteristische Absorptionspeaks bei 1695, 1435, 1255, 890 und 805 cm&supmin;¹ auf. Dementsprechend wurde die Stabilität auf Basis eines solchen charakteristischen Absorptionsspektrums beurteilt.
Das geprüfte Präparat wurde, sogar wenn es 30 Tage lang gelagert worden ist, in einem stabilen Zustand gehalten (siehe Fig. 2).
Als Kontrolle wurde ein Präparat unter Verwendung von Wasser anstelle von Serumalbumin hergestellt und seine Stabilität wurde auf eine Weise gemessen, die der obigen ähnlich ist, um festzustellen, daß eine Störung im Absorptionsspektrum erst bei der Probe beobachtet wurde, die 24 Stunden lang gelagert worden ist (siehe Fig. 6), und daß die Störung ferner bei der Probe zugenommen hatte, die 60 Stunden lang lagerte (siehe Fig. 7). Dies zeigt, daß eine Modifizierung oder Zersetzung der Organogermaniumverbindung in dem Kontrollpräparat aufgetreten ist.
b) Es wurden erfindungsgemäße Präparate wie im Fall von Punkt aber unter Verwendung von Hydroxypropylcellulose, γ-Globulin bzw. Pepsin anstelle von Serumalbumin hergestellt. Jedes der Präparate wurde wie im Fall von Punkt a geprüft, um festzustellen, daß die Organogermaniumverbindung aufgrund der Koexistenz mit solch einem hochmolekularen Träger in einem stabilen Zustand gehalten worden ist (siehe Fig. 3 bis 5).
Ein ähnliches Ergebnis wurde mit verschiedenen Präparaten erhalten, in denen Geratin, Protamin, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylamid, Pepton, Polypepton, Hefeextrakt, Trypton, Tryptose, Dextrose, Lactose, raffinierter Zukker, Glucose, Stärke oder Cellulose anstelle von Serumalbumin als hochmolekularer Träger für die Organogermaniumverbindung verwendet wurden.

2. Biologischer Stabilitätstest

(Effekt von Hyperergie der verzögerten Art (DTH) bei einer krebsbefallenen Maus)

Nach der Implantation von 10&sup6; Sarcom 180-Krebszellen in einen Abdominalkanal von ICR-Mäusen wurden 10&sup6; rote Blutkörperchen eines Schafs (SRBC) venös zur Sensibilisierung injiziert. 4 Tage nach der Implantation wurden 2·10&sup8; SRBC-Zellen in eine Ferse eines Hinterbeins dieser Mäuse injiziert, um DTH hervorzurufen. 24 Stunden nach der Dosierung wurde der Schwellungsgrad durch Messung der Dicke der Ferse geprüft.
Andererseits wurden verschiedene Testpräparate (Nr. 1 bis 10 in der folgenden Tabelle 1) hergestellt, wobei verschiedene hochmolekulare Träger verwendet wurden und die Organogermaniumverbindung zugesetzt wurde, so daß ihre Konzentration 1 mg/10 ml betrug. Außerdem wurde ein Kontrolltestpräparat hergestellt, indem die Organogermaniumverbindung zu Wasser gegeben wurde, um ihre Konzentration auf 1 mg/10 ml zu bringen. Jedes der Präparate wurde jeder Maus jeweils 4 Tage vor der Krebszellenimplantation (Sarcom 180) und in einer Menge von 1 mg/10 ml/kg oral verabreicht.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß jedes der erfindungsgemäßen Präparate die DTH der krebsbefallenen Maus steigert, während das Kontrollpräparat bei der Dosierungsmenge von 1 mg/kg nicht wirksam ist. Tabelle 1 Fersenschwellung Durchschnittswert ± Standardabweichungswert unbehandelt krebsbefallen Kontrollpräparat erfindungsgemäßes Präparat Nr. (5% Rinder-Serum-Albumin) (0,5% Gelatine) (1% Pepsin) (Rinder-Fötus-Serum) (10% Pferde-Serum-Albumin) (0,5% Polyethylenglykol) (0,5% Hydroxypropylcellulose) (0,5% Polyvinylpyrrolidon) (0,5% Polyacrylamid) (1% Pepton)

Pharmakologischer Test - Beispiel 1

(Einfluß der Organogermaniumverbindung auf die Antikörperproduktionsfähigkeit bei einer normalen Maus)

a) Aufgabe

Es wird der Effekt der Organogermaniumverbindung geprüft, indem Mäuse mit einem Antikörper in einer Menge sensibilisiert werden, die eine ausreichende Antigenanregung erzeugt, um ein Immun- Ansprechvermögen auf maximalem Niveau zu entwickeln, oder kein ausreichendes Immun-Ansprechvermögen aufgrund nicht ausreichender Antigenanregung entwickelt.

b) Durchführung

Jeder Gruppe von ICR-Mäusen (Alter 5 Wochen) wurde als Antikörper 2·10&sup8; bzw. 2·10&sup7; rote Blutkörperchen eines Schafs (SRBC) zur Sensibilisierung venös in eine Schwanzvene der Mäuse injiziert. Dann wurde den sensibilisierten Mäusen sofort die in 4 %-iger Rinder-Serumalbumin-Lösung gelöste Organogermaniumverbindung in einer Menge von 0,1, 1,0 bzw. 10 mg/kg oral zugeführt. 4 Tage nach der Sensibilisierung wurden Milzzellen entnommen, um die Zahl an PFC darin zu bestimmen, die als Index für die Antikörperproduktivität verwendet wurde.

c) Ergebnisse und Schlußfolgerung

Die Ergebnisse bei der mit 2·10&sup8; Körperchen SRBC sensibilisierten Versuchsgruppe und der anderen mit 2·10&sup7; Körperchen SRBC sensibilisierten Gruppe sind in den Fig. 8a bzw. 8b gezeigt. Aus den Figuren ist die Tendenz ersichtlich, daß die Milzzellen-PFC bei der ersten Gruppe erniedrigt ist, während sie bei der letzten Gruppe erhöht ist. Diese Fakten zeigen augenscheinlich, daß die Organogermaniumverbindung eine Immunitätregulierungswirkung hat.

Pharmakologischer Test - Beispiel 2

(Einfluß der Organogermaniumverbindung auf die Antikörperproduktionsfähigkeit bei einer krebsbefallenen Maus)

a) Aufgabe

Ähnlich der Aufgabe wie angegeben in dem pharmakologischen Test- Beispiel 1.

b) Durchführung

Es wurden 2§x10&sup6; Maustumorzellen (Sarcom 180) unter die Haut eines Seitenteils von männlichen ICR-Mäusen implantiert, um einen festen Krebs zu bilden. Die Organogermaniumverbindung (Verbindung Nr. 1 in Tabelle 1), die in 4 % Rinder-Serumalbumin- Lösung gelöst war, wurde den krebsbefallenen Mäusen 5 Tage lang oral verabreicht, nachdem 9 Tage ab der Implantation verstrichen waren, und dann wurden 2·10&sup9; Körperchen SRBC zur Sensibilisierung in eine Schwanzvene der Mäuse injiziert. 4 Tage nach der Sensibilisierung wurden Milzzellen entnommen, um die PFC darin zu messen, die als Index für die Antikörperproduktivität verwendet wurde.

c) Ergebnisse und Schlußfolgerung

Die Ergebnisse sind in Fig. 9 gezeigt. Wie aus der Figur ersichtlich ist, ist gefunden worden, daß die Antikörperproduktionsfähigkeit aufgrund der Erzeugung von Krebs verringert ist, sich die Antikörperproduktionsfähigkeit aber durch Verabreichung der Organogermaniumverbindung in Abhängigkeit von der Dosierungsmenge der Verbindung in Richtung auf ein normales Niveau zurückbildet.
Bei Berücksichtigung dieses Ergebnisses und des Ergebnisses wie gezeigt in Fig. 8a ist es augenscheinlich, daß die Organogermaniumverbindung eine Immunitätregulierungswirkung hat.

Pharmakologischer Test - Beispiel 3

(Einfluß der Organogermaniumverbindung auf die Antikörperproduktionsfähigkeit bei einem Kultursystem von Mauslymphozyten)

a) Aufgabe

Der Einfluß der Organogermaniumverbindung auf SRBC wird an einem Kultursystem von Lymphozyten geprüft, die aus NZB/W F&sub1;-Mäusen entnommen sind, die aufgrund einer funktionellen Reduktion von Suppressor-T-Zellen eine Eigenimmunerkrankung erzeugen, sowie aus normalen BALB/C-Mäusen.

b) Durchführung

Milzlymphozyten wurden männlichen NZB/W F&sub1; Mäusen (Alter 14-15 Wochen) und männlichen BALB/C-Mäusen (Alter 10-13 Wochen) entnommen und mit einer Hanks-Lösung gewaschen, woraufhin die Lymphozyten durch einen 100 mesh-Filter dispergiert und dann zweimal mit der Hanks-Lösung gewaschen wurden. Die resultierenden Lymphozyten wurden in einem mit 10 % Rinder-Fötus-Serum versetzten BPMI 1640 Kultur (einschließlich 2-Mercaptoethanol in 5·10&sup5; M) dispergiert, daß die Organogermaniumverbindung enthielt, und mit einer Turk-Lösung wurde eine Lymphozytenkonzentration der Dispersion von 1,2·10&sup7; Körperchen/ml eingestellt.
Andererseits wurden die SRBC zweimal mit der Hanks-Lösung gewaschen und dann auf eine Weise, die der obigen ähnlich ist, in mit 10 % Rinder-Fötus-Serum versetztem RPMI Kulturmedium dispergiert, das die Organogermaniumverbindung enthielt, und die Konzentration der SRBR wurde auf 1,2·10&sup7; Körperchen/ml eingestellt.
Jeweils 0,5 ml des Mediums mit suspendierten Lymphozyten und des Mediums mit suspendiertem SRBC wurden entnommen und gemischt. Die Mischung wurde auf eine Mikroplatte gegeben und 4 bis 5 Tage lang bei 37ºC unter 5 % CO&sub2; kultiviert. Anschließend wurde eine anti-SRBC Antikörper erzeugte Zellenzahl mit einem Schieberverfahren als Belag bildende Zellzahl gemessen.

c) Ergebnisse und Schlußfolgerung

Die Ergebnisse sind in den Fig. 10a und 10b gezeigt. Aus den Figuren ist eine Inhibition der Antikörperproduktionsfähigkeit bei den NZB/W F&sub1;-Mauslymphozyten ersichtlich, wenn die Organogermaniumverbindung in der Menge von 1 bis 2 ug/ml (Fig. 10a) zugesetzt worden ist, während bei den BALB/C-Mauslymphozyten keine Änderung der Antikörperproduktionsfunktion durch Zugabe der Organogermaniumverbindung in solcher Menge erkannt werden kann und im Gegensatz hierzu eine Akzeleration der Funktion erkennbar ist, wenn die Verbindung in der Menge von 10 mg/ml (Fig. 10b) zugesetzt wird.
Diese Ergebnisse zeigen außerdem augenscheinlich, daß eine pharmakologische Wirkung der Organogermaniumverbindung auf das Immunsystem eine Immunitätregulierungswirkung ist.

Pharmakologischer Test - Beispiel 4

(Wirkung einer Organogermaniumverbindung auf eine positive Arthus-Reaktion bei einem Meerschweinchen)

a) Aufgabe

Zur Untersuchung der Brauchbarkeit der Organogermaniumverbindung bei einer allergischen Parietitis wird die Wirkung derselben auf eine aktive Arthus-Reaktion bei einem Meerschweinchen geprüft.

b) Durchführung

Zu einer 2 %-igen Ei-Albuminlösung wurde eine gleiche Menge vollständiges Freund-Adjuvans gegeben, um eine Emulsion herzustellen. Die Emulsion wurde viermal, einmal pro Woche, männlichen Hartley-Meerschweinchen zur Sensibilisierung in eine Ferse, unter die Haut und in den Oberschenkelmuskel injiziert. 10 Tage nach der letzten Sensibilisierung wurden 0,1 mm einer 1 %-ige Ei-Albuminlösung unter die Haut des Rückens injiziert, um die Fläche des resultierenden Ödems zu messen. Die Organogermaniumverbindung wurde 30 Tage lang ab der ersten Sensibilisierung in einer Menge von 0,1, 1,0 und 10 mg/kg/Tag oral dosiert.

c) Ergebnisse

Jede Veränderung der Ödemfläche ist in Fig. 11 gezeigt. Aus der Figur ist eine erkennbare Inhibition der Phlegmasia bei den Gruppen ersichtlich, denen die Organogermaniumverbindung in einem Verhältnis von 0,1 bzw. 1 mg/kg/Tag dosiert wurde.

Pharmakologischer Test - Beispiel 5

(Wirkung der Organogermaniumverbindung bei Adjuvans-Arthritis)

a) Aufgabe

Der Effekt der Organogermaniumverbindung zur Vorbeugung einer Adjuvans-Arthritis wird geprüft.

b) Durchführung

0,05 ml eines Adjuvans (hergestellt durch Suspendierung von 0,6 mg Mikrobakterium Butircum in 0,05 ml flüssigem Paraffin) wurden unter die Haut einer Hinterbeinferse von männlichen S.D.- Ratten injiziert. 1, 3, 5, 7, 21 und 28 Tage nach der Adjuvansdosierung wurde das Volumen der dosierten und nicht-dosierten Beine gemessen, um das Verhältnis des Ödems zu bestimmen.
Die Organogermaniumverbindung wurde 28 Tage lang ab der Adjuvansdosierung in einer Menge von 1, 10 bzw. 100 mg/kg/Tag oral dosiert.

c) Ergebnisse und Schlußfolgerung

Die Ergebnisse sind in Fig. 12 gezeigt. Aus der Figur ist eine Inhibitionswirkung bei einer sekundären Phlegmasia nach 14 bis 28 Tagen bei der Gruppe ersichtlich, der die Organogermaniumverbindung in der Menge von 100 mg/kg/Tag dosiert wurde.

Herstellung von pharmazeutischem Mittel - Beispiel 1

(Injektion)

Die Organogermaniumverbindung wurde zu einer 0,1 %-igen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose gegeben, um eine Konzentration der Organogermaniumverbindung von 1,5 % zu ergeben, und dann wurde Mannit zugesetzt und gelöst, so daß die Konzentration des Mannits 2 % betrug. Die resultierende Lösung wurde durch ein Filtrationsverfahren sterilisiert, in Gläser mit jeweils 2 ml gefüllt und anschließend gefriergetrocknet, um ein Pulver zur Herstellung einer Injektion zu erzeugen.
Das Pulver kann vor der Verwendung in isotonischem Natriumchlorid gelöst werden.

Herstellung von pharmazeutischem Mittel - Beispiel 2

(Lotion zur externen Anwendung)

Die Organogermaniumverbindung wurde in eine 0,5 %-ige Lösung von Polyvinylpyrrolidon gegeben und darin gelöst, um eine Konzentration der Organogermaniumverbindung von 0,1 % ergeben.
Diese Lösung kann für einen therapeutischen Zweck direkt auf Haut oder Muskulatur aufgebracht werden.

Herstellung von pharmazeutischem Mittel - Beispiel 3

(Creme zur externen Anwendung)

Die Organogermaniumverbindung wurde in eine 4 %-ige Lösung von Rinder-Serumalbumin gegeben und darin gelöst, um eine Konzentration der Organogermaniumverbindung von 1,0 % zu ergeben, und dann wurde die Lösung gefriergetrocknet. Dieses trockene Pulverpräparat wurde mit Arzneimittelträgern nach folgendem Rezept gemischt, um ein Crememittel (Salbe) herzustellen.
Pulverpräparat 0,5 (g)
Diethylsebacat 8,0
Spermacet 5,0
Natriumpolyoxyethylenoleyletherphosphat 6,0
Natriumbenzoat 0,5
Petrolatum eine ausreichende Menge
Gesamt 100 (g)

Herstellung von pharmazeutischem Mittel - Beispiel 4

(Zäpfchen)

Das trockene Präparat der Herstellung von pharmazeutischem Mittel - Beispiel 3 wurde in geschmolzenen höheren Fettsäureglyceriden im folgenden Mengenverhältnis dispergiert und aus der Dispersion wurden nach einem herkömmlichen Verfahren Zäpfchen hergestellt.
Pulverpräparat 60 (mg)
Fettbasis (Kakaobutter) 1640
1700 (mg)/Stück

Herstellung von pharmazeutischem Mittel - Beispiel 5

(Tablette)

Die Organogermaniumverbindung wurde zu einer 1 %-igen wäßrigen Lösung von Pepsin gegeben und darin gelöst, um eine Konzentration der Organogermaniumverbindung von 1 % zu ergeben, und dann wurde die Lösung gefriergetrocknet.
Das gefriergetrocknete Präparat wurde mit Arzneimittelträgern nach dem folgenden Rezept gemischt, um nach einem herkömmlichen Verfahren Tabletten herzustellen.
Pulverpräparat 60 (mg)
Lactose 90
Calciumcarboxymethylcellulose 7
leichte wasserfreie Kieselsäure 1
Magnesiumstearat 7
165 (mg)/Tablette

Herstellung von pharmazeutischem Mittel - Beispiel 6

(Kapsel)

Das gefriergetrocknete Präparat der Herstellung von pharmazeutischem Mittel - Beispiel 5 wurde mit anderen Inhaltsstoffen nach dem folgenden Rezept gemischt und diese Mischung wurde jeweils in nach einem herkömmlichen Verfahren eine Hartgelatinekapsel gefüllt, um ein verkapseltes Mittel herzustellen.
Pulverpräparat 30 (mg)
Lactose 107
Hydroxypropylmethylcellulose 2
Magnesiumstearat 1
140 (mg)/Kapsel

Anwendungsbeispiel

Das externe Creme-Mittel, das durch die Herstellung von pharmazeutischem Mittel - Beispiel 3 erhalten wurde, wurde 20 Freiwilligen gegeben, die aufgrund eines Insektenstiches, einer Nahrungsmittelallergie, Schmerzen oder Jucken aufgrund von Hämorrhoiden oder einer ähnlichen lokalen Erkrankung eine rote Schwellung besaßen, um selbiges, wenn benötigt, zu verwenden. Nach einer bestimmten Zeit wurden die Freiwilligen befragt, wobei die in der folgenden Tabelle 2 gezeigten Ergebnisse herauskamen. Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, beantworteten nahezu alle in bezug auf die Wirkung, daß das Creme-Mittel eine heilende Wirkung hat. Tabelle 2 Posten verbessert wird besser unbestimmt wird schlechter Schmerz oder Jucken rote Schwellung

Claims

1. Ein stabilisiertes 3-Oxygermyl-Propionsäure-Polymer Präparat, welches einen Gewichtsteil 3-Oxygermyl- Propionsäure-Polymer der Formel

[GeCH&sub2;CH&sub2;COOH)nO1·5n

worin n eine ganze Zahl von 1 oder mehr bedeutet,

sowie 0,01 bis 200 Gewichtsteile einer hochmolekulargewichtigen Substanz als Stabilisator für das Polymer und ausgewählt aus, Serum aus Rinder- Fötus, Serum Albumin, Pepsin, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Protamin, Hydroxypropylmethylcellulose, Polypepton, Hefe-Extrakt, Trypton, Tryptose, Dextrose, raffiniertem Zucker, Stärke und Zellulose, enthält.

2. Ein Präparat nach Anspruch 1, in welchem das 3-Oxygermyl- Propionsäure-Polymer ein solches ist, das durch die Behandlung von Germanium mit hypophosphoriger Säure oder einem Salz davon unter Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäure, der Reaktion des resultierenden Chlorgermanium- Phosphorsäure Komplexes mit Acrylsäure, Lösen der entstehenden 3-Trichlorgermyl-Propionsäure in einem organischen Lösungsmittel, das in Wasser löslich ist und Zugabe von Wasser zu der Lösung erhalten wird, wobei das Polymer als weiße Nadeln, mit einer Zersetzungstemperatur von 240ºC kristallisiert.

3. Ein Präparat nach Anspruch 1 oder 2, in welchem der Anteil des Stabilisators mit hohem Molekulargewicht 0,05 bis 5 Gewichtsteile beträgt.

4. Ein Präparat nach Anspruch 3, in welchem das organische Lösungsmittel, das in Wasser löslich ist, Aceton ist.

5. Verwendung eines Präparats nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen des menschlichen Immunität, eingeschlossen Störungen ,des Immun-Inhibitions-Systems und des Immun- Akzelerations-Systems.

6. Verwendung nach Anspruch 5, zum Herstellen eines Medikaments zur innerlichen Anwendung und Einnahme, zur Behandlung eines Tumors, einer Virus-Krankheit, Phlegmasia, Hepatopathie, Nephropathie, oder Kollagenose.

7. Verwendung nach Anspruch 5, zur Herstellung eines Medikaments zur äußerlichen Verwendung zur Behandlung eines Insektenstichs, einer Nahrungsmittel-Allergie oder von Hämorrhoiden.